27/05/2017

Terapia etiotrop a infeciei

2

ISTORIC

seroterapia a reprezentat singura modalitate de tratament etiotrop la sfritul

secolului XIX (difterie, tetanos, pneumonie pneumococic)
Paul Erlich a intuit posibilitatea tratamentului infeciei prin compui chimici,
conceptul de glon magic exprimnd principiul de baz a acestei terapii: toxicitate
selectiv. A descoperit n 1909 salvarsanul, folosit n terapia sifilisului.
n 1932 Gerhard Domagk a descoperit efectul terapeutic al unui derivat de
sulfanilamid, prontozil, experimentat iniial n infecia stafilococic i streptococic
pe animal, apoi testat cu succes n 1935 la om.
n 1928 Alexander Fleming descoper ntmpltor efectul antibacterian al penicilinei
produs de o specie Penicillium, dar descoperirea sa epocal rmne un deceniu
nevalorificat.
Ernst Boris Chain i Howard Walter Florey, n 1939, reuesc s purifice antibioticul,
ceea ce face posibil utilizarea terapeutic la om, dup 1940.
n prezent > 250 compui obinui prin sintez chimic (chimioterapice) sau prin
biosintez (antibiotice) sunt folosii ca ageni terapeutici antimicrobieni.

3

Microorganisme productoare de antibiotice

Bacterii
Streptomyces spp Micromonospora spp
cloramfenicol gentamicin
eritromicin
kanamicin Bacillus spp
rifampicin bacitracin
streptomicin polimixin
tetraciclin
vancomicin
daptomicin

Fungi
Penicillium spp Cephalosporium spp
peniciline cefalosporine
7

Relaia bacterie-antibiotic in vitro

concentraia minim inhibitorie (CMI) = cantitatea minim de antibiotic care inhib
cultivarea unei tulpini bacteriene
concentraia minim bactericid (CMB) = cantitatea cea mai mic de antibiotic care 1
 Fungi 27/05/2017
Penicillium spp Cephalosporium spp
peniciline cefalosporine
7

Relaia bacterie-antibiotic in vitro

concentraia minim inhibitorie (CMI) = cantitatea minim de antibiotic care inhib
cultivarea unei tulpini bacteriene
concentraia minim bactericid (CMB) = cantitatea cea mai mic de antibiotic care
omoar 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate

Relaia bacterie-antibiotic in vivo

bacterii sensibile: CMI < nivelul mediu al antibioticului n focarul de infecie
(antibioticul, in doze uzuale, va asigura vindecarea infeciei)
bacterii rezistente: CMI > nivelul mediu al antibioticului (antibioticul, cel mai
probabil, va determina eec terapeutic)
bacterii intermediare: CMI nivelul mediu al antibioticului (efectul terapeutic poate
fi obinut numai n anumite condiii)
9

Calitile ideale ale unui agent terapeutic

proprieti antimicrobiene:
- toxic pentru microorganism, de preferat efect cid
- spectru antimicrobian suficient de larg
- s nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezisten secundar

proprieti farmacologice:
- lipsa de toxicitate fa de organismul gazd
- persistena n organism un interval de timp suficient de lung
- bun distribuie tisular, inclusiv n LCR
- lipsa reaciilor de sensibilizare
- lipsa interaciunii cu alte medicamente

condiii de ordin economic

- pre de cost sczut
10

Criterii de clasificare a agenilor terapeutici antimicrobieni

- dup modul de obinere
diferenierea n chimioterapice i antibiotice a pierdut din importan
termenul de antibiotice este acceptat pentru toi agenii antimicrobieni

- dup categoria de microorganisme asupra crora acioneaz

anti-bacteriene, -fungice, -parazitare, -virale

- dup efectul asupra microorganismelor

-cid (omoar microorganismele)
-static (inhib microorganismele, coopernd cu mecanismele de aprare
antiinfecioas n efectul final -cid)
11

Criterii de clasificare a agenilor antibacterieni

- dup mecanismul de aciune

inhibarea sintezei peretelui celular 2
 - dup efectul asupra microorganismelor 27/05/2017
-cid (omoar microorganismele)
-static (inhib microorganismele, coopernd cu mecanismele de aprare
antiinfecioas n efectul final -cid)
11

Criterii de clasificare a agenilor antibacterieni

- dup mecanismul de aciune

inhibarea sintezei peretelui celular
afectarea structurii i funciilor membranei celulare
perturbarea sintezei proteinelor celulare
blocarea sintezei acizilor nucleici

- dup spectrul de activitate

spectru ngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau
b.a.a.r)
spectru lrgit (fa de bacterii gram-pozitive, gram-negative i bacterii atipice)

12

13 I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular

I.a: Antibiotice care inhib sinteza peptidoglicanului
Betalactamice Glicopeptide Fosfomicina
- peniciline
- cefalosporine
- carbapeneme
- monobactam

I.b: Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului

Izoniazida Pirazinamida Etambutol
14 II. Antibiotice care altereaz structura i funciile membranei celulare
Polimixine

III. Inhibitori ai sintezei proteice

Aminoglicozide Fenicoli Acid fusidic
Tetracicline MKLS Mupirocin
Oxazolidinone

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Replicarea ADN Chinolone
Transcrierea Rifampicina
Sinteza acidului folic Sulfamide, Trimetoprim, Cotrimoxazol
Metronidazol
Nitrofurani
15

Ia. Antibiotice care inhib sinteza peptidoglicanului

Antibiotice beta-lactamice
- structur chimic: conin inelul beta-lactamic
- mecanism de aciune: se fixeaz pe enzime din membrana citoplasmatic, proteine
de legare a penicilinelor (PLP), care inhib sinteza peptidoglicanului n faza terminal
- n funcie de tipul de PLP implicate efectele secundare variaz de la liza bacterian,
la apariia formelor filamentoase i formelor L 3
15 27/05/2017
Ia. Antibiotice care inhib sinteza peptidoglicanului

Antibiotice beta-lactamice
- structur chimic: conin inelul beta-lactamic
- mecanism de aciune: se fixeaz pe enzime din membrana citoplasmatic, proteine
de legare a penicilinelor (PLP), care inhib sinteza peptidoglicanului n faza terminal
- n funcie de tipul de PLP implicate efectele secundare variaz de la liza bacterian,
la apariia formelor filamentoase i formelor L
- efect antibacterian: bactericide
- mecanism de rezisten:
modificarea PLP prin mutaie sau ctigarea de gene de rezisten
impermeabilitatea membranei externe sau eflux
sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent ntlnit (att la bacterii gram-pozitive
ct i gram-negative, aerobe sau anaerobe)

16

Farmacocinetica difuzibilitate tisular medie

- difuzibilitatea meningian sczut, dar bun la doze mari i.v.
Penicilina G, aminopenicilinele, cefalosporinele de generaia III ( intervine i
creterea permeabilitii meningelui inflamat)
- Eliminate sub form activ n concentraii crescute n urin
- Concentraii biliare mari amino, ureidopenicilinele, unele cefalosporine
(cefoperazona, ceftriaxona), cefamicine
- Cea mai selectiv toxicitate

17

18

19

20

21

Antibiotice beta-lactamice
1. Peniciline

biosintez
- reprezentani: benzil-penicilina (G), fenoximetil-penicilina (V), benzatinpenicilina,
procain penicilina
- spectru antibacterian: coci i bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii
anaerobe cu excepia B.fragilis, spirochete

semisintez
a. Rezistente la penicilinaza stafilococic (grup M)
- reprezentani: meticilin, oxacilin, cloxacilin, dicloxacilin, nafcilina
- spectru antibacterian: active n special pe stafilococi productori de penicilinaz

22

1. Peniciline

semisintez
b. Distruse de penicilinaze
aminopeniciline (grup A) 4
 - reprezentani: meticilin, oxacilin, cloxacilin, dicloxacilin, nafcilina 27/05/2017
- spectru antibacterian: active n special pe stafilococi productori de penicilinaz

22

1. Peniciline

semisintez
b. Distruse de penicilinaze
aminopeniciline (grup A)
- reprezentani: ampicilin, amoxicilin
- spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosintez, n plus active fa de unii
bacili gram negativi
- p.o., parenteral

carboxipeniciline: ticarcilin, carbenicilina

ureidopeniciline: piperacilin, azlocilin, mezlocilin
- spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, n plus active fa de Pseudomonas

c. Amidinopeniciline: mecilinam
- BGN (inf urinare)

d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamaz

- reprezentani:
- ampicilin & sulbactam - ceftazidim & avibactam
- amoxicilin & acid clavulanic - ceftozolan & tazobactam
- aztreonam & avibactam - imipenem & relebactam
- cefepim & tazobactam - piperacilin & tazobactam
- ceftarolin & tazobactam - ticarcilin & acid clavulanic
23

2. Cefeme

Cefalosporine I
- reprezentani: cefalotin, cefazolin, cefapirin, cefradin (parenteral)
cefalexin, cefradin, cefadroxil (oral)
- spectru antibacterian: > aminopeniciline (+ stafilococi producatori de beta-
lactamaza) , distruse de cefalosporinazele bacililor gram-negativi, inactive pe
piocianic

Cefalosporine II
- reprezentani: cefuroxim, cefamandol, cefonicid (parenteral)
cefaclor, cefuroxim-axetil, cefprozil (oral)
Spectru antibacterian: > CefI (+ hemofil, Enterobacter, Serratia, Proteus spp.
anaerobi GN)

Cefalosporine III
- reprezentani: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazon, ceftizoxim
(parenteral)
cefixim, cefpodoxim-axetil, cefdinir, cefditoren, cefetamet,
cefpodoxim, ceftibuten (oral)
- au rezisten crescut la inactivarea prin cefalosporinaze
- spectru antibacterian: > CefII, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima
i cefoperazona au activitate i pe Pseudomonas aeruginosa

5
 Cefalosporine III
- reprezentani: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazon, ceftizoxim
27/05/2017
(parenteral)
cefixim, cefpodoxim-axetil, cefdinir, cefditoren, cefetamet,
cefpodoxim, ceftibuten (oral)
- au rezisten crescut la inactivarea prin cefalosporinaze
- spectru antibacterian: > CefII, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima
i cefoperazona au activitate i pe Pseudomonas aeruginosa

24

2. Cefalosporine

Cefalosporine IV
- reprezentani: cefepim, cefpirom (parenteral)
- spectru antibacterian: > cefIII, active n egal msur fa de bacterii gram-
pozitive i gram-negative, inclusiv P.aeruginosa

Cefalosporine cu activitate anti-SARM

- reprezentani: ceftarolin, ceftobiprol (parenteral)
- spectru antibacterian: SARM, bacterii G+, activit bact G- ~ Cef 3

Cefamicine
- reprezentani: cefoxitin, cefotetan, cefmetazol (parenteral)
Active asupra anaerobilor, rezisten important la -lactamaze

Oxacefeme
- reprezentani: moxalactam (parenteral)

Carbacefeme
- reprezentani: loracarbef (oral)

25

26

27

Glicopeptide
reprezentani:
- glicopeptide: teicoplanin, vancomicin
- lipoglicopeptide: dalbavancin, oritavancin, telavancin, ramoplanin

mecanism de aciune:
vancomicina se ataeaz la poriunea terminal a lanului pentapeptidic (D-ala
D-ala), blocnd incorporarea de noi subuniti n macromolecula de peptidoglican,
cu efect bactericid dependent de timp
efect bacteriostatic fa de Enterococcus i Staphylococcus
derivaii semisintetici au activitate antibacterian mbuntit, la telavancin
efectul -cid este mai rapid prin asocierea unui al doilea mecansm de aciune
perturbarea permeabilitii mb. celulare

28

Glicopeptide
spectru de activitate:
bacterii aerobe i anaerobe gram-pozitive, inclusiv tulpini Staphylococcus 6
 cu efect bactericid dependent de timp
efect bacteriostatic fa de Enterococcus i Staphylococcus
27/05/2017
derivaii semisintetici au activitate antibacterian mbuntit, la telavancin
efectul -cid este mai rapid prin asocierea unui al doilea mecansm de aciune
perturbarea permeabilitii mb. celulare

28

Glicopeptide
spectru de activitate:
bacterii aerobe i anaerobe gram-pozitive, inclusiv tulpini Staphylococcus
meticilino-rezistente i tulpini S.pneumoniae i Enterococcus spp multirezistente
efect sinergic n asociere cu aminoglicozide i rifampicina
specii Leuconostoc, Pediococcus, Lactobacillus, E.rhusiopathiae sunt natural
rezistente la vancomicin

Nu se resorb la nivelul mucoasei digestive - indicat p.o. n tratamentul enterocolitei

postantibiotice cu C. difficile

proprieti farmacocinetice: efect sistemic dup administrare parenteral, cu bun

distribuie n esuturi, eliminarea fiind predominant renal; dup administrare oral
realizeaz concentraii nalte n intestin

fenomene adverse:
oto- i nefrotoxice
vancomicina poate determina sindromul omului rou
strict i.v. riscul flebitei

29

Fosfomicina derivat de acid fosforic

- utilizat n asociere pentru a evita selecia mutantelor
rezistente
- intervine n faza precoce a sintezei PG- cid
- spectru larg gram pozitivi, negativi, inclusiv piocianic,
enterococi, stafilococi meticilino-rezisteni
- bun difuzibilitate tisular, se elimin prin urin n concentraii
crescute i form activ

Cicloserina inhib ncorporarea D-alaninei n PG

- antituberculos, coliformi, Proteus
- rar utilizat din cauza accidentelor neurotoxice

Bacitracina polipeptid de biosintez cu spectru restrns pe gram-pozitivi, numai n

aplicaii topice din cauza toxicitii.

30

Ib. Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului

Izoniazida
- structura chimic: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)
- spectru de aciune: complexul M.tuberculosis

Pirazinamida
- spectru de aciune: complexul M.tuberculosis, nu M.bovis
- efect bactericid numai intracelular, la pH acid 7
30

Ib. Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului 27/05/2017

Izoniazida
- structura chimic: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)
- spectru de aciune: complexul M.tuberculosis

Pirazinamida
- spectru de aciune: complexul M.tuberculosis, nu M.bovis
- efect bactericid numai intracelular, la pH acid

Etambutol
- cu efect bacteriostatic numai fa de micobacterii extracelulare
- spectru de activitate: bacilii tuberculozei i complexul M.avium-intracellulare
31

II. Antibiotice care altereaz funciile membranei citoplasmatice

Polimixine

- reprezentani: polimixina B, colistin (polimixina E )

- efect bactericid
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi
- - cid pentru bacili gram-negativi ( nu Serratia, Proteus, Morganella bacil
piocianic,etc)
- mecanism de aciune inserie n membranele biologice cu dezorganizarea
funciei de permeabilitate selectiv i transport activ
- din cauza toxicitii i difuzibilitii sczute n esuturi utilizate n aplicaii locale,
excepional n infecii sistemice
- soluii de polimixina B sulfat aplicate pe suprafee, subconjunctival, intraarticular,
intrapleural
- polimixina E (colistina)- p.o. - BGN aerobi din colonul pacienilor imunocompromii
(absorbia intestinal sczut)
- i.v., i.m. difuzibilitate sczut, nu ajunge n LCR
(posibil administrarea intrarahidian)
- nefrotoxice, neurotoxice
- dobndirea rezistenei este rar ntlnit
32

Lipopeptide

reprezentani: daptomicina (parenteral), surotomicina (oral, n studiu)

mecanism de aciune: daptomicina se inser ireversibil n membrana
citoplasmatic i produce pori cu scurgere a ionilor i depolarizare, ceea ce
determin n final o blocare a sintezei de proteine, ADN, ARN i moarte celular
spectru antibacterian:
daptomicina este antibiotic bactericid dependent de concentraie
- activ pe bacterii gram pozitive aerob-facultativ anaerobe, inclusiv pe tulpini
multirezistente (S. aureus meticilino-rezistente, E.faecalis sau E.faecium
rezistente la glicopeptide, S. pneumoniae penicilino-rezistente, C. jeikeium)
- inactiv faa de bacterii gram-negative, activitate minim fa de bacterii
anaerobe
Surotomicina in studiu pentru diareea produs de C. difficile
proprieti farmacocinetice:
daptomicina administrata i.v., realizeaz concentraii active serice, la nivelul
tegumentului i prilor moi, dar nu n LCR, esut osos sau pulmonar (inactivat
8
 daptomicina este antibiotic bactericid dependent de concentraie
- activ pe bacterii gram pozitive aerob-facultativ anaerobe, inclusiv pe tulpini
27/05/2017
multirezistente (S. aureus meticilino-rezistente, E.faecalis sau E.faecium
rezistente la glicopeptide, S. pneumoniae penicilino-rezistente, C. jeikeium)
- inactiv faa de bacterii gram-negative, activitate minim fa de bacterii
anaerobe
Surotomicina in studiu pentru diareea produs de C. difficile
proprieti farmacocinetice:
daptomicina administrata i.v., realizeaz concentraii active serice, la nivelul
tegumentului i prilor moi, dar nu n LCR, esut osos sau pulmonar (inactivat
de surfactantul pulmonar)
fenomene adverse: creterea valorilor CPK cu posibile miopatii, rar neuropatii.
33

IIIa. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 30S ribozomal

Aminoglicozide
- reprezentani: amikacin, gentamicin, kanamicin, netilmicin, plazomicin,
streptomicin, tobramicin
- spectru antibacterian:
- bacili gram-negativi facultativ anaerobi, coci, cocobacili gram-negativi
- Staphylococcus spp., BGP
- Streptomicina, kanamicina active asupra M. tuberculosis
- Amikacina activ asupra micobacterii atipice, nocardii
- Genta, tobramicina piocianic
- bactericid
- Inactive asupra
- bacteriilor anaerobe ( toate aminoglicozidele) pentru c mecanismul prin care
penetreaz AG n celula bacterian este dependent de oxigen
- Streptococi, pneumococi, enterococi
- n asociaie cu
- -lactamine acioneaz sinergic aciune -cid asupra streptococi,
pneumococi, enterococi, bacili gram-pozitivi, negativi.
- Fluorochinolone acioneaz sinergic asupra piocianic
-
34

Aminoglicozide

Mai active la pH alcalin

Mecanisme de rezisten: inactivarea enzimatic este cel mai frecvent mecanism
de rezisten
Farmacocinetica
nu se resorb prin mucoasa gastro-intestinal, nu sunt distruse n intestin -
realizeaz concentraii mari ( streptomicina BDA)
uzual administrare i.m.
difuzibilitate tisular mediocr, limitat extracelular
nu traverseaz bariera hematoencefalic, dar pot fi administrate intrarahidian
eliminare renal
Efecte adverse ototoxice, nefrotoxice
Amikacin-fosfomicin 5:2 efect sinergic; administrare n nebulizare n pneumonia
de ventilaie cu bacterii gram-negative

35 9
 nu traverseaz bariera hematoencefalic, dar pot fi administrate intrarahidian
eliminare renal 27/05/2017
Efecte adverse ototoxice, nefrotoxice
Amikacin-fosfomicin 5:2 efect sinergic; administrare n nebulizare n pneumonia
de ventilaie cu bacterii gram-negative

35

IIIa. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 30S ribozomal

Aminociclitoli
Spectinomicin
Trat gonoree
36

IIIa. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 30S ribozomal

Tetracicline
- reprezentani: tetraciclin, doxiciclin, minociclin
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive i
gram-negative, aerobe (excepie P. aeruginosa) i anaerobe, spirochete,
micoplasme, chlamidii, rickettsii
- Proteus mirabilis, Serratia rezisten natural (cromosomal)
- Rezistena plasmidic realizeaz printr-o enzim care elimin activ tetraciclina
din citoplasm, prezent la numeroase bacterii nu mai pot fi utilizate azi n
infecii determinate de streptococi, enterococi, anaerobi ( Bacteroides fragilis),
multe specii de bacili gram-negativi
- Rezistena este ncruciat
- Sunt uor absorbite din intestin, difuzeaz bine n esuturi, dar penetreaz slab n
LCR
- Administrare p.o, i.m, i.v.
- Se elimin activ prin urin, bil, fecale
- efecte adverse: la copii sub vrsta de 8 ani determin coloraia brun a dinilor i
afecteaz procesul de cretere a oaselor lungi
disbioze orale, intestinale, vaginale
37

38

IIIa. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 30S ribozomal

Glicilcicline
- reprezentani: tigeciclina (derivat minociclin)
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: G+ (SARM), G- (Acinetobacter, dar nu i Pseudomonas),
anaerobi
- tigeciclina acioneaz i pe tulpini cu rezisten dobndit la celelalte tetracicline,
inclusiv pe coci gram-pozitivi multirezisteni
- tigeciclina se administreaz i.v., fiind indicat n infecii cutanate, intra-abdominale
sau pulmonare
-
Fluorocicline: eravaciclina
bacterii gram-negative arobe i anaerobe MDR (fr P. aeruginosa), bacterii
Gram-pozitive
Aminometilcicline: omadaciclina
10
 anaerobi
- tigeciclina acioneaz i pe tulpini cu rezisten dobndit la celelalte tetracicline,
27/05/2017
inclusiv pe coci gram-pozitivi multirezisteni
- tigeciclina se administreaz i.v., fiind indicat n infecii cutanate, intra-abdominale
sau pulmonare
-
Fluorocicline: eravaciclina
bacterii gram-negative arobe i anaerobe MDR (fr P. aeruginosa), bacterii
Gram-pozitive
Aminometilcicline: omadaciclina
spectru larg (G+, G-), n studiu
-
-
39

IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

Fenicoli
- reprezentani: cloramfenicol
- efect bacteriostatic
- bactericid asupra H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae
- spectru antibacterian: spectru larg, inclusiv micoplasme, chlamidii, rickettsii i
anaerobi
- natural rezistente piocianic, micobacterii, Acinetobacter
- poate s apar rezisten mediat plasmidic (enzime de inactivare)
- farmacocinetica rezorbie digestiv bun i foarte bun difuzibilitate n toate
compartimentele inclusiv intracelular i SNC
- eliminare renal sub form inactiv
- efecte secundare toxicitate medular utilizare sczut
40

IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

Macrolide
- Reprezentani:
- Gen 1: eritromicin, spiramicina (toxoplasmoza)
- Gen 2: azitromicin, claritromicin, diritromicin
- efect bacteriostatic, dar la concentraii mari poate deveni -cid
- spectru antibacterian: efect variabil fa de coci i bacili gram-pozitivi aerobi i
anaerobi, chlamidii, micoplasme, Legionella, Campylobacter, Bordetella pertussis
- Claritromicina mai activ pe legionele, H.pylori, Moraxella catarrhalis, Chlamydia
trachomatis, Borrelia burgdorferi, cel mai activ pe M. avium-intracellulare
- Azitromicina mai activ asupra H. influenzae, C. jejuni, Mycoplasma pneumoniae,
N. gonorrhoeae, B. burgdorferi, M. fortuitum-chelonae
- Rezistena fa de macrolide este ncruciat
- Efecte secundare hepatotoxice la gravide
crete nivelul seric al anticoagulantelor administrate
concomitent
- Claritromicina (2x/zi), azitromicina (1x/zi) mai bine tolerate
-
41

42

IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

Ketolide 11
 crete nivelul seric al anticoagulantelor administrate
concomitent 27/05/2017
- Claritromicina (2x/zi), azitromicina (1x/zi) mai bine tolerate
-
41

42

IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

Ketolide
- Macrolid de generatia 3
- n prezent cu un singur reprezentant: telitromicina
- efect bacteriostatic/cid
- spectru de activitate: asemntor cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii
gram-pozitive (excepie tulpinile S.aureus cu rezisten tip MLSB constitutiv)
- proprieti farmacocinetice: administrare oral, bun absorbie intestinal,
realizeaz concentraii active n esuturi dar nu n LCR, bun penetrabilitate
intracelular., eliminare predominant biliar
- fenomene adverse: intoleran gastric, foarte rar fenomene grave hepatotoxice
-
-
43

IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

Lincosamide
- reprezentani: clindamicina
- spectru antibacterian: n special active pe bacterii gram-pozitive, n special fa de
Staphylococcus i pe anaerobi
- Clindamicina f activ pe anerobi, n special Bacteroides
- C. difficile natural R p.o. enterocolita pseudomembranoas post-antibiotice
- p.o., i.v.

Streptogramine
- reprezentani: quinupristin/dalfopristin, linopristin/flopristin
- structur chimic: doi constituieni, un polipeptid i o lacton macrociclic
- spectru antibacterian: ~ cu macrolidele + E.faecium rezistent la vancomicin, S.
aureus meticilino-rezistent, S.pneumoniae independent de rezistena la -
lactamine sau macrolide
- fiecare din cei doi compui au aciune bacteriostatic, dar asociaia este
bactericid
44

IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

Oxazolidinone
- Reprezentani: linezolid, tedizolid
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe i anaerobe, inclusiv tulpini
multirezistente la alte antibiotice

Quinolonil oxazolidinone
cadazolid
Activitate mpotriva C. difficile
n studiu
45
12
 - efect bacteriostatic
- spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe i anaerobe, inclusiv tulpini 27/05/2017
multirezistente la alte antibiotice

Quinolonil oxazolidinone
cadazolid
Activitate mpotriva C. difficile
n studiu
45

46

47

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Chinolone
- structur chimic: au n formul inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivai
care conin unul sau mai muli atomi de fluor
- mecanism de aciune: interacioneaz cu dou enzime care intervin n replicarea
ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) i topoizomeraza IV
- mecanisme de rezisten: diminuarea concentraiei intracitoplasmatice prin
impermeabilitate sau eflux - rezisten de nivel sczut; modificarea afinitii celor
dou enzime cu rezisten de nivel variabil

generaia 1 (chinolone)
- reprezentani: acid nalidixic, acid pipemidic, acid oxolinic, cinoxacin
- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae

Fluorochinolone
generaia 2
- reprezentani: ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin, enoxacin,
fleroxacin, lomefloxacin
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci i cocobacili
gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi i streptococi beta-
hemolitici), specii Mycoplasma i Chlamydia
48

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Fluorochinolone
generaia 3
reprezentani: levofloxacin, grepafloxacin, sparfloxacin
spectru de activitate: > generaia 2, n plus active fa de S.pneumoniae i mai
active fa de Mycoplasma i Chlamydia

generaia 4
reprezentani: moxifloxacin, besifloxacin, clinafloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin,
prulifloxacin
spectru antibacterian: identic cu generaia 3, n plus activ pe bacterii anaerobe

Benzochinolozine
- Levonadifloxacin

49

50
13
 prulifloxacin
spectru antibacterian: identic cu generaia 3, n plus activ pe bacterii anaerobe 27/05/2017

Benzochinolozine
- Levonadifloxacin

49

50

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Ansamicine
Rifampicina
-mecanism de aciune: inhib sinteza ARN prin legare la ARN-polimeraza ADN-
dependent; efect bactericid prin blocarea transcrierii mesajului genetic
- spectru antibacterian: specii Mycobacterium (tuberculoz, lepr, MAC), coci gram-
pozitivi, coci i cocobacili gram-negativi, Chlamydia
- dezvolt rapid rezisten
- mecanism de rezisten: modificarea afinitii ARN-polimerazei

Rifaximina
-Biodisponibilitate oral redus tratament diareea cltorului (Mexic)
-Colita C. difficile
-Alte indicaii: sdr. colon iritabil, encefalopatie hepatic
-
-
-
51

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Sulfamide
- reprezentani: sulfizoxazol
- structur chimic: derivai de sulfanilamid, omolog structural al acidului p-
aminobenzoic
- mecanism de aciune: efect bacteriostatic prin inhibarea acidului folic,
interacionnd cu dihidropteroat-sintetaza
- spectru antibacterian:
- coci i bacili gram-pozitivi, coci i bacili gram-negativi cu excepia P.
aeruginosa, A.israelii dar nu fa de alte bacterii anaerobe, Chlamydia
- dapsona (o sulfon) este activ fa de M.leprae
- mecanisme de rezisten: modificri de permeabilitate, modificarea afinitii
enzimei pentru antibiotic, hiperproducie de enzim.

Cotrimoxazol
- asociaie sinergic ntre sulfametoxazol i trimetroprim, compus care blocheaz
aceeai cale metabolic dar ntr-un stadiu mai tardiv dect sulfamidele,
interacionnd cu dihidrofolat-reductaza; efectul asociaiei este sinergic, bactericid.
52

53

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Iclaprim
structur chimic i mecanism de aciune asemntoare cu trimetoprim, dar cu
efect bactericid;
spectru antibacterian: bacterii gram-pozitive, inclusiv S.aureus meticilino- 14
 aceeai cale metabolic dar ntr-un stadiu mai tardiv dect sulfamidele,
interacionnd cu dihidrofolat-reductaza; efectul asociaiei este sinergic, bactericid. 27/05/2017
52

53

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Iclaprim
structur chimic i mecanism de aciune asemntoare cu trimetoprim, dar cu
efect bactericid;
spectru antibacterian: bacterii gram-pozitive, inclusiv S.aureus meticilino-
rezisteni, VISA sau VRSA, S.pneumoniae penicilino-rezisteni; in vitro a
demonstrat activitate fa de unii bacili gram-negativi din familia
Enterobacteriaceae, Neisseria, Moraxella, Haemophilus, bacterii anaerobe;
proprieti farmacocinetice: administrare i.v.sau oral, eliminare preponderent
urinar; studii clinice n infecii cutanate sau de pri moi.

54

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Nitroimidazoli
- reprezentati: metronidazol, tinidazol, secnidazol
- mecanism de aciune: produi intermediari rezultai din aciunea nitrat-reductazei
bacteriene, activai n condiii anaerobe, interacioneaz cu ADN efect bactericid
- efect bactericid
- spectru antimicrobian:
- bacterii anaerobe (metronidazol: colita C. difficile, forme uoare/medii;
vaginoza)
- bacterii microaerofile (tinidazol: H. pylori)
- protozoare (amibe, Giardia, Trichomonas; secnidazol: Dientamoeba)

Nitrofurani
- reprezentani: nitrofurantoin, furazolidon
- nitrofurantoin utilizat doar n ITU
- mecanism de aciune: complex, perturb sinteza acizilor nucleici i a proteinelor
- spectru de activitate:
- bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
- coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus
55

Criterii n iniierea i conducerea antibioterapiei

1. Oportunitatea tratamentului antibacterian

criterii clinice: pneumonii lobare, infecii genito-urinare, meningite purulente,
endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febr prelungit la cei cu
valvuloptii cardiace, stri febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare,
unturi, catetere venoase
criterii de laborator:
- leucocitoz cu polinucleoz, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen,
VSH
- izolarea i identificarea agentului etiologic
56

Criterii n iniierea i conducerea antibioterapiei

2. Criterii n alegerea antibioticului adecvat 15

 unturi, catetere venoase
criterii de laborator: 27/05/2017
- leucocitoz cu polinucleoz, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen,
VSH
- izolarea i identificarea agentului etiologic
56

Criterii n iniierea i conducerea antibioterapiei

2. Criterii n alegerea antibioticului adecvat

sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic
sediul infeciei
particulariti individuale: vrst, stri fiziologice, tare organice, stri alergice,
stri de imunodepresie
criterii ecologice
criteriu economic

3. Aprecierea eficienei terapiei cu antibiotice

criterii clinice: scderea febrei, ameliorarea strii generale
criterii de laborator:
- nespecifice: scderea CRP, procalcitonin, fibrinogen
- specifice : negativarea examenelor bacteriologice
57

Explicaii posibile ale eecului tratamentului cu antibiotice

testarea sensibiliti fa de o bacterie fr semnificaie clinic

lipsa realizrii n focarul de infecie a unor concentraii active
selectarea unor mutani rezisteni
pacient imunodepresat
metoda de testare nu furnizeaz informaii reale
- condiiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo
- fenotipuri de rezisten nedepistate prin metode uzuale

58

Rezistena bacteriilor la antibiotice

-
- rezisten natural
reprezint un caracter de specie;
contribuie la definirea spectrului iniial sau natural de activitate antibacterian a
unui antibiotic

- rezisten ctigat
atribut de tulpin;
permite definirea spectrului actual de activitate a unui antibiotic.

Rezistena la antibiotice este un fenomen biologic natural, amplificat i accelerat

prin:
- presiunea de selecie exercitat de utilizarea neraional a antibioticelor
- rspndirea uneori la mari distane a clonelor rezistente.
59 Tolerana bacteriilor la antibiotice
Bacteriile persistente sunt responsabile pentru fenomenul de toleran.
Variante fenotipice (nu mutani!) ale bacteriilor care se divid
Celule dormante, care nu cresc
Rol n apariia mutanilor rezisteni la antibiotice 16
 Rezistena la antibiotice este un fenomen biologic natural, amplificat i accelerat 27/05/2017
prin:
- presiunea de selecie exercitat de utilizarea neraional a antibioticelor
- rspndirea uneori la mari distane a clonelor rezistente.
59 Tolerana bacteriilor la antibiotice
Bacteriile persistente sunt responsabile pentru fenomenul de toleran.
Variante fenotipice (nu mutani!) ale bacteriilor care se divid
Celule dormante, care nu cresc
Rol n apariia mutanilor rezisteni la antibiotice
Sunt omorte lent
i reiau creterea cnd scade concentraia antibioticului recdere
Este nevoie s fie descoperite antibiotice care omoar i bacteriile care se divid, i
pe cele dormante
60

Rezistena la antibiotice

Dup origine - genetic

- nongenetic

Rezistena nongenetic
1. Bacteriile n faza logaritmic cele mai sensibile
staionar mai puin sensibile
stare latent, devin dormante total rezistente pn la reactivarea
infeciei
2. Bacteriile care pierd inta antibioticului devin la nivel populaional rezistente (e.g.
forme L la penicilina)

Rezistena genetic
1. Cromosomal - mutaie spontan a locus-ului care codific inta
molecular a antibioticului
- cauz rar

61

2. Extracromosomal plasmidic
- Factori R clas de plasmide care poart genele de rezisten R frecvent la multiple
antibiotice
- Genele plasmidice codific enzime de inactivare a antibioticelor
- Transpoziia explic istoria natural a plasmidelor de rezisten
- transpozonii inser n scheletul unui plasmid criptic noi i noi gene de
rezisten la antibiotice
- un transpozon se poate nscrie repetat pe un schelet plasmidic
- sub presiunea selectiv absolut exercitat de unul din antibiotice pentru
care un plasmid poart gena de rezisten, fondul plasmidic de rezisten al unei
populaii bacteriene se amplific ( i manifest rezistena i la alte antibiotice) ; dar,
o bacterie care poart plasmid de rezisten are timpul de generaie mai lung i n
absena presiunii selective poate s ajung n dezavantaj selectiv ( deamplificare a
fondului de rezisten plasmidic)
- sub presiunea selectiv a antibioticelor (ageni terapeutici, aditivi alimentari,
poluani ai ambientului) n populaiile unor comensali ai microbiotei indigene s-a
constituit un fond de rezisten plasmidic de care beneficiaz i unele bacterii
patogene
- Primul fond plasmidic de rezisten identificat a fost gzduit de enterobacteriaceele
comensale ale colonului
17
 populaii bacteriene se amplific ( i manifest rezistena i la alte antibiotice) ; dar,
o bacterie care poart plasmid de rezisten are timpul de generaie mai lung i n
27/05/2017
absena presiunii selective poate s ajung n dezavantaj selectiv ( deamplificare a
fondului de rezisten plasmidic)
- sub presiunea selectiv a antibioticelor (ageni terapeutici, aditivi alimentari,
poluani ai ambientului) n populaiile unor comensali ai microbiotei indigene s-a
constituit un fond de rezisten plasmidic de care beneficiaz i unele bacterii
patogene
- Primul fond plasmidic de rezisten identificat a fost gzduit de enterobacteriaceele
comensale ale colonului
-
62

Rezistena ncruciat la antibiotice

- Rezistena la un antibiotic duce la rezisten i la alte antibiotice care au acelai
mecanism de aciune

Cauze:
- din cauza configuraiei chimice asemntoare aminoglicozide
- nucleul activ comun tetracicline
- receptor comun peniciline, macrolide

Limitarea rezistenei la antibiotice poate fi realizat prin :

1.Meninerea unei concentraii de antibiotic n focarul de infecie suficient de mare
pentru a inhiba populaia infectant originar, ct i eventualele mutante L
2.Administrarea asociat a 2 antibiotice care nu dau rezisten se protejeaz reciproc
NU 2 antibiotice care au acelai mecanism de aciune
Exemplu de protecie reciproc Rif+HIN
3.Evitarea expunerii unui microorganism la un antibiotic prin limitarea utilizrii (n
special n spitale sau hrana animalelor)
63

Implicaiile clinice ale rezistenei la antibiotice

De la spectrul natural de sensibilitate a microorganismelor, la fenotipuri de rezisten

Rolul laboratorului n iniierea, ghidarea, monitorizarea terapiei antibacteriene

1. antibioticoterapie de primointenie funcie de examenul clinic
administrat nainte de a avea rezultatul antibiogramei
spectrul etiologic cel mai probabil al sindromului de care sufer pacientul boal
infecioas clasic. E.g. scarlatina, febra tifoid
patologie infecioas actual e dominat de sindroame polietiologice (sepsis,
meningite) circumstanele clinico-epidemiologice orienteaz antibioticoterapia
putem recurge la antibiotice de rezerv dac fenotipurile actuale de rezisten o
impun. E.g. infecii nosocomiale/ domiciliare
PRECAUII nainte de administrarea antibioticului trebuie s prelevm produsele
patologice necesare diagnosticului bacteriologic
2. antibioticoterapie de secundointenie funcie de antibiogram
64

65

66

67

68 Evolution of Drug Resistance in S. aureus

69 Emergence of Antimicrobial Resistance
18
 2. antibioticoterapie de secundointenie funcie de antibiogram
64 27/05/2017
65

66

67

68 Evolution of Drug Resistance in S. aureus

69 Emergence of Antimicrobial Resistance
70

71 Selection for Antimicrobial-Resistant Strains

72

Mecanisme biochimice de exprimare a genelor de rezisten

- modificarea permeabilitii peretelui celular (blindajul celulei bacteriene)

- excluderea prin eflux a antibioticului n mediul extracelular
- modificarea biochimic a intei de atac (camuflajul intei)
- substituirea intei de atac printr-o deviaie metabolic (eschivare metabolic)
- inactivarea enzimatic a antibioticului
73

74

75

Utilizarea antibioticelor n asociaie

Indicaii
1.tratamentul de urgen al infeciilor care amenin viaa. E.g. Sepsis la gazda
imunocompromis, meningite purulente
2.tratamentul unor infecii mixte (traumatisme grave care intereseaz structurile
vasculare)
3.obinerea efect -cid n bacteriemie sau sepsis
4.reducerea dozei unui antibiotic toxic
5.prevenia selectrii de mutante rezistente pe parcursul tratamentului antibiotic de
durat
76

Mecanisme de aciune

Efectul asocierii a 2 antibiotice asupra unei populaii bacteriene omogene poate fi:
indiferent cnd efectul asocierii nu depete aciunea celui mai eficient antibiotic
administrat singur
aditiv aciunea asociaiei echivalent cu suma activitii fiecruia n parte dintre
antibioticele administrate separat
sinergic efectul asociaiei depete suma efectelor fiecruia
blocarea secvenial a metabolismului bacterian e.g.
sulfametoxazol+trimetoprim
blocarea sintezei peretelui bacterian faciliteaz penetrarea celui de al doilea
antibiotic e.g. beta-lactamine+aminoglicozide
un medicament de protejat de inactivarea enzimatic de ctre antibioticul asociat
e.g. Inhibarea beta-lactamazelor prin acid clavulanic, sulbactam, tazobactam
protejeaz amoxicilina, ampicilina, ticarcilina sau piperacilina
antagonic efectul asociaiei este mai redus fa de efectele celui mai activ
antibiotic din asociaie administrat separat
- e.g. Antibiotic static care inhib sinteza proteic (tetraciclina) + unul -cid 19
 blocarea secvenial a metabolismului bacterian e.g.
sulfametoxazol+trimetoprim 27/05/2017
blocarea sintezei peretelui bacterian faciliteaz penetrarea celui de al doilea
antibiotic e.g. beta-lactamine+aminoglicozide
un medicament de protejat de inactivarea enzimatic de ctre antibioticul asociat
e.g. Inhibarea beta-lactamazelor prin acid clavulanic, sulbactam, tazobactam
protejeaz amoxicilina, ampicilina, ticarcilina sau piperacilina
antagonic efectul asociaiei este mai redus fa de efectele celui mai activ
antibiotic din asociaie administrat separat
- e.g. Antibiotic static care inhib sinteza proteic (tetraciclina) + unul -cid
(penicilina)

77

Dezavantejele asocierii
- Neglijarea efortului pentru un diagnostic etiologic corect
- Crete riscul sensibilizrii la antibiotice
- Cost crescut
- Asocierea iraional poate fi indiferent sau antagonist

Precauii
NU se asociaz antibiotice toxice toxicitatea se sumeaz e.g. 2 aminoglicozide
(AG) sau AG+polimixin
Efectul unei asocieri nu poate fi prezis corect numai pe baza comportamentului
microorganismului fa de fiecare antibiotic n parte este necesar verificarea
eficienei asocierii fa de tulpina cu semnificaie clinic.

20