GASTROENTEROLOGIE, ALERGOLOGIE

MICROELEMENTELE I ENZIMELE ANTIOXIDANTE LA

PACIENII CU HEPATIT CRONIC VIRAL C
Vlada-Tatiana Dumbrava, Svetlana Maev
Catedra Medicin Intern 4, Laboratorul Gastroenterologie USMF Nicolae Testemianu

Summary
Antioxidant enzymes and microelemets in chronic viral hepatitis C patients
The study involved 102 chronic viral hepatitis C patients to whom there was determined
the concentration of Cu, Zn and Ceruloplasmine depending on the viral infection phase
(reactivation, latent phase) and on the activity of the hepatic inflamatory process. The
investigation results revealed high concentrations of Cu and Ceruloplasmine in both phases of
viral C infection and high level of Cu in patients with a moderate-maximum activity of the
hepatic inflamatory process comparative to patients with a minimum activity.

Rezumat
Studiul a cuprins 102 pacieni cu hepatit cronic viral C, la care s-au apreciat
concentraia Cu , Zn i a ceruloplasminei n dependen de faza infeciei virale (reactivare,
latent) i activitatea procesului inflamator hepatic. Rezultatele investigaiilor au pus n eviden
concentraii sporite a cuprului i ceruloplasminei la bolnavi n ambele faze a infeciei virale C i
nivel sporit al cuprului la bolnavii cu activitatea moderat-maximal a procesului inflamator
hepatic, comparativ cu bolnavii cu activitate minimal.

Actualitatea temei
Infecia viral C este problem de sntate public la nivel mondial. Din datele
epidemiologice ale OMS se apreciaz, c la scar mondial infecia viral C afecteaz 3% din
populaie, ce constituie aproximativ 170 milioane subieci. VHC provoac leziuni hepatice
direct, prin mecanism citopatic i indirect, mediat imunologic. Deaceea, evoluia hepatitei
cronice virale C depinde att de patogenitatea virusului ct i de reactivitatea imunologic a
organismului.[5]
Persistena virusului C este legat de factorii ce depind de virus ct i de gazd: prezena
steatozei, consumul de alcool, diabetul zaharat- aceti factori sunt bine determinai ca fiind
comorbizi i de progresie n hepatita cronic viral tip C. Dereglarea homeostaziei
microelementelor (Cu, Zn) i intensificarea peroxidrii lipidelor, nsoite de acumularea sporit a
produselor oxidrii peroxistice a lipidelor i depresia sintezei glutationului, conduc n consecin
la predominarea proceselor de oxidare cu formarea excesiv a radicalilor liberi, asupra sistemului
antioxidant, avnd astfel un efect direct citopatic n hepatita cronic viral C. Speciile reactive de
oxigen, produse de celulele macrofage activate i aldehidele reactive rezultate din peroxidarea
lipidic au o aciune activatoare asupra celulelor hepatice stelate, pe care le transform n
miofibroblati, favoriznd sinteza de matrice extracelular, fibroza i ciroza. Reaciile oxidative
favorizeaz eliberarea din celulele Kupfer a citokinelor profibrogeneticeTGF-. [5,8]
Exist studii care sugereaz utilizarea n tratamentul bolnavilor cu hepatit viral C, a
Cu Zn superoxiddismutazei, care scade expresia TGF-, astfel ncetinind fibrogeneza i
progresarea hepatitei cronice i influennd astfel pronosticul maladiei. [ 4]
n organismul uman microelementele intr n componena diverilor compui biologic
activi. Cuprul intr n componena urmtoarelor enzime: ceruloplasmina, superoxiddismutaza,
dopaminhidroxilaza, uratoxidaza, citocromoxidaza,tirozinaza etc. Una dintre cele mai importante
este ceruloplasmina - care este o protein multifuncional cu rol n homeostaza cuprului i cu rol

116
de reactant de faz acut n procesul inflamator, ce apr membranele lipidice de oxidarea
peroxidic. Dup datele cercetrilor cristalografice molecula de ceruloplasmin conine 6 ioni de
cupru. Concentraia ceruloplasminei n snge crete n cazul: inflamaiei, infeciilor, n rezultatul
activrii transcripiei genei ceruloplasminei indus de -interferon i citochine . Receptori pentru
ceruloplasmin au fost depistai pe celulele aortei i cordului, eritrocitelor, monocite i limfocite,
endoteliul ficatului i celulele Kupffer .
Ionii de cupru fiind captai de ctre enterocite ptrund n patul sanguin, aflndu-se n
compleci cu proteinele serice, peptidele i aminoacizii, ptrund n hepatocite cu ajutorul
transportorului de cupru (hCtr1), activitatea cruia este inhibat de ctre ionii Cd 2+, Mn2+, Zn2+,
Co2+. n citoplasm, ionii de cupru se afl n complex cu glutationul, care prentmpin aciunea
toxic a formelor active al oxigenului.
Alt microelement esenial pentru organismul uman este zincul. n organismul adultului se
gsete cca 1,8g zinc. Zincul ndeplinete roluri structurale i funcionale datorit faptului c
intr n componena mai multor metaloenzime implicate n toate categoriile de metabolisme. Din
metaloenzimele cu zinc, fac parte : superoxiddismutaza, anhidraza carbonic,
lactatdehidrogenaza, glutamatdehidrogenaza, fosfataza alcalin, timidinkinaza. [ 10]
Perturbrile n echilibrul cuprului i zincului n organismul uman, au ca urmare sinteza
deficient a antioxidanilor hepatici, n special a ceruloplasminei i CuZnsuperoxidismutazei,
care protejeaz hepatocitele de aciunea nefavorabil a radicalilor liberi, ce au efect direct
citopatic n hepatita cronic viral C[2,4,5 ].

Scopul lucrrii
Aprecierea concentraiei microelementelor (Cu, Zn) i a ceruloplasminei n serul
bolnavilor cu hepatit cronic viral C (HCV C) n dependen de stadiul infeciei virale C i
activitatea procesului inflamator hepatic.

Materiale i metode de cercetare

Studiul a cuprins 102 pacieni cu hepatit cronic viral C. Repartizarea bolnavilor n
loturi a fost efectuat n conformitate cu urmtoarele principii: n funcie de faza infeciei virale
(faza de reactivare i faza latent); n funcie de gradul activitii procesului inflamator hepatic,
bolnavii au fost divizai: grad minimal i grad moderat-maximal.
Caracteristica clinic a pacienilor s-a efectuat n baza urmtoarelor sindroame clinice:
asteno-vegetativ, dispeptic, algic i simptoame: hepatomegalie, splenomegalie, semnele de
hipertensiune portal. Pentru evaluarea gradului de alterare hepatic s-a efectuat un complex de
teste ce reflect sindromul citolitic (ALT, AST), colestatic ( bilirubin total i conjugat,
fosfataza alcalin, colesterolul total, gama glutamiltranspeptidaza, hepatopriv (proteina
general, albumina, indicele protrombinic), sindromul imuno-inflamator (analiza general a
sngelui, nivelul de imunoglobulin IgA, IgM, IgG, CIC, limfocitele T totale i subpopulaiile
lor: T act., T tfs., i T tfr. prin metoda rozetrii cu teofilin). n scopul constatrii etiologiei HCV
s-au determinat marcherii hepatitelor virale B, C, D. Pentru detecia marcherilor de hepatite virale s-
a utilizat metoda analizei imunoenzimatice: anti HCVsumar a fost apreciat prin folosirea ELISA generaia
IV, iar ceilali anticorpi (anti HBs, anti HBcor sumar, anti HBcor IgM, anti HCV IgM, anti D sumar, anti
D IgM) prin ELISA generaia VI. ARN HCV a fost apreciat prin reacia de polimerizare n lan prin
metoda calitativ i cantitativ.
Faza infeciei virale C a fost apreciat dup urmtoarele criterii: faza latent a infeciei HCV
- prezena anticorpilor anti HCV sumari (anti HCV IgM negativi), ARN HCV negativ. n faza de
reactivare a infeciei virale- prezena anticorpilor anti HCV IgM, ARN HCV pozitiv.
Determinarea concentraiei microelementelor i enzimelor antioxidante a fost efectuat prin
metoda spectrofotometriei cu ajutorul analizatorului Rayto.
Cercetarea statutului funcional al ficatului s-a completat prin efectuarea ecografiei
abdominale cu determinarea ecostructurii parenchimului i dimensiunilor ficatului, splinei i a

117
ECO doppler, cu aprecierea dimensiunilor venei porte i venei splenice. De asemenea
diagnosticul s-a confirmat prin utilizarea gama-scintigrafiei hepatosplenice cu izotop de Tc99.
Lotul martor a fost constituit din 20 persoane practic sntoase, fr anamnez ereditar
agravat, n absena patologiei hepatice i gastrointestinale, bolilor sistemului cardiovascular i
esutului conjunctiv, a dereglrilor autoimune i endocrine.

Rezultatele obinute
Analiza datelor conform criteriului de vrst i sex au artat, c n lotul de studiu vrsta
medie a constituit 42,212,04 ani. Din numrul total de bolnavi, persoanele de gen feminin au
constituit 55,9% (n57), iar de gen masculin- 44,1 (n45).
Bolnavii cu HCV C au fost divizai n 2 loturi de baz. I lot (n=68) a fost alctuit din pacieni cu
faza de reactivare a virusului C i II lot (n=34) a fost alctuit din bolnavi cu faza latent a
infeciei virale C.
n baza cercetrilor efectuate s-a stabilit o concentraie mai nalt a cuprului(Cu) la
bolnavii cu faza replicativ a infeciei virale C- 41,27 6,0mol/l (p0,001), ct i la bolnavii cu
faza latent a infeciei virale- 35,15 5,2mol/l (p0,001), comparativ cu lotul martor-
15,96 3,01 mol/l.
Aprecierea concentraiei zincului (Zn) la bolnavii cu HCV C (11,204,5mol/l),
comparativ cu lotul martor (11,722,12mol/l) nu a artat diferene semnificative statistice, ns
analiza rezultatelor obinute a depistat la 47% (n=48) dintre bolnavii examinai nivel sczut al
Zn comparativ cu lotul martor. Valori crescute ale zincului comparativ cu lotul martor au fost
constatate la 21,5% (n=22), ceea ce denot o tendin de scdere a concentraiei Zn la bolnavii cu
hepatit cronic viral C.

Figura 1. Concentraia microelementelor: cupru(Cu), zinc(Zn) la bolnavii cu hepatit cronic

viral C n dependen de faza infeciei virale

n rezultatul studiului s-a remarcat hipertransaminazemie n ambele loturi de pacieni. n

I lot: ALT 107,6810,0 Un/l (p0,001), AST -71,4315,4Un/l (p0,01); II lot: ALT
61,884,5 Un/l (p0,001), AST -45,74,6 Un/l (p0,001) comparativ cu lotul martor: ALT
29,521,8 Un/l, AST -20,621,7Un/l.
Dup gradul activitii procesului hepatic, bolnavii au fost divizai n: activitate
minimal- 74,5% (n=76) i activitate moderat-maximal -25,5% (n=26). La bolnavii cu activitate
moderat-maximal au fost depistate concentraii crescute a Cu- 45,63 3,62mol/l, comparativ
cu bolnavii cu activitate minimal -36,37 2,20mol/l (p0,05), i comparativ cu persoanele
sntoase din lotul martor 15,96 3,01mol/l (p0,001).

118
 Studierea concentraiei enzimelor antioxidante hepatice a pus n eviden concentraii
crescute a ceruloplasminei la bolnavii din I lot -177,45 14,36 mg/l (p0,01), i la cei din II lot
-186,6414,84 mg /l (p0,001), comparativ cu lotul martor (116,4211,87 mg /l).

Discuii
Datele prezentate au pus n eviden dezechilibru n homeostazia microelementelor la
pacienii cu HCV C n ambele faze virale, att n cea replicativ ct i n cea latent.
Aciunea concentraiilor sporite ale cuprului (hipercupremia) este puin studiat n plan
patogenetic. Cuprul fraciei albuminice este uor accesibil pentru esuturi, astfel aflndu-se n
cantiti sporite, treptat se acumuleaz n ele, provocnd o serie de procese patochimice, cum ar
fi: inhibarea ATP-zei membranare, precum i a unor enzime i cofactori ce conin grupuri
sulfhidril(glutation, acid lipoic), ce la rndul su duce la ncetinirea oxidrii n esuturi a acidului
piruvic i altor metabolii ai metabolismului glucidic. . [ 1,5]
n calitatea sa de prooxidant, cuprul catalizeaz procesul de formare a radicalilor liberi i
declaneaz procesul de oxidare peroxidic a lipidelor. Aceasta n consecin duce la deteriorarea
membranei plasmatice i membranei mitocondriilor, ptrunderea enzimelor lizosomale n celul,
dereglarea funcionrii ADN-ului i a proteinelor, scderea concentraiei de antioxidani.
Dialdehidul malonic, format n urma oxidrii peroxistice a lipidelor, stimuleaz sinteza
colagenului, favoriznd astfel procesul de fibrogenez. [ 1,4]
Intr-un studiu efectuat de .. i coaut. n 2006, pe un lot de 102 pacieni, au
fost apreciate concentraiile microelementelor n serul bolnavilor cu hepatit cronic viral C,
care au pus n eviden niveluri crescute ale cuprului seric, care este considerat ca un criteriu
prognostic nefavoabil de evoluie spre ciroza hepatic i totodat au fost depistate concentraii
sczute ale zincului, care poate fi considerat ca un criteriu de evoluie aspre steatoz hepatic
non-alcoolic. [ 12]
Ipoteza c virusul hepatitic C este nemijlocit implicat n dezechilibrul microelementelor
este confirmat de cercetrile recente n studierea detaliat a structurii genomului VHC
[ 3,6,7,10]. Un interes sporit in ultimul timp este manifestat fa de peptidul p7 (viroporina), care
este localizat la jonciunea dintre proteinele structurale(core, E1, E2) i cele non-structurale(NS2,
NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B). P7 conine 63 aminoacizi, ce formeaz 2 segmente
transmembranare hidrofobe, care sunt unite printr-un sector hidrofil scurt. Ca urmare a
procesului de oligomerizare a proteinei p7, se formeaz un por heptamer. [ 6,11]
Viroporina p7 funcioneaz pe membranele artificiale ca un canal ionic cation-selectiv de
dimensiuni medii. La baza aciunii lor toxice, se afl dereglarea homeostazei ionice celulare i
balana ei osmotic. Ca urmare apare citoliza i necroza esuturilor. Chiar dac, celula este
capabil s reziste n urma disbalanei osmotice, creterea concentraiei unor ioni n citoplasm,
poate conduce la alte consecine dramatice- declanarea proceselor de exocitoz, endocitoz sau
apoptoz.
Mutaiile peptidului p7 n genomul viral, pot duce la scderea producerii virionilor, dar
nu influeneaz infeciozitatea, ceea ce indic asupra faptului, c proteina p7 este necesar n
stadiile tardive a replicrii virale i nu particip la etapa de ptrundere a virusului n celula gazd.
Astfel, viroporina p7 reprezint o posibil int pentru terapia antiviral, n cazul pacienilor cu
hepatit C. [ 6,7,11]
Putem presupune c modificrile depistate n cadrul studiui efectuat, sunt provocate att
de VHC, ct i de factorii ce in de gazd, dar posibil i de factorii mediului ambiant.
Variaia larg a condiiilor geografice, aciunea exprimat a condiiiolor de repartizare i
migrare a microelementelor a dus la variaie larg a concentraiei lor n solul diferitor regiuni: de
la insuficien la surplus. Dup datele lui Chiriliuc V.P., n solurile Moldovei se constat
concentraii crescute a 14 elemente chimice (B, Zn, Pb, Mo, Sr, Co, Cu etc.) i este sczut nivelul
a 10 elemente (Bo, Be, Cr, Mn, V etc.), ce este cauzat de condiiile geochimice de formare a
teritoriului Moldovei. Poluarea solurilor Moldovei decurge mai lent comparativ cu Europa i este
mai exprimat dup coninutul Ag, Cu, Pb, ce sunt crescute de 5-15 ori comparativ cu valorile

119
medii. Compuii de cupru(Cuprozan, Carbonatul de cupru, Cuprocin1 i 2, Triclorfenolatul de
cupru etc.) sunt utilizai pe larg n silvicultur i viticultur . [ 13,14]
Nu este posibil de a exclude din viaa cotidian substanele poluante, dar este posibil,
dup studierea minuioas a toxicitii anumitor elemente chimice de monitorizat utilizarea
corect i raional a lor. Pentru fiecare element chimic exist anumite limite de concentraii,
trecnd de care elementul util poate deveni toxic. Deaceia, clasificarea unui sau altuia element
chimic n grupul celor toxice poate fi relativ i poate relata doar, probabilitate nalt de a aciona
negativ asupra organismului uman n lumea contemporan.
Dezechilibrul n statutul microelementelor, are ca consecin afectarea sistemului
antioxidant hepatic, care poate influena nefavorabil evoluia hepatitei cronice.

Concluzii
1. Hepatita cronic viral C decurge cu concentraii evident sporite ale cuprului seric n
ambele faze ale infeciei virale C: n faza replicativ- 41,27 6,0mol/l (p0,001), ct i
la bolnavii cu faza latent a infeciei virale- 35,15 8,2mol/l (p0,001), comparativ cu
lotul martor- 15,96 3,01 mol/l.
2. Concentraii sporite ale cuprului au fost depistate la bolnavii cu activitate moderat-
maximal a procesului inflamator hepatic- 45,63 3,62mol/l comparativ cu bolnavii cu
activitate minimal -36,37 2,20mol/l (p0,05) i comparativ cu persoanele sntoase
din lotul martor -15,96 3,01mol/l (p0,001).
3. Nivelul ceruloplasminei a fost constatat ridicat la bolnavii n ambele faze ale infeciei
virale C: la bolnavii cu faza replicativ -177,45 14,36 mg /l (p0,01), i la cei cu faza
latent-186,6414,84 mg /l (p0,001), comparativ cu lotul martor 116,4211,87 mg /l.

Bibliografie
1. Afridi H.I. et al. Determination of copper and iron in biological samples of viral hepatitis
(A-E) female patients. Biol Trace Elem Res. 2009 Summer;129(1-3):78-87. Epub 2008
Dec 23.
2. Cesur S., Cebeci S.A., Kavas G.O. et al. Serum copper and zinc concentrations in
patients with chronic hepatitis C. J. Infect, 2005, 51 (1): 35-7.
3. Chew C.F. et al. Determination of pore-lining residues in the hepatitis C virus p7 protein.
Biophys J. 2009 Jan;96(2):L10-2.
4. Emerit J., Samuel D., Pavio N. Cu-Zn super oxid dismutase as a potential antifibrotic
drug for hepatitis C related fibrosis. Biomed Pharmacother. 2006 Jan;60(1):1-4. Epub
2005 Oct 25.
5. Grigorescu M. Radu C., Olinicici C.D. Hepatita cronic viral C n Tratat de hepatologie,
sub redacia M. Grigorescu. Editura medical naional. Bucureti, 2004: 410-458.
6. Patargias et al. Protein-Protein Interactions: Modeling the Hepatitis C Virus Ion Channel
p7. Journal of Medicinal Chemistry, 2006, Vol. 49, No. 2, p.648-655
7. Prez-Bern Ana J. Et al. Identification of the Membrane-active Regions of Hepatitis C
Virus p7 Protein. Biophysical characterization of the loop region. J. Biol. Chem., Vol.
283, Issue 13, 8089-8101, March 28, 2008
8. Rigamanti C., Andorno S., Maduli E et al. Gender and liver fibrosis in chronic hepatitis:
the role of iron status. Aliment Pharmacol Ther, 2005 21(12): 1445-51.
9. Saint N. Structural and functional analysis of the HCV p7 protein. Methods Mol Biol.
2009;510:125-43.
10. Tedbury PR, Harris M. Characterisation of the role of zinc in the hepatitis C virus NS2/3
protease activities. J Mol Biol. 2007 Mar 9;366(5):1652-60. Epub 2006 Dec 28
11. - .. .
. , . 48,
2008, . 267318

120
 12. .. .
, . ,
2006, 7(2): 53-56
13. .. . , 2006
14. To .. . , 1973
ROLUL PEROXIDRII LIPIDELOR N PATOGENEZ PERITONITEI
BACTERIENE SPONTANE LA PACIENII CU CIROZ HEPATIC
Vlada-Tatiana Dumbrava, Maria Sturza
Catedr de Medicin Intern Nr.4 USMF Nicolae Testemianu

Summary
The role of lipids peroxidation in the pathogenesis of spontaneous
bacterial peritonitis in patients with liver cirrhosis
The spontaneous bacterial peritonitis (SBP) is one of the most frequent infectious
complications in patients with hepatic cirrhosis, constituting a third from all bacterial infections
of this group of patients. In the last years, the problem of evolving SBP in patients with hepatic
cirrhosis was explained via the implication of free-radical reactions. The processes of lipid
peroxidation are taking part at different stages of SBP pathogenesis; both at the level of intestine,
where bacterial translocation takes place, and at the level of ascitic fluid. Changes in the markers
of the oxidative state or of the natural defense system suggest a new therapeutic approach i.e. the
adjuvant antioxidant therapy.

Rezumat
Peritonit bacterian spontan (PBS) este cea mai frecvent complicaie infecioas la
pacienii cu ciroz hepatic, constituind o treime din toate infeciile bacteriene la acest grup de
pacieni. n ultimii ani problema dezvoltrii PBS la pacienii cu ciroz hepatic a fost explicat i
cu implicarea proceselor de peroxidare lipidic. Procesele peroxidrii lipidice particip la diferite
etape ale patogenezei SPB, att la nivel de intestine, unde are loc translocarea bacteriilor, ct i la
nivel de lichid ascitic. Schimbrile parametrilor strii oxidative sau ale sistemului de protecie
natural sugereaz o nou abordare terapeutic, terapia antioxidant adjuvant.

Actualitatea
Ciroza hepatic (CH) reprezint stadiul final al multor maladii cronice ale ficatului. n
Republica Moldova mortalitatea prin bolile tractului gastrointestinal, inclusiv prin CH, se
situeaz pe locul 3 printre cauzele de deces. Pacienii cu ciroz hepatic prezint o
susceptibilitate sporit la infecii i n 32-34% din cazuri dezvolt infecii bacteriene care, la o
ptrime din cazuri, induc decesul pacienilor1.
Peritonita bacterian spontan (PBS) reprezint infectarea primar a lichidului ascitic
la pacienii cu ciroza hepatic n absena sursei intraabdominale de infecie. PBS este cea mai
frecvent complicaie infecioas la pacienii cu ciroz hepatic, constituind o treime din toate
infeciile bacteriene la acest grup de pacieni2. n ultimii ani problema dezvoltrii PBS la
pacienii cu ciroz hepatic a fost explicat i cu implicarea proceselor de peroxidare lipidic. n
acest articol voi ncerca s expun unele momente ale acestei probleme i s indic necesitatea
aplicrii ei practice.
Patogenez PBS este multiplanar i discutat pn n prezent. Au fost identificate grupe
de pacieni care au un risc sporit privind dezvoltarea primului episod de PBS. Aceti factori de
risc sunt: ciroza hepatic decompensat, stadiul Child-Pugh C; hemoragia gastrointestinal,
episod de PBS n antecedente; protein n lichidul ascitic <1 g/100 ml; hiperbilirubinemia > 25
mcmol/l, sursa iatrogen a bacteriemiei (instalarea cateterului intravenos), reducerea fraciei C3
a complementului n lichidul ascitic. Studiile din ultimii ani demonstreaz, c sursa principal de
bacterii care provoac infeciile la pacienii cu ciroza hepatic este intestinul. Schimbrile
hemodinamice, care sunt prezente n ciroza hepatic, influeneaz motorica intestinal,

121
permeabilitatea intestinal. n ciroza hepatic este prezent hiperactivitatea sistemului nervos
simpatic, ceea ce micoreaz motilitatea intestinal i duce la staza bacteriilor i creterea lor n
exces. n paralel, prezena hipertensiunii portale duce la formarea edemului stratului intestinal
submucos i la dispariia integritii protective a barierului mucosal. Aceste efecte rezult n
disbalana florei intestinale cu creterea n exces a florei Gram-negative care produce endotoxine
care, la rndul lor, induc alterarea mucoasei intestinale. Translocarea bacteriilor din intestine este
promovat de diferii factori, i anume: de deficitul imunitii celulare i umorale la pacienii cu
ciroz hepatic, prezena unturilor porto-sistemice. Translocarea bacteriilor se petrece prin
penetrarea enterocitelor sau ntre ele. Translocarea bacteriilor a fost estimat ca mecanism
principal al patogenezei SBP. Radicalii liberi ai oxigenului joac un rol important n alterarea
epiteliului intestinal, care poate altera funcia de barier intestinal i poate facilita translocarea
bacteriilor.
Stresul oxidativ i patologia ficatului.
Radicalii liberi ai oxigenului, care joac un rol important n organismul viu, sunt generai din
oxigen. Radicali liberi primari sunt produse univalente sau bivalente ale oxigenului, O2 i H2O2.
S-a constatat c cei mai toxici metabolii, care sunt formai din medicamente sau preparate
chimice, sunt radicalii liberi reactivi cu un electron impar care pot altera esuturile i celulele
organismului. Ei reacioneaz cu macromoleculele i membranele adiacente i formeaz radicali
liberi noi n reacii n lan.
Radicalii liberi ai oxigenului se formeaz n diferite pri ale celulelor ficatului n timpul
homeostazei. Balana dintre reaciile peroxidice i sistemul antioxidant este foarte important
pentru funcionarea normal a ficatului. n procesele patologice aceasta balana este alterat. n
multe patologii hepatice reaciile necontrolate de peroxidare lipidic joac un rol special 3.Un
studiu efectuat de Iu. Lupaco, V. Dumbrava, E. Berliba, V. Gratii a demonstrat prezena
stresului oxidativ la pacienii cu hepatite cronice de etiologie viral B i C i evoluia activitii
oxidrii peroxidice a lipidelor i sistemului antioxidant dup tratamentul antiviral 4.
Stresul oxidativ joac un rol important n patogenez maladiilor toxice ale ficatului i n
alte alterri ale ficatului5. Creterea semnificativ a nivelului plasmatic de peroxidare lipidic i
micorarea glutationului redus i a activitii superoxiddismutazei au fost observate la pacienii
cu ciroz hepatic 6 . Produsele peroxidrii lipidelor pot fi secretate n concentraii semnificative
n bil i procesul de peroxidare poate fi prelungit n vezica biliar sau n tractul gastrointestinal7.
Stresul oxidativ la nivel intestinal.
Stresul oxidativ n intestin poate s se dezvolte sau prin generarea speciilor reactive ai oxigenului
n mucoasa intestinal sau prin intermediul substanelor inductoare care au fost generate n ficat
i transportate n intestin prin bil. Xantin oxidaza(XO) este prezent n mucoasa intestinal i
superoxidele generate de ctre ea pot contribui la alterarea intestinal indus de radicalii liberi. 8
Una din cele mai importante consecvene ale stresului oxidativ este peroxidarea lipidic, care
rezult n generare a dienelor conjugate i a malondialdehidei prin oxidarea lipidelor
membranare3 i aceste produse de peroxidare lipidic sunt mrite n intestinul obolanilor cu
ciroz hepatic7 . n studiul efectuat de Ramachandran et al.7 s-a demonstrat c la obolanii cu
ciroz hepatic este prezent o generare sporit de radicalii liberi prin sistemul xantin-XO, care
rezult n alterarea peroxidativ a mucoasei intestinale. Lipidele sunt constitueni importani ai
mucoasei intestinale i orice alterare a lor poate afecta funcia membranar. Putem concluziona
c stresul oxidativ are loc n enterocite n ciroza hepatic i poate fi responsabil de alterri
structurale i funcionale la nivelul intestinal i mpreun cu aa factori ca hipertensiunea portal,
dereglrile motilitii intestinale, contribuie la creterea permeabilitii peretelui intestinal cu
translocarea bacterian din lumenul intestinal9.
Stresul oxidativ la nivelul lichidului ascitic.
Microorganismele nimeresc din intestine n ganglionii limfatici regionali, apoi n circulaia
sistemic, cauznd bacteriemie i n final ptrund i n lichidul ascitic.
Procesele peroxidrii lipidelor sunt implicate n patogeneza PBS i la alt nivel- n lichidul ascitic
unde nimeresc microorganismele i provoac raspunsul imun.

122
Prima linie de aprare contra infeciei n lichidul ascitic l constituie neutrofilele i macrofagele 10.
Neutrofilele activate i macrofagele peritoneale genereaz radicalii liberi 11 i n cadrul
rspunsului imun se activeaz procesul de generare a speciilor reactive ale oxigenului (SRO)-
radicalul anion superoxid O2 0-, peroxidul de hidrogen (H2O2), radicalul hidroxil OH 0 i radicalul
atomar singlet 1O2 n imunocite, care poate fi descris ca un proces universal de alterare oxidativ
peroxidarea lipidelor (POL)6. Majorarea numrului de neutrofile i parametrilor stresului
oxidativ, observate n lichidul ascitic la pacienii cu SBP, sugereaz faptul c anume macrofage i
neurofile sunt sursa important de radicalii liberi. Producerea de specii reactive ai
oxigenului(SRO) de ctre neutrofile este ndreptat la destrucia agenilor patogeni 12. Dup datele
lui E. Dowling et al. producerea excesiv de SRO se petrece n focarele de infecie local, i
anume SRO mpreun cu leucotrienele i izoprostanele formeaz simptoamele de inflamaie
local13. J.Yeun i Kaysen au dovedit c inflamaia activeaz stresul oxidativ, care se definete
prin disbalana dintre sistemele oxidante i antioxidante n favoarea primelor14 .
Informaia despre stresul oxidativ n lichidul ascitic este foarte restrns. Dar aceasta
problem este important, avnd n vedere c interaciunea oxidului nitric i a superoxidului
poate rezulta n producia a speciilor reactive foarte destructive, precum este peroxynitrita15.
ntr-un studiu efectuat de Sathish Kumar Natarajan et al., n care s-a studiat stresul
oxidativ n lichidul ascitic la pacienii cu ciroz hepatic n dependen de tratament
antibacterian, s-a stabilit creterea parametrilor peroxidrii lipidelor n lichidul ascitic n PBS cu
micorarea acestor parametri dup tratamentul antibacterian 9 . Un alt studiu similar, efectuat de
Park et al,. nu a demonstrat vre-o schimbare semnificativ n nivelul nitrailor n lichidul ascitic
la pacienii cu SBP dup tratamentul cu antibiotici16.
Terapia antioxidant adjuvant
Schimbrile parametrilor strii oxidative sau ale sistemului de protecie natural
sugereaz o nou abordare terapeutic, terapia antioxidant adjuvant.
Este cunoscut faptul c pentru profilaxia PBS se folosesc chinolonele care reduc rata translocrii
bacteriilor n ciroza experimental17 . Dar, frecvent ntlnit, rezistena enterobacteriilor faa de
fluorchinolone au condus la cutarea alternativei pentru antibiotici. Raportul lui Chiva et al.
relateaz despre administrarea oral, la 3 grupe de obolani cu ciroz hepatic indus de carbon
tetraclorid (CCl4), a Lactobacillus johnsoni La1 cu preparatele antioxidante (vitamina C,
glutamat), antioxidanilor sau a apei18 . Preparatele antioxidante sau n combinaie cu L. Jonhsoni
La1 au supresat translocarea bacteriilor n ganglionii limfatici i au redus numrul
enterobacteriilor n ileum i cecum, precum i nivelul intestinal al malondialdehidei. Autorul a
raportat despre abilitatea preparatelor antioxidante a vitaminei C i glutamatului de a micora
translocarea bacteriilor, ncrctura bacterial enteric i stresul oxidativ n peretele intestinal la
obolani cu ciroz hepatic. Dar mecanismul, prin care preparatele antioxidante reduc
ncrctura bacterial enteric, rmne speculativ i necesit studii suplimentare.
Studiu efectuat de Lupaco Iu. a relevat posibilitatea preparatului Ursofalk de a influena
pozitiv procesele de peroxidare a lipidelor, micornd nivelul dialdehidei malonice i majornd
activitatea sistemului antioxidant19.
Cercetrile tiinifice n acest domeniu continu.

Concluzii
Procesele peroxidrii lipidelor particip la diferite etape de patogenez ale PBS, i anume n
translocarea bacteriilor din intestin i la dezvoltarea inflamaiei n lichidul ascitic.
Este necesar studierea ulterioar a acestei probleme pentru efectuarea unui tratament mai
efectiv i pentru o profilaxie a unei astfel de complicaii ale cirozei hepatice precum PBS,
innd cont de toate mecanismele patogenetice pentru atingerea celor mai bune rezultate.
La moment exist unele realizri n domeniul dat care susin rezultatele pozitive ale utilizrii
preparatelor antioxidante n prevenirea translocrii bacteriilor din intestine i, prin urmare, i
a probabilitii dezvoltrii PBS, ceea ce, n combinaie cu alte metode de tratament i
profilaxie ale PBS, vor genera cele mai bune rezultate.

123
 Bibliografie
1. Fernandez J, Navasa M, Gomez J, et al.: Bacterial infections in cirrhosis: epidemiological
changes with invasive procedures and norfloxacin prophylaxis. Hepatology 2002, 35:140-
148.
2. Garcia-Tsao G. Bacterial infections in cirrosis: treatment and prophylaxis. J Hepatol
2005;42:585- 592
3. . . . //
, , .- 2002 N 4 C. 21-25.
4. Iu. Lupaco, V. Dumbrava, E. Berliba, V. Gratii. Evaluarea proceselor de oxidare peroxidic
a lipidelor i sistemului antioxidant la pacienii cu hepatite cronice virale B i C tratai cu
Infergen. // Anale tiinifice Volumul II, Aspecte clinico-terapeutice. Chiinu 2003.
5. Feher J, Lengyel G, Blazovics A. Oxidative stress in the liver and biliary tract diseases.
Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 1998; 228: 3846.
6. Nalini G, Hariprasad C, Narayanan VA. Oxidative stress in alcoholic liver disease. Indian
J.Med. Res. 1999; 110:2003.
7. Anup Ramachandaran, Ramamoorthy Prabhu, Simmy Thomas, Redddy J.B.,Pulimood A.,
Balasubramanian K.A. Intestinal mucosal alterations in experimental cirrhosis in the rat: role
of oxygen free radicals. Hepatology, 2002;35;3:622-629
8. Anup R, Aparna V, Pulimood A, Balasubramanian KA. Surgical stress and the small
intestine: role of oxygen free radicals. Surgery 1999;125:560-569.
9. Satish Kumar Natarajan, Mukhopadhya A, Ramachandran A, Amalanathan S, Kurian G,
Balasubramanian K A. Spontaneous bacterial peritonitis results in oxidative and nitrosative
stress in ascitic fluid. J. Of Gastroenterology and hepatology 2007;22: 177-181
10. DeLeo FR, Allen LA, Apicella m, Nauseef WM. NADPH oxidase activation and assembly
during phagocytosis. J. Immunol.1999;163:6732-40
11. Morales-Ruiz m , Ros J et al. Nitric oxid production by peritoneal macrophages of cirrhotic
rats: a host response against bacterial peritonitis. Gastroenterology 1997; 112: 2056-64
12. Babior BM Phagocytes and oxidative stress. Am J Med. 2000;109:33 44. q2000 by
Excerpta Medica, Inc.
13. Dowling EJ, Winrow VR, Merry P & Blake DR Oxidants,joint inflammation and anti-
inflammatory strategies. Advances in Experimental Medicine and Biology 2000;264,
463474.
14. Yeun, J.Y. and Kaysen, G.A. 2000. C-reactive protein, oxidative stress, homocysteine, and
troponine as inflammatory and metabolic predictors of atherosclerosis in ESRD. Curr.
Opin. Nephrol.Hypertens., 9:62130.
15. Beckman JS, Koppenol WH. Nitric oxide, superoxide and peroxynitrite: the good, the bad
and ugly. Am. J. Physilologz, 1996; 271: C1424-37.
16. ParkPark YS, Chon CY, Kim H et all [Changes ascites nitric oxide according to the
treatment in cirrhotic patients with spontaneous bacterial perritonitis]. Korean J. Hepatol.
2004; 10:207-15 (in Korean).
17. Llovet JM, Bartoli R, Planas R, Vinado B, Perez J, Cabre E, et al. Selective intestinal
decontamination with norfloxacin reduces bacterial translocation in ascitic cirrhotic rats
exposed to hemorrhagic shock. Hepatology 1996;23:781787.
18. Chiva M, Soriano G, Rochat I, Peralta C, Rochat F, Llovet T, et al.Effect of Lactobacillus
johnsonii La1 and antioxidants on intestinal flora and bacterial translocation in rats with
experimental cirrhosis. J Hepatol 2002;37:456462.
19. Lupaco Iu. Dinamica proceselor de peroxidare a lipidelor n rezultatul tratamentului cu
Ursofalk. Romanian Journal of Gastroenterology. September 2004, Volume 13, suppliment 1.
P. 276-277;

124
 INFECIA SECUNDAR INTESTINAL N COLITA ULCEROAS NESPECIFIC
Svetlana urcan1, Vlada Dumbrava1, Silvia Brca2, Raisa Tanase2,
Liudmila Tofan-Scutaru3
Laboratorul Gastroenterologie1, Catedra Medicina intern nr.4 3 USMF Nicolae Testemianu,
IMSP Spitalul Clinic Republican2
Summary
Secondary intestinal infection in ulcerative colitis
The aim of the study was to evaluate the frequency and the most informative criteria of
secondary intestinal infection in moderate and severe UC.
The study was open prospective and included 156 patients with moderate and severe UC.
The signs of the secondary intestinal infection were considered detection of pathogenic flora or
conditional pathogenic flora in high titre (> 105 -107).
The signs of the secondary intestinal infection were observed at 47 patients (30,1%). The
most significant laboratory parameters of a secondary infection were increased number of blood
leukocytes with the left shift of leukogram, and increased erythrocytes sedimentation rate.

Rezumat
Scopul studiului a fost evaluarea frecvenei i depistarea criteriilor informative de infecie
intestinal secundar n acutizarea moderat i sever a CUN.
Studiul a fost deschis, prospectiv i a inclus 156 pacieni cu CUN. Confirmarea infeciei
secundare intestinale a fost efectuat prin depistarea florei patogene sau condiionat-patogene n
titre nalte (> 105 -107) n coprocultur.
Semnele infeciei intestinale secundare au fost determinate la 47 pacieni (30,7%).
Leucocitoza cu deviere spre stnga n leucogram i accelerarea vitezei de sedimentare a
eritrocitelor au reprezentat criterii de laborator informative pentru infecia secundar.

Colita ulceroas nespecific este o patologie cronic inflamatorie a intestinului de genez

necunoscut, n patogenia creia rolul principal este atribuit mecanismelor autoimune
determinate genetic. Evoluia bolii poate fi foarte variat de la acut sever (cu debut acut, care
prin complicaiile sale prezint pericol pentru via i necesit colectomie de urgen) pn la
evoluie subclinic, care afecteaz doar colonul distal cu remisiuni spontane de lung durat. n
majoritatea cazurilor patologia are evoluie cronic recidivant. Factorii declanatori ai acutizrii
bolii la moment sunt insuficient studiai. Se discut rolul posibil al infeciilor oportune,
medicamentelor, factorilor alimentari n provocarea recidivelor, ns des cauzele acutizrilor nu
se depisteaz i recidivele au caracter spontan.
Mult timp s-a discutat teoria infecioas n dezvoltarea colitei ulceroase, care la moment
nu are dovezi veridice, n ciuda numeroaselor investigaii dedicate studierii rolului etiopatogenic
al microorganismelor: Mycobacterium paratuberculosis, Listeria monocytogenis,
paramicsoviruilor etc. n ultimii ani este activ discutat microflora obligatorie i facultativ,
care poate juca un rol de triger n dezvoltarea patologiei i n provocarea acutizrilor [1, 4, 5, 7,
8]. ns frecvena i rolul infeciei intestinale secundare n evoluia CUN sunt studiate
insufucient.

Scopul studiului a fost evaluarea frecvenei i depistarea criteriilor informative de

infecie intestinal secundar n acutizarea moderat i sever a CUN.

Material i metode
Studiul a fost deschis, prospectiv i s-a efectuat n secia de Gastroenterologie, Spitalul
Clinic Republican. Toi pacienii internai n secie n perioada anilor 2005 2007 au fost
investigai complex pentru confirmarea diagnosticului, determinarea gradului acutizrii, a
localizrii afectrii, ct i cu elul determinrii semnelor infeciei intestinale secundare i/sau
creterii excesive a florei condiionat-patogene. Depistarea florei patogene (Staphylococcus

125
aureus, Clostridium) sau a florei condiionat-patogene n titre nalte (> 10 5 - 107) n coprocultur
au reprezentat criterii pentru confirmarea infeciei secundare intestinale.
Diagnosticul de colit ulceroas nespecific a fost confirmat endoscopic, histologic i
clinic. Pentru aprecierea gradului activitii bolii a fost folosit indexul modificat dup
Truelove&Witts (tabelul 1) i indexul activitii MAYO (tabelul 2).
Tabelul 1
Indexul modificat al activitii colitei ulceroase nespecifice dup treulove&witts
(lichtiger score)
Puncte
Indicele 0 1 2 3 4
Nr. de defecaii n 24 ore 1-2 3-4 5-6 7-9 10
Nr. de defecaii nocturne nu da
Snge n fecalii nu rar 50 % de la fiecare
defecaii defecaie
Chemri imperioase la nu da
defecatii
Dureri abdominale nu uoare moderate puternice
Starea general foarte bun satisfctoare gravitate grav
bun medie
Necesitatea preparatelor nu da
antidiareice
ncordarea muchilor nu uoar sau uoar sau exprimat
peretelui abdominal moderat, moderat,
localizat difuz

Tabelul2
Indexul activitii colitei ulceroase nespecifice dup mayo
Indice 0 1 2 3
Nr. de defecaii obinuit cu 1-2 defecaii cu 3-4 defecaii cu 5 defecaii mai
n 24 ore mai mult mai mult mult
Snge n scaun nu urme de snge n snge n 50 % eliminarea sngelui
mai puin de defecaii fr scaun
50 % defecaii
Starea general normal boala uoar boala moderat boala grav
Tabloul normal sau hiperemie, desen hiperemie ulceraii, hemoragii
endoscopic boala neactiv vascular ters, exprimat, spontane
mucoasa uor desenul
traumabil vascular lipsete,
erozii

La necesitate n debutul bolii se excludea patologia acut intestinal (Salmonella,

Shigella, Yersinia) prin investigaii microbiologice i serologice. Coprocultura se efectua pentru
depistarea florei patogene i condiionat-patogene: tulpinile E. coli i Staphylococcus cu
proprieti hemolizante, Acinetobacter, Proteus, Clostridium, Enterococcus, Klebsiella i altele.
Pentru aprecierea activitii bolii i determinarea corelaiilor clinico-biologice s-au
cercetat numrul celulelor sanguine, nivelul Hb, creatininei serice, albuminei, ALT, AST, GGTP,
fosfatazei alcaline, VSH, proteinei C-reactive, nivelul plasmatic al Na, K, Ca, Cl, Fe.
Pentru analiza statistic s-au folosit criteriile 2, Fisher, Stiudent i coeficientul de
corelaie pentru indici parametrici i neparametrici. Pentru toate rezultate s-a calculat
veridicitatea statistic i nivelul P mai mic de 0,05 s-a considerat semnificativ.
Rezultate

126
 La studiu au participat 156 bolnavi cu colit ulceroas nespecific: 63 brbai (40,4%) i
93 femei (59,6%) cu vrsta cuprins ntre 16 i 77 ani, vrsta medie 40,9112,48.
n tabelul 3 sunt artate caracteristicile demografice i clinice ale dou grupuri de
pacieni: A - cu semne de infecie intestinal secundar i B - fr acestea. La 47 pacieni
(30,1%) a fost determinat infecia secundar intestinal cu depistarea florei patogene
(Stafilococcus aureus - 7 pacieni, ali stafilococci hemolitici - 5, E. coli hemolitic - 18) i/sau a
titrelor nalte a unuia sau mai multor din microorganismele condiionat-patogene: Enterococcus -
11 bolnavi, Citrobacter - 10, Klebsiella - 6, Proteus mirabilis - 7, Clostridium - 2, Acinetobacter
- 2 i altele.
Cum se observ din tabelul 3, vrsta pacienilor la momentul acutizrii, vrsta la debutul
bolii i durata bolii nu se deosebeau n ambele grupuri. Este neateptat faptul depistrii infeciei
intestinale secundare mai frecvent la brbai (p=0,007). La bolnavii cu infecia intestinal
secundar se depisteaz mai frecvent afectare mai extins a colonului, de exemplu, rata colitei
totale i subtotale este 34,04% n grupul A i 19,26% n grupul B, dar aceasta tendina nu este
semnificativ statistic (p=0,071). Indexul activitii dup TrueloveWitts i MAYO a fost n
medie mai nalt n grupul pacienilor cu infecii intestinale secundare (p<0,001). Numrul
bolnavilor cu indexul activitii maximal 11 a fost mai mare tot n grupul A: 29,79 % i 8,26 %
dup Truelove&Witts (p=0,001), 19,15% i 3,67% dup MAYO (p=0,004). Aceste date ne
permit s facem o concluzie c suprapunerea unei infeciei secundare agraveaz evoluia n
perioada de acutizare a bolii.
Cele mai informative criterii ale infeciei secundare sunt, dup rezultatele noastre,
leucocitoza cu devierea formulei leucocitare spre stnga i mrirea VSH. Mrirea VSH coreleaz
cu indexul activitii, n deosebi, - cu indexul activitii Truelove&Witts.(r=0,59; p<0,001).
Numrul semnificativ mai mare al bolnavilor cu VSH mrit n grupul A comparativ cu grupul B
(72,34% i 37,61% corespunztor, p<0,001) poate fi explicat prin numrul mai mare al
bolnavilor cu grad nalt al activitii bolii n grupul A. n acelai timp, cantitatea leucocitelor i
neutrofilelor nu are o corelaie cert cu gradul activitii bolii: coeficientul corelaiei Pirson ntre
indexul activitii Truelove&Witts i nivelul leucocitelor/neutrofilelor este 0,2/0,22
corespunztor. n acelai timp numrul pacienilor cu leucocitoz i deviere spre stnga a
formulei leucocitare este mult mai mare n grupul A comparativ cu grupul B: 55,32% i 65,96%
comparativ cu 9,17% i 8,26%, p<0,001. Probabil, leucocitoza pronunat i devierea spre stnga
a formulei leucocitare reflect nu gradul nalt de activitate a colitei ulceroase, dar suprapunerea
unei infecii intestinale secundare.
Numrul pacienilor cu nivel majorat al altor indici ai sindromului inflamator general, aa
ca 2-, -globulinele, trombocitele, proteina C reactiv pozitiv a fost acelai n ambele grupuri.
ns, analiza comparativ a datelor medii dup criteriul Stiudent a artat scderea semnificativ a
trombocitelor, hematocritului, proteinei generale, albuminelor i mrirea nivelului 2 i -
globulinelor n grupul A. Probele biochimice ale ficatului i indicii imunologici (tabelul 3) nu se
deosebeau n grupurile studiate. Trebuie de menionat, c anticorpi antifosfolipidici au fost
depistai mult mai frecvent la pacieni fr semne de infecie intestinal secundar: 33,03%
comparativ cu 6,38% n grupul A fapt greu explicabil care necesit studierea ulterioar.

Concluzii
Infecia intestinal secundar cu flora patogen i/sau condiionat-patogen agraveaz
deseori evoluia acutizrii n CUN (30,1%);
La pacieni cu acutizare moderat i sever a CUN este necesar depistarea infeciei
intestinale secundare prin coprocultur;
Leucocitoz cu deviere spre stnga n leucogram i accelerarea vitezei de
sedimentare a eritrocitelor reprezent criterii de laborator informative pentru infecia
secundar.

127
 Tabelul 3. Caracteristicele demografice i clinico-biologice ale pacienilor
Pacienii fr
Pacienii cu infecia
semne de infecia
Caracteristice secundar
secundar
intestinal,
intestinal,
(n=47)
(n=109)
Sex
Masculin 27 (57,5%) 36 (33,0%)
=0,0071
Feminin 20 (42,5%) 73 (67,0%)
Populaie
Urban 20 (42,6%) 48 (44,0%)
N1
Rural 27 (57,4%) 61 (56,0%)
Vrsta medie (ani) 39,1512,82 41,6812,30 N2
Vrsta medie la debutul bolii (ani) 35,3612,84 37,8213,10 N2
Durata bolii (ani) 3,825,77 3,693,61 N2
Indexul modificat Truelove&Witts 9,342,48 6,742,35 =0,0002
Indexul Y 8,911,87 6,832,30 =0,0002
Numrul pacienilor cu:
Indexul modificat Truelove&Witts 11 14 (29,79%) 9 (8,26%) =0,0013
Indexul Y 11 9 (19,15%) 4 (3,67%) =0,0043
Localizarea afectrii (n; %):
colita distal 13 (27,66%) 48 (44,04%)
N3
colita pe stnga 18 (38,30%) 40 (36,70%)
=0,0713
colita subtotal i total 16 (34,04%) 21 (19,26%)
Numrul pacienilor cu:
leucocitoz (>9109/mm3) 26 (55,32%) 10 (9,17%) =0,0003
deviere spre stnga n leucogram (>6%) 31 (65,96%) 9 (8,26%) =0,0003
trombocitoz (>320103/mm3) 11 (23,40%) 13 (11,93%) N3
VSH >10 la barbai i >15 la femei 34 (72,34%) 41(37,61%) =0,0003
majorarea nivelului de 2-globuline 38 (80,85%) 75 (68,81%) N3
majorarea nivelului de -globuline 30 (63,83%) 57 (52,29%) N3
proteina -reactiv pozitiv 16 (34,04%) 29 (26,61%) N3
anticorpi antifosfolipidici pozitivi 3 (6,38%) 36 (33,03%) =0,0003
Hemoglobin (g/l) 112,9817,89 121,0422,16 N2
Eritrocite (1012/l) 3,910,60 4,100,63 N2
Leucocite (109/l) 9,683,04 6,741,90 =0,0002
nesegmentate (%) 11,009,09 2,552,56 =0,0002
segmentate (%) 55,2412,66 61,098,06 =0,0002
limfocite (%) 23,119,31 27,806,72 =0,0002
monocite (%) 6,333,33 5,832,88 N2
Trombocite (109/l) 379,75149,75 285,46108,45 =0,0002
VSH (mm/or) 26,5016,08 14,5711,33 =0,0002
Hematocrit (%) 33,165,64 37,066,41 =0,0002
Protein total (g/l) 68,398,72 71,758,39 =0,0252
albumin (%) 45,288,41 48,176,88 =0,0262
globuline (%):
1 (%) 7,472,46 7,211,82 N2
2 (%) 12,482,44 11,452,38 =0,0152
(%) 12,412,23 13,312,77 N2
(%) 21,615,61 19,333,71 =0,0032
ALT (UI/l) 36,5517,63 40,3123,05 N2
AST (UI/l) 26,4312,56 29,2613,06 N2
Fosfataz alcalin (UI/l) 182,3657,30 195,5641,17 N2
Gamaglutamiltranspeptidaz (UI/L) 26,2614,83 30,6717,00 N2
+ (nmol/l) 4,330,45 4,580,41 =0,0002
Na+ (nmol/l) 140,863,79 144,516,57 =0,0002
Fe seric 12,339,90 9,415,18 =0,0172
CIC 130,1140,43 133,6333,50 N2
Ig G 1659,50598,80 1809,81612,45 N2
Ig A 261,17101,17 270,19107,74 N2

128
 Ig M 169,7568,73 170,1960,77 N2
N = nesemnificativ;
1
= criteriul 2 cu corecie la continuitate; 2 = criteriul Stiudent; 3 = criteriul 2.

Bibliografie
1. Asakura H, Suzuki K, Kitahora T, Morizane T. Is there a link between food and intestinal
microbes and the occurrence of Crohns disease and ulcerative colitis? Journal of
Gastroenterology and Hepatology 2008; 23:1794-1801.
2. Carter M J, Lobo AJ, Travis SPL, IBD Section, British Society of Gastroenterology.
Guidelines for the management of inflammatory bowel disease n adults. Gut 2004; 53(Suppl
V): v1-v16.
3. Kornbluth A, Sachar DB, Practice Parameters Committee of the American College of
Gastroenterology. Ulcerative Colitis Practice Guidelines n Adults (Update): American
College of Gastroenterology, practice Parameters Committee. American Journal of
Gastroenterology 2004; 99:1371-85.
4. Ng SC, Hart AL, Kamm MA et al. Mechanisms of action of probiotics: recent advances.
Inflammatory Bowel Disease 2009; 15:300-10.
5. OHara A M, Shanahan F. : .
. 2008, 1:236-247.
6. Qin Ouyang, Rakesh Tandon, K L Goh et al. Management consensus of inflammatory bowel
disease for the Asia-Pacific region. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006 (21):
1772-82.
7. Tamboli CP, Neut C, Desreumaux P et al. Dysbiosis n inflammatory bowel disease. Gut
2004; 53:1-4.
8. Vanderpool Ch, Fang Yan, Polk DB. Mechanisms of probiotic action: implications for
therapeutic applications n inflammatory bowel disease. Inflammatory Bowel Disease 2008;
14:1585-96.

PANCREATITA CRONIC LA FEMEI N SARCIN

(particulariti diagnostice, clinice i de tratament)
Ion brn, Rodica Bugai
Catedra Medicin Intern nr.3 USMF ,, Nicolae Testemianu

Summary
Cronic pancreatitis at the pregnancy women
Chronic pancreatitis is a disease with an high incidence and prevalence, which develops
preponderent at women and can occur during pregnancy; in 90 % of cases being assisted by
biliary pathology, higher levels of triglycerides caused by hormonal changes caracteristic to
pregnancy. Investigations and treament of chronic pancreatitis in pregnancy requires exclusion of
methods witch have teratogenic effects and minimizing the using of methods and the medicines
that havent been well researched.

Rezumat
Pancreatita cronic, fiind o patologie cu o inciden i prevalen destul de nalt, ce se
dezvolt preponderent la femei, se poate manifesta i n perioada sarcinii, n 90% din cazuri fiind
favorizat de ctre patologia biliar, creterea nivelului de trigliceride, cauzate de modificrile
hormonale caracteristice sarcinii. Investigaiile i tratamentul PC n sarcin necesit excluderea
metodelor ce au efect teratogen i minimalizarea folosirii metodelor i preparatelor puin
studiate.

129
130
 Actualitate
Pancreatita cronic (PC) se definete ca fiind afectarea irevesibil a pancreasului i
presupune dezvoltarea dovezilor histologice de inflamaie i fibroz, eventual cu apariia
destruciei esutului exocrin i/sau endocrin [17].
Prevalena PC este dificil de cuantificat ca urmare a dificultilor i lipsei de
standardizare a diagnosticului acestei afeciuni i a confuziei frecvente cu pancreatita acut.
Incidena raportat variaz ntre 0,3 i 10/100.000 loc./an, iar prevalenta, ntre 0,4 i 27,4 /
100.000 loc. n Europa, ajungnd pn la 126/100.000 loc., n India [16,24, 30]. n structura
morbiditii generale PC deine un indice nalt de la 0,2 pn la 0,68%, iar n structura
morbiditii sistemului digestiv de la 5,1 pn la 9% [24, 30]. O alt caracteristic
epidemiologic nregistrat n ultimii 10 ani este micorarea vrstei debutului i a diagnosticului
PC cu circa 10 ani, fapt explicat att prin nceperea consumului de alcool mai devreme, dar i
prin mbuntirea metodelor de diagnostic; vrsta medie la care se stabilete diagnosticul fiind
de 35-55 ani.
n ultimele decade exist o tendin de cretere a incidenei PC la femei, fr ns a atinge
valorile ntlnite la brbaii, fapt datorat emanciprii femeilor fa de consumul de alcool,
precum i rspndirea fumatului la femei.
Pancreatita poate aprea i n perioada sarcinii i reprezint o problem destul de dificil
att n plan diagnostic ct i de tratament.
Incidena pancreatitei variaz de la 1 caz n 1,066 de nateri [5] la 1caz n 3,333 de
sarcini [18].
Etiopatogenia
Pancreatita cronic este o maladie polietiologic. Cauzele principale ale dezvoltrii PC
primare sunt: alcoolul, ereditatea (modificri ale unor gene PRSS 1, SPINK1, CFTR) [22],
erorile dietetice (deficit de proteine, consum excesiv de lipide), administrarea unor medicamente
(estrogene, sulfanilamide, azatioprin, glucocorticoizi .a), maladiile autoimune [19,22]. PC
secundar se dezvolt pe fon de colelitiaza [1,6], anomalii de dezvoltare ale coledocului,
sindrom postcolecistectomic, boala aderenial, invazii parazitare, hepatite cronice i ciroze,
colangit primar i secundar, hemacromatoz, parotita epidemic, hiperparatireoza, procese
patologice duodenale (ulcer duodenal, diverticul papilar al duodenului, boala Crohn, stenozarea
duodenului cu dezvoltarea hipertensiunii n lumenul duodenului) [2,22,25].
La factori de risc se refer hiperlipidemia (dislipidemia primar cu dereglarea
homeostazei lipidice tip I,II B, IV i V dup D.Fredrickson), hipercalciemia (ca rezultat al
hiperparatireoidismului), diabetul zaharat, tabagismul, ntrebuinarea excesiv de cafea, nitraii,
nitriii, srurile metalelor grele (stroniu, zinc, plumb) .a.
Alcoolul este cea mai frecvent cauz etiologic n dezvoltarea PC n rile dezvoltate,
unde PC indus de alcool constituie de la 70 la 90% [31]. Dintre factorii importani endogeni,
care provoac declanarea PC, preponderent la femei, fac parte: patologia biliar, colecistita
cronic, sindromul postcolecistectomic [7,22,25]. La femeile n srcin, n circa 90% din cazuri
apariia pancreatitei este favorizat de ctre colelitiaz [1,6], atonia cilor biliare staz biliar,
refluxul bilo-pancreatic; creterea nivelului de trigliceride, cauzate de modificrile hormonale
fiziologice caracteristice perioadei de sarcin.
La acest compartiment merit menionate dereglarea fluxului sangvin pancreatic n
rezultatul compresiei de ctre uterul mrit n dimensiuni; hipodinamismul gravidelor i uneori
polipragmazia.
n cazul consumului de alcool mecanismul patogenic poate fi explicat prin aciunea
direct a alcoolului sau a metaboliilor si asupra celulelor acinare, cu dezvoltarea ulterioar a
degenerrii lipidice, necroz celular i eventual a fibrozei difuze; inducerea modificrilor n
secreia pancreatic cu formarea de dopuri proteice n ductul pancreatic [28]. n colelitiaz, care
se ntlnete des la femei, microliii (d=1-4mn) pot trauma sfincterul Oddi cu dezvoltarea
ulterioar a papilostenozei i a hipertensiunii n sistemul cilor biliare extrahepatice, a refluxului
bilio-pancreatic cu bil infectat, cu activarea intraorganic a tripsinogenului i autoliza esutului

131
pancreatic [28,30]. n hiperparatireoidism, ce evoluiaz cu hipercalciemie, se dezvolt PC
calcificant cu formarea de calculi n esutul pancreasului i n ducturile ei. Hiperdislipidemia i
preponderent hipertrigliceridemia, ce se dezvolt des n sarcin, provoac infiltrarea lipidic a
celulelor acinare ale pancreasului, microembolia lipidic a vaselor mici; tromboze vasculare
drept rezultat al acumulrii n exces a acizilor grai n pereii vaselor [30]. n cazul etiologiei
virale a PC, cea mai important manifestare fiziopatologic este nu autolizarea esutului
pancreatic ci fibroza progresant n rezultatul distrofiei celulare i accelerrii apoptozei.
Diagnosticul
Pancreatita acut poate aprea foarte rar n timpul sarcinii, iar pancreatita cronic se
agraveaz rar i manifestrile clinice ale acestor maladii la gravide sunt asemntoare cu cele
constatate la femeile negravide [14,15].
Pancreatita se dezvolt mai frecvent n trimestrul II i III de sarcin i n perioada
postpartum [6,14]. Diagnosticarea pancreatitei la femeile nsrcinate este deseori destul de
dificil. Acutizarea pancreatitei cronice n primul trimestru de sarcin evolueaz deseori sub
masca toxicozei precoce. n trimestrul II i III de sarcin este necesar diferenierea acutizrii
pancreatitei cronice de colestaza intrahepatic a gravidelor, preeclampie, degenerescena
hepatic acut i HELLP - sindrom [27]. Pancreatita acut necesit diferenierea de apendicit
acut, ulcere gastro-intestinale, obstrucie intestinal, megacolon toxic, gastroenterite acute,
pneumonie, sindromul arterei mezenterice superioare, traume abdominale, pielonefrite acute,
cistite acute, colecistite acute, sarcin ectopic .a. La 10% dintre paciente cu pancreatit acut,
sarcina se complic cu un avort spontan. Dac pancreatita acut se instaleaz n trimestrul II i
III, crete mult riscul de mortalitate matern, mai ales n pancreatita necrotizant (pn la 60%)
[14]. n 28% din cazuri de pancreatit sarcina se complica cu gestoz, care adesea dureaz pn
la 16-18 sptmni [14,15].
n tabloul clinic al pancreatitei cronice la gravide predomin sindromul dolor moderat,
sindromul de maldigestie, malabsorbie i sindromul dispeptic.
n diagnosticarea PC a fost elaborat un numr impresionant de teste, care evideniaz
modificri ale funciei pancreatice i metode care evalueaz structura pancreasului.
Diagnosticul de laborator n PC include evaluarea hemogramei, investigaia biologic a
sngelui cu determinarea hiperbilirubinemiei, majorrii nivelului fosfotazei alcaline, GGTP,
aminotransferazelor (AlAt, AsAt), proteinei C-reactive, fibrinogenului, hipoproteinemiei,
hipoalbuminemiei, calciemiei, trigliceridemiei. Indicii specifici pentru PC sunt creterea
nivelului de -amilaz, lipaz, tripsin, scderea nivelului de antitripsin n ser; creterea
nivelului de -amilaz i tripsin n urin; hiperglicemie n insuficien endocrin; determinarea
steatoreii i a elastazei-1 n materiile fecale.
Determinarea nivelului de amilaz nu este n suficient de relevant deoarece i n sarcina
normal se permite o majorare moderat. Doar creterea nivelului de amilaz seric de dou ori
i mai mult ne poate sugera o pancreatit la gravide.
Diagnosticarea instrumental a pancreatitei n sarcin impune de asemenea unele
dificulti. Este necesar monitorizarea paralel a ftului cu excluderea investigaiilor cu efect
nociv asupra sarcinii. Examenul cu ultrasunet transabdominal este probabil metoda cea mai
acceptabil i mai des utilizat n evaluarea patologiilor abdominale, inclusiv i a pancreatitei, la
gravide [1,27].
Aspectele ecografice sugestive pentru PC includ dilatarea ductului pancreatic, calculi
ductali care degenereaz con de umbr posterior, atrofia sau lrgirea glandei, margini iregulate
ale pancreasului, chisturi sau pseudochisturi cu modificarea ecogenitii pancreasului.
Nu sunt acceptate radiografia abdominal, colongiopancreatografia retrograd
endoscopic [27] cu toate c unele studii demonstreaz folosirea metodei date la gravide
[3,7,11]. Utilizarea rezonanei magnetice nu este admis n primul trimestru de sarcin, iar
FEGDS poate fi utilizat, n mod individual, la necesitate pn n sptmna a 32 a de sarcin.

132
 Tratamentul
PC este o afeciune incurabil. Tratamentul PC are ca scop controlul durerii, stoparea
evalurii procesului inflamator, fibrozant i cicatricial al pancreasului, corecia insuficienei
pancreatice exocrine i echilibrarea diabetului zaharat. La acestea se adaug tratamentul
complicaiilor, de regul chirurgical sau intervenional (endoscopic) adresat pseudochisturilor,
obstruciei digestive, obstruciei biliare, fistulelor complicate cu ascit sau revrsat pleural
pancreatic, trombozei de ven porta cu hipertensiune portal segmentar, pseudoanevrismului de
arter splenic.
La femeile gravide tratamentul PC reprezint de asemenea un ir de dificulti. Este
necesar minimalizarea tratamentului medicamentos cu excluderea preparatelor ce pot avea efect
nociv asupra embrionului i a ftului.
Pacientele n srcin, diagnosticate cu PC necesit supravegherea concomitent a
medicului obstretician i gastroenterolog.
Asigurarea unei diete echilibrate (hiperproteice, hipolipidice, hipoglucidice), fracionat
n porii mici i frecvente cu suplimentarea aportului de vitamine i evitarea condimentelor,
alimentelor hipercelulozice, folosirea din abundenia a lichidelor bazice constituie o recomandare
general la pacienii cu PC; reeind din aceste principii la femeile nsrcinate este necesar
corecia dietei conform necesitilor dictate de sarcin (sun ndrumarea obstreticianului).
Suprimarea consumului de alcool este o indicaie absolut.
Majoritatea pacientelor cu PC beneficiaza de tratamentul intermitent sau continuu cu
analgezice fr a necesita intervenii majore (chirurgicale) pentru controlul durerii. Analgezicele
se administreaz, preferabil, preprandial pentru a preveni exacerbarea postprandial a durerii.
Dozele necesit individualizare, fiind recomandat doza minim eficient. n cazul PC prezente
n sarcin tratamentul cu analgetice este discutabil, fiind administrate cu precauie n primul
trimestru i n ultimile 6 sptmni de sarcin [4].
Pentru amplificarea efectului analgetic al analgezicelor simple sunt folosite
spazmoliticele miotrope (drotaverina, spasmomenul, mebeverina), care pot fi indicate i n
perioad de sarcin.
n ordine crescnd a eficienei terapeutice, modalitile medicale non-intervenionale de
control al durerii n PC sunt: a) prohibiia consumului de alcool, b) analgezicele, c) inhibiia
secreiei pancreatice i d) reducerea stresului oxidativ pancreatic. Inhibiia secreiei pancreatice
cuprinde: a) inhibiia secreiei gastrice acide, b) substituia enzimatic i c) administrarea de
octreotid. Inhibiia secreiei gastrice acide prin administrare de inhibitori de pomp de protoni
sau blocanii de H2- receptori determin creterea pH-ului duodenal i reduce stimulul
endoluminal pentru secreia pancreasului.
Conform studiilor efectuate blocanii H2-receptorilor histaminici pot fi folosii n
perioada sarcinii [5,22,27]. Aceste preparate trec bariera placentar i sunt secretate n laptele
matern. Studiile efectuate pe animale nu relev efecte teratogene. Nu a fost demonstrat
sigurana absolut n sarcin, dar toate aceste preparate (cimetidina, ranitidina, famotidina i
nizatidina) sunt folosite n perioada sarcinii. Ranitidina este unicul preparat din grupul H 2-
antogonitilor care a fost studiat ntr-un studiu amplu dublu randomizat, placebo controlat, care a
demonstrat lipsa efectului teratogen [19].
Inhibitorii pompei de protoni (IPP) de asemenea trec bariera placentar i sunt
secretaii n laptele matern. Omeprazolul, primul IPP, a fost asociat cu o nalt toxicitate, fiind
administrat iepurilor i obolanilor n doze mari, a cauzat efecte teratogene embrionului i
ftului, rezorbii i ntreruperi de sarcin [5]. Oricum, omeprozolul este indicat femeilor gravide,
n mod individual i n doze minime, n special acelora care nu rspund la tratamentul cu
antagoniti ai H2-receptorilor histaminici. Sunt foarte puine studii efectuate cu preparatele nou-
aprute din grupul IPP, deaceia administrarea lor este contraindicat.
Activitatea intraluminal a proteazelor pancreatice joac un rol important n reglarea
secreiei enzimelor pancreatice printr-un mecanism de feedback negativ proteazo-dependent
[12]. Administrarea oral de enzime pancreatice duce la inactivarea instrumental a factorului de

133
eliberare a colecistochininei (CCK-RF), reduce stimularea pancreatic i amelioreaz durerea
din PC prin scderea debitului enzimatic i a presiunii intraductale.
n sarcin i lactacie nu exist dovezi suficiente privind sigurana administrrii
enzimelor pancreatice. Este indicat administrarea lor doar dac beneficiile poteniale sunt mai
mari dect riscul potenial, prioritar fiind administrarea de enzime de origine vegetal.
.Tabelul 1
Clasificarea FDA a unor preparate folosite n pancreatite pe parcursul sarcinii

Preparatul Clasa FDA Comentarii

Antacide: Neclasificat Majoritatea sunt inofensive n sarcina
- antacide ce conin aluminiu, datorit absorbiei minimale, dar scad
calciu sau magneziu absorbia Fe
- bicarbonat de sodium Neclasificat Nu este inofensiv n sarcin deoarece
provoac alcaloza metabolic.
Protectoare ale mucoasei Nu este efect teratogen la animale. n general
gastrice: este acceptabil pentru administrare la gravide
Sucralfat B datorit absorbiei minimale.
Antagonitii ai H2-
receptorilor histaminici Este acceptabil pentru administrare
- Cimetidina B gravidelor. [5]
- Ranitidina B Similar Cimetidinei. Este unicul preparat din
grupa dat a crei eficacitate i inofensivitate
n timpul sarcinii a fost demonstrat ntr-un
studiu amplu [19]
-Famotidina B Identic cu Cimetidina dar a fost studiat pe un
lot mai mic de femei gravide [2].
- Nizatidina C Nu este recomandat pe perioada sarcinii. La
animale provoac avorturi spontane,
malformaii congenitale, sunt puine studii pe
femei gravide.
Prochinetice: B Lipsa efectului teratogen la animale i
- Metoclopramida oameni, indicat cu precauie.
Inhibitorii pompei de
protoni
- Omeprazol C Embriotoxic i fetotoxic la animale. Cazuri
similare raportate la oameni.
- Lanzoprazil B Lipsa efectului teratogen.
Puine studii pe oameni.
-Pantoprazil B Lipsa efectului teratogen.
Puine studii pe oameni.

Somatostatina reprezint hormonul natural cu aciune inhibitorie asupra secreiei

pancreatice, care are de asemenea, activitate citoprotectoare, anti-nociceptiv i anti-
inflamatorie, dar este puin studiat la femeile gravide.
Importana reducerii stresului oxidativ pancreatic a fost demonstrat ntr-un ir de studii,
prin administrarea de antioxidante; n perioada sarcinii pot fi folosite vitaminele C, E.
n acest context, la femeile n sarcin, putem folosi clasificarea FDA a medicamentelor
conform scalei ABCDX (n corelaie cu creterea pericolului) [16]:
1. A Preparat inofensiv, fapt demonstat de multiple investigaii.
2. B Nu sunt date ce ar demonstra efectul teratogen. Testele efectuate pe animale i
oameni au fost inofensive. Este necesar administrarea cu precauie.

134
 3. C Testele efectuate pe animale au depistat unele efecte teratogene. Nu este confirmat
efectul asupra gravidelor. Se administreaz cu precauie.
4. D Testele, efectuate pe animale i oameni au relevat efect teratogen. n cazul
administrrii pot aprea efecte teratogene.
5. X Administrarea preparatului este strict interzis gravidelor i celor ce planific
sarcina

Concluzii
1. Pancreatita cronic deine un indice nalt al incidenei i prevalenei i necesit atenie
deosebit studierea pancreatitei cronice la femeile n sarcin.
2. La femeile n sarcin, n circa 90% din cazuri apariia pancreatitei cronice este favorizat de
ctre colelitiaz, atonia cilor biliare, staz biliar, refluxul bilo-pancreatic, creterea
nivelului de trigliceride, cauzate de modificrile hormonale n sarcin.
3. Investigaiile paraclinice la femeile n sarcin necesit excluderea sau folosirea cu precauie a
metodelor cu efect nociv asupra ftului.
4. Tratamentul pancreatitei cronice la femeile n sarcin include tratament sanitaro-igienic,
analgetice, blocanii H2-receptorilor histaminici, inhibitorii pompei de protoni, enzime,
antioxidante; cu excluderea preparatelor ce au efect teratogen i minimalizarea administrrii
preparatelor puin studiate.

Bibliografie
1. Acute Abdomen and Pregnancy. http: www. indiandoctors. Com/OBGY N/medi-
discorder/medi-discorder / -1. htm.
2. Angelini DJ., Pancreatitis. CNM, EdM. J Midwifery Womens Health, 2003; 48/2: 111-118.
3. Barthel J, Chowdhury T, Miedema B., Endoscopic sphincterotomy for the treatment of
gallstone pancreatitis during pregnancy. Surg Endosc, 1998, 12: 394-399.
4. Ciurea T, Pascu O., Stanciu C., Actualiti n Gastroenterologie i Hepatologie. Bucureti;
2003. 867-888.
5. Corlett RC Jr, Mihell DRJr. Pancreatitis in pregnancy. Am J Obstet Gynecol, 1972; 113:
281-290.
6. Holschneider C., Surgical Disease and. Disordes n Pregnancy. In: Alan H. DeCherney
MLD, MD et al., ed. Current Obstretic and Gynecologic Diagnosis and Treatment. 9 th. Ed.
New york: The MeGraw-Hill Companies; 2003.
7. Jamidar P, Beck G, Hoffman B, Lehman G, Hawer R, Agrawal R, et al. Endoscopic
retrograde cholangiopancreatography in pregnancy. Am I. Gastroenterol, 1995; 90: 1263-
1267.
8. Kreon. http: // www. e medonline. ra/cuprins / medicamente / view. article. php / article =493.
30.05.2007.
9. Larson ID, Patatanian E, Miner P B, et al., Double-blind placebo-controlled study of
ranitidine for gastroeophageal reflux symptoms during pregnancy. Obstet Gynecol. 1997; 90:
83-7.
10. Matcovschi C, Procopiiu V, Palii B., Ghid farmaceutic. Chiinu 2006, 1424 p.
11. Nesbitt T, Kay H, McCoy MC, Herbert W., Endoscopic management of biliary disease
during pregnancy. Obset Gynecol; 1996; 87; 806-809.
12. Orlikov G.A., Plyavinya I.A., Pokrotnieks Iu. Ia, Selezna Iu.V., Ultrasonographic assesment
of chronic pancreatitis severity. Pancreatic index. Ter. Apxu 2007; Nr.2: 49-71.
13. Owyang C., Lonie D, Tatum D., Feedback regulation of pancreatic enzyme secreton. I Clin
Iuvest. 1986; 77: 2042-2047.
14. Pancreatita. http: // www. Pulsmedia. Ro.
15. Pancreatit cronic. http:www. Procto.ro. Decembrie 17, 2008.

135
16. Anca Trifon, Camelia Cojocaru, Dan Ionescu., Pancreatita cronic epidemiologie, etiologie,
fiziopatologie, istoricul natural, magnetizarea problemei n Romnia. Http://www. emcb.
Ro/article. Php, 2005, Nr.1.
17. Piigoi Dan. Diagnosticul pancreatitei cronice la 200 ani de la prima raportare. Journal of
gastrointestinal and liver diseases. The 28 th National Symposium of Gastroenterology,
Hepatology and Digestive Endoscopy, Sibiu, Romnia, 14-16 iunie 2007; Rezumate: 123 p.
18. Ramin K, Ramin S, Richey S, Cunningham FG. Acute pancreatitis in pregnancy. Am J
Obstet Gynecol, 1995; 173: 187-191.
19. Rojasee I., Mair M.D., Zawler L., et al., Chronic Pancreatitis. JOP J. Pancreas, vol 76, Nr.11,
December 1, 2007.
20. Richter IE., Gastroesophageal reflux disease during pregnancy. Gastroenterol clin J Am.
2003; 32: 235-61.
21. Roy PK, MD, Bakarat I, Shojamanesh H. MD, Mwakakwa V, MD, Khurana V.,
Gastrointestinal Disease and Pregnancy. http: //www.e. Medicine. Updated: 2006/07/05.
22. Sareh Parangi, MD, Susan Paries, MD, Susanda Kane, MD et al. Pregnancy n
Gastrointestinal Disorders. http: // www. acg. gi. org/phisicians / pdfs / Pregnancy
Monograph. pdj, 81 p.
23. Stevens T., Conweill D.L., Zuccaro G., Pathogenesis of Chronic Pancreatitis: An Evidence
Based Review of Past Theories and Recent Divelopments. http: //www. Medifocus.
com/guide. Updated 01/08/2006: 22-29.
24. brn I, Bugai Rodica. Pancreatit cronic. Actualitate, etiologie i patogenie (I). Buletinil
Academiei de tiine a Moldovei 2008; 2 (16): 144-158.
25. Tsasi E C, Brawn J A, Veldee M I, Anderson G J, Chait A, Brunzell J D., Potenial of
essenial fatty acid deficiency with extremely low fat diet in lipoprotein lipase deficiency
during pregnancy: A case report. BMC Pregnancy and Childbirth 2004; 4: 27 doi: 10. 1186 /
1471 2393 -4 27.
26. US. Food and Drug Administration. FDA Consumer Magazine, vol. 35 vol. 3, May-Iune
2001.
27. .., .., ..,
. http: // www. rmj. ru / articles 5331. htm. 2007; 15 (17): 1271-1274.
28. .., . .., 2005; 5: 10.16.
29. .., :
. . , 11 2008, Nr. 1, . 30-36.
30. .., : . I.
, , , . . 2007;
1: 16-20.
31. .., : .
II. , , , . . ., 2007; 2: 9-13.

136
 INTERRELAIA DINTRE TULBURRILE MOTILITII DIGESTIVE,
ACIDOGENEZ I GENOTIPUL HELICOBACTER PYLORI LA PACIENII CU
ULCER DUODENAL N RECRUDESCEN
Ghenadie Bezu1, Ion brn1, Adela Russu2, Angela Scripnic2, Petru Brnz2
Catedra Medicin intern nr.3 USMF.Nicolae Testemianu1
IMSP SCM Sfntul Arhanghel Mihail2

Summary
Interrelatione between digestive motility disorders, acidogenesis and genotype
of helicobacter pylori in patients with duodenal ulcer in recrudescence
In patients with duodenal ulcer Helicobacter pylori (HP) associated, disturbance of the high
digestive motility and increased stomacal secretion is influenced by HP genotype, and is more
often manifested in patients with toxygen colonies of HP CagA+, VacA+ (in special CagA+)
comparing with non toxic colonies of HP (CagA-, VacA-).

Rezumat
La pacienii cu ulcer duodenal H.pylori asociat dereglrile motilitii digestive superioare i
hipersecreia acid sunt influenate de genotipul H. pylori, fiind mai frecvent ntlnite la pacienii
cu tulpini toxigene de H.pylori CagA+, VacA+ (n special CagA+) comparativ cu pacienii cu
tulpini netoxigene de H. pylori (CagA-, VacA-).

Actualitatea temei
Ulcerul duodenal (UD) este o patologie cu ulcerogenez multifactorial, n care infecia cu
Helicobacter pylori (H.pylori) i hiperaciditatea gastric reprezint elementele eseniale
[2,6,9,10,11]. Conform studiilor multicentrice, persistena H. pylori cauzeaz mai mult de 90%
ulcer duodenal i mai mult de 80% ulcer gastric, infecia helicobacterian fiind considerat una
din cele mai rspndite infecii umane [3,5,7]. Deoarece doar aproximativ 10% din persoanele
infectate cu H.pylori dezvolt UD, se presupune interaciunea convergent n geneza maladiei a
mai multor factori, unii definind virulena bacteriei, iar alii caracteriznd capacitatea i
mijloacele de aprare ale mucoasei gastroduodenale [1,8,11].
n UD au fost atestate tulburri ale motilitii digestive superioare (reflux duodeno-gastral
i/sau gastro-esofagian), care pot surveni att ca urmare a prezenei concomitente a gastritelor, a
lipsei efectului tampon al alimentelor prin golirea gastric rapid, ct i prin influene cortico-
viscerale.
n literatura de specialitate sunt lucrri tiinifice, n care se apreciaz influena H.pylori
asupra creterii aciditii gastrice [6] i practic lipsesc cercetri ce ar defini interrelaia dintre
tulburrile de motilitate digestiv, acidogenez i genotipul H.pylori la bolnavii cu UD, ceea ce
a i constituit scopul lucrrii.

Scopul cercetrii
Studierea interrelaiei dintre tulburrile de motilitate digestiv (reflux duodeno-gastral
i/sau gastro-esofagian), acidogenez i genotipul H.pylori la bolnavii cu UD n recrudescen.

Material i metode
n studiu au fost inclui 104 bolnavi cu UD n acutizare: 54 pacieni cu UD H.pylori
asociat (vrsta medie 31,01,2 ani) i 50 pacieni cu UD H.pylori neasociat (vrsta medie
36,81,2ani). Toi bolnavii au fost investigai conform unui protocol standard:
fibrogastroduodenoscopia cu biopsia mucoasei gastroduodenale (2 piese de material bioptic din
regiunea antrului, 2 piese din corp); H.pylori a fost identificat n materialul bioptic complex prin
testul ureazic rapid, histologic i serologic. Analiza genomic cu genotiparea H.pylori a fost
efectuat prin reacia de polimerizare n lan (PCR) la Institutul de Genetic a ARM. S-au

137
utilizat primerii specifici din structura genelor specifice ale diferitor genotipuri de H.pylori.
Sintetizarea primelor s-a efectuat n Romnia i Frana.
n dependen de prezena genelor de patogenitate a H.pylori (CagA, VacA), bolnavii au
fost divizai n 3 loturi: lotul I, constituit din 27 bolnavi cu UD asociat cu H.pylori genotip
CagA+, lotul II, constituit din 14 bolnavi cu UD asociat cu H.pylori genotip VacA+ i lotul III,
constituit din 13 bolnavi cu UD asociat cu H.pylori genotip CagA- VacA-.
Acidogeneza gastric a fost apreciat prin pH-metrie expres intragastral.
Prezena tulburrilor de motilitate a fost pus n eviden prin examen
esofagogastroduodenoscopic i/sau radiologic.

Rezultate i discuii
Aciditatea gastric i tulburrile de motilitate (reflux duodeno-gastral i/sau gastro-
esofagian) au fost diferite n grupurile de pacieni cu UD asociat i neasociat cu infecie H.pylori.
Astfel, hipersecreia acid a fost atestat mai frecvent la pacienii cu UD H.pylori asociat 44
(81,5%) pacieni versus 29 (58,0%) pacieni cu UD fr invazie H.pylori (P<0,001) (tabel 1).
Valoarea medie a pH sucului gastric pentru pacienii H.pylori pozitivi a constituit 2,080,11
versus 2,420,11 Un. pentru pacienii H.pylori negativi (P<0,05), ce indic o hiperaciditate
semnificativ mai ridicat la aceast categorie de pacieni. Aceasta poate fi explicat prin faptul,
c H.pylori se implic n ulcerogenez direct, prin diminuarea rezistenei mucoasei fa de
factorii agresivi i indirect, prin inducerea creterii gastrinemiei, n special postprandiale, prin
stimularea direct a celulelor G antrale de ctre H.pylori, cu creterea secreiei acide gastrice i
diminuarea secreiei antrale de somatostatin [6]. Totodat, H.pylori stimuleaz formarea
citotoxinelor i a altor factori care menin reacia inflamatorie local n mucoasa gastroduodenal
[6].
Tabelul 1
Acidogeneza la pacienii cu UD H.pylori asociat i H.pylori neasociat
UD H.pylori asociat UD H.pylori neasociat

UD (n=54) (n=50) P

Variabil Nr. % Nr. %

Hiperaciditate gastric : 44 81,5 29 58,0 <0,001

nalt 21 38,9 10 20,0 <0,001

moderat
23 42,6 19 38,0 <0,05

Normoaciditate gastric 10 18,5 21 42,0 <0,001

Tulburrile de motilitate n mod similar au fost mai frecvent atestate n grupul de pacienti
cu UD H.pylori asociat 35 (64,8%) pacieni versus 24 (44,0%) pacieni cu UD H.pylori
neasociat (P< 0,001) (fig.1).
Cercetarea aciditii gastrice a remarcat hiperaciditate nalt la 21 (38,9%) pacieni cu
invazie H.pylori versus 10 (20%) pacieni cu UD H.pylori neasociat (P<0,001); hiperaciditate
moderat respectiv la 23 (42,6%) i 19 (38,0%) pacieni (P<0,05); normoaciditate - respectiv la
10 (18,5%) i 21 (42,0%) pacieni (P<0,001). La bolnavii studiai hipoaciditate i anaciditate nu
au fost nregistrate.
La pacienii cu UD cu hiperaciditate nalt i moderat comparativ cu cei cu
normoaciditate, indiferent de prezena sau absena H.pylori, tulburrile de motilitate s-au
nregistrat mai frecvent (cu o uoar prevalare la cei cu prezena infeciei H.pylori), dar aceste
date nu au fost statistic veridice (P> 0,05).

138
 n grupul de bolnavi cu UD H.pylori asociat, acidogeneza i prezena tulburrilor de
motilitate au fost influenate de genotipul H.pylori. Dac, n medie, n grupul de bolnavi cu UD
H.pylori asociat hiperaciditatea a fost constatat la 81,5% pacieni, atunci n dependen de
genotipul H.pylori aciditatea gastric a fost neomogen (tabel 2). Astfel, hiperaciditate n
loturile I,II i III a fost constatat respectiv la 96,3%, 85,7% i 46,2% pacieni (pH mediu a
constituit respectiv 1,820,10; 2,010,16 i 2,500,26 Un.).
In grupul de bolnavi cu UD H.pylori asociat refluxul duodeno-gastral i/sau gastro-esofagian
in loturile I,II si III a fost constatat respectiv la 74,1%, 64,3% si 38,5% pacieni (fig.2).
Tabelul 2
Acidogeneza la pacienii cu UD cu diverse genotipuri de H.pylori
Genotip H.pylori Lot I Lot II Lot III

H.pylori H.pylori H.pylori

CagA+ VacA+ CagA-
VacA- PI-II PI-III PII-III
(n=27) (n=14)
Variabil (n=13)

Nr. % Nr. % Nr. %

Hiperaciditate gastric 26 96,3 12 85,7 6

nalt

139
 moderat 14 51,8 5 35,7 2

12 44,5 7 50,0 4

Normoaciditate gastric 1 3,7 2 14,3 7 53,8 <0,01 <0,001 <0,001

Datele obinute demonstreaz o interdependen veridic a hiperaciditii gastrice i a

tulburrilor de motilitate cu genotipul H.pylori CagA+ i H.pylori VacA+ (n special CagA+),
genotipuri care sunt considerate a fi tulpini toxigene i care au un rol important n dezvoltarea
hipergastrinemiei i creterea acidului clorhidric, i la care tabloul clinic a fost mai manifest i cu
o evoluie sever ce se menioneaz i de ali autori [4].
Tulburrile de motilitate i hiperaciditatea gastric au fost mai rar ntlnite la pacienii cu
UD cu genotipul H.pylori CagA- VacA-, care este considerat a fi tulpin netoxigen i la care
tabloul clinic a fost mai puin manifest i cu o evoluie benign. La aceti pacieni mai frecvent
se ntlnete normoaciditate (53,8% pacieni).

140
 Concluzii
1. Tulburrile de motilitate digestiv superioar i hipersecreia acid sunt mai
frecvente la pacienii cu ulcer duodenal H.pylori asociat versus ulcer duodenal H.pylori
neasociat;
2. La pacienii cu ulcer duodenal H.pylori asociat dereglrile motilitii digestive i
hipersecreia acid sunt influenate de genotipul H.pylori, fiind mai frecvent ntlnite la
pacienii cu tulpini toxigene de H.pylori CagA+, VacA+ (n special CagA+) comparativ cu
pacienii cu tulpini netoxigene de H.pylori (CagA-, VacA-).

Bibliografie
1. Chattopadhyay S., Datta S., Chowdhury A., et. al. //J. Clin. Microbiol. 2002 Jul; 40(7), p.22-
26.
2. Dooley C.P., Cohen H., Fitzgibbons P.L., et al. //Engl. J. Med. 1989; 321, p.15621566.
3. Ernst P. B., Gold B. D. //Annu. Rev. Microbiol. 2000. 54, p.615640.
4. Garner J. A., Cover T. L. //J. Infect. Dis. 1995, 172, p.290293
5. Giudice D., Parsonnet J., Rappouoli R. // Science. 1999, 284, p.13281333.
6. Hamlet A. // Gastroenterology. 1999, 116 259-268.
7. Poundeyr R.E. //Aliment. Phermacol. Ther.2005, 6, p.33-39
8. Regula J., Hennig E., Burzykowski T.,Orlowska J.et. al. //Digestion. 2003;67(1-2),p.25-31.
9. ., . // . ., 2000, 6J , .108-112.
10. .., .. . // 1998, 66 .45-47.
11. .. // , . 4-2001, 67-69.

EFICACITATEA TERAPIEI ANTIHISTAMINICE CU FENADEX 120 mg

LA ADULI CU DIVERSE MALADII ALERGICE
Vera Onu1, Natalia Ciobanu2, Corneliu Croitor2, Claudia Marin3
Catedra Medicin intern nr.4 USMF Nicolae Testemianu1,
Compania The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Company n Moldova2,
Sanatoriu Nufrul Alb, Cahul3

Summary
The efficacy of the antihistamine treatment with Fenadex
in adults with different allergic diseases
The efficacy of Fenadex as main therapy in allergic rhinitis, urticary and atopical dermatitis
treatment has been studied. Fenadex administration demonstrates an high-quality antihistamine
activity, high clinical efficacy ensuring the control of allergic simptoms, comparing with other
antihistamines, due to its pharmacological particularities.

Rezumat
S-a studiat eficacitatea preparatului Fenadex 120 mg n calitate de terapie de baz n rinita
alergic, urticarie i dermatita atopic. Administrarea Fenadexului a demonstrat activitate
antihistaminic calitativ, eficacitate clinic nalt ce asigur controlul asupra simptomelor
inflamaiei alergice, comparativ cu alte antihistaminice, fiind determinate de particularitile sale
farmacologice.

Actualitatea
Alergia maladie inflamatorie de sistem cu manifestri locale. Actualmente preparatele
antihistaminice care blocheaz H1-receptorii sunt cele mai frecvent ntrebuinate n bolile
alergice. S-a dovedit c unele remedii antihistaminice (terfenadin, astemisol) posed efecte
nedorite legate de metabolizarea incetinit a acestor remedii de ctre enzimele hepatice

141
(CYP3A4 a sistemului citocromului P450); are loc acumularea formelor iniiale, nemetabolizate
ce induc aciune cardiotoxic i provocnd dereglri de ritm cardiac. La baza strategiei de
producere a noilor preparate antihistaminice se afl principiu comun - studierea metaboliilor
care dispun de eficacitate clinic, cu scopul de a simplifica farmacocinetica i a nltura efectele
adverse, caracteristice pentru premrgtori i ali metabolii.
n 1996 n SUA a fost nregistrat preparatul antihistaminic de ultima generaie III
Fexofenadin hidrochlorid. Fexofenadina este metabolitul activ carboxilat al terfenadinei, care
rapid i activ se absoarbe dup administrarea per os, la care 5% din doz se supune
biotransformrii. Preparatul nu posed aciune semnificativ asupra canalelor de kaliu ale inimii
i nu duce la alungirea intervalului QT. Fexafenadina nu se metabolizeaz n ficat. Nu modific
activitatea enzimei CYP3A4 a sistemului citocromului P450. Nu traverseaz bariera
hematoencefalic i nu nrutete funcia cognitiv i capacitatea de munc. Posed
selectivitate nalt fa de receptorii H1 histaminici cu efect prolongat.
Cercetrile clinice s-au efectuat n mai multe ri (Frana, Germania, etc.), pe loturi destul
de mari de pacieni. Actualmente pe piaa farmaceutic n Moldova sunt mai multe preparate
generice din grupa fexofenadinei, precum ar fi Fenadex, Telfast, Fexofast cea ce face dificil
alegerea preparatelor.

Scopul lucrrii
Aprecierea eficacitii clinice i siguranei preparatului antialergic Fenadex (compania
The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Company) n tratamentul diverselor maladii
alergice. A prezentat interes studierea posibilitii utilizrii Fenadexului la pacienii cu rinit
alergic, urticarie i dermatit atopic i evaluarea dinamicii simptomelor pe fundal de tratament.

Materiale i metode
Studiul s-a efectuat la baza seciei de alergologie a IMSP SCR i 6 cabinete alergologice
din Republic. n studiu au fost inclui 60 pacieni, dintre ei 28 pacieni cu simptome
caracteristice rinitei alergice (RA) (18 RA sezonier i 10 RA peren) (I grupa); 15 pacieni cu
urticarie (U) acut i cronic i/sau edem Quincke (II grupa) i 17 pacieni cu dermatita atopic
(DA) (III grup). Vrsta bolnavilor de la 18 pn la 52 ani, durata maladiei de la 25 zile pn la 2
luni i mai mult, durata acutizrii 2 sptmni i mai mult.
La toi pacienii s-a administrat comprimate Fenadex cte 120 mg/zi.
n grupul de control au fost inclui 15 pacieni identici dup vrst i gravitatea evoluiei
RA i 15 pacieni identici dup vrst i evoluie cu U i DA, dar care nu au administrat Fenadex.
La momentul studiului pacienii din I grup prezentau simptome persistente, uoare de RA i
nu prezentau semne caracteristice pentru evoluia grav-medie i grav a bolii. n studiu nu au fost
inclui pacienii ce au primit glucocorticosteroizi sistemici, antihistaminice i metode alternative
de tratament timp de 2 sptmni pn la nceputul cercetrilor. La fel, nu au fost admii n
studiu persoanele cu clinic de sinusit pronunat, anomalii anatomice nazale, rinita
medicamentoas, infecii ale cilor respiratorii, de asemenea, cu orice maladie cronic
decompensat.
Precum cercettorii, aa i pacienii apreciau gravitatea anumitor simptome dup o scar de
4 puncte (0 absena; 1 uoar; 2 moderat; 3 - grav). Cercettorul a apreciat gravitatea
simptomelor la nceput de tratament i apoi la a 2-a zi, a 6-a, a 12-ea i 30-ea zi. Pacienii
apreciau simptomele zilnic din prima pn la ultima zi de tratament n anchete speciale de
autocontrol. Criterii de eficacitate clinic au servit dinamica expresiei simptomelor de baz
(legate de bolile alergice); aciunea asupra calitii vieii i activitatea de fiecare zi n comparaie
cu datele iniiale.
Trebuie de menionat, c cercetrile efectuate n al II-lea i al III-lea loturi de pacieni cu
alergodermatoze (U i DA), identice dup vrst i gravitatea evoluiei maladiei i conform
rezultatelor obinute diferene veritabile ntre ele nu s-au constatat, n legtur cu ce pacienii din

142
grupul II (cu U) i grupul III (cu DA) au fost folosii ntr-un lot II i analiza statistic s-a efectuat
reieind din numrul total de pacieni din ambele grupe (II+III grup = 32 pacieni).
Criteriile eficacitii clinice a Fenadexului 120 mg n I grup de pacieni cu RA
sezonier i peren:
1. Aprecierea specificitii subiective a eficacitii Fenadexului s-a efectuat dup:
anchet specializat: dinamica a 4 simptome nazale (rinoree; obstrucia i edemaiere
nazal; strnut; prurit nazal) i 5 extranazale (usturimea ochilor; lacrimaie; hiperemia
ochilor; prurit palpebral, n urechi i palatin; tuse);
zilnicul de autocontrol completat de pacient analogic, mai bine, mai ru, evoluie
trenant a procesului);
nceputul aciunii preparatului (rapid, analogic, lent), faa de alte antihistaminice;
expresia simptomelor de baza ale rinitei (analogic, mai bine);
gradul de involuie a simptomelor RA;
necesitate n tratamentul antiinflamator de baz cu glucocorticosteroizi;
reacii adverse la administrarea Fenadexului.
2. Aprecierea obiectiv - specific a eficacitii tratamentului n I grup cu RA s-a efectuat
dup rezultatele:
rinoscopiei;
testelor cutanate cu alergeni;
testelor nazale de provocare cu alergeni;
nivelului IgE total i/sau IgE specifice n ser;
nivelului complexelor imune circulante i cantitii de eozinofile n sngele periferic.

Criteriile eficacitii clinice a Fenadexului 120 mg n al II grup de pacieni cu U i DA:

1. Aprecierea specificitii subiective a eficacitii Fenadexului s-a efectuat dup:
anchet specializat: aprecierea manifestrilor alergodermatozei pn i dup tratament
zilnicul completat de pacient (analogic, mai bine, mai ru, evoluie trenant a
procesului);
nceputul aciunii preparatului (rapid, analogic, lent), faa de alte antihistaminice;
expresia simptomelor cutanate de baz ale urticariei (prurit cutanat, papule,
hiperreactivitate cutanat) i dermatitei atopice (edem, infiltraie, lichenificare,
excoriaie);
expresia senzaiilor subiective: prurit, algii, arsuri;
necesitatea n tratamentul antiinflamator de baz (glucocorticosteroizi);
reacii adverse la administrarea Fenadexului.
2. Aprecierea obiectiv - specific a eficacitii tratamentului s-a efectuat:
prin determinarea cu ajutorul testelor cutanate a sensibilitii la alergenii cauzali;
dup nivelul IgE totale n serul sanguin
dup nivelul complexelor imune circulante i cantitii de eozinofile n sngele periferic.

Rezultate i discuii
A. Rezultatele evalurii datelor subiective despre eficiena Fenadexului 120 mg la
pacienii din grupa I cu RA
Rezultatele analizei anchetelor speciale conform manifestrilor RA pn i dup
administrarea Fenadexului cte 120 mg/zi timp de 4 sptmni au demonstrat:
- manifestrile nazale i extranazale au diminuat la toi pacienii (veritabil statistic
p<0,01), dar mai efectiv la pacienii cu RA sezonier comparativ cu RA peren.
Administrarea Fenadexului n doze de 120 mg/zi a determinat reducerea utilizrii
decongestantelor nazale la 2-a zi de tratament (cu 75%). Din primele zile de tratament
pacienii relatau reducerea rinoreei, obstruciei nazale i simptomelor oculare. La finele
studiului toi pacienii au apreciat tratamentul ca bun i foarte bun.

143
 - viteza involuiei simptomelor RA au fost evaluate comparativ cu 12 ore anterior.
Micorarea simpromelor nazale (prurit nazal i strnut cu 35%, rinorea i obstrucia
nazal numai cu 25%) i extranazale (cu 30%) au demonstrat c Fenadexul n doza de
120 mg/zi la 2-a zile de tratament are activitate antiinflamatorie major i eficacitatea
clinic destul de nalt n RA;
- simptomele RA se supuneau controlului i am avut posibilitatea de a continua
tratamentul n acelai volum n monoterapie cu Fenadex; obinerea controlului asupra
inflamaiei alergice la toi bolnavii investigai, asigur scderea considerabil a
severitii simptomelor bolii. Acest efect a fost n deosebi manifest n forma sezonier
(polenic) a RA.
Rezultatele evalurii datelor obiective specifice a eficacitii tratamentului cu Fenadex
120 mg/zi la pacienii cu RA (I grup) timp de 4 sptmni au demonstrat c:
- involuia simptomelor RA a fost confirmat prin mbuntirea datelor rinoscopiei;
- efectuarea testelor cutanate i pe provocare nazal cu alergenii cauzali n I grupa de
pacieni cu RA pn la tratament cu Fenadex a evideniat hipersensibilitate la alergenii
menageri i epidermali (5 pacieni), polenici (7 pacieni), alimentari (2 pacieni). Peste
4 sptmni de administrare a Fenadexului testele cutanate au fost slab pozitive.
La finele studiului n I grup s-a constatat scderea marcherilor imuni: a eozinofilelor, IgE
totale i IgE specifice, testelor cutanate cu alergeni (vezi tab.1).
Au fost nregistrate cazuri unice de manifestri nedorite sub forma de cefalee, slbiciune
general care au fost apreciate ca o manifestare uoar dup intensitate i nu a fost necesar de a
suspenda tratamentul cu Fenadex.
B. Rezultatele evalurii datelor subiective despre eficiena Fenadexului 120 mg la
pacienii din grupul II cu U i DA
Rezultatele analizei anchetelor speciale conform manifestrilor U i DA pn i dup
administrarea Fenadexului n doz unic de 120 mg/zi timp de 4 sptmni au
demonstrat:
- involuia sindromului cutanat din primele zile de administrare prin micorarea erupiilor
urticariene la pacienii cu U forma alergic i de asemenea micorarea edemului,
inflamaiei, exudaiei, zemuirei la pacienii cu DA. n mediu efectul terapeutic a aprut
peste 24 ore de tratament. La pacienii cu U acut peste 2-5 zile au disprut
manifestrile urticariene. n cazul urticariei cronice i dermatitei atopice pacienii au
necesitat tratament mai prelungit (pn la 4 sptmni). n perioada acutizrii exprimate
a inflamaiei la 10 pacieni s-a utilizat concomitent Fenadex n combinaie cu
antihistaminice de generaia I (Suprastin) pe termen scurt obinnd stabilizarea
sindromului cutanat.
- n terapia local a unei bolnave s-au folosit corticosteroizi cu activitate moderat.
- la asocierea infeciei cutanate s-au administrat preparate antibacteriene locale i
sistemice n asociere cu antihistaminice;
- la majoritatea bolnavilor supravegheai de noi a fost identificat patologia concomitent
a tractului gastro-intestinal (gastrite, erozii i ulcere stomacale, hepatite cronice,
colecistite cronice, disbioze intestinale);
- efectul antipruriginos n alergodermatoze a sporit la administrarea combinat a
antagonitilor H1 i H2, ceea ce a fost demonstrat prin administrarea concomitent a
Fenadexului cu Ranitidin;
- n perioada de vindecare unii pacieni, dup indicaii au administrat imuno-modulatori,
s-a efectuat tratamentul patologiei tractului gastro-intestinal,
- adminitrarea Fenadexului duce la obinerea controlului asupra simptomelor U i DA la
toi bolnavii supravegheai de noi, asigurnd micorarea considerabil a severitii,
mbuntnd calitatea vieii bolnavilor;

144
 - eficacitatea administrrii Fenadexului n diferite forme de alergodermatoze a fost mai
nalt faa de alte preparate antihistaminice din generaia II i III;
- n alergodermatoze cu evoluie cronic recidivant (nsoite de eozinofilie nalt)
administrarea Fenadexului a micorat simptomatologia cutanat mai rapid cu efect mai
pronunat, demonstrnd o toleran bun. Aceasta trebuie de luat n consideraie la
selectarea individual a preparatelor antihistaminice pentru aprecierea posibilitii
siguranei. Fenadexul are profil de sigurana optimal ce se determin prin aciune
farmacologic deosebit.
- administrarea Fenadexului n tratamentul ndelungat al U i DA a fost tolerat bine de
toi pacienii. Efecte adverse s-au nregistrat n cazuri unice (slbiciune, cefalee).
- nu s-au constatat dependent de Fenadex.
Rezultatele evalurii datelor obiectiv-specifice a eficacitii tratamentului cu Fenodex
120 mg/zi timp de 4 sptmni la pacienii cu U i DA au demonstrat:
- testarea cutanat i de provocare nazal cu alergeni neinfecioi efectuat pn la
tratamentul cu Fenadex a evideniat sensibilizarea ctre alergeni menageri i epidermali
(2 pacieni), polenici (1 pacient) i alimentari (24 pacieni). Peste 4 sptmni de
administrare a Fenadexului testele de control cutanate i de provocare nazale au fost
slab pozitive. Anamneza alergologic, testele cutanate cu alergeni, IgE total i
specific au servit ca marcheri de baz la determinarea alergenului cauzal. Trigerii
acutizrii dermatoalergozelor mai frecvent erau produsele alimentare.
- s-a constatat scderea marcherilor imuni - a eozinofilelor, IgE totale i specifice,
complexelor imune circulante (tab.1).
Tabelul 1
Indicii testelor cutanate cu alergeni, nivelului IgE totale i IgE specifice i corelarea
lor cu anamneza alergologic n I i al II-lea grup de pacieni

Cantitatea de Testele cutanate IgE total IgE specific Anamneza

bolnavi cu alergeni alergologic
Pn la Peste 4 Pn la Peste 4 Pn la Peste 4
tratam. sptm. tratam. sptm. tratam. sptm.
I grup A 14 9 21 12 23 10 15
28
B 14 19 7 16 5 18 13
pacieni
II grup A 27 8 13 10 15 10 25
32
B 5 24 19 22 17 22 7
pacieni

A pozitiv
B negativ

Conform datelor respective (tab. 1), am stabilit c testele cutanate cu alergeni neinfecioi
s-au dovedit a fi mai informative n comparaie cu nivelul IgE totale i IgE specifice n ser, i
coreleaz n majoritatea cazurilor cu anamneza alergologic.
Concluzii
1. Cercetrile efectuate de noi au demonstrat eficacitate clinic destul de nalt a Fenadexului.
Studiul clinic a 28 pacieni cu rinit alergic i 32 cu urticarie i dermatit atopic tratai cu
Fenadex 120 mg/zi a demonstrat eficacitate bun i foarte bun la toi pacienii.
2. Fenadex este antagonist nalt selectiv al receptorilor-H1 cu aciune rapid antihistaminic,
important n arsenalul preparatelor medicamentoase folosite n alergologie i poate fi utilizat
pe larg i timp ndelungat att n condiii de staionar, ct i ambulator.

145
 Biblografie
1. Bailsland D., Ferguson J. A comparison of cetirizine and terfenadine in the management
of solar urticaria. Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 1991, v. 8, p. 62-64.
2. Onu V. Imunitatea i alergia. Chiinu 2006. p.1-447.
3. .., .. ( 1) .
. : . .
1998, . 1, . 76.
4. .., .., .. -
. . .
. 1978, 3, . 329.332.
5. .., .., .. .
,
. .-. , 1987, 11, .
1313-1318.

CORELAIA IMUNITII CELULARE I UMORALE LA PACIENII CU

TOXOCAROZ ASOCIAT CU PATOLOGIE RESPIRATORIE
Sergiu Ghinda1, Gheorghe Plcint2, Larisa Procopiin1,
Valentina Smenoi1, Corina Rotaru-Lungu1
IMSP Institutul de Ftiziopneumologie Chiril Draganiuc1, USMF Nicolae Testemianu2

Summary
The correlation between cellular immunity and humoral immunity
with toxocara associated with respiratory pathology
The study was related to the correlation between cellular immunity and humoral immunity.
22 patients with toxocara associated with respiratory pathology participated in the study. Based
on the level of antibodies decrease in Toxocara canis, patients have been divided into two
groups: First group patients whose antibodies level decreased up to 1/3 from the initial value.
Second group- patients whose antibodies level decreased by more than 1/3 from the initial value.
So, basically the amount of lymphocytes did not change in the patients of the first group. In the
second group , patients showed an increase of lymphocytes type T (p<0,05) and a decrease of
lymphocytes type B (p<0,001), which demonstrates a positive dynamics of the cellular immunity
in patients from group two. Therefore, the dynamics of antibodies values S2 T. canis IgG in
patients with toxocaroza associated with respiratory pathology is dependent on the patients
cellular immunity.

Rezumat
A fost studiat corelaia imunitii celulare i umorale la 22 de bolnavi cu toxocaroz
asociat cu patologie respiratorie. n funcie de nivelul de diminuare a anticorpilor ctre
Toxocara canis din clasa IgG pacienii au fost divizai n dou grupe: 1 grup la care titrul
anticorpilor s-a micorat cu pn la 1/3 din valoarea iniial i a 2-a grup la care titrul
anticorpilor s-a micorat cu mai mult de 1/3 din valoarea iniial. n dinamic coninutul
limfocitelor T n 1-ul grup veridic nu s-a schimbat. n grupul doi s-a menionat o cretere
veridic al limfocitelor T (p<0,05) i micorarea veridic al limfocitelor B (p<0,001), ceea ce
mrturisete despre o dinamic pozitiv al indicilor imunitii celulare la bolnavii grupului doi.
Prin urmare dinamica valorii anticorpilor ctre Toxocara canis IgG la bolnavii cu toxocaroz
asociat cu patologie respiratorie este dependent de starea imunitii celulare.

Actualitatea temei
n condiiile actuale se constat o continu cretere de poluare a mediului intern al
organismului cu diferii ageni infecioi, chimici, etc. (virusuri, bacterii, parazii, preparate

146
medicamentoase, etc.) care ca urmare contribuie la creterea incidenei strilor imunodeficitare
n populaie. n acest context o deosebit actualitate i importan capt sindromul infecios i
alergic. Infecia persistent aprut schimb radical evoluia patologiilor clasice i majoreaz
gradul imunodeficitului. (.. ., 1995).
Bolile determinate de diferii parazii ocup un rol important n patologia uman, att din
cauza creterii numrului de persoane care cltoresc n diferite zone ale lumii, ct i a celor ce
prezint o receptivitate crescut la toxocaroz (Gh. Placinta, 2006). Un indice de alergizare al
organismului n helmintiaze este creterea numrului de eozinofile n sngele periferic, care
ndeplinesc rolul de celule citotoxice i a lizei extra celulare, fiindc sistema fagocitar este
ineficace n procesul eliminrii paraziilor din cauza dimensiunilor enorme ale acestora (Richard
E. Behrman, et al., 2001).
n practica clinic tot mai des se ntlnesc hipereozinofiliile cu volori de peste 15-20 % cu
sau fr asocierea leucocotozei de diverse grade. L. D. Grinpun (1962) clasific aceste
eozinofilii la categoria eozinofiliii parazitare. n ultimul timp, tot mai frecvent la pacieni cu
reacii alergice att medicamentoase ct i non-medicamentoase, remarcm leucocitoza, uneori cu
deviere spre stng pn la mielocite i metamielocite (Victor T. Golubciuc et al., 1996).
Toxocaroza sau Larva migrans visceralis, este o zooantroponoz parazitar, dat de
infestarea omului cu larve de Toxocara canis, Toxocara cati, Toxocara leonina i Boylsascaridul
procianic, cu afinitate crescut la copii, a cror migrare prelungit i persisten ndelungat la
nivelul diferitor esuturi i organe determin manifestri clinice care constau n: febr,
hepatomegalie, tuse, leucocitoz, hipereozinofilie, hipergamaglobulinemie, rash macular,
maculo-papulos, maculo-peteial, urticarian, edem Quincke (Ion Gherman, 1990).
Helminii-parazii multicelulari nu pot fi omori complet de ctre organismul-gazd prin
fagocitoz, de acea la mamifere n decursul evoluiei s-au dezvoltat mecanisme extracelulare de
anihilare a parazitului cu participarea macrofagelor, neutrofilelor i eozinofilelor, deseori i cu
participarea factorilor umorali (anticorpi) i limfokinelor celulare, astfel nct n jurul larvei S 2 T.
Canis cantonate n diverse esuturi i organe se dezvolt o reacie inflamatoare masiv, n care
particip un numr enorm de eozinofile.
Persoanele infestate de parazii sunt mai receptive fa de ali agenii virali sau bacterieni i
deci mai frecvent vor face maladii cauzate de aceti ageni patogeni. I. Zolotova i coaut., (2002)
explic acest fenomen prin faptul c larva S 2 T. canis inhib activitatea fagocitar a neutrofililor
i monocitelor din sngele circulant i c larvele S2 T. canis posed capaciti supresive asupra
sistemului de protecie. De altfel, larvele S 2 T. canis n stare de agonie sau cele moarte determin
modificri patologice mai mari dect cele vii (P.Schantz et al., 1989).
Prevalena i incidena infeciei umane nu se cunosc cu exactitate deoarece, pe de o parte,
majoritatea infeciilor sunt asimptomatice iar, pe de alt parte examinrile de laborator, care
permit precizarea diagnosticului se limiteaz doar la testele serologice. Datele literaturii de
specialitate (Carmen-Michaela Creu, 2002) au artat c sunt infestai cu toxocara: 2,8% din
populia SUA, 15,2% din cresctorii de cini din Marea Britanie, 86% din copii din Santa Lucia
(Caraibe).
n ara noastr nu exist date statistice, infestarea fiind raportat sporadic. Toxocara poate
surveni sub form de mici focare familiale sau n colectiviti de copii, mai ales atunci cnd
condiiile socio-economice i igienico-sanitare sunt precare.

Scopul
Aprecierea corelaiei imunitii celulare i umorale la pacienii cu toxocaroz asociat cu
patologie respiratorie.

Materiale i metode
A fost examinat corelaia imunitii celulare i umorale la 22 de pacienii cu toxocaroz
asociat cu patologie respiratorie.

147
 La toi pacienii au fost apreciate:
- Anticorpi S2 T. Canis (AntiToxocaraIgG) prin metoda imunoenzimatic (ELISA);
- IgE-total prin metoda imunoenzimatic (ELISA);
- S-a studiat formula leucocitar, s-a calculat numrul de leucocite, limfocite i eozinofile
n sngele periferic.
- Limfocitele separate din sngele heparinizat au fost utilizate pentru a aprecia parametrii
imunitii mediate celular i umorale n care s-a determinat numrul de limfocite, prin metode
de generaia I .
Aprecierea intensitii reaciilor alergice este mai precis i const n aprecierea indicilor
leucocitari al alergiei simplificat (ILAS) conform formulei:
E
ILAS = -------------------------------- ,
S + 2N + 3T + 4IE
Unde E eozinofile, S neutrofile segmentate, N - neutrofile nesegmentate, T tinere,
MIE - mielocite. La persoanele sntoase ILAS este egal cu 0,043 oscilnd ntre 0 i 0,077 (
2S). Indicele ILAS mai mare de 0,08 poate fi considerat ca semn al reaciei alergice (Ghinda,
2009).
n funcie de nivelul micorrii titrului de anticorpi fa de Toxocara canis IgG pacienii
au fost divizai n dou grupe: 1-a grup la care titrul anticorpilor s-a micorat cu pn la 1/3 din
valoarea iniial i a 2-a grup la care titrul anticorpilor s-a micorat cu mai mult de 1/3 din
valoarea iniial (Tabelul 1).

Rezultatele obinute i discuii

Dup cum a fost demonstrat (Tabelul 1), n prima grup titrul Anti Toxocara canis IgG
dup tratament a constituit 92,6 % de la valoarea iniial, pe cnd la bolnavii grupului doi, titrul
acelorai anticorpi dup tratament a constituit 47,5 % de la valoarea iniial. Diferena ntre
indici este veridic (p<0,001). Astfel la bolnavii din grupul nti nu s-a evideniat o dinamic
vdit al titrului de anticorpi, pe cnd la pacienii grupului doi se menioneaz o dinamic
considerabil n comparaie cu valoare iniial (p<0,01). Aceasta permite de a concluziona despre
o reacie imunologic ntrziat la pacienii primei grupe i prevede necesitatea administrrii
tratamentului imunocorector suplimentar.
Tabelul 1
Dinamica titrelor anti - toxocara IgG la bolnavii cu toxocaroz
asociat cu patologie respiratorie
1 grup 2 grup
Indici
pn dup pn Dup
Rezultat 1,260,169 1,170,160 1,230,167 0,550,073
Cutof 0,340,013 0,590,273 0,370,036 0,310,005
Indecile obinut 36,64,64 33,16,00 33,83,77 17,82,28
% de la valoarea iniial 96,211,19 47,54,61
veridicitatea ntre 1 i 2 grupe dup examinare
veridicitatea indicilor pn i dup examinare n ambele grupe

Analiza unor indici a formulei leucocitare indic schimbrile multidirecionale n grupele

examinate. La bolnavii primei grupe coninutul leucocitelor avea tendin de cretere, pe cnd la
cei din grupul doi-invers, este evideniat o micorare a coninutului de leucocite (Tabelul 2).
Coniutul eozinofilelor n grupul nti practic nu s-a schimbat, pe cnd n grupul doi este
evideniat o micorare veridic (p<0,01) al nivelului de eozinofile.

148
 Tabelul 2
Dinamica unor indici al formulei leucocitare la bolnavii
cu toxocaroz asociat cu patologie respiratorie

1 grup 2 grup
Indici
pn dup pn dup
Leucocite 4,70,42 5,70,93 5,90,74 4,90,48
Eozinofile 2,90,74 2,80,78 5,50,91 2,10,58
Limfocite 35,53,73 35,03,61 29,43,36 39,73,17
ILAS 0,070,018 0,070,015 0,110,014 0,060,011
IgE 16632,3 12421,8 14722,3 819,9
veridicitatea indicilor pn i dup examinare n ambele grupe

Coninutul limfocitelor la bolnavii primei grupe iniial a fost majorat i n dinamic nu s-a
schimbat, pe cnd la cei din grupul doi, din start valoarea limfocitelor a fost micorat, iar n
dinamic s-a majorat (p<0,05). Valoarea indicelui limfocitar al alergiei simplificat (ILAS) la
bolnavii primei grupe, n dinamic, nu s-a schimbat, pe cnd la cei din grupul doi iniial a fost
majorat i n dinamic s-a micorat (p<0,05). Coninutul IgE la bolnavii primei grupe iniial a
fost majorat prezentnd tendin de micorare n dinamic, pe cnd la cei din grupul doi a fost
nregistrat o micorare veridic al IgE (p<0,05).
Astfel, la bolnavii primei grupe a fost nregistrat coninutul crescut al limfocitelor i IgE
care n dinamic nu s-au schimbat, ceea ce indic despre o alert imunologic la aceti bolnavi.
La bolnavii grupului 2 au fost nregistrate valori crescute ale leucocitelor, eozinofilelor i valori
normale ale limfocitelor. Dup tratament n aceast grup sau petrecut schimbri pozitive,
caracterizate prin micorarea numrului de leucocite, eozinofile, ILAS, IgE i creterea valorii
limfocitelor. Aceti indici ne permit de a concluziona asupra necesitii administrrii
tratamentului imunocorector la bonavii din grupul nti.
Analiza indicilor enumerai n tabelul 3 denot inhibiia imunitii celulare la pacienii
grupului nti, manifestat prin micorarea valorilor limfocitelor T, T-helperilor i creterea
nivelului limfocitelor B.
La bolnavii grupului 2 (Tabelul 3) iniial a fost nregistrat o concentraie mai mare de
limfocite T i Th-limfocite i un indice nalt al corelaiei Th/Ts. n dinamic coninutul
limfocitelor n grupul 1 veridic nu s-a schimbat. La bolnavii din grupul 2 a fost menionat o
cretere veritabil E-RFC tot. (p<0,05), i micorarea veridic a limfocitelor B (p<0,001),
prezentnd o dinamic benefic al indicilor imunitii celulare la bolnavi grupului 2.
Tabelul 3
Dinamica coninutului limfocitelor la bolnavi cu toxocaroz
asociat cu patologie respiratorie
1 grup 2 grup
Indicii
pn dup pn dup
E-RFC tot 46,83,67 49,13,18 50,82,74 59,02,09
TFR-E-RFC 30,92,86 32,12,02 37,71,92 39,31,29
TFS-E-RFC 14,01,08 14,42,91 13,21,21 15,30,68
TFR/TFS 2,30,25 2,30,21 3,30,55 2,60,12
EAC-RFC 18,11,92 15,92,02 19,80,86 15,50,58
veridicitatea ntre 1 i 2 grupe dup examinare
veridicitatea indicilor pn i dup examinare n ambele grupe

Corespunztor, dinamica nivelului anti Toxocara canis IgG la bolnavii cu toxocaroz

asociat cu patologie respiratorie este dependent de starea imunitii celulare i / sau invers.

149
 Concluzii
Rspunsul imun al gazdei la antigenele de la suprafaa T. canis include o marcant
eozinofilie (ca rspuns granulomatos) i o hipergamaglobulinemie cu hiper-IgE (ca manifestare a
subsetului Th2 al limfocitelor T helper). Producia cronic de antigen parazitar i stimularea
continu a sistemului imun poate duce la o permanent alert imun, care poate sta la baza
manifestrilor respiratorii sau/i cutanate, recurente.
Dereglrile imunitii celulare la bolnavii cu toxocaroz contribuie la o evoluie prolongat
a patologiei i necesit tratament inumocorector suplimentar al dereglrilor imunologice
persistente.

Bibliografie
1.Carmen-Michaela Cretu. Toxocara Spp i toxocaroza umana. Ed. Carol Davil - 2002.
2.European Allergy White Paper. Allergic diseases as a public health problem. // Institute of
Allergy.- Chemin du Foriest.-1997.- P.22.
3.Gh. Placinta. Larva S2 a genului Toxocara la gazda natural i accidental. // Curierul
medical, N 6, (294), 2006, p. 24-26
4.Gherman Ion. Dicionar de parazitologie - 1990.
5.Golubciuc Victor T., Goreacii Elena A., Balea Victor P. Seria alb a hemogramei n
alergia. Materialele I conferinei tiinifice naionale a imunologilor i alergologilor, Chiinu,
1996, p. 32.
6.Richard E. Behrman, Robert M. Kliegman, Hal B. Jenson. Textbook of Pediatrics -16 th
Edition, 2001.
7.Schantz P. Toxocara larva migrans. Now. Amer. J. Trop. Med. Hyg. 1989, v. 41, N 3, p.
21-34.
8. .. -
, , 1962, 152 .
9. .., .., .. .
. International journal on
immunorehabilitation, july 1995, number 1, p. 189.
10. .., .., .. .
. // . . . ., 2002, 4, . 35-36.
11. .., .. -
. // International journal on immunorehabilitation, number 1,
july 1995, p. 61.

150