Design-ul cursului

Importanta problemei
Background fiziopatologic
Definitia diabetului zaharat si a altor categorii de
intoleranta la glucoza
Diagnosticul diabetului
Tipurile de diabet zaharat: definitie, etiopatogeneza, istorie
naturala
Tratamentul diabetului zaharat
Complicatiile acute specifice ale DZ
Complicatiile cronice
Obezitatea
Dislipidemiile
Hiperuricemiile
Sd. metabolic
 2010 diabetul zaharat
Prima cauza de orbire

Prima cauza de insuficienta renala si boala renala care necesita

dializa si transplant

Prima cauza de amputatie

24 ori mai frecvente bolile coronariene & strokes la diabetici fata de

nediabetici
15 ani scurtarea sperantei de viata fata de nediabetici

A 6-a cauza de deces dintre toate bolile

The Centers for Disease Control and Prevention, USA

Proiectii globale ale epidemiei de diabet:
2007-2030 (milioane)

Source: Diabetes Atlas 3rd Edition. www.eatlas.idf.org. Last accessed 25 January 2007
 ~90% dintre persoanele
cu diabet zaharat de tip 2
sunt supraponderale sau
obeze

World Health Organization, 2005. http://www.who.int/dietphysicalactivity/publications/facts/obesity

Mortalitatea diabeticilor este dubla fata de
nediabetici
Ratio 2.5 Ratio 2.2 Ratio 2.1
35 32.0
30
26.9 26.9
Mortality Rate25
(Deaths per
1000 20 Control
15.5
patient years) 15 Diabetes
12.5
10.8
10

0
10,025 61 6629 279 631 24
(Patient Numbers)
Whitehall Paris Helsinki
Study Prospective Study Policemen Study
Balkau. Lancet 1997; 350: 1680.
Diabetul zaharat de tip 2 cauza majora
de mortalitate
Fifth leading cause of death after infections,
CVD, cancer, and accidents
10

9 8.6 8.8
attributable to diabetes (%)

Men
8 Women
Excess mortality

6.9
7 6.6
6.0 6.1
6 5.4
5.1
5 4.8

4 3.4
3 2.5
2.2
2

0
Africa Americas Eastern Europe Southeast Western
Mediterranean Asia Pacific

Roglic G, et al. Diabetes Care 2005;28:21305

Creterea numrului de decese datorit
Diabetului
140 Accident vascular cerebral
130 Boal Cardiovascular
Cancer
120 Diabet

110

100

90

80

70

60
1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996
Anul

McKinlay J et al. Lancet. 2000;356:757,761.

 Supravieuirea post-IM la femeile i brbaii
diabetici este mult mai mic dect la non - diabetici

Diabetici
Non-diabetici
100 Brbai 100 Femei

% supravieuitorilor
% supravieuitorilor

90 90
80 80
n=1628 n=568
70 70
60 60
50 50
40 n=228 40 n=15
6
0 10 20 30 40 50 60 0 10 20 30 40 50 60
Luni Post-IM
Sprafka et al. Diabetes Care. 1991; 14: 537-543.
Riscul coronarian este echivalent pentru diabetici
i pentru nediabeticii cu un IM in antecedente
Incidena IM fatal i non-fatal de-a lungul a 7 ani de urmrire
ntr-o cohort finlandez
P < 0.001

P < 0.001
50% 45.0%

40%
Incidena n %

P < 0.001
30%
18.8% 20.2%
20%

10%
3.5%
0%
Cu IM Fr IM Cu IM Fr IM
Fr Diabet Cu Diabet

Haffner SM et al, N Engl J Med 1998;339:229-234

Nicolae Paulescu
 Secreia insulinei

Pulsatorie

Bifazic
Insulinosecreia fiziologic profil 24 ore
 Pancreasul endocrin - noiuni de anatomie i
fiziologie
Insulele Langerhans

800.000 1.500.000
1 2 % din masa
pancreatic total
Celule: A, B, C, D
ROLUL CENTRAL AL CANALELOR
KATP IN INSULINOSECRETIE
 Secretia de insulina dupa adm glucozei intraduodenal
si intravenos

200
oral
intravenous
90

D INSULIN (mU/L)

D GLUCOSE (mg/100ml)

150
70

50
100

30


10 50



-10

-30 0

0 15 30 45 60 75 90 0 15 30 45 60 75 90
TIME (min) TIME (min)
Gut factors termed incretins
McIntyre et al 1964
Actiunea insulinotropa a GLP1 si GIP
asupra cel beta pancreatice

K.Mussig et al Diabetologia 2010 ,53(11),2289

 Controlul hormonal al glicemiei
Insulina
Efect net: scderea glicemiei
nlturrii glucozei din snge
- intrrii glucozei n celule
- glicogenezei
eliberrii glucozei din depozite
- glicogenolizei
- gluconeogenezei
- lipolizei i cetogenezei
- catabolismului proteic
Hormoni de contrareglare
Efect net: creterea glicemiei
nlturrii glucozei din snge
- intrrii glucozei n celule
- glicogenezei
eliberrii glucozei din depozite
- glicogenolizei
- gluconeogenezei
- lipolizei i cetogenezei
- catabolismului proteic
Receptorul de insulina
 Posibilele defecte cauzatoare de insulino-rezisten
La nivel de prereceptor
Insulin anormal
Degradarea crescut a insulinei
Prezena n snge a antagonitilor hormonali
La nivel de receptor
Scderea numrului de receptori
Receptori anormali
Alterarea unor funcii ale receptorului
( activitii tirozinkinazei, autofosforilarea receptorului)
La nivel postreceptor
Alterri ale sistemului efectorilor (transportorii de glucoz)
Defecte ale enzimelor i.c. implicate n metab. intermediare
 CI DE ACIUNE ALE INSULINEI LA NIVELUL CMN

insulina

Rc. Insul.

IRS MAPK

Pi3 - Kinaza migrare, prolif. cel.

mus. netede

NO, vasodilatatie sintezei matriciale

Ef. anti ATS Ef. aterogenic

In cazuri de IR sau
scazut crescut
insulino defic.
King GL, 1999
Type-2 Diabetes - A Question of
Balance -
Non-Diabetic State

PERIPHERAL INSULIN -CELL MASS

RESISTANCE & FUNCTION

Diabetic State

Chris Rhodes Ph.D.

PNRI, Seattle, WA.
Relatia dintre sensibilitatea la insulina si
functia cel la normal si la dz2

Adapted from Kahn SE, Prigeon RL, McCulloch DK, Boyko EJ, Bergman RN, Schwartz MW, Neifing JL, Ward WK, Beard JC, Palmer JP et al. Quantification of the relationship between
insulin sensitivity and beta cell function in human subjects. Evidence for a hyperbolic function. Diabetes 1993, 42: 1663-72. Bergman RN, Ader M. Huecking K, Van Citters G. Accurate
assessment of beta-cell function: the hyperbolic correction. Diabetes 2002, 51 Suppl. 1: S212-20. Bergman RN. Pathogenesis and prediction of diabetes mellitus: lessons from integrative
physiology. Mt Sinai J Med. 2002, 69: 280-90.
 DZ tip 2 deficitul insulinosecreiei
postprandiale
800
Persoane nediabetice
insulinosecretie (pmol/min)

DZ tip 2
600

400

200

0
6 am 10 am 2 pm 6 pm 10 pm 2 am 6 am
timp

Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996; 334: 777-783

 Diagnosticul diabetului zaharat
La bolnav simptomatic
- cu simptome tipice de diabet zaharat
- cu semne atipice sau a unor complicatii (acute sau
cronice)
La bolnav asimptomatic
- intimplator
- bilant al starii de sanatate
- in cadrul unui screening
. populational
. pe grupuri de risc
 Diagnosticul clinic al DZ

Poliurie
Polidipsie
Polifagie
Scdere ponderal
Astenie
 Indicaiile screening-ului pentru DZ la subiecii
asimptomatici cu ajutorul glicemiei bazale

Toi subiecii cu vrsta 45 ani; se va repeta la intervale de 3 ani

Testarea se va face la vrste sub 45 ani i se va repeta la intervale
mai scurte la:
- persoane cu IMC 27 kg/m2
- cei care au rude de gradul I cu DZ
- grupuri etnice cu risc crescut
- femeile care au nscut copii cu greutatea peste 4,5 kg
- femeile care au avut diabet gestaional
- hipertensivii
- cei cu HDL 35 mg/dl i/sau trigliceride 250 mg/dl
- cei cu GBM sau cu STG la testri anterioare
 CRITERIILE PENTRU DIAGNOSTICUL
DIABETULUI ZAHARAT
simptome clasice de diabet + glicemie plasmatic
ntmpltoare 200mg/dl (11,1 mmol/l)
- simptomele clasice de diabet includ poliuria, polidipsia, polifagia i
scderea inexplicabil n greutate;
- glicemia ntmpltoare se refer la recoltare fr relaie cu ultimul prnz.
Sau

glicemie plasmatic pe nemncate 126mg/dl (7,0 mmol/l);

- starea pe nemncate (fasting sau jeun) este definit la minim 8 ore de la
ultima ingestie caloric.
Sau

glicemie plasmatic 200mg/dl (11,1 mmol/l) la 2 ore de la

ingestia de glucoz n cadrul unui test de toleran la
glucoz (TTGO);
- testul se execut utiliznd 75g de glucoz dizolvate n 300 ml ap.
n absena unei hiperglicemii cu semne acute de decompensare
metabolic, diagnosticul trebuie confirmat prin repetarea glicemiei
plasmatice pe nemncate ntr-o alt zi.
 Criterii de interpretare a glicemiei bazale

70-110 mg/dl normal

110-125 mg/dl glicemie bazal modificat

126 mg/dl diabet zaharat probabil; confirmarea

se face dup a doua dozare la bolnavul asimptomatic
 Criterii de interpretare a TTGO
Glicemie n plasma venoas
Diabet zaharat
- bazal 126 mg/dl (7 mmol/l)
- la 2 h dup glucoz 200 mg/dl (11,1 mmol/l)

Scderea toleranei la glucoz

- bazal < 126 mg/dl (7 mmol/l)
- la 2 h dup glucoz 140 mg/dl (7,8 mmol/l) i
< 200 mg/dl (11,1 mmol/l)
Normal
- bazal < 110 mg/dl (7 mmol/l)
- la 2 h dup glucoz < 140 mg/dl (7,8 mmol/l)
 VALORI DIAGNOSTICE PENTRU DIABET ZAHARAT I
ALTE CATEGORII DE HIPERGLICEMIE

Snge integral Plasma

venos capilar venoas
mg/dl (mmol/l) mg/dl (mmol/l)

Diabet zaharat
Pe nemncate sau 110 (6,1) 110 (6,1) 126 (7,0)
La 2 ore dup glucoz 180 (10,9) 200 (11,1) 200 (11,1)
Scderea toleranei la glucoz
Pe nemncate i < 110 (<6,1) i < 110 (<6,1) i < 126 (<7,0) i
La 2 ore dup glucoz 120 (6,7) 140 (7,8) 140 (7,8)
Glicemie bazal modificat
Pe nemncate 100 (5,6) i 100 (5,6) i 110 ( 6,1) i
< 110 (<6,1) < 110 (<6,1) < 126 (<7,0)
 CLASIFICAREA DIABETULUI ZAHARAT

Tip 1 (distrucia celulelor beta care conduce de obicei la insulinodeficiena

absolut)
autoimun
idiopatic

Tip 2 (datorat predominant insulinorezistenei cu relativ insulinodeficien

pn la defect predominant de secreie cu sau fr insulinorezisten)

Alte tipuri specifice

defecte genetice ale funciei celulei beta
defecte genetice ale aciunii insulinei
boli ale pancreasului exocrin
endocrinopatii
indus de administrarea de medicamente sau chimice
infecii
forme rare de diabet mediat imun
alte sindroame genetice care se pot asocia cu diabetul

Diabetul gestaional
 Masa cel in dinamica
proliferare apoptoza

neogeneza Masa cel-

hypertrofie atrofie

Ackermann AM, Gannon M. J. Molec. Endocrin. 2007;38:193-206.

Patogeneza diabetului zaharat de tip 1

Autoimunitate
Progresia distructiei beta celulare
Insuficienta functiei beta celulare
Dependenta de insulina exogena
Risc de ceto acidoza
 Etiopatogenia DZ 1 autoimun

Predispoziie genetic
Factor de mediu (viral, toxic, alimentar)
Activare autoimun insulit
Scderea capacitii -secretoare; afectarea fazei secretorii
iniiale, dar insulinemia plasmatic este normal
Diabet clinic manifest; insulinemie plasmatic sczut,
hiperglicemie, apar simptomele
Apariia complicaiilor
 Factorii de risc implicai n patologia
diabetului zaharat tip 2
vrst (ani)
20
Normal

30
Gene Insulino-rezisten Ambient

40

Deficienta de secretie
Diabetogene 50
a insulinei Obezitate
primare
secundare Diet
Gene legate de diabet Activitate fizic 60
Diabet tip II

Modified from Kahn R. Diabetes. 1994;43:1066-1084.

ACANTHOSIS NIGRICANS
 Patofiziologia diabetului zaharat
de tip 2

Impaired insulin secretion

Hyperglycemia

Unsuppressed glucose production Decreased glucose uptake

Impaired insulin action Impaired insulin action
 Etiopatogenia DZ 2
Factori genetici transmitere poligenic
Rezisten crescut la aciunea insulinei
Hiperinsulinism funcional
Deficien n secreia insulinic hiperglicemie persistent
Tulburri insulinosecretorii
- caracterului pulsator al insulinei
- dispariia fazei precoce a rspunsului insulinic
- ntrzierea secreiei de insulin
Scderea absolut a secreiei insulinice
DZ 2 insulinonecesitant
DECLINUL FUNCIEI BETA-CELULARE N
DIABETUL ZAHARAT TIP 2
100
Funcia beta celular (%)

75

50

IFG/IGT DZ tip 2
25

-10 -6 -2 0 2 6 10 14
Ani de la diagnostic
Adapted from Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7(3)
UKPDS Group. Diabetes. 1995; 44:1249-1258.
Cum se combina insulino-rezistenta si disfunctia -
celulara in geneza diabetului zaharat de tip 2?

Normal IGT* Type 2 diabetes

Insulin Increased insulin

resistance resistance

Insulin Hyperinsulinemia,
secretion then -cell failure

Post-
Abnormal
prandial
glucose tolerance
glucose

Fasting Hyperglycemia
glucose
*IGT = impaired glucose tolerance

Adapted from Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, 2000.
Pierderea masei celulare in istoria naturala a DZ2

Prentki M., Nolan CJ. J.Clin. Invest. 2006; 116:1802-1812.

Patogeneza diabetului zaharat de tip 2

Boala poligenica
Hiperinsulinemia
Malnutritie fetala formarii celulelor
beta
Copil cu greutate mica la nastere
thrifty gene
7% scaderea celuilelor beta/an
 Epidemiologia i riscul CV n diabet

Risc pentru
ochi, rinichi,
Diabet nervi

STG Risc
CV

Limita glicemiei
normale

Disglicemia este un factor de risc progresiv pentru evenimente CV

Gerstein H. 2003
 Glicozilarea neenzimatic a proteinelor

Proporional cu - conc. glucozei din sg.

- durata meninerii ei

Glucoz + Protein Baz Schiff Produs Amadori

AGE (advanced glycation end-products)
- stabili
- se acumuleaz ca atare ( RD, ND, mbtrnire )
- au locusuri specifice de aciune
- pot fi identificai n diferite structuri datorit
fluorescenei lor caracteristice
 Hemoglobina glicat

Evalueaz controlul pe termen lung al diabetului (4-6 spt.)

memorie diabetic de lung durat
Subfraciuni: A1a, A1b, A1c
Valori normale: Hb A1 = 8%
HbA1c = 4-6%
Determinarea Hb A1c - cromatografic
- colorimetric
- radioimunologic
 Triada explorarii glicemice
FPG PPG
Postprandial
Fasting Glucose Glucose glucose

TRIADE

HbA1c
 Componentele cresterii HbA1c
Uncontrolled Diabetes HbA1c 8%
Basal hyperglycaemia
300 contributes ~2%
Post-prandial
Plasma glucose (mg/dL)

hyperglycaemia
contributes HbA1c ~1%
200 Post-prandial
hyperglycaemia
Fasting
hyperglycaemia
100

Normal
HbA1c ~5%
0
6 B 12 L 18 D 24 6
Time of day (h)
B=breakfast; L=lunch; D=dinner.
Adapted from Riddle MC. Diabetes Care. 1990;13:676-686.
 OBIECTIVE BIOMEDICALE PENTRU CONTROLUL
DIABETULUI ZAHARAT

Bun La limit Precar

Glicemia (autodeterminare)
pe nemncate/preprandial 80-110 (4,4-6,1) 111-140 (6,2-7,8) > 140 (>7,8)
postprandial [mg/dl (mmol/l)] 100-145 (5,5-8,0) 146-180 (8,1-10,0) > 180 (>10,0)
HbA1c (%) < 6,5 6,5-7,5 > 7,5

HbA1 (%) < 8,00 8,0-9,5 > 9,5

Colesterol seric total

< 200 (< 5,2) 200-250 (5,2-6,5) > 250 (>6,5)
mg/dl (mmol/l)
Trigliceride
< 150 (< 1,7) 150-200 (1,7-2,2) > 200 (> 2,2)
mg/dl (mmol/l)

Index mas corporal (kg/m2)

B < 25,4 25,0-27,0 > 27,0
F < 24,0 24,0-26,0 > 26,0
 Criterii pentru sd metabolic
WHOa EGIRb NCEPc IDFd
Insulin Insulin resistance FPG Central
resistance (hyperinsulinaemia obesity
&/or FPG
Plus 2 or more of
Central Central obesity Central FPGe
obesity obesity
BP BP BP BPe,f
TG, HDL-C TG, HDL- TG TGf
Cf
Microalbumin HDL-C HDL-Cf
uria aWorld Health Organisation; bEuropean Group for the study of Insulin resistance;
cNational Cholesterol Education Program; dInternational Diabetes Federation
eor diagnosis of diabetes or hypertension as applicable; fand/or treatment
Eschwege E. Diabetes Metab 2003;29:6S19-27; International Diabetes Federation