rs —s Esen{iaal ta REUMATOL a acesten sé adaugh alte mecaniame car contribu a epurarea agentilor exogeni, cum arf: clearence] muco-iisr, tusea,strinual,varsturil,persaltie inteateala Inftamatiareprzinta, de asemenca un mile important de apararenespcifiche meee {este 6 imfoctelepolimorfonucleare (PMN) find atrase la loeulinfefii de prods literati de organismele infectante si fesutuile neerozante, (ind mijloacele de apdrare nespecitice sunt depasite,agentul patrunde i se dezvolta zazde,determindnd intrarea in afiune a unui sistem de aparare specific mult mai eficace, Jmunitatea dobindita (specifica) se dervota pe masura ce organism inter. sctioneaza cu diferifi agenfi externi, interaejiune ce poarta numele de eveniment jant_La o noua expunere la agentul respetr, onginismul va reacfiona cu mai ulta promptitudine, celulele implicate in acest proces find dotate eu memorie “frunolagicd- Caracteristicle fundamentale aleimunitti dobandite sunt: epeificitatea, series memoria, specializare, autolinitarea gi non eadiviatea la self (1), Imonitatea dobandlta ponte fi naturala (dgtigata in mod pasiv prin transfer trans- ‘ssentar, Shmuleaca degranulereamastocielorelibereazA amine vasoactive din mastoct baz prodoce contracfa munchinui etd, ree permeabiiaien vascular eliberear amine vemosetive din granulocite) si Cab (component major al sistemului complementulii ‘ir poate activa cala alterna. fn pls, C2 si CA favorizearaderent mundi #0, Stove, pentru et pe supraala unor celle ca limoctale, hematile, eee fagocitars Gusta receptor! specific pentru aceste componente ale complementulul Frapmentele CZbCabCA alatuiese C5 convertaza, care transforma.CB In CSa cab, CEb impreund ea 069 alatuiese complesul-de atac membranar (CAM). erul normal conjine CL-inhibtor, 0 alfa? nevominoglcoproteind care se leaga de ots Clr activate inhibindle ireersibil si prevening clivarea C2 gi C4 (18). CO binding protein se leagh de Clb impiedicind lgaren cu C2b. La fol arioneaz ORY tcomplereent receptor 1 1 DAF (ray accelerating facta), C-hinding protein OR ‘efioeaca dept cofactor petra factor I care civeaxa Cab in 2 fragmente inactive Cde si 4d (18). ‘Chlca alterna (cea mai veche Mlogenetic) pate fi declangata imunologie (IEA sere: gate, IgG) 5 neimunologe (componente bctrine = preumecdi, aceite Ne aa roe altar ens. n ast procs intervn fcr de rg variate nota B, D, 1, H, properdina. Factor B(omlogul lui C2), subaeiuneafactorluiD(omologu ui Cis) exe civet sn Be (ohemotactic pentru PMN) gi Bb, care se eagh de C3b, Factorul D exist in plasma in forma act El alionens mural asupr factor B compler 8 si asupra factorului B lier. ‘Cab este capabil si se auto-complexeze cu B, producind Sijtonal CSDBD fed-bck poi sau ans de amplfeare). Activaren necontroath 8 aceste anse este impiedicata prin (18): ste TRL DAR (deay-cclerating factor gifactoralH care disociar complesul C30BD, inactivnducl, __ ostoral T degradeazi Cb in prezenta CRI, eofactorului proteie de membrant sau factorul H, generdnd C3e si C3dg, cant este €3 convertaza edit alterne (stabilizata de properdina). [Notun dle imunologie fundamental genetic 5 1.6. Antigenele Antigenul (Ag) este o substan} declangeze un réspuns imun aFFicatul este prmeypanat sean at sunezesyaonenn = ‘nacrofagele tsulare gi fbroblagi pot sintetiza 4 ei unele eomponente mEBeBEREREEHEE SB © Hentiall in REUMATOLOGE | Agent care amorsect ene alterna fe sata prin poeares C2bBb now format dh dniere gi degradare (18), fn faa Oui canttate mic de C3 ete hidoiata | contin la legate inter tieser,dueind la moe conformationae care fac sta lgareaB ulterior cvare ui de etre D (8), Reaia generar canta nie de C3 eomvertar gi produce canta mii de echivaleni Cab. Dac Cab se lags Ge supra clue gneda, mecanismee repatoare(impicnd factral 1, CR, co factor proteie de membrant rein ative in continue. Lares Cibdeaetvator stein fer o cate de depocitare gi poteie a micllor canta de Cb produse de real in fae Mia (18). Calea leetinelor Lectina care leaga mananul (MBL) seaman cu Clq functional si structural. Este formata din oligomer: legati de structuritrplu-helicale collagen lke terminate eu un omeniu globular hidrorarbonat de recunoagtere. In ser exist dimeri ~ hexameri de lectine care leaga mananul (18). Legare lor de hidrocarburile tint, prezente int-un ‘mare numer de miroorganisme patogene, duce la actvarea serin-proteazelor MASP-1 1 MASP-2 (MBL-associated serine protease-I, espectiv MBL-associated serine- protease2). Cele 2 proteaze au organizarea domeniilor asemanatoare eu Cir gi Cls, dar o fanctie strict omoloaga pare putin probabila. Desi rlul proteazelor mu este bine cunoseut, e produce elivarea Cé si C2, ducdnd probabil la formarea convertazei C4b2 4 cai clesee, cu clivarea ulterioara @ 3 9 formarea CAM (18). Ulimele seevente sunt comune. Polimerul C9 (sunt nevesare 14 molecule) adiionat la C8 (C5b-9) formesza un canal cilindrie transmembranar care permite trecerea electolflor gi a ape, determin liza ‘osmotic celle finta. C9 ete omologca secventa de eminoaciai sca functie cu perforin din LT citotoic si granulele eoznoflelor.Aciunea CAM este regata prin CD59, care leaga C8 si C8, inhibind formarea CAM in celule de aceeagi specie eu cea de eare este Jegata,proteiind astfel cella gaz de liz in timp actvari complementuli (18). Rolurilediverselor componente ale complementului sunt: + C3b, Cb ~ rol in opsonizare + 3a, 4a, 5a ~ anafilatoxine + Ba, Coa - chemotactice pentru PMN + C4 previne atasarea virala FFiecare componenta a sistemului complementului are un inactivator + CLINH ~ anihileaza activitatea Clr si Clq. Absenta lui angioneurotie congenital + C3b-INA —atacd enzimatic O3b gil cliveaza in O3d gi C30, + Fragmentele C3a gi C5a sunt inactivate de o a + MAC-INH = proteina § (vitronectina), care nu se poate ataga de membrana cel * Clusterina este o proteina care .inactivindu - — PeenaT T degraded Cb in prezenta CR, cofatorlui protec de membrand sau factorul H, generind OSe gi 3d CcaMBD este C3 convetaza cit altere(sabilzata de properdin) EEREEEREDS Nofient deimunologefundamental i gretc @——————____ 31 4.6. Antigenele ‘Antigenal (Ag) este o substan, cel mai adesea strana organismulu,capabilés& lectangeze un raspuns imun (umoral sau ella) fn moment ptrunderi sale in of- tinism gi eA reactionere specific cu produit aesstui raspuns imun (imfocte T sen- siiliate sau I) (9). Se impun ins citeva menu fata de aceasta definite: + imumogenul este o substan capabilas& declangeze un raspuns imun; { exista tncle Ag care, in anumite conditit legate de calea de patrundere sau concentric, pot induce supresia raspunsului imum asteptat, prin stimularea, tmecanismelorsupresoare. Acestes se numese Ag toleregene (3). + mutoate Ag sunt exogene. Exist gi Ag endogene, cum ar i autoantigenele (ctractur propri nereeonoscute ca sll) sau Ag tumorale Portunea din Ag care interacioneaz cu Ac (mai exact cu paratopul acestora) sat ca recptorilinfoetsle pont denumire de determinant antigenic sau epitop: El eae de fapt un subcomponent al macromolecule antigenic. Acesta poate avea roctor linia (recunoeeuti numaldeinfecitele) sau aminoacizi pot ven in contact faon ca pe lanful polpeptidic fe slaturai~epitp conformational - (recunoseuti de Timfoctle B) (3) Epitopul poate fi situt la suprafafa moleculei de Ag sau se poate fi in interiorl acesteia, mai les i strueturile molecule complexe, caz in care se eat exprina numei dupa degradarea partials deplsarea restului molecule de Ag. 6 molecla de Ag poste avea mai multi determinant antigenici,fecare dintre acegtia putind induce sinteza unui Ac, propretate numitaplurivalent, Caracteristicle fundamentale ale Ag sunt imunogenicitatea, specificitates si adjuvantctaten. A. Imunogenicitatea Pentru ca o substanta sé fie imunogend, ea trebuie sa indeplineasca urmatoarele condi: + 64 fie straind organismului ~ cu cat intre organismul gazda gi cel cu ale carui ‘molecule interactioneaza sunt mai diferite filogenetic, cu atat acestea din urmt ‘sunt mai imunogene. Exist insa si excepfii in care substante straine. (aceasta situatie este substratul bolilor autoimune). + sd aibd o greutate molecular mare - in generalsentialul in REUMATOLOGIE + 82 fe digerabite - pentru a induce un réspuns imun, Ag trebuie s fie prelucrate de unele celule (mai ales Mf, Cele care nu pot fi digerate de echipamentul enzimatic al acestora nu sunt imunogene. +88 fie acesibila spatial ~ pentru a putea permite contactul cu paratopu. +s aib@ 0 remanenta mare in organul gazdé - remanenta legata de starea de solublitate. Cu cét o substanta este mai insolubila, cw att este mai antigenic. B. Specificitatea Este calitatea de a induce un raspuns imum strict specific fata de stimulul declansator ®), ©. Adjuvanticitatea Este capacitatea de alipire a moleculelor de Ag de clulele preluerante. Ea este mai mare la Ag prezente sub forma de particule decit Ia cele existente in solutie. Aceasta proprietate poate fi amplificata prin folosirea adjuvanlo, car, in plus, protejeaza Ag de o degradare rapida, prelungindu-i astfel remanenta. Clasificarea Ag Antigenele pot fi clasificate in functie de eriteri structurale, chimice sau de relatia sazda-Ag. A. Criterii structurale a. Ag complete Pentru ca un Ag sa fe eonsderat compet el tebuie 8 ndeplineaséintoemai cerintele Jmpuse de definite (sa indued un réspuns imun gi st reactioneze cu produit acestuia). b. Ag incomplete Exista insa molecule care, datorta dimensiunilor miei, nu pot induce un dct dace asociza cu un suport eonstitut din structriproteice sau ts denumirea de carrier, dar pot interaotiona eu produsii ul molecule se numese haptene sau Ag incomplete. declansa singure un raspuns imun), dar au sp Carrer-l este rsponsabl de imunogenictat, B. Criterii chimice Cu cét este mai variata struct declanga un raspuns pot fi imunogene. + Proteinele sunt cele ae epitopi, Li© atin de manag fundamentals genetiod + Polizcharidele in gonerl na sunt imunogenice pentru eh nu au divesitat chimica i suena unt rapa degrada Tot pat f= un pt imnogeneplisaharidelecopslare Ale pneumoeculi i endotxinele bacteriler Gramm nepntive ipoplsahande) Glicoproteinele sunt puter imunogeic (grupele de singe A.B, antic Rh) + Pate mii - insulin, GH want lb imunogeic necesita expunere pe: Tungita sau adjuvangi. i "sag + Aci nace sunt ‘considrai nonimonogen. Tok, cind sunt combina ox Drotzne baie se pot eomporta ex imunogei + Dipidele sunt in general nonimunogene ©. Relatia gazda-ag fn relatia gazda AG se doscbese mai mule situa + Antigenehetrogee, heterologe sau senaantgene sunt Rg care se gases a pect Giferte,reinrudit> flogenetc. + Antigene heterogenctice sau heterofle sunt Ag presente la spect diferite filo- genetic, dar care au analogie structural (aun comun unul sau mai mul eptop) in aceasta cauza pot reaciona cu acelasi Ac specific (corespunzatorepitopulut ‘eomun) dnd react inerucigate, Ac heterofili pot avea » importante mare in practicd. De exemplu: trepenema pallidum are un epitop nuit cardilipina, care se gasete i in miocard, etectares Ac anticardiolipina sta la baza reactiet ‘numite VDRL de disgnosticare a infectei eu treponema pallidum. in unee bol ‘autoimune (LES), pot aparea Ac anticardioliping, ceea ce determina. apari tunor reaefii VDRL fals poritve Antigene alogenice sau aloantigene sunt Ag caracterstice unei speci, dar care diferaintre indviii din interioral specie respective. Ele confera specificitate de specie. Din aoeasta categorie fac parte Ag de histocompatibilitate (HLA), cu rol decsiv {n raspunsul imun. Ele au edpatet o deosebita importanta odata eu dezvoltarea trans- plantului de organe. De asemenea, s-a observat e& unele grupe HLA prezinta o mare ‘susceptibilitate la o anumita boalA, de unde s-a nascut ideea unei predispozitit ge- netice. Ce] mai celebru exemplu in acest sens este cel al spondiitet anchilozante gi al ‘Ag HLA-B27, 95% dintre bolnavi cu spondilita fiind HLA-B27+. ‘Pe suprafaja celulelor organismului exist proteine structurale cares confera acestuia o identitate anume. Aceste proteine structurale, caractristcefiecarui individ, au primit denumirea de Ag de histocompatiblitate. Au o structur& glicoproteica, se gisese pe ‘suprafata tuturor celuelor din organism, dar eu o densitate diferits, in funetie de tipul celulei gi de expunerea la diferite substanfe actvatoare, Densitatea lor variaza in timp. ‘Cele mai multe se gisese pe celulele splenice gi trombocite, api, n ordine descrescatoare, pe celulele din piele, pulmon, rinichi, ficat, cord, celula endoteliala corneana. Cele mai ‘pufine se gisese in ereier. Hematiile nu au astfel de Ag pe suprafata (5).1s, Urmerns ence =a oo (Ca cit este mai variat structaraeptollor unui Ag oat declanga un rdspuns imun (RD. Cu excepfalipdelor pure, ole pot fi imunogene. —— . Sunt cams pein mao ‘apc Brn endear pinto RBEREEREEHEEER ~ sentinel in REUMATOLOGIE | Figura 1.6. MCHLA Sinteza HLA este codificata de ngte gene situate pe brafulseurt al cromozomului 6, ‘critoriu care @ fost numit complex major de histocompatibilitate (MHC) (20) \figura 1.6). Proteinele a céror sinteza o determina au fost denuite Ia om Human Lymphoeyte Antigens, deoarece primele eelule pe eare au fost deserise a Jeucocitele), Zona est aleatuita din 4 locusuri,notafi A, C, B, D. Fiecare locus, flecare proteina sintetizata, se gaseste in numeroase variante structurale ( fu fost marcate cu cifre. Genele MHC se caracterizeaza printe-in‘dnumirea do Ag de histocompatibilitata, Au o structura glicoproteics, se gaese pe _ | SSeS ccieama meee a rn ees ear cd rr a Ceca ainaameeeto, | CRERRERETSS at ei tn era sana cme oa wh | ka ee ee os wile he ma) a ‘gor numit 2 microgloulna (dente a indivia acceiag speci), legate inte le prin legaturt necovalente~ structuraheteotrimer ‘MHC I aro in tei casual + prezentarea pe membrana CPA gia clulelor somatice a Ag endogene (Ag sin fetizate de celuleinfectate viral sau eu germeni cu habitat intracelular, Ag tumoral, autodg) + rejetul de greta; cooperarea cu limfocitele Te (in rispunsul imun se leag de CD8 de pe L) INFacgi le ampliica sintera si expresia pe membrant Moleculele MHC de cla II sunt exprimate numa pe oelulele care participa Js ispunsul imun Limfocte B ¢iT, monocitemacrfage, celule dendritie, unele cate Thloteliale, enteroriteviloztare, celle epiteliale ale ctilor respiratori ete). Si te sent formate din 2 lanfur polipeptiice transmembranare, ex structura imunoglobuly sem, legate necovalent(ctructura heterotrimercd) (20). Cele 2 lanfusi nme csi ae cemindal lor aletuite din 2 domen. Domenille al gi Bt (NH2-terminale sunt aan le Gamenii palmer), iar cele 2 gi 62 sunt constant (domenii monomorfe) (9) ‘MHC Ru rol in: aerctntarea pe membrana CPA.a Ag exogene,provenite mal ales din fagocitaren bacterilor; seroporeaza cu limfoctele Th, legindu-se de moleculele CD4; + ol minor in rejetul de gre Stave gi epresialor membranar est stimuats de INF, IL-4, 1-18, TNF 9§ 8). eefargen singenice sunt Ag ce spartinindvizilor identi din punct de vedere genet (gemeni monozigo «+ Autoanigenee sunt Ag gisite la acelas individ, considerate self, care in condi ormale nu determina un réspuns imun. veto categorie particulara de Ag numite superantigene, Acestea, spre deosebire do Ag obit, nu sunt fagcitate si prelucrate de MF. Ele au capacitatea de a se fixa divect pe molecule de pe suprafataceulelor, Aste, el se fixeaza pe moleculele HLA TI de pe macrofag si de lanful B al TCR de*pe limfocitul Th. ‘in acest fel sunt activate ‘mai multe limfocite decat in mod obignuit (6). in cazul stimularii imune prin su: perantigene, elberarea de citokine este abundenta, acest lucru generdnd un tablou clini sever, asemanator celui din socul septic. Stimularea imund prin superantigene este nespecifica gi nu produce secretie de Ig sau limfocite sensibilizate. In categoria superantigenelor se numara unele toxine becteriene gi unele proteine Destinul Ag odata patruns in organism este influentat de mai multi patrundere, solubilitateasa, imensiune, eapacitatea organismului recep! eliminate. + cdind Ag ajunge direct in sAnge, OPA si imtocitele locale si90 eel ee * ind Ag patrunde pe eale eutanata sau subeutanata, este captat de celulele [Langerhans ¢ este transportat in ganglion imfatie de dena}. Aci se desfagoara ‘ispunsul imu, iar produsiiacestuia (Ae sau limfcitele sensibilizate)ajung in ‘singe via canalul toraci;, * sind Ag patrunde pe calea mucoaselor, respiratorie sau digestva, raspunsl imun Se desfésoara fn tesutullimfatic local, Ae actioneazd local, iar limfoctele B gi T ,__ migreaza spre alte locuri de rezidenta, 6 Im concluzie, Ag care reusese st depgeasea barierele nespecifice,aciveazs sistemul imum declangind rispunsul imun, 1.7. Raspunsul imun Raspunsul imun reprezinta totalitatea fenomenelor prin care organismul recunoagste $i neutralizeazd structurile agresoare, Contactul dintre Ag sicelula care-ecunoaste este urmat de un proces de multiplicare 5i diferentiere a acesteia, ce are drept rezultat sinteza de Ae specifici (réspuns imun umoral) sau aparitia limfocitelor T sensibilizate (rdspuns imun celular). Bfectele ‘cestui prim contact poarta numele de réspuns imun primar. Raspunsul imun primar are urmatoarele proprietafi fundamentale: + xenofobie capacitatea de a dferenia onstituentiipropri (care aleatuiese selful) de molecule sau celule straine organismului respectiv (denumite non-self). Aceast proprietate, denumita si toleranta fat de self, impiedica dezvoltarea raspunsului imum fata de Ag propri, * specializare ~ mecanismele raspunsului imun sunt distincte gi diferite in functie de natura agentului agresor, maximizdndu-giastfl eficacitatea, * specficitate - flecarui tip de deteminant antigenie fi corespunde o singura eelula de recunoastere, ‘+ memorie ~ capacitatea de a declanga un raspuns imun rapid, mai intens si mai eficace in cazul reintalnirii cu un Ag cu care organismul a fost in i zat. Acesta poarté numele de rdispuns imun secundar. . auto-imitare ~ orice réspuns imun normal se desfisoars de timp dupa stimularea antigenica, dupa eliminarea. Ja starea initiala. Acest proces poarté numele de ho in desfésurarea raspunsului imun (indiferent 8 ‘multe etape: x . + preluarea, prelucrarea si prezentarea Ag Tecunoasterea Ag; ae ‘ctivarea limfocitelor; faza efectoareSpe et lag Naren pre Coulee eu rot imunoreglator sunt + Timfectele Th ~ amplified raspunsal man; imfocitele Ts —limiteaza intensitatea raspunsului mun; + Timfocitele Tes ~ realizeazaeeilbrul functional inte Th gis, Clue eu rol efector sunt; + limfocitele B - responssbile de raspunsul imun umoral; + limfoctele Te responsable de raspunsul imun celular Prima etapa este inst comuna: prelirarea, prezentarea si recunoagerea Ag. A. Proluarea, prelucrarea si prezentarea AG fn acest proces, rlul principal revine CPA, implica in delangares, intretinerea si controlal raspunsului imun (13-18) ‘Mf apteaza (prin endoitocs Ag particulate i prin pinoitoc pe cele slubil) st fagoiteaza nespecific Ag nati, indfeent sub ce forma sar afia acest (proteing inolta, virus, bacterie, et.) + Im urma degradarilor proteolitice ce au loe in CPA sub actiunea enzimelor lzozomale, Ag este transforma in fegmente mai miei, polipeptide eu 200 de aminoacii, cu eliberarea epitopulu, care devin astfel foarte ugor acceibil «Tot in CPA, Ag este asociat eu molecule MHC, pentru a putea fi exprimat pe suprafaja eelulei. ‘Asocierea Ag-MHC este un proces complex. Tipul de molecule ME eu care Ag va ft ‘uplat depinde de natura si originea Ag. "Astfel, Ag exogene, care sunt captate de CPA prin endocitoz, se asoriz& cu molecule MHC TI, proces ce are loc la nivelul endozomilor. “Ag endogene, cum ar fi proteinele virale sinteirate chiar de celula infectata, se asociana cu molecule MHC I, asamblarea avénd loc la nivelul reticulului endoplasmatic rrugos. ‘Portiunea din Ag care este cuplata cu moleculsle MHC se mumesteagretop, iar cea care se va lega in continuare eu TOR, epitap. "astfel cuplat, Ag este expus la suprafaa CPA fn vederea recunoastei sale de catre limfocitele T efectoare. B, Recunoasterea Ag Complexul Ag MHC este prezentatlimfoctui Tl niveul TCR. TCR receptioncaza epitopul eu o seeventa numa parstop, Hiperariabilitate structural paratopulut permite recunoasterea oricdrui tip de Ag (13). : “Limfocitele T recunose epitopul doar asociat cu molecule MHC pe suprafata CPA. Limfocitele Th CD4+ recunose Ag asociat cu molecule MHC I iar limfoctele Te CD8-+ ‘recunose Ag asociat cu molecule MHC I Acest fenomen poarta numele de recunoagtere “MHC-restrictiva (13). ‘Notun’ de imunologie fundamental x geneticn + IL-2 (sintetizata de limfoctele Th, NK) “TNFa TPN.+ faza efectoare gi eliminarea Ag; + declinul rAspunsului imun (restabilirea homeostazii); + menfinerea memoriei Ag. EEREEEEEOESE Esentialul in REUMATOLOGIE, C. Activarea limfocitara in existenja lor limfcitele TB, mai devreme sau mai tiziu, vin in contact eu diverse Ag si tree din starea de repaus in care se flay in cea de eslule activate, devenind capabile st realizezeintreaga gama de functi efector pe eare Ie implica un raspuns imun. Activarea limfocitelor este gi ea un proces extrem de complex, care se realizeazs prin mai multe efi ee actioneaza simultan: + recunoasterea Ag-specfica, Inte epitopul Ag si paratopul TCR (Ag-TCR). Accasta Jegatura are o afinitate destul de mica. Ea trebuie amplificata de alte legatur. * recunoasterea tipului de MHC prin reeeptorii CD4/CD8. Pentru ca aceast® reeu- ‘noastere sa se produ, este necesar ca ambele tipuri de celule sa aba acelagi fel de molecule MHC. * activarea unor receporilimfocitari cu rol de molecule de adeziune (de ex. CD2 — de pe membrana limfocitului T - LFAS(CD5S) - de pe membrana CPA; LFAI de pe membrana limfocitului T - ICAM de pe membrana GPA), care facilitesz® interactiunea fizic intre CPA si limfocitul T. + prezen{a unui semnal de costimulare. Semnalele costimulatoare gi cele Ag-specifice trebuie sa fie prezente concomitent pe aceeasi celula. Pe suprafata CPA spe- cializate exista moleculele costimulatoare cheie, cele mai importante apartindnd sgrupului B7: CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), alte molecule urménd a fi deserise (20, 23, 24), Acestea sunt homodimer, apartin superfamiliei imunoglobulinelor 31 sunt exprimate consttutiv pe suprafata celulelor dendritice. Interactioneaaa cu. contrareceptorii lor CD28 si omologul lui CTLA-4 (CD152) de pe suprafata limfocitului T. CD28 este considerat cel mai puternie ligand costimulator de pe suprafafa limfocitului T nav. Prin interactiunea CD80|CD28 creste productia de IL-2 sialte citokine. S-a demonstrat c& prezentarea catre LT a complexului MHC. eptid antigenic in absenfa costimularii prin CD80-CD28 determina snergie. Ligandul alternativ pentru B7 este CTLA-4, exprimat dupa activarea LT. CTLA- ~ 4 are afnitate malta pentru B7 si efect inhibitor asupra activitatii LT si + IL & ~ sintetizata de Mf stimulate antigenic ~ stimuleaza proliferarea limfocitelor Th MHC ' 2 stimuleaza proliferarea li ~ stimuleaza productia de IL-2 de receptorilor pentru IL-2 de pe suFermi recunoaperca oriarui tip deg (i). Tinfoctele Trecunose epitopul doar asoit cu molecule MHC pe suprafaja CPA. Limfoctele Th CD4+ reeunose Ag aocat cu molecule MHC, iar limfoxtle Te CDB+ aan Agacocat co malecule MHC. Aces fenomen porta numee derecunoagtere | MHC-restrietiva (19). [REREEEE om ‘Notun deimanoloiefundamentld gl gents @ 48 + TLe2 (sintetizata do limfoctele Th, stimuleaza prolferarea limocitelor, B, Mf si NK) & + INF tie fae Principal stimu fiziologic care declangeaza ins activarea limfoctelor Teste = recunoasterea Ag, eu formarea unui complex alctuit din Ag (mai exact eptepul #8), toleculele MHC gi TCR, in a cari structura este inclus gi CD3, Realizarea sesstui ey complex la suprafaia limocitului T matur conduce Ia activarea fn intrioruleslei a 2 ke Cai de menage setunsi fat co determing in final transformaree limfocitakat Intro 5 ceula activata i ‘Dupl stimulare, LTexprima gee cae anterior nu erau active gi sintetizear8 pumerogi produsi citokine, receptoripentr ctokine si alte proteine implicate in transcript EE fgenetica si diviziunea celulara. Activarea limfocitara are in principal 2. consecinte = ore area prolifera celle, ~ expanse clonal ~ eu formares nei clone celulare cu reactvitate Ag-speciica a + Geclangarea mecanismelor efectori: productie de limfokine, eliberarea e {hedistorilor eitotoxici ete. Limfocitele Thi elibereaza 1L-2, IFN-y, TNE. gi a dctiveaza Mf si colule K si NK, iar Th2 sereta IL-4, IL-5 care activeazi limfocitele , B. Limfoitele Te eibereaza si ele citokine si perforina, i a Raspunsul imun umoral Esenta raspunsului imun de tip umoral este seeretia de Ig (Ac) specifi ca urmare 4 stimulart antigenice« liniei limfocitare B (28) (Sgura 1.7.) Limfocitul Th odata activat are functe de celula inductoare a raspunsului imun celular, iar limfocitul B pe acela de celula efeetoare, > LLimfoctul Th prezinta fragmentul antigenic limfocitului B. La stabilrea acesteilegaturi intercelulare contribuie gi moleculele costi de adeziune. Limfocitele Th activate exprima CD40L, care se leaga de suprafata limfocitelor B. . ‘Stimularea limfocitelor B necesita insé gi alte mecanisme auxili interventia citokinelor (11, 21-23). Limfocitele Th elibereaza poarta denumirea generica de limfokine. I-2este cea mai de limfocitul Th sensibilizat antigenic. Ba are efe1 sentlatal x REUMATOLOGIE Figura 1.7. Destigurarea rspunsulimun umoral ‘+ cregte expresia MHC II de pe membrana limfocitelor B + stimuleaza sinteza de Ig. Efecte aseménatoare au si IL-5 si IL-6. ‘Ag se fixeaza de receptorii specifici membranari, care au o structura aproximativ identica cu cea a Ig care vor fi sintetizate, Receptoriilimfoctelor B sunt Tg, cel mai freevent IgM si IgD. Astfel, concomitent cu activarea prin intermediullimfocitelor Th, fixare direott @ Ag pe suprafafa limfocitelor B, AceastAfixare este urmata a complexului Ag-receptor, Fragmentele peptiice obfinute din degradarea intracelularé a Ag sunt cuplate eu MHC TI si expuse pe suprafata limfocitului B. Acest complex (MHC TI-Ag) expus pe suprafata limfcitului B serveste drept semnal deDilan a tmsnotigtepaxdomcrels tes =D sn planmocit. Limfoctle B 9 T activate migreaza uneo spre altele gi interatoneara {a marginesfoicllor din organele linfatce perfrie ‘etvarealimforitlor B produce stinulareadivsiunior cellar wi dierentieres plasmocite, Plasmocitele eapaia carateristic structurale (de exemplu reticul endo laamatic rages foarte bine reprezentat) care le foc capable sti indeplinessa rolul do a sereta Ac ‘Raspunsulimun care apare dupa o prima expunere a unui organism la Agse mameste raspuns imun primar. Bare mai mule faze (5) faa latent, 1-2 saptamdni del expuner; ‘faa exponenfila in care conoentrafiaserict de Ae crete; {faa de echilibru (steady stat) fn care producta si dsparita Ac sunt echlibrate; {facade declin in are raspunsul imum se stings si productia de Ac Ineeteaz8 in citeva saptamini; «+ Acsunt inl de tip IgM, iar apo nivel acestora sade i apar Ac din casa IgG. ‘Raspunoul imun secundar se produce cin acelai Ag se administrewz8 dupa un interval de timp. Aceasta propietate este poibiladatritafaptului cA in timpul des- fagurdrit procesului de diferentere, se desprinde un grup de celule care nw contin s maturarca si moltilicarea spre celule efectoare, ci raman intr- etapa timpurie de rolufie (in faza G1 a cicllui mitotic), Rolul lor este acla dea pista amintrea Ags Ghar dupa totala sa eliminare, de aceea poarta numele de celule cu memorie, Ble fxprims pe supratata receptor dlr de cei ai imfocitelor naive sau ai ealor resent sebivate, au un numar sprit de molecule de adeciune, cees co le favorizeazémigrarea Ta oeal unde se afla Ag, Aceste limfocite B eu memarie posts pe suprafsialor receptor, in cpcil de tp IgG eu mare afinitatepenira Ag Onova stimulare antigenic produce prolferarea gi diferentierea in plasmoste a unora dinte celuele B eu! memori, At rece apar mai proce, ao mal mare atate pentru Ag, nivel lor sere erste seer rapi, iar secrefia este mai prekngith. Aparin clase IgG. Ace rspuns imu jresupane cooperare iteredulra Inte Linfoitele iB fra utorl ator elle “Age cum sa vazut, RIU parcurge 2seevente in sens contrar gi cu fanctit diert OM Sevenja activatoare (fecoare) = totalitaten aefunilor de cooperare esulart sceritate dinspre CPA catre LB, activarea LB, transformarea Jor fn plasmocite si sinteza de Ig; ceventainhibtoare (de rtrocontra) = ttaitates fenomenelor de cooperare etalon exereitat in sens invers, tre CPA, avénd roll de aIimitaintensitates IU la un minim necesar une’ aprarimunologice efcente i evitareaprolfertrt ‘necontrolate a clonelor Ag specifiee, cu sintez8 excesiva de Ac fn mod normal © echiibru dinamic foarte fin intre cele 2 , hhomeostazia RIU, E Majoritatea Ag naturale, n special proteinele, necesita interventia limfocitelor T entra a determina un réspuns imun umoral, de aceea se numese Ag e ‘Guista 41 Ag fimoindependente, Ag care mu necesita intervengia limfoctelor Th Ina de Ac. eee complex intr aceste 3 celule: APC, Th gi ‘Astel, se stabilegte o relaie functional a qi prelucreazh Ag, ambele celule stul B: macrofagul gi limfocitul B cept z Sain care la rindul shu activeaza limfocitl B, determindndu-i transformarea EEEREREDISE a ‘Bsentialul in REUMATOLOGIE, aceasta categorie se Insrin Ag care posed epitpi repetitive fixeaah direct pe receptor cella, cum ar fi plizaharde bacteriene, dextran, aminoseix leogir ‘Aste de Ag sunt inglbate prin endoitoz8 nelle parenchimatease ale unorogane ‘rai ales Gata) unde persia mult timp gd unde sunt elibeatcomtins in cattati anil, 1) Aceste substane, avd determinant antigen disput reptile, se fixeaa rapid si ferm pe report celular. fn acest tip de proces nse sloteaza ‘ule eu memore, nu exist rispuns imun secundar,serotia este exclusv de tp TeM, $i dureaza luni de zl, Acstefectprelungit se explia si prin faptl ea, odata format, complexul AgAc este fagocitat gi digerat.Celulele fagcitare nu pot digera deci Ac, cliberind Ag odata eu moartea elu Ag se va reinsera intr-un nou ciel (5). ‘up sinteea Tg, acestea se cupesza cu Ag formind eomplexele imune (CD. {In cazul i care Ag este colbil, moleculr, se formeaza complexe imune eirelante care sunt epurate de sistema monocitiM. In cazul in care Ag fae parte dint membrana celular, Ac se fixeaxa po ealula. CCuplareaulterioara a eomplementului duce la liza celle sa la eliminarea celle prin fagocitoza do catre sistemul mononucear-fagocitc ‘Bpurares complexelor imune este influent de mai multifactor: + dimensiunea compleruli ~ cole mar sunt rapid epurate de sistem fagpeitelor ‘mononuclear, cele mici precipita putin gi nu produc leziui tisulare. Cele de dimensiuni medi seapa epurdri,persista in circulate si produc leiunitsulare ‘Marines Cl este, la rimui ei determinata de raportul AgiAe, Gm, afnitatea pentru Ag. Cind Ag sunt monovalent, CI sunt mie i nu oe formeazd precipita. ‘Ac multvaleni ea IgM formeaca CI mari, Cele care fxeaza complemental sunt de asemenea mai mari, Daca in ser exsta factori reumatozi (FR), atestia se pot fixa de Ig ceste dimensiunea CIs le po transforma din CI solubile in insoluble, Daca Ig au o mare afiitate pentru Ag, Cl sunt mai stabile gi isi pot tmarimea prin adie de complement sau FR. Me + raportul AgiAe~ aceste lucruti sunt observate in vitro eu ajuto preciptari Zona initalacontine putin Ae si mult Ag CI sunt m pin preipitat. Adaosul progrest de Ag face ca mai mul ‘ngajate in reatie Cl sunt mai mari, cantitat pe masuré ce'se adauga Ag. La un moment de Ag si Ac. Atunci se formeaza 0 | |rEEEEl In {io} Sarma exist un edit namie foarte fin fire xe 2 eevee, mart homeotaia RI eaten yg naturale, in apc pte nec nterentinKotle T sta ietermin nena un une desea enum A inadependente Pee i Timondependente, Agena neces interven ifotaor THT) 0 opin de imunologiefendamentalagigeneca = «+ flancta sistemului mononuclear fagoitic ~ pe celulele acestui sistem exist receptor! pentra Fe. Defect ealitatve sau eanttative ale acestor receptor due la persistenfa CI in cireulaie + Feceptori pentru complement de pe hematii - transportul Cl care au fixat ‘Complementul este asigurat de hemati, care au receptori pentru C9b. Detagarea CC are loc in special in feat gi splina. Daca numarul acestor reeeptori seade, capacitatea de transport gi implicit de eiminare sade. « factri relogii ~ CI persistent in circulate se pot depune in peretele vascular J zonele de turbulenta (bifurefiarteriale, angulaj), in locurile unde permen: Dilitatea vesculara este creseutd (Gatarta eiberari de amine vasoactive), so tact Ag ects enon, in membrane bazele anionie, cum este membrana bazala {domerulara Tot in acest oe se depun i CI mar, daca persist fn circulate, Raspunsul imun celular aspunsul imun celular este implica in: aecrarevicea eeullorinfectate cu microorganisme cu habitat intracelular (virus, nicrobactei, ete.) + splrarea anttumoral + ejecta grefeor ja fonetie de natra receptoralui impliet in reeunossterea Ag expus pe suprafata eluent, ve pot dstnge 2 categorii mari de eule implicate in acest tip de raspums san Hanfocitele Tei celuele citotoxice MHC-nespecfice (NK st K). Ag care declangeaza acest raspuns imun sunt timodependente, esfigurarearaspunsului imun ealular este complex si poate fi in sens dub ce- Iulele patcipante infuentindu-se reeiprc si realizind o buna cooperare celular 1. Ag sunt expuse pe suprafalacelulelorfnt. Ele pot fi reeunoscute de limfocitele ‘Te CDS+, dar acest ucru nu este sufcient pentru a determina activarea acestora. Pentru a putea induce actvarealimfocitelor Te (CD8+) Ag trebuie si fie asocere cu molecule MHC L La acest proces contribuie si moleculele de ade 2, Oparte din Ag este preluat de Mf sau celulele dendritice, réspunsului mun umoral, in aceasta etapa, rol de CPA, 3. Ag este apo prezentat limfocitlor Th, dupa ce“ - + Haentlall in REUMATOLOGIE 6 Tbe limfoctele Th elibereaza INF, eare are urmatoarole eft: stimuleara fagoitoca timuleaza expresia moleeullor de aderiune, care permite un eontact mai bun, ntreceluleleefeetoare gi eu celul tnt; ~ stimuleaza expresia moleculelor MHC I si a receptorilor Fe, favorizind astfet prelucrarea si prezentarea As; stimuleaza eliberarea de I fanctia Mf din OPA in celulaefectoare, care ajuta Ia distrugerea celui Dupa sproximativ 5 zile de la primul contact eu Ag apar in singe celulele T ex imemorie care sunt supuse unui proces de recrculaie continua, Ble insdmdnjeaz8 con: {nun fesutul limfatic, conferindu-i memorie imuna specifica, Un nou eontact eu Ag ind Proliferarea si diferentierea eelulelor ex memorie spre celule efectoare, pro ucdd un raspuns imun in edteva ore {ip Particular de citotoxiitate, care nu impune retrifie MHC (este MEIC-nespe- {este cea legata de celulele NK. Aceste colule au pe suprafata lor FeyRIIl (CD16), ca 5i PMN si ME Moleculele de Ig care sunt intermediari tn acest tip de reacte sunt TaG1 si IgG. Celutaginta este acoperita de aegti Ae. Reacta are le fara paticiparea complementului Atat limfocitele Te eit gi celulele NK, K realizeaza o citotoxcitate extracelulara, {a colularaefectuéndu-se nu prin fagocitoza ci prin intermediul unor mediatorieliberai de aceste eelule. 1.8. Reactiile imune {In unele situati ins, raspunsul imun est inadevat, exagerat,pierzind brotectv si devenind nociv pentru organismul gazda, Ansamblul fenomenelor revultate din perturbarea proceselor imune, cu aparitia unui réspuns imun eapabil sh prodiuca Jesiuni organismului gazda, poarta denumirea de reactie imund. Pentru realivarea Fescfie!imune, organismul face apel lao serie de factori nespecfci celular gi/sau seril, Actiunea lor este complexa gi intrieat, ei contribuind major la dezvotare infla. matiei locale, urmare a reactiei imune, Reactile imune, prin caracterul lor sistemic, pot determina leziuni la. aparatelor si sistemelor organismnului, i rolul iar cind reactia este foarte intens& poate produce ‘chiar moartea individului cn {unetie de mecanismul lor de producere,reacfileimune au fost mpdit de Cell ‘i Coombs in patra tipuri principale: expunere la Ag va determi Suprafata mastocitelor ai hascot =in’ de imanologi fundamental genetioh @— «+ fipul Teas react prin compleseimunedepunere isulara a Oi fixacea ceiptementulusdatermint stagerea PHN g declanaren procesu iaflamator « tipul IV sau hipersensibiitatea tardied ~ spare prin exagerareacSspunsului inmun celular itt desrie gi tipul V de reat msn, asemanator cu tpul I, dar ncare Ae fiat pe clula nu o distrug, ci fi modifica numa func Reacfia anafilactica (tipul 1) React imuna de tipul I este mumitareafieanaflcicd sau de hipersensibiitate imediata, Ag care indvc aceasta reaeie se mimescalergene ji pot fi: protsine heterolese {hormoni, enzime, veninul unor insect), polen, produse de Ia animale (pene, pet

S-ar putea să vă placă și

• Julia Quinn - Esti Prea Frumoasa

  

  Document365 pagini

  Julia Quinn - Esti Prea Frumoasa

  Dumitrita Matcin

  89% (166)
• Fisa Gastro

  

  Document12 pagini

  Fisa Gastro

  Dumitrita Matcin

  Încă nu există evaluări
• Examenul Pacientului Reumato

  

  Document27 pagini

  Examenul Pacientului Reumato

  Dumitrita Matcin

  Încă nu există evaluări
• • Reviste
  • Podcast-uri
  • Partitură
• Teste Chir PDF

  

  Document121 pagini

  Teste Chir PDF

  Dumitrita Matcin

  Încă nu există evaluări
• FISA DISCIPLINEI Semiologie Medicala 2014-2015 1

  

  Document8 pagini

  FISA DISCIPLINEI Semiologie Medicala 2014-2015 1

  Dumitrita Matcin

  Încă nu există evaluări