CANCERUL PANCREATIC: ETIOLOGIE I SINDROAME EREDITARE

PRECANCEROASE (Revista literaturii)

Lilia Codrean
(Coordonator tiinific Ghidirim Nicolae, dr habilitat)
Catedra Hematologie i Oncologie USMF Nicolae Testimianu

Summary
Pancreatic cancer: etiology and precancer hereditary
syndromes (Literature review)
The risk factors implicated in the ethiopathogenesis of the pancreatic cancer (CP) are not
many, but the smocking is on the first place. The genetic factors may be implicated in 5-10%,
but the specific gene are not found. Many studies founded chronic pancreatitis, diabetus mielitus,
obesity like risk factors to CP appearance. Some studies included sedentary life style,
administration of aspirin disease of gall bleder alimentary habits and professional risks.
The genetic factors of CP are genetic disease caused by DNA mutation. This mutation can
be inherited or may appear in lifetime. The last appear spontaneous by cells abnormal replication
or under concerigenes substances actions from smoke of cigareties.

Rezumat
Factorii de risc implicai cu certitudine n etiopatogeneza cancerului pancreatic (CP) sunt
puini, fumatul fiind pe primul loc. Susceptibilitatea genetic este implicat n 5-10% dintre
cazuri, fr a putea fi precizate exact genele implicate. Majoritatea studiilor incrimineaz
pancreatita cronic, diabetul zaharat obezitatea ca i factori de risc pentru apariia CP. Unele
studii au mai incriminat sedentarismul, consumul de aspirin, boli ale vezicii biliare, obiceiuri
alimentare i expunerile profesionale.
Factorii genetici ai CP sunt bolile genetice cauzate de mutaii ale ADN. Aceste modificri
pot fi motenite sau pot fi dobndite pe parcursul vieii. Ultimele apar spontan prin replicare
celular anormal sau sub aciunea substanelor cancerigene din fumul de igri.

Etiologia CP
Factorii de risc implicai cu certitudine n etiopatogeneza CP sunt puini, fumatul fiind pe
primul loc (tab. 1)[7]. Susceptibilitatea genetic este implicat n 5-10% dintre cazuri, fr a
putea fi precizate exact genele implicate. Majoritatea studiilor incrimineaz pancreatita cronic,
diabetul zaharat obezitatea ca i factori de risc pentru apariia CP. Unele studii au mai incriminat
sedentarismul, consumul de aspirin, boli ale veziculei biliare, obiceiuri alimentare i expunerile
profesionale[7,20].
Tabelul 1
Cauzele cancerului de pancreas (conform datelor lui Gerota)

Cauzele % cancer pancreatic

Fumatul 30 %
Alimentaia 20 %
Ereditatea 5-10 %
Pancreatita cronic <5%
Altele 40 %

Vrsta i sex.Vrsta medie n momentul diagnosticului este 69.2 la brbai i 69.5 ani la
femei i circa 80% din cancer apare ntre vrsta de 60 i 80 de ani[7,8]. Incidena este mai mare

172
la brbai dect la femei (8.5/100.000 brbai i 5/100.000 femei n rile dezvoltate 2.4/100.000
brbai i 1.6/100.000 femei n rile n curs de dezvoltare)[1,18]. Raportul brbai/femei
constituie 1.5/1.
Rasa. Impactul locului naterei a fost studiat n Israel, demonstrndu-se c incidena CP n
rndul imigranilor nscui n Europa sau America este de 10.4/100.000 locuitori, n timp ce, la
pacieni nscui n Israel raportul este de 5.6/100.000 locuitori[12]. n Frana incidena este de
6/100.000 brbai i 3/100.000 femei, iar n Italia rata anual este de 10/100.000 i n Spania de
7/100.000[2,8]. Incidena cea mai ridicat n Europa este n Ungaria, Cehia i Austria, iar cea
mai sczut n Letonia i Albania[2]. n Statele Unite incidena este crescut la persoanele Afro-
Americane (de culoare) fa de restul populaiei[12].
Factorii toxici exogeni. Fumatul este cel mai important factor de risc n CP[3]. Mecanismul
implic efectul nociv al carcinogenilor provenii prin arderea tutunului care sunt absorbii de la
nivel pulmonar (n special nitrozaminele) i ajung la pancreas prin circuitul sanguin. Ipoteza
difuziunii din duoden n sistemul ductal pancreatic al produilor nghiii derivai din tutun ar
putea explica numrul mare de localizri ale cancerului la nivelul capului pancreatic. Majoritatea
studiilor au demonstrat c riscul de cancer este mult crescut la fumtorii nstrii, n comparaie
cu fumtorii ocazionali i scade semnificativ la 15 ani de la oprirea fumatului[3,4,10,14]. n
cazul carcinoamelor pancreatice, riscul de CP este de 3-4 ori mai mare[3,4].
Nu a fost demonstrat un rol concret al alcoolului ca i factor etiologic implicat n apariia
CP[15,18]. ns, fumatul i consumul excesiv de buturi alcoolice, n special berea, crete riscul
apariiei CP, relev un studiu al cercettorilor de la Universitatea din Michigan, SUA. Berea
afecteaz mult mai puternic pancreasul n comparaie cu triile sau cu vinul. Comparnd efectul
berei, al vinului i al triei, cercettorii au observat c berea este singura care scade vrsta
apariiei CP. Butorii de bere, cei care consum n fiecare zi mai mult de trei pahare, sunt cei mai
predispui dezvoltrii bolii. Comparativ cu un pacient diagnosticat cu CP, din alte motive dect
acesta, ei triesc mai puin cu zece ani [16,22].
Rolul cafelei rmne contraversat: studiile caz-control desfurate n Finlanda i Norvegia
nu au relevat o asociere cu apariia CP[5,6]. Nu au existat asocieri statistice semnificative nici n
privina consumului de ceai sau de cafea decofeinizat[17,19].
Pancreatita cronic. Pacienii cu pancreatit cronic (alcoolic, non-alcoolic, ereditar,
tropical) au un risc mult mai mare de CP, n comparaie cu populaia sntoas, inflamaia
prelungit a pancreasului fiind probabil cauza declanatoare a carcinogenezei. Pentru pancreatita
tropical i ereditar riscul este mult mai crescut datorit debutului bolii la vrste
fragede[9,12,15].
Diabetul zaharat. Diabetul zaharat tip II este frecvent asociat cu un risc crescut de CP.
Adesea diabetul este ntlnit ca o manifestare clinic a CP prezentnd alterarea toleranei la
glucoz sau chiar diabet manifest[6]. Riscul crescut a fost constatat, n special, la pacienii cu
diabet zaharat tip II, diagnosticat dup vrsta de 40 de ani. Mecanismele sunt incerte, fiind
incriminate hiperinsulinemia i expunerea peste 5 ani al concentraiei ridicate a glucozei
sanguine.
Colecistectomia i litiaza biliar. Mai multe studii caz-control au raportat un risc crescut de
CP printre indivizii cu istoric de afeciune ale colecistului, n special litiaz biliar sau la
pacienii cu colecistectomie n antecedente[6]. Este necesar o perioad de timp de cel puin 5
ani de la operaie pentru apariia tumorii, mecanismul fiind reprezentat de nivelurile anormale de
colecistokinin plasmatic la aceti pacieni. Se consider c exist o corelaie direct dintre
frecvena calculilor biliari colesterinici i CP. Astfel, dup colecistectomie, CP apare tot mai rar.
Pe baza acestor date s-a elaborat ipoteza c unul din factorii care favorizeaz apariia CP
reprezint acizii biliari secundari care ptrund n pancreas din bil[2].
Gastrectomia. Pacienii cu rezecie gastric parial au un risc crescut de a dezvolta un
CP[3].

173
 Hormonii sexuali. n celulele CP s-au depistat receptori pentru estrogene, progesteron i
androgen. Se consider c hormonii sexuali particip la procesele metabolice din epiteliul
canalelor pancreatice. Pe baza acestor date se consider influena hormonilor sexuali ca factori
cancerigeni. Cu ajutorul hormonilor se influeneaz asupra evoluiei CP la animalele de
laborator. Cu toate acestea, nc se pare c este devreme de confirmat faptul c hormonii sexuali
provoac CP.
Obezitatea. n ultimii ani, studiile prospective au evideniat relaii de cauzalitate ntre
obezitate i CP. Cel mai mare studiu populaional realizat de Asociaia American a Cancerului
pe 1908 brbai i 1650 femei urmrii timp de 16 ani a raportat un risc mult mai crescut de a
dezvolta CP la pacieni cu indexul masei corporale peste 30 kg/m[6]. Obezitatea duce la
anomalii metabolice, inclusiv rezistena la insulin, hiperinsulinemie i toleran sczut la
glucoz care pot contribui la apariia diabetului i a bolilor pancreatice[13].
Activitatea fizic. Exerciiul fizic este un factor care mbuntete tolerana la glucoz.
Dou studii recent publicate, care au comparat exerciiul fizic moderat versus sedentarism, au
artat o reducere de pn la 50% a riscului de CP, att la brbai, ct i la femei[14].
Ocupaii cu risc. Asocierea CP cu expunerile profesionale la carcinogeni rmne n
continuare un subiect contraversat[1]. O meta-analiz a profesiilor i CP sugereaz c expunerile
la crom, nichel, siliciu, solveni organici, hidrocarburi aromate policiclice i insecticide
organoclorurate pot mri riscul apariiei mutaiilor cu risc oncogen[13]. Ali ageni nespecifici
incriminai sunt asbestul, radiaiile ionizante i anilinele. Cel mai expui riscului profesional sunt
spltorii, tbcarii, fermierii, muncitorii n industria metalurgic, chimic, tipografic i
petrolier[14].
Sindroame ereditare precanceroase:
Factorii genetici ai CP sunt bolile genetice cauzate de mutaii ale ADN. Aceste modificri
pot fi motenite sau pot fi dobndite pe parcursul vieii[11]. Ultimele apar spontan prin replicare
celular anormal sau sub aciunea substanelor cancerigene din fumul de igri[16].
Aproximativ 5-10% din tumorile pancreatice maligne au o cauz genetic. Sindroamele
ereditare majore, asociate cu aceast neoplazie, includ cancerul colonic ereditar non-polipozic,
cancerul de sn asociat cu mutaii ale genelor BCRA 2, FAMM sau p16, ataxia-teleangiectazie i
boala von Hippel-Lindau[8,9,15,16]. Unele boli pancreatice genetice cum ar fi: fibroza chistic
i pancreatita cronic ereditar asociaz un risc crescut CP[21]; riscul de dezvoltare a CP este de
aproximativ de 50 de ori mai mare la pacienii cu pancreatit cronic ereditar, dect n populaia
general[9,10]. La nivel molecular, la 90% din bolnavi cu CP s-au depistat mutaii oncogene K-
ras, i la 70-80% pacieni s-au depistat gene supresoare p 53 i p16. Mutaii ale altor gene sunt
mai puin rspndite. De asemenea se consider c 85-98% - de mutaia i deleia genei CDKN
2; 50% - mutaia TP 53; 55% - de deleii homozigote sau mutaii Smod 4.
O tehnic special, Cariotipare Spectral, coloreaz mutaiile ADN-ului n mod diferit. Se
vizualizeaz dispunerea cromozomilor multicolori care modific n diferite fragmente materialul
genetic (ADN). Aceste modificri i alte anormaliti genetice observate n CP sunt investigate
viguros n diverse spitale n particular de Johns Hopkins, Baltimor. CP se poate transmite de la o
generaie la alta; s-a estimat c circa 10% din CP este ereditar. Numeroase sindroame transmise
ereditar sunt cauze ale CP. Acestea sunt:
CP familial. Se motenete autosomal dominant. Numeroi cercettori studiaz vigilent
pentru a descoperi noi cauze a CP n unele familii. Recent s-a demonstrat prezena unui locus
susceptibil prezent pe cromozomul 4q32-34.
Gena familial a cancerului de sn (BRCA2). BRCA2 este cea dea doua gen familial a
cancerului de sn identificat. Recent, s-a demonstrat c circa 10% din CP sunt cauzate de
defecte motenite ale acestei gene. Un deficit particular n BRCA2 (o mutaie numit 6174 del T)
se gsete la aproape 1% de indivizi descendeni evrei Akenazi ceea ce ar putea explica rata
mai nalt de CP observat la evrei comparativ cu catolicii i protestanii. La 6% de evrei
Akenazi este o mutaie/polimorfism de 11307 K, ceea ce sporete ansele lor de debut de
cancer a tractului gastrointestinal, inclusiv pancreatic. BRCA gen complex modificat de

174
3350 AA s-a descoperit pe cromozomul 13q12. Aceasta este o component important a ciclului
care protejeaz celulele de efectele alterrii ADN. Majoritatea mutaiilor duc la alterri proteice
i cancerul se dezvolt n cazul cnd se pierde a doua copie. Adiional, BRCA2 s-a depistat a fi o
gen tumoral. Mutaia BRCA2 este markerul genetic cel mai frecvent identificat la pacienii cu
CP familial. n afar de legtura cu CP, BRCA2 este asociat cu incidena crescut a cancerului
de sn la brbai, cancerul de prostat, cancerul vezicii biliare, cilor biliare i stomacului i a
mielomului multiplu[15].
Sindromul Peutz Jeghers este un sindrom ereditar foarte rar ntlnit. La persoanele
afectate se dezvolt polipi n intestinul subire i pigmentarea buzelor. Aceti polipi sunt
dezvoltai din esutul de la suprafaa mucoasei intestinale. Sindromul se transmite autosomal
dominant cu modificri cromozomiale a locusului 19p13.3. Mutaiile sunt bine raportate n gena
LKB1/STK11 354. Pacienii cu sindrom Peutz Jeghers au un risc crescut de a dezvolta diverse
neoplasme, inclusiv CP. Acest sindrom include:
1. pigmentare peribucal;
2. pigmentarea degetelor;
3. hamartoame pe parcursul sistemului digestiv;
4. CP i a intestinului subire;
5. cancer colorectal.

Melanom familial. Sindromul Melanom Nev Multiplu Atipic familial (FAMMM)

reprezint un sindrom ereditar rar ntlnit. Persoanele afectate dezvolt nevi cutanai i
melanoame. Aceti pacieni au un risc crescut de a dezvolta CP. Din toi factorii motenii, circa
510% revin sindromului de melanom, sindromul nevului displastic, FAMMM i sindromului
MelanomAstrocitom. Au fost suspectate gene susceptibile pentru melanom: CMM1 de pe
cromozomul 1p36 i al doilea locus de pe 9p21 (gena implicat este CDKN2).
Sindromul FAMMM este asociat cu apariia CP. Studiile despre riscul apariiei CP n
aceste familii este elevant cu al factorului 13.4. Astrocitomul i sarcomul sunt multipli n unele
melanoame familiale. ntr-un studiu pe 159 de cazuri familiale de CP, 12% s-a determinat
fenotipuri cutanate de FAMMM, pe cnd mutaia genei CDKN2A a rmas neidentificat. Alte
studii recente despre melanom i CP raporteaz mutaii ale Gly93Trp.
Cancer de colon ereditar. HNPCC este caracterizat printr-o predispoziie ereditar de a
dezvolta cancer de colon, cancer endometrial, cancer gastric, cancer ovarian i unele tipuri de
cancer urogenital. Pacienii cu HNPCC au un risc crescut de a dezvolta CP. ntradevr, n
HNPCC este prezent un ADN specific ce produce o instabilitate microsatelit, aceste modificri
fiind detectate ntr-o fracie mic (circa 4%) n CP. Motenirea autosomal dominant include i
genele MLH1, MSH2 i MSH6.
Pancreatita ereditar. Este o boal rar i se caracterizeaz prin dezvoltarea pancreatitei din
tineree. Gena responsabil de pancreatita ereditat este gena tripsinogen care produce mutaie n
cromozomul 7q35. Aceast gen codeaz cationic tripsinogenul, produce mutaii, insuficiena
mecanismelor de inactivare a tripsinei i n rezultat autodigestie pancreatic. Epiteliul pancreatic
cronicizat produce o regenerare dereglat, servind drept factor de risc a CP. Aceti pacieni au un
risc crescut pentru pancreatit, insuficiena pancreasului exocrin, diabet zaharat i CP.

Bibliografie
1. Bray F, Sankila R, Ferlaz J, Parkin DM. Estimates of cancer incidence and mortality in
Europe in 1995. Eur J Cancer. 2002; 39: 99-166
2. Bonelli L, Aste H, Bovo P, et al. Exocrine pancreatic cancer cigarette smoking, and
diabetes mellitus: a case-control study in northern Italy. Pancreas. 2003; 27: 143-149
3. Botnaru Victor. Compendiu de gastroenterologie. Cancerul pancreatic.Chiinu 2006:
366-373
4. Buligescu L. Semiologia pancreatic. Ecoendoscopia pancreasului. Tratat de
hepatogastroenterologie, Vol II, 1999; 865-899

175
 5. Dewitt J, Devereaux BM, Lehman GA, Sherman S, Imperiale TF. Comparison of
endoscopic ultrasound and computed tomography for the preoperative evoluation of pancreatic
cancer: a systematic review. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 717-725
6. Gapstur SM, Gann PH, Lowe W, Liu K, Colangelo L, Dyer A. Abnormal glucose
metabolism and pancreatic cancer mortality. JAMA. 2000; 283: 2552-2558
7. Gherasim L. Medicina intern. Bolile digestive, hepatice i pancreatice. Cancerul
pancreatic. Bucureti 2002 Vol III:1037-1087
8. Ghidirim N. Cancerul zonei pancreatoduodenale. Oncologie clinic, 1998; 205-219.
9. Lowenfels AB, Maisonneuve P, Whitcomb DC, Learch MM, DiMagno EP. Cigarette
smoking as a risk factor for pancreatic cancer in patients with hereditary pancreatitis. J Am Med
Assoc 2001; 286: 169-170
10. Lowerfels AB, Maissoneuve P. Epidemiology and prevention of pancreatic cancer.
Jpn J Clin Oncol. 2004; 34: 238-244
11. Mansher S, Anirban M. Pancreatology 2007; 7: 9-19
12. Michauld DS. Epidemiology of pancreatic cancer. Minerva Chir. 2004; 59: 99-111
13. Michaud DS, Giovannucci E, Willett WC, Colditz GA, Fuchs CS. Dietary meat, dairy
product, fat, and cholesterol and pancreatic cancer risk in a prospective study. Am J Epidimiol.
2003; 157: 1115-1125
14. Newcomb PA, Carbone PP. The health consequences of smoking. Med Clin North
1991; 6: 305-331
15. Otsuki M, Tashiro M. Cronic pancreatitis and pancreatic cancer, lifestyle-related
diseases. Intern Med. 2007; 46:109-113
16. Ozcelik H, Schmocker B, Di Nicola N, Shi XH, Langer B, Moore M, et al. Germline
BRCA2 6174delT mutations in Ashkenazi Jewish pancreatic cancer patiens. Not Genet 1997; 16:
17-18
17. Partanen T, Hemminki K, Vainio H, Kauppinen T. Coffee consumption not
associated with risk of pancreas cancer in Finland. Prev Med. 1995; 24: 213-216
18. Shabam Bashir and Neel Shah. Pancreatic Cancer-Diagnosis and Stagning. Indian
Journal for the Practising Doctor. Vol III, 2006
19. Stensvold I, Jacobsen BK. Coffee and cancer: a prospective study a 43000 Norwegian
men and women. Cancer Causes Control. 1994; 5: 401-408
20. Tbrn Gh. Cancerul pancreatic. Ghid clinic de oncologie, 2003; 422-435.
21. Qiu D, Kurosawa M, Lin Y, et al. Overwiev of the epidimiology of pancreatic cancer
focusing of the JACC Study. J Epidimiol. 2005; 15: 157-167
22. Welsch T, Kleeff J, Seitz HK, Buchler P, Friess H, Buchler MW. Update on
pancreatic cancer and alcohol-associated risk. J Gastroenterol Hepatol. 2006; 21: 69-75

176