11/2/2016

Zonele hipotalamusului
Determinismul sexual cerebral.
Neurostiinte sociale si afective.
Cartografierea cerebrală

Prof. Dr. Cornelia Amalinei

Bear et al., 2016

Comportamentul- control Dezvoltarea organelor reproductive-

hipotalamic dependenta de SRY

Bear et al., 2016 Gilbert, 1994

Receptorii pentru estradiol Istoric

 Neuroendocrinologie comportamentala:
ipoteza organizationala/ activationala a
actiunii steroidiene asupra encefalului in
curs de dezvoltare
 De 50 de ani: actiunea hormonala precoce
organizeaza permanent substratul
neuronal pentru a fi adecvat stimulat de
hormonii steroidieni ai adultului → succes
reproductiv comportamental si fiziologic.

Bear et al., 2016

1
 11/2/2016

Efecte directe si indirecte ale

Influente hormonale si genetice
steroizilor asupra gonadelor
 Creierul: organ tinta pentru steroizi
 Steroizii→ profil sinaptic al nucleilor
hipotalamici→ control reproducere
 Comunicarea intre neuroni/ neuroni-astrocite
 PG
→ masculinizare cerebrală
→ controlul comportamentului sexual feminin
 GABA → controlul hipofizei anterioare
 Activarea non-genomica a PI3-kinazei si
glutamatului → controlul reproductiv feminin

McCarthy et al., 2008. Bear et al., 2016

Influente hormonale Receptori

 Fenotipul cerebral corespunzator celui gonadal este
datorat la M de productia de androgeni de catre
testicolul fetal (ultimele zile de gestatie si primele de
viata).
 Absolut necesara: conversia testosteronul in estradiol=
factor dominant care mediaza masculinizarea.
 F: encefalul programat automat pentru receptivitate
sexuala si secretie de gonadotrofine care optimizeaza
ovulatia si fertilizarea, printr-un proces hormono-
independent, similar dezvoltarii ovariene.
 Estradiolul poate acționa într-o perioada sensibila
perinatală, variabila dupa specie: posibilitatea
administrarii de estradiol la rozatoare F→ evenimente
celulare specifice.
 Pfaff, 1968; Pfaff, Keiner, 1973: Tehnici
autoradigrafice steroidice: sistem limbic-
hipotalamic ai neuronilor care cupleaza
hormonii sexuali - exprima gene pentru
receptorii hormonali cognitivi - universal
intre vertebrate (Morrell, Pfaff, 1978).
 Grupe de celule nervoase care exprima
ER- tehnici imunohistochimice (Shughrue
et al., 1997; Laflamme et al., 1998).

Circuite neurale Gene

 Circuitul comportamental lordozic (1980):  Tratamentul cu estrogeni→ ARNm al mai
neuroni ai lobului frontal care cupleaza multor gene→ produse ale comportamentului
lordozic estrogen-dependent:
hormonii sexuali si determina
– Factori de transcriptie
comportamentul sexual.
– Receptori ai neurotransmitatorilor
 Cai senzoriale cutanate – Neuropeptide si R (Drive, 1999)
 Cai motorii pentru dorsoflexia lordozica
 Rol important al PG D sintetazei (Mong et al.,
2003).

2

Implicatii
 Comportamentul sexual este expresia unei
excitatii generalizate a SNC (Frohlich et
al., 1999; Garey et al., 2003; Pfaff, 2006).
 1/3 la rozatoare
Influente hormonale si genetice in
comportament
 Recunoasterea sociala (Gheusi et al.,
1994), capacitatea de a recunoaste si
memora membrii grupului (Choleris et al.,
2004).
 Organizare ierarhica, grupari sociale
(Carter, Keverne, 2002; Choleris et al.,
2004).
Efectele estradiolului asupra neuronilor
 ER-alpha
 ER-beta (1996)
 GPR30: proteina G cuplata la ER (2007)
 GnRH: neuroni cu ER-beta
11/2/2016
Teorii
 Care este sursa stimularii comportamentale ?
 Soareci knockout pentru ER:
– ↓activitatea motorie
– ↓responsivitatea la stimulii senzoriali
Mecanisme in comportamentul social
 Hormonii neurohipofizari: oxitocina,
vasopresina→ comportament parental,
stabilirea cuplurilor la speciile monogame
 Specii poligame: rezultate similare prin
administrarea de gene codificante ale R1a al
vasopresinei (Young et al., 1999)
 Soareci knockout pentru oxitocina: deficit in
recunoasterea sociala → efect inversat prin
administrarea de oxitocina la nivelul amigdalei
mediale (Ferguson et al., Omporta, 2001).
ER cerebrali
 Comunicarea intercelulara→ orchestrarea
modificarilor morfologice determinate de
ER in:
– Aria preoptica
– Nucleul ventro-medial hipotalamic
– Nucleul arcuat.
3

Rolul astrocitelor
 Astrocitele din nucleul arcuat F:
– modificarile sinaptice de-a lungul ciclului
ovarian
– controlul secretiei de gonadotropina din
hipofiza anterioara
 Efectele estradiolului asupra astrocitelor
sunt mediate de GABA (estradiolul →
GAD → GABA → cresterea si
ramificarea astrocitelor)
Masculinizare cerebrala
 Aria preoptica: >spini/lungimea
dendritei→ masculinizarea
comportamentului
 Complexitatea astrocitelor e corelata cu
nr. sinapselor
PGE2
 PGE2→eliberarea calciu-dependenta de
glutamat din astrocite in alte regiuni
cerebrale
 Efectele asupra dezvoltarii spinilor dendritici
sunt partial blocate de antagonismul cu R
AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-
isoxazolepropionic acid receptor)
 Estradiol→ sinteza PGE2 in neuroni→
astrocite→ glutamat→ neuroni→  spini
dendritici
11/2/2016
McCarthy et al., 2008
Rolul PG
 Sistem de semnalizare recent
descoperit: PGE2
 PG sintetizate din acid arahidonic
derivat din membranele lipidice prin
enzima ciclooxigenaza (COX):
– COX-1 (constitutiv)
– COX-2 (indus)
 estradiol→ COX-2→ x7 PGE2 in
nucleul preoptic masculin
 Administrare PGE2 la F/ inhibitor
COX-2 la M→ masculinizare
cerebrala
Rolul glutamatului
 Morfologia dendritelor: sexual dimorfica
(glutamat): M-dendrite mai lungi, mai
multe ramificari→sinapse la nivelul
spinilor dendritici
ER activati de estradiol→ PI3→

fosforilarea Akt→ fuziunea vezicolelor
sinaptice cu membrana terminala
 glutamat→ R postsinaptici: AMPA,
NMDA (N-methyl d-aspartate receptor)
 R→ kinaze MAP (mitogen activated
kinase)→ spini dendritici
4

Sinteza locala de estradiol
 Ipoteza aromatizarii androgenice prin
evitarea tamponarii de catre alfa-
fetoproteina in nucleul preoptic si
hipotalamusul mediobazal
 Aromataza e maxima: telencefalul
neonatal
 Tardiv: peak cerebelar→rol trofic
Diferentiere sexuala cerebrala
3 procese ale diferentierii sexuale cerebrale- rozatoare:
1. Masculinizare estradiol-mediata
2. Defeminizare estradiol-mediata
3. Feminizarea  estradiol.
Nu exista proces natural de demasculinizare.
Influente hormonale si genetice
 Factori genetici + mediu→ dezvoltare
cerebrala
 Perioada perinatala sensibila→ modificari
epigenetice permanente
 Estradiol:
– Determina masculinizarea dupa aromatizarea
androgenilor testiculari
– Poate fi in intregime sintetizat intracerebral
11/2/2016
Mecanismele creierului feminin
 Western blot: hipotalamus feminin
– focal adhesion kinase (FAK): cresterea neuronala
– paxillin
 Testosteron/estradiol→↓ proteinelor specifice
 Gena DAX-1 suprima dezvoltarea gonadala
masculina (DAX-1 inhibata de factorii care
promoveaza dezvoltarea masculina)
Nucleii INAH-3 si orientarea
sexuala
LeVay, 1991
Interrelatia estrogeni-oxitocina in
recunoasterea sociala
 Recunoasterea sociala estrogen-dependenta:
discriminare potentiali M
 Oxitocina + R + 2 arii cerebrale
(hipotalamus+amigdala)
 4 gene care codifica 2ER (Gena- 4 ”micronet”)
 ER-estrogen→ productia de estrogeni in nucleul
paraventricular hipotalamic
 ER→ gena OTR in amigdala mediala (arie de
convergenta social relevanta; stimuli olfactivi)
5
 11/2/2016

Mediul social si mecanisme comportamentale

Patologie neuronale
 Alegerea M de catre o F→ preferinta unei alte F
(”mate copying”)
 Autism: ↓oxitocina  Stimuli olfactivi individuali→gena OT:
 Distinctie infectati-neinfectati
 Recunoastere si evitare indivizi infectati
 F autism: teoria masculinizarii cerebrale
 Raspuns de evitare si aversiune fata de indivizii
(estrogeni→oxitocina) afectati
 Rozatoare: interes social al F in cazul markerilor
 Soareci knock-aut pentru Oxitocina→ odoranti M-alta F
agresivitate→terapie cu oxitocina  F OT-knockout: nu acorda credit preferintelor
altei F→ OT are rol pro-social (increderea la
specia umana)

Rolul R oxitocina si ADH in

determinismul comportamentului sexual

Dimorfismul sexual Teoriile emotiilor

Rosenzweig et al., 2005 http://darwin-online.org.uk/

6
 11/2/2016

Cartografierea Cortexului
Teoriile James-Lange si Cannon-Bard • metode de Neuroanatomie
harti de proiectie: pattern “wiring”
harti citoarchitectonice:
structuri celulare/densitate
• metode comportamentale/fiziologice
harti functionale
metode comportamentale:
frenologie studierea variațiilor morfologice
exterioare ale craniului ar furniza informații asupra
respectivelor regiuni cerebrale și a funcțiilor
acestora (Franz Joseph Gall)
studiul leziunilor
Bear et al., 2016

Comportament orientat in vederea

atingerii unor tinte

1. Memoria activa (cortex pre-frontal lateral) Cortex pre-frontal

2. Controlul proceselor cognitive (cortex pre-frontal ventromedial
lateral si medio-frontal)
Planificare
Managementul sarcinilor Selectia si inhibarea în
Atentie si selectie
Monitorizare
context social/emotional

3. Motivare
Personal: Ce doresc sa realizez ?
Social: Constrangeri sociale

Phineas Gage Lobul limbic

Leziunile cortexului prefrontal (anterior

ariilor Brodman 6 și 8- premotor și ocular)
determină:
-modificări ale dispoziției și de
personalitate
-pierderea inhibițiilor
-pierderea anxietății
-lipsa conștientizării durerii
-performanțe reduse
-indiferență, apatie

Greenstein et al., 2000.

Bear et al., 2016

7
 11/2/2016

Activitatea cerebrala asociata emotiilor de baza

Amigdala

Hamann et al., 2012 Bear et al., 2016

Distributia reprezentarilor emotiilor

Striat Ventral: arie bogata

in Dopamina activata in
studiile despre sex,
alimentatie

Implicatii pentru
intelegerea
patologiei
• abuz substante
• comportament
compulsiv
Bear et al., 2016 Wise, 1996