Dr.

Carmen CIOFU
PRACTICA MEDICAL
CAZURI CLINICE
23
Este neurofibromatoza
o afeciune sever?
Is neurofibromatosis a severe disease?
Dr. CARMEN CIOFU
Institutul pentru Ocrotirea Mamei i Copilului Prof. Dr. Alfred Rusescu, Bucureti

REZUMAT
Dup o scurt rememorare a cunotinelor actuale de genetic referitoare la neurofibromatoza tip 1 (NF1) i neurofibromatoza
tip 2 (NF2), se prezint o suit de 7 cazuri urmrite n IOMC n ultimii 7 ani, cu scopul de a atrage atenia asupra istoriei
naturale a acestei afeciuni, considerat de obicei benign. Sunt exemplificate asocieri rare, cum ar fi NF1 i sindrom Noonan,
care dup rezolvarea chirurgical a stenozei pulmonare rmne cu problema nanismului, care preocup n cel mai nalt grad
familia. Un alt caz este cel al unei adolescente cu NF1 care dezvolt hipertensiune renovascular, eventualitate extrem de rar
ntlnit n practic.
Un caz tipic este cel al unei fetie care prezint din primul semestru de via un neurofibrom plexiform de laringe, recidivant
dup excizie, care a necesitat de la nceput traheostomie, canul i stent traheal ce a trebuit s fie meninut n urmtorii 3 ani,
timp n care pacienta a dezvoltat o a doua tumor nervoas i anume un gliom hipotalamo-chiasmatic.
Se prezint doi frai cu o form tipic de boal, dintre care cel mai mare dezvolt neurofibroame pe traseul nervilor periferici
i a cror mam a fost diagnosticat cu NF1 n IOMC, la vrsta de 34 de ani. Mama prezent pseudoartroz de tibie stnga,
numeroase pete caf au lait i neurofibroame, dar diagnosticul ei a fost precizat abia dup ce au fost investigai cei doi copii ai
ei.
De asemenea, se prezint i un caz excepional de rar de NF2, caz de novo, care prezint la 14 ani peste 15 tumori cerebrale,
i intraspinale, care a avut evoluie letal, fiind deasupra oricrei soluii terapeutice.
Boala i evoluia ei nu sunt bine cunoscute de ctre medicii practicieni din ara noastr. Consultul interdisciplinar este
obligatoriu pentru rezolvarea acestor cazuri. Dei diagnosticul genic nu a putut fi efectuat n nici unul dintre cazuri, datele
anamnestice, clinice i imagistice tipice au permis diagnosticul n toate cazurile.
Probabilitatea apariiei n evoluie a tumorilor de origine nervoas intra- i extracerebrale constituie un risc permanent al
acestor bolnavi. Aceast eventualitate evolutiv trebuie cunoscut de ctre medic, pentru avizarea familiei, sfat genetic i
monitorizare imagistic repetat.

ABSTRACT
Following a brief review of the current knowledge concerning neurofibromatosis (OMIM: 162200, OMIM:101.000), a
seven cases series is presented, cases followed in IOMC in the latest years. Our aim was to improve general awareness over this
diseases natural history, generally thought off as a benign disease. Rare associations are presented, such as NF1 and Noonan
syndrome (in which, though pulmonary stenosis was surgically repaired, very short stature lingers as a major concern for the
family) or NF1 and renal vascular arterial hypertension in a teenager.
A typical case presented in this paper is a girl with recidivant laryngeal plexiform neurofibroma, demanding endotracheal
canula and endotracheal stent, ever since infancy and after 3 years old. In between she developed a second tumor, a hypothalamic-
chiasmatic glioma.
There after, two brothers with typical disease are presented, one of them developing neurofibromas along the peripheric
nerves. Their mother was diagnosed with NF1 at 34 years old, after her children being diagnosed with the disease, even
though she had left tibia pseudoarhtrosis and many specifically skin lesions (neurofibromas and caf-au-lait spots).
An exceptional case of NF2 is presented, with more than 15 intracerebral and intraspinal tumors. Hers evolution was toward
exitus, this case being beyond any therapeutic resources.
These cases management comprise obligatory interdisciplinary exams. Although genetic testing was not available, history,
clinical exam and imagistic studies allowed a positive diagnose in all cases.
Nervous intra and/or extra cerebral tumours appear permanently in this disease. The clinician must be aware of this evolution
and imagistic evaluation must be a permanent concern, as should be genetic counselling and family psychological preparing.

PRACTICA MEDICAL VOL. II, NR. 2(6), AN 2007 145

ESTE NEUROFIBROMATOZA O AFECIUNE SEVER?
DATE GENERALE
Neurofibromatoza este o boal genetic, cu
transmitere autosomal dominant, care era
denumit n medicina clasic boala Recklinghausen
(incidena 1/3000). n prezent, se descriu separat
dou forme clinice, cunoscute sub numele de
neurofibromatoza tip 1 (NF1) i neurofibroma-
toza tip 2 (NF2), diferite ca inciden, manifestri
clinice i prognostic. n accepia general a me-
dicilor i mai ales a membrilor familiilor bolna-
vilor, aceast afeciune este considerat o boal
uoar, caracterizat prin pete cafenii la nivelul
tegumentelor, pete cu care bolnavul poate supra-
vieui i suficieni pacieni supravieuiesc fr alte
evenimente n decursul ntregii viei. Cunoa-
terea istoriei naturale a afeciunii ne face s fim
circumspeci atunci cnd formulm prognosticul
unui astfel de caz i prezentarea unei suite de 7
cazuri urmrite n decursul ultimilor 7 ani n
IOMC ne permite s atragem atenia asupra
unor posibile evoluii foarte severe chiar la
vrstele pediatrice.
Neurofibromatoza tipul 1 se distinge printr-un
semn cutanat considerat patognomonic i anu-
me prin prezena de pete cafenii (pete caf au
lait) care trebuie s ndeplineasc anumite carac-
teristici ca s reprezinte un semn de boal i
anume s fie n numr de 6 sau peste 6, s aib
marginile netede i diametrul mai mare de 5-
15 mm (94% dintre cazuri). Cu aceeai semnificaie
sunt cotate lentiginoza axilar sau inguinal.
Retardul mental este ntlnit doar la 10% dintre
bolnavi. Se mai noteaz leziuni osoase, care
conduc la scolioz, membre inferioare de lungi-
me inegal, pseudoartroza de tibie prezent la
natere, considerat de asemenea un marker de
maxim importan pentru diagnostic. ntr-un
procent de sub 2,5% se ntlnesc semne cardio-
vasculare. Caracteristica tuturor sindroamelor
neurocutane sau a facomatozelor, n care NF
este inclus, este posibil apariia tumorilor
benigne ale sistemului nervos, dintre care cele
mai frecvente sunt neurofibroamele nervilor
periferici, glioamele de nerv optic, dar i me-
ningioame intracerebrale, astrocitoame i o tu-
mor rar, congenital, ntlnit la 20% dintre
bolnavi, tipic bolii, denumit neurofibromul
plexiform, tumor cu mare tendin de maligni-
zare i care poate fi situat la nivelul tegu-
mentelor, esutului celular subcutanat, esutului
conjunctiv sau al muchilor. Apariia tumorilor
este explicat de absena unei neurofibromine
funcionale. NF1 (OMIM +162200) se datorea-
z mutaiei genei care controleaz sinteza
neurofibrominei, situat la nivelul cromozomului
Figure 1. Headache assessment quiz
17 (17q.11.2), care are rol de gen supresoare
146 PRACTICA MEDICAL VOL. II, NR. 2(6), AN 2007
a creterii tumorale, dar i de mpiedecare a pro-
liferrii fibroase a intimei i mediei arteriale. Neuro-
fibroamele periferice se dezvolt din nveliul ner-
vilor i conin celule Schwann, fibroblati, mastocite
i numeroase elemente vasculare. Probabilitatea
dezvoltrii neurofibroamelor, care pot fi situate n
orice zon a organismului, crete cu naintarea n
vrst, att ca numr ct i ca volum.
PREZENTAREA CAZUISTICII
Cazul nr. 1. I.S., sex feminin, se interneaz n
IOMC la vrsta de 3 sptmni, adus prin transfer
dintr-o maternitate de provincie. Copilul cntarea
la internare 2500 g/45 cm/ perimetrul cranian
35,5 cm. Fetia prezenta edeme pe faa dorsal a
minilor i picioarelor, cardiomegalie impresio-
nant. Este primul nscut al unei mame tinere,
avnd nlimea de 1,45 m i fenotip hipocondro-
plazic, nscut prin operaie cezarian, Apgar 7,
cu greutatea de 3400 g i importante edeme la
natere, remise parial la vrsta de 3 sptmni.
Dup cezarian a fost necesar histerectomia din
cauza unei complicaii septice, iar nou nscutul a
fost tratat de sepsis neonatal pn n momentul
transferului. Copilul era afebril la internare, cu
edeme moderate dorsale la mini i la picioare,
facies particular, macrocranie (PC=37,5 cm),
fontanela anterioar 5/6 cm, normotensiv, facies
dismorfic cu urechi jos implantate, pr jos inserat
pe ceaf, epicantus, strabism, fante palpebrale n
poziie antimongolian, gt scurt, suflu sistolic
gradul II la baza cordului. Radiografic i ecocardio-
grafic se gsesc cardiomegalie important i
hipertrofie ventricular stng, care a ridicat iniial
suspiciunea de cardiomiopatie hipertrofic. Tabloul
clinic era sugestiv pentru sindrom Turner cu
expresie clinic neonatal, dar cariotipul nu a
artat modificri (46,XX).
Au urmat numeroase internri n IOMC. La vrsta
de 6 luni se reevalueaz cazul, n lumina unor date
clinice noi. Ritmul de cretere al sugarului este foarte
lent, astfel c greutatea era de 5240 gr, talia de 61
cm iar PC de 44 cm. ntre timp, la nivelul tegumen-
telor au aprut numeroase pete caf au lait, com-
patibile cu diagnosticul de neurofibromatoza, tip 1.
Fenotipul Turner era mai distinct la aceast vrst.
Ecocardiografic se descrie stenoza valvular
pulmonar, hipoplazie de artera pulmonar, cu
gradient VD/AP de 71 mm (Conf. Dr. Ioana Anca,
IOMC), care alturi de cariotipul 46,XX, impune
diagnosticul de sindrom Noonan la un sugar care
prezint concomitent markeri cutanai somatici de
NF1. Reluarea insistent a anamnezei nu deceleaz
existena de cazuri asemntoare la ascendeni.
Asocierea NF1/sindrom Noonan este citat n
literatura, dar considerat excepional.

Stenoza valvular pulmonar reprezenta n
acel moment urgena terapeutic major i pa-
cienta a fost supus unui cateterism cardiac la
Spitalul Militar Central Bucureti (Dr. Florina Pinte)
la vrsta de 1 an i 5 luni, care confirm diagnosticul
ecocardiografic, preciznd natura displazic a
valvelor pulmonare, hipoplazie moderat a
trunchiului arterei pulmonare, gradient VD/AP de
80 mm. Deoarece nu poate beneficia de dilataie
valvular pulmonar transcutan, cazul este trimis
pentru intervenie chirurgical n Clinica de Boli
Cardiovasculare Timioara (Prof. Dr. Ion Soco-
teanu). Se practic operaie de lrgire a cii de ieire
din ventriculul drept i intraoperator se gsesc 3
formaiuni mici, tumorale, la nivelul pericardului,
care la examen microscopic se dovedesc a fi
neurofibroame, care se excizeaz intraoperator. Se
obine astfel o nou confirmare, de data aceasta
histologic, a diagnosticului de NF1.
Postoperator, pacienta a fost monitorizat
continuu n IOMC. Evoluia a fost favorabil, gra-
dientul VD/AP a sczut la 22 mm i se identifica
i o regurgitaie diastolic la nivelul valvei pulmo-
nare, fr o important consecin hemodinamic. voltare cognitiv normal, frecventeaz grdinia i
Ultima internare n IOMC a avut loc la vrsta
de 6 ani i 7 luni. Examenul clinic a evideniat un
copil cu dezvoltare cognitiv normal, n limitele
largi ale accepiunii termenului, cu nanism
important (T=96 cm, sub -3,5 SD), greutate de
17 kg (percentila 5), perimetru cranian 54 cm
(percentila 98), picior valg bilateral (Figura 1).
Prezint numeroase pete caf au lait la nivelul
tegumentelor, nanism, fenotip Turner, macro-
cranie, strabism operat (dar incomplet rezolvat
din punct de vedere cosmetic) (Figura 2). Se
Figura 1. Cazul nr.1.
Diagnostic: NF1+ sin-
drom Noonan. Aspectul
general al copilului. Se
observ nanismul, ma-
crocrania, pete caf au
lait, cicatricea chirur-
gical dup toracotomie
pentru stenoza valvu-
lar pulmonar, toracele
in platosa caracteris-
tic sindromului Noonan.
Figura 2. Cazul nr.1.
Faciesul pacientei cu
sindrom Noonan i NF1.
Se observ strabismul,
asimetria pleoapelor,
gtul scurt.
ESTE NEUROFIBROMATOZA O AFECIUNE SEVER?
confirm ecocardiografic regurgitaia valvular
pulmonar, iar ECG se gsete bloc minor de
ramura dreapt (postoperator), HVD. Avnd n
vedere posibilitatea apariiei unor noi neurofi-
broame, se practic ecografie abdominal i CT
cerebral cu substan de contrast. n cavitatea
orbital dreapt se remarc o mic formaiune
tumoral pe traseul nervului optic, care nu d
fenomene de compresiune la nivelul globului
ocular i nu modific poziia globului n orbit.
Se consider c este vorba de un gliom de nerv
optic, descoperit ntr-o faz precoce de dezvoltare.
Diagnosticul n acest caz este de NF1, probabil
caz de novo, cu trei neurofibroame asimptomatice
descoperite intraoperator la nivelul sacului peri-
cardic i un gliom de nerv optic, ntr-o faz iniial
de dezvoltare. Pacienta prezint o asociere excep-
ional de rar cu NF1 i sindrom Noonan i n
acest moment nanismul este suferina care preo-
cup familia, stenoza valvular pulmonar fiind
corectat chirurgical. Dei att n NF1 ct i n sin-
dromul Noonan se noteaz retard mental, ntr-un
procent ce nu depete 20%, pacienta are dez-
nu are nici un fel de modificri de comportament,
avnd un limbaj bine dezvoltat i expresiv, fiind
comunicativ i foarte receptiv la nou.
Cazul nr. 2. B.M., sex feminin, se interneaz
la vrsta de 5 luni cu diagnosticul de stridor larin-
gian congenital, cntrind la internare 5600 g.
De la natere sugarul prezint fenomene majore
de insuficien acut respiratorie de tip obstructiv
superior. Examenul clinic evideniaz la nivelul
tegumentelor numeroase pete caf au lait,
compatibile cu diagnosticul de NF1. Tatl copilului
prezint de asemenea aceti markeri cutanai de
NF1, dar nu are alte suferine i se consider
sntos. Severitatea obstruciei laringiene, care se
accentua periculos cu ocazia episoadelor de infecii
acute intercurenete a impus un examen endo-
scopic laringian, care a fost efectuat la Clinica ORL
Grigore Alexandrescu (Dr. Mioria Toader). S-a
evideniat o epiglot n omega, cu aritenoizi mrii
de volum, cu benzi ventriculare ngroate, edem
al corzilor vocale i o stenoz subglotic prin care
nu poate trece o sond de 3,5 mm. Relaia ntre
stenoza laringian i NF1 nu era clar n acel
moment. Familia solicit consultarea unor spe-
cialiti din strintate i sugarul a fost internat n
Serviciul de Endoscopie a Cilor Aeriene din
Padova (Dr. U. Barion, Dr. S. Narne), Spitalul
Universitar din Padova, care a refcut examenul
endoscopic i sub videoendoscopie a precizat
diagnosticul de neurofibrom plexiform congenital
la nivelul cartilagiului aritenoid stng, nsoit de
important edem supra i subglotic. Diagnosticul
PRACTICA MEDICAL VOL. II, NR. 2(6), AN 2007 147
ESTE NEUROFIBROMATOZA O AFECIUNE SEVER?

tipului de tumor a fost confirmat histologic. n diferite momente ale zilei, n clino i ortostatism,
Tumoarea a fost excizat cu laser i postoperator s-au meninut totdeauna la valori de peste 140/
a fost instalat o canul traheal permanent i 100 mm Hg, valoarea maxim gsit n timpul
stent traheal Mongomery meninut n situ n internrii fiind de 160/110 mm Hg. Investigaiile
urmtorii 3 ani. A existat o recidiv local a paraclinice de rutin nu au identificat valori mo-
formaiunii tumorale n urmtorii 2 ani, rezolvat dificate, dar ecografia abdominal efectuat la
printr-o nou excizie cu laser. Pacienta a fost Spitalul Universitar Bucureti (Dr. Roxana Darabont)
evaluat n mod repetat n IOMC i la Clinica a evideniat stenoza de arter renal dreapt, cu
ORL din Italia, a fcut antibioterapie profilactic, velocitate maxim de 190 cm/secund, n timp
repetate aspiraii laringiene la nivelul canulei ce fluxul arterial renal drept avea patternul
traheale. Orice ncercare de suspendare a canulei parvus et tardus, caracteristic pentru o stenoz
a fost urmat de insucces i necesitatea reinstalrii renal arterial semnificativ (de peste 80%).
ei, deoarece pacienta nu mai tie s respire pe Examinarea Doppler a rinichiului stng a fost
nas i pe gur. Copilul are i vorbire ntrziat. normal. n continuare a fost practicat arterio-
n cadrul evalurilor imagistice profilactice se grafie renal la Spitalul Clinic de Urgen Bucureti
efectueaz la vrsta de 3 ani i 3 luni MRI cerebral (Dr. Bogdan Popa, Dr. Emil Lepdat) care a con-
i se gsete i un gliom hipotalamo-chiasmatic, firmat stenoza de circa 95% a arterei renale
care influeneaz vederea. Acuitatea vizual AO drepte la originea din aort, n timp ce diametrul
4/10. Pacienta a crescut foarte mult n greutate celorlalte artere abdominale era normal, cu nefro-
i nlime n ultimul an astfel c, la vrsta de 3 gram i pielogram bilateral normal. S-a exclus
ani i 11 luni cntrete 24 kg/117 cm. Apetitul coarctaia de aort. n completarea investigaiilor,
vorace, constat n ultimul an, este probabil con- evaluarea ecografic extensiv a exclus existena
secina tumorii hipotalamice. unor tumori, care puteau fi atribuite NF, la nivelul
n concluzie, cazul nr. 2 este un caz tipic de altor sedii.
NF1, cu antedecente familiale pozitive, care n concluzie, a fost prezentat un caz tipic de
prezint n primii 3 ani de via dou tumori, NF1, cu antecedente familiale semnificative, fr
dintre care un neurofibrom plexiform de larige, alte tumori decelabile pn la aceast vrst, care
care a necesitat n afar de excizie, stentare asociaz hipertensiune de origine renovascular,
traheal i canula traheal permanent, i un relativ bine tolerat pn n acest moment al evo-
gliom hipotalamo-chiasmatic, care nu produce luiei. Dei valorile TA sunt sub control cu me-
n acest moment fenomene de hipertensiune dicaie antihipertensiv (betablocant i inhibitor
intracranian, dar scade acuitatea vizual i deter- al enzimei de conversie), rezolvarea complet a
min un apetit vorace, cu cretere neobinuit a cazului se poate face numai dup intervenie
taliei i greuti, care pn n urm cu un an se chirurgical, condiiile locale nepermind intro-
situa sub standardele vrstei. Prognosticul quo ducerea unui stent la nivelul arterei renale drepte.
ad vitam si quo ad functionem este rezervat n Vasculopatia asociat NF1 este ntlnit extrem
acest caz. Tatl copilului, care sufer de NF1 i de rar (sub 2,5% dintre cazurile de NF1) i poate
de la care copilul a motenit gena patologic, nu fi reprezentat de hipertensiune renovascular,
are pn la vrsta de 37 de ani dect semnele boal ocluziv cerebrovascular sau ischemie
cutanate patognomonice. visceral. Prima semnalare n literatur a acestei
Cazul nr. 3. Adolescenta H.M., de 17 ani, posibile asocieri a fost fcut de Diekmann and
Tanner IV, ocrotit ntr-o instituie de protecie a all n 1967. Sub vrsta de 30 ani, afectarea vascu-
minorilor, este internat n IOMC pentru eva- lar asociat cu NF1 este o cauz de deces mai
luarea unor valori ale tensiunii arteriale de peste frecvent dect n populaia general.
140/100 mm Hg, hiper TA descoperit cu ocazia Cazurile 4 i 5 sunt doi copii internai n mod
investigrii unor cefalei recurente. Pacienta este repetat n IOMC de la vrsta de 3, respectiv 5
diagnosticat din prima copilrie cu NF1, afec- ani. Este vorba de 2 frai, feti i biat care au
iune de care sufer bunica patern, tatl i nc fost adui pentru precizare de diagnostic, deo-
dou surori. Diagnosticul a fost susinut clinic de arece la nivelul tegumentelor prezentau nume-
prezena unor numeroase pete caf au lait, lenti- roase pete caf au lait care s-au nmulit ca numr
ginoza axilar i inguinal, retard mental moderat n mod remarcabil odat cu creterea vrstei cro-
(IQ O,75), talie mic (1,43 m). Examenul oftalmo- nologice i care confirmau diagnosticul de NF1
logic a identificat noduli Lesh i vasosapasm la (Figura 3). Copiii au fost urmrii anual timp de 5
nivelul arterelor retiniene. n rest, examenul clinic ani i n acest interval biatul, n prezent n vrst
este negativ, cu excepia unui suflu sistolic care de 10 ani, a dezvoltat pe traseul nervilor periferici
este perceput paraombilical stng i a valorii numeroase neurofibroame, care se palpeaz sub
tensiunii arteriale care la repetate determinri, tegumente ca boabele de orez. Deoarece aceste

148 PRACTICA MEDICAL VOL. II, NR. 2(6), AN 2007

 ESTE NEUROFIBROMATOZA O AFECIUNE SEVER?

neurofibroame nu dau fenomene de compre-

siune, nu s-a intervenit pentru excizia lor, de altfel
numrul impresionant de formaiuni ar face im-
posibil excizia n totalitate. Ecografia cardiac i
cea abdominal nu au identificat formaiuni tu-
morale la alte niveluri pn n acest moment.

Figura 5. Cazul nr.6. (acelai caz din fig. pre-

cedent). Se observ scolioza generat de ine-
Figura 3. Cazul nr.4. galitatea important a membrelor inferioare,
Pete caf au lait, ca- numeroase pete caf au lait i neurofibroame
racteristice ca dimen- cutanate.
siuni, numr i form
pentru diagnosticul dintre orbite. Urmeaz a fi investigat, pentru
de neurofibromatoz excluderea unui gliom de nerv optic, care pare
tip 1. c afecteaz anatomia peretelui orbitei.
n concluzie, n aceste 3 cazuri familiale de
Cazul nr. 6 este al mamei acestor copii, eva- NF1, ambii copii au motenit gena patologic de
luat n momentul n care avea 34 de ani, n la mam. Unul dintre copii a dezvoltat deja neuro-
vederea stabilirii filiaiei cazurilor, tiind c NF1 fibroame periferice, cel de-al doilea are pn n
se transmite AD. De notat c n momentul exa- prezent numai markeri cutanai, dar mama lor a
minrii mama nu avea diagnosticul de NF1, dei prezentat nc de la natere pseudoartroza de
fusese vzut de muli medici pn atunci, tibie, semn considerat patognomonic pentru
deoarece prezenta o suferin veche, nc de la diagnosticul de NF1. Dovada c afeciunea nu
natere. nc din prima copilrie s-a pus este bine cunoscut n rndul lumii medicale n
diagnosticul de pseudoartroz tibie stnga, 1/3 toate aspectele ei clinice, diagnosticul mamei a
inferioar. Are i n prezent dificulti de mers, fost pus n IOMC abia cnd femeia avea vrsta
deoarece n afar de pseudoartroz, niciodat de 34 de ani! Ea nu a tiut niciodat c sufer de
rezolvat clinic i funcional (dei a fost supus o boal care ar putea fi transmis descendenilor,
pn acum la 17 intervenii chirurgicale), are cu o probabilitate de 50%.
membre inferioare de lungime inegal, scolioz, Neurofibromatoza tipul 2 (NF2) (OMIM
mers chioptat, pe lng pseudoartroza 1/3 in- 101.000) se transmite de asemenea AD i are
ferioare a tibiei (Figura 4). Examenul clinic evi- risc crescut de a dezvolta tumori la nivelul
deniaz la nivelul tegumentelor numeroase pete sistemului nervos central (neurofibromatoza
caf au lait i numeroase formaiuni tumorale central). Incidena bolii este incomparabil mai
cutanate, pediculate, care la examinare histolo- mic dect NF1 (1/33.000-1/400000, deci de
gic s-au dovedit a fi neurofibroame (Figura 5). 1000 de ori mai rar dect NF1). Se poate
n ultimul timp au aprut tulburri de vedere i considera o ans pentru un medic aceea de a
o modificare a poziiei globului ocular n una putea diagnostica un caz de NF2 ntr-o carier
de pediatru practician. Boala se datoreaz mu-
Figura 4. Cazul nr.6. Ma- taiei genei NF2, gena supresoare a creterii
ma cazurilor 4 i 5. Adulta tumorale, localizat la nivelul 22q.12. Gena NF2
de 34 de ani, cu pseudo-
artroz de tibie stng, asigur sinteza unei proteine de mari dimensiuni,
1/3 inferioar, inegali- care conine 595 de aminoacizi i care se numete
tatea de lungime a mem- merlin, (diferit de neurofibromina nefuncional
brelor inferioare, coapsa sau absena n NF1).
stng evident mai lung Din punct de vedere clinic, boala se caracte-
dect coapsa dreapt,
dei lungimea membru- rizeaz prin pierderea progresiv a auzului
lui inferior stng este deoarece 90% dintre pacieni dezvolt schwanoame
mai mic dect a celui ale nervului acustico-vestibular, de obicei bila-
drept, din cauza pseudo- terale. Debutul clinic al bolii este situat relativ
artrozei. Bolnava se spri- tardiv, de obicei n a doua decad de vrst. n
jin pe vrful piciorului,
pentru a corecta inegali- literatur se citeaz doar 18% dintre cazuri descrise
tatea. la copil. Schwanoamele se pot dezvolta i din

PRACTICA MEDICAL VOL. II, NR. 2(6), AN 2007 149

ESTE NEUROFIBROMATOZA O AFECIUNE SEVER?

nervii spinali, nu numai din cei cranieni i, de

asemenea, la nivelul nervilor periferici, alturi de
meningioame intracraniene i intraspinale. Ca i
n NF1, 49% dintre cazuri sunt sporadice i s-a
observat ca aceste cazuri de novo dezvolt mai
constant tumori spinale multiple. Se pot asocia
hamatoame de retin i opaciti lenticulare
subcapsulare posterioare. Spre deosebire de
NF1, semnele cutanate sunt mult mai puin
constante. Acestea sunt reprezentate de pete caf
au lait (45% dintre bolnavi) i tumori cutanate,
sub forma unor plci mai ngroate, pigmentate. Figura 6. Cazul nr.7. Diagnostic: NF2. Examen MRI
cranian cu substan de contrast, seciune
A existat o ncercare de clasificare a neuro- transversal. Se disting cu uurin cele dou
fibromatozei n neurofibromatoza periferic neurinoame de nerv acustico-vestibular situate
(NF1) i neurofibromatoza central (NF2). aproape simetric.
Existena unor tumori nervoase centrale i n
NF1 face ca aceast clasificare s nu fie unanim Meningiom voluminos, parial calcificat, situat la
acceptat. nivelul piramidei pietroase stngi, cu extensie prin
Cazul nr. 7. S.V., sex feminin, se interneaz la gaura rupt posterioar n spaiul retrostilian
vrsta de 14 ani n IOMC pentru evaluare clinic. (Figura 7). Tumora ajunge pe aceast cale pn
Din anamnez rezult c de circa 4 ani s-a instalat la nivelul orofaringelui i la baza limbii. Examinarea
iniial lent disfonie i disfagie asociat cu tulburri coloanei vertebrale evideniaz numeroase leziuni
de deglutiie, scderea auzului. Au aprut nti tumorale la nivelul rdcinilor nervoase, aproape
dificulti la nghiirea alimentelor solide, apoi a la fiecare emergent, cel mai voluminos fiind
celor lichide. Copila mai prezint intoleran la situat la nivelul T4-T5 (Figura 8). Potenialele evo-
efort, voce stins, tulburri de echilibru. Examenul cate vizuale nu au artat modificri, dar poten-
clinic evideniaz o adolescent relativ bine ialele evocate auditive arat traseu hipovoltat,
dezvoltat (1.52 m, 42 kg, Tanner 3), fr pig- cu unde V absente bilateral, unde III latente
mentri cutanate, cu asimetrie corporal dreap- absolute prelungite.
ta/stnga, cu membre inferioare de lungime ine-
gal, voce optit, tulburri de deglutiie pentru
alimente solide, dar i pentru lichide, nistagmus
orizontal, tinnitus urechea stnga, hipoacuzie.
Examenul ORL confirm existena unor pareze
multiple ale nervilor cranieni perechile IX, X, XI,
XII, paralizie de nerv recurent stng., hipoacuzie.
Examenul oftalmologic confirm nistagmus ori-
zontal i existena unei formaiuni tumorale
retiniene situat peripapilar temporal inferior.
Se practic CT cerebral cu substan de
contrast (Serviciul de Imagistic, Spitalul Clinic de
Urgen pentru Copii Gr. Alexandrescu, Dr. Tania
Figura 7. Cazul nr.7. Diagnostic: NF2. Examen MRI
Butufei) care evideniaz dou formaiuni tu- cranian cu substan de contrast, seciune coronar.
morale la nivelul fosei cerebrale posterioare, una Este vizibil un meningiom voluminos, parial
n unghiul ponto-cerebelos stng, intens iodofila, calcificat la nivelul piramidei pietroase stngi, cu
i alta n unghiul ponto-cerebelos drept, ambele extensie la nivelul spaiului retrostilian. Tumora
cu aspect de neurinom. Supratentorial se mai ajunge astfel la nivelul orofaringelui i la baza
evideniaz o alt formaiune tumoral la nivelul limbii.
cisternei optochiasmatice, care are aspect de me-
ningiom. n acest moment se suspecteaz NF2 i A fost examinat n Clinica de neurochirurgie,
se completeaz investigaia imagistic cu MRI care a etichetat pacienta ca fiind deasupra oricror
efectuat la Serviciul de Imagistic, Institutul Clinic resurse terapeutice. A decedat la domiciliu n
Fundeni (Prof. Dr. erban Georgescu, Conf. Dr. urmtorii 2 ani.
Ioana Lupescu). Rezultatul acestei examinri este n concluzie, am avut privilegiul de a diag-
Table 1. Characteristics of study participants
urmtorul: neurofibroame de nerv *Patients acustico-could list more un
nostica thancaz
onerar de NF2 la o adolescent fr
medication.
vestibular bilateral, (Figura 6), mic neurinom
Does notde addanamneza familial
to 100% because pozitiv
patients pentru
could have taken aceast
multiple
nerv trigenem la nivelul sinusului cavernos medications.
stng. afeciune, cu debut clinic n a doua decad de

150 PRACTICA MEDICAL VOL. II, NR. 2(6), AN 2007


Figura 8. Cazul nr. 7. Diagnostic: NF2. Examen MRI
al coloanei vertebrale, cu substan de contrast. Nu-
meroase tumori bine delimitate, situate intraspinal,
la nivelul rdcinilor nervilor rahidieni.
vrst, fr nici un marker cutanat, dar care
prezint la 14 ani multiple tumori ale sistemului
nervos situate intracranian i intraspinal,
neurofibroame, schwanoame i meningioame,
cu evoluie fatal la vrsta de 16 ani.
DISCUIA CAZURILOR
Neurofibromatoza tipul 1 este o afeciune re-
lativ frecvent (1/3000 nateri) i n practica
medical curent poate fi ntlnit n mod obi- diagnostic i rezolvare terapeutic i care, prin
nuit. Markerii cutanai reprezentai de pete caf
au lait cu caracteristicile amintite atrag atenia i
permit diagnosticul, mai uor de susinut dac
exist cazuri n ascenden direct a bolnavului.
Dei testul genic de identificare a genei patologice
este elementul cel mai sigur pentru precizarea
etiologiei bolii, manifestrile clinice sunt sugestive.
Istoria natural poate fi diferit la bolnavi. Unii
bolnavi nu au dect pete caf au lait i acetia se
consider de obicei sntoi, avnd doar acest
uor defect din natere. Chiar nmulirea num- CONCLUZII
rului petelor odat cu naintarea n vrst nu este
dramatizat de ctre familie. Existena riscului de
dezvoltare a tumorilor la nivelul sistemului nervos
central (peste 15% dintre cazuri) sau la nivelul
nervului optic (15%), impune evaluarea periodic
imagistic. Un semn clinic precoce, investit cu
foarte mare valoare diagnostic, este pseudoar-
troza de tibie. Cunoaterea posibilitilor variate
evolutive n aceast boal, n unele cazuri cu con-
secine grave funcionale i prognostic rezervat,
impune popularizarea acestor complicaii n
rndul medicilor practicieni pentru ca acetia s
ndrume bolnavii pentru sfatul genetic, transmi-
terea AD presupunnd un procent de 50% cazuri
de boal la descendeni.
NF2 este o afeciune rar ntlnit n practic,
dar care la pacienta noastr a avut evoluie fatal.
ESTE NEUROFIBROMATOZA O AFECIUNE SEVER?
Subliniem absena bolii cunoscute la ascendeni,
ceea ce ne face s presupunem c este un caz de
novo, absena semnelor cutanate sugestive pentru
boal, debutul tardiv al simptomatologiei neuro-
logice (dup vrsta de 10 ani) i numrul mare
de tumori constatate la toate nivelurile sistemului
nervos care prin poziie, extensie i numr au
fcut imposibil tratamentul chirugical, evoluia
fatal fiind ntlnit la vrsta de 16 ani. Aa cum
am artat, acest pattern de evoluie a cazurilor
de novo de NF1 este citat n literatur.
Trebuie remarcat c la nici unul dintre pacieni
nu am avut posibilitatea s efectum un test genic,
dar tabloul clinic tipic n toate cazurile nu aduce
nici o umbr de ndoial asupra corectitudinii
diagnosticului. Este de remarcat, de asemenea,
numrul mare de medici care au fost implicai n
investigaia suplimentar a acestor cazuri, medici
din cele mai diferite specialiti, ceea ce subliniaz
necesitatea abordrii multimodale a bolnavului
cu boal genetic. Istoria natural att de diferit
a pacienilor care sufer de aceeai afeciune este
o alt faet de discutat la sfritul acestei pre-
zentri i nu n ultimul rnd ineficiena tratamen-
tului n multe dintre cazurile prezentate. Cazul
nr. 1 este o asociere rar de NF1 i sindrom
Noonan, care a pus importante probleme de
existena nanismului sever, va ridica n curnd
probleme psihologice severe bolnavului (deocam-
dat este afectat doar familia). Cazul nr. 3 cu
hipertensiune renovascular la o pacient cu NF1
este, de asemenea, o eventualitate rar ntlnit
n practica zilnic. Investigarea extensiv a unei
hipertensiuni arteriale cu valori moderate, ntlnit
la o adolescent cu NF1 a condus la acest
diagnostic iniial nebnuit.
1. NF1 este o afeciune genetic cu transmitere
autosomal dominant, relativ frecvent ntlnit
n practica clinic. Exist riscul apariiei de tu-
mori nervoase benigne intra i extracerebrale,
risc care crete odat cu vrsta cronologic i
care impune monitorizarea imagistic regulat
a tuturor acestor cazuri.
2. Examenul medical interdisciplinar i consul-
tarea unui numr mare de medici de diferite
specialiti este adesea necesar pentru un
diagnostic complet i rezolvarea terapeutic a
acestor cazuri.
3. Diagnosticul de NF1 se poate pune din primul
an de via, dac exist elemente anamnestice
i clinice sugestive, chiar n absena diagnos-
ticului genic.
PRACTICA MEDICAL VOL. II, NR. 2(6), AN 2007 151
ESTE NEUROFIBROMATOZA O AFECIUNE SEVER?

4. Existena unor cazuri de novo, care pot atinge
un procent de 50% dintre cazuri, trebuie cu-
noscut de ctre practician.
5. NF1 se poate asocia cu alte afeciuni (sindrom
Noonan, hipertensiune renovascular) i
atunci bolnavul se prezint pentru o simpto-
matologie clinic intricat, care ngreuneaz
remarcabil diagnosticul.
6. NF2 este o variant a bolii (sau o alt boal,
nrudit) care are o inciden de 1000 de ori
mai mic dect NF1. Existena unor cazuri
de novo ntrzie diagnosticul, mai ales c
primele semne clinice apar n a doua decad
de vrst, dac nu exist markeri cutanai.
Cazul prezentat n lucrare avea la vrsta de
14 ani 15 tumori de origine nervoas, intra-
cerebrale i intraspinale, fiind deasupra ori-
cror resurse terapeutice.
MULUMIRI
Autoarea mulumete urmtorilor colegi din
ar i din strintate care au contribuit la
diagnosticul i/sau tratamentul cazurilor
prezentate.
Conf. Dr. Ioana Anca, Clinica de Pediatrie I,
UMF Carol Davila, IOMC Bucureti.
Dr. Tania Butufei, Compartimentul de Ima-
gistic, Spitalul Clinic de Urgen pentru Copii,
Spitalul Clinic Gr. Alexandrescu, Bucureti
Dr. Eliza Cintez, Clinica de pediatrie II,UMF
Carol Davila, IOMC Bucureti
Dr. Roxana Darabont, Clinica de Cardiologie,
UMF Carol Davila Spitalul Universitar, Bucureti.
Dr. Lepdat Emil, Laboratorul de Angiografie,
Spitalul Clinic de Urgen, Bucureti
Conf. Dr. Ioana Lupescu, Departamentul
Imagistic, Institutul Clinic Fundeni, Bucureti
Prof. Dr. erban Georgescu, eful Departa-
mentului de Imagistic, Institutul Clinic Fundeni,
Bucureti
Dr. Florina Pinte, Laboratorul de Cateterism
Cardiac, Spitalul Militar Central, Bucureti
Dr. Bogdan Popa,eful Laboratorului de
Angiografie, Spitalul Clinic de Urgen, Bucureti
Dr. Adela Rdulescu, ef secie, IOMC
Bucureti
Prof. Dr. Ion Socoteanu, Clinica de Chirurgie
Cardiovascular, Timioara
Dr. Mioria Toader, ef Secie ORL, Spitalul
Clinic de Urgen pentru Copii Gr. Alexandrescu,
Bucureti.
Dott. Surendra Narne, Director, Chirurgia
Endoscopica delle Via Aerea, Azienda Ospedaliera
Universita di Padova, Italia
Dott. U. Barion, Unita Operativa de Chirurgia
Endoscopica delle Via Aerea, Azienda Ospidaliera
Universita di Padova, Italia.

BIBLIOGRAFIE
1. Baser M.E., Kuramato L Genotype-
fenotype correlation for nervous
system tumors in neurofibromatosis
type 2- a population based study.
Am.J. Human. Genet, 2004;75:231-
239.
2. Ciofu Carmen Cauza genetic a
unor tumori ale sistemului nervos n
pediatrie. Pediatru-Ro, 2005, vol 1,
nr.1,48-55.
3. Ciofu Carmen, Cintez E., Darabon
R., Popa B., Cernatescu I., Lepdat E
Renovascular hypertension in
neurofibromatosis type 1 Medica, A
Journal of Clinical Medicine, 2006, vol
1, nr.1, 59-64
4. Evans D.G.R., Birch J.M Paediatric
presentation of type 2 neurofibroma
tosis. Arch. Dis.Chldr. 1999;81:496-499.
5. Jones K.L Smith recognizable
patterns of human malformation. 5-th
edition, W.B. Saunders Company,
(Imprint Elsevier Science), 1997, 122-
123, 495-512.
6. Lin A.E., Birch P.H., Friedman J.M
Cardiovascular malformation and
other cardiovascular abnormalities in
neurofibromatosis, type 1. Am.J.Med.
Genet.,2000, 95(2):108-117.
7. Louis D.N., Seitzinger B.R Genetic
basis of neurological tumors. Bailliers
Clin. Neurol,1994,3 (2):335-352.
8. Mautner V.F., Hazim W, Pohlmann
K Ophtalmologic spectrum of
neurofibromatosis type 2 in children.
Klin. Monatsbl. Augenheilk, 1996, 208
(1), 58-62.
9. Melean G., Sestini R., Ammannati
F Genetic insights into familial
tumors of the nervous system. Am. J.
Med. Genet. Part C, 2004, 129 C,: 74-
84.
10. OMIM Online Mendelian Inheritance
in Man, Neurofibromatosis, type 1,
Neurofibromatosis, type 2, accesed on
13 august 2007.

152 PRACTICA MEDICAL VOL. II, NR. 2(6), AN 2007