CURS 7

9.04.2014
HIV / SIDA (II)

I. CLASE DE MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE (ARV)

II. TERAPII INOVATIVE (cazuri clinice)

Infectia HIV prezinta 4 faze, dintre care primele doua sunt asimptomatice (infectia primara si faza asimptomatica), iar
urmatoarele doua sunt dominate de manifestarile clinice ale infectiilor oportuniste, aparute in conditiile de imunosupresie –
ARC si SIDA.
Tratamentul incearca oprirea fazei simptomatice, mentinand pacientul in stare de sanatate aparenta - cu mentinerea
concentratiei virusului in sange (incarcarea virala/viral load – VL) nedetectabila  20-40 copii ARN HIV/mL plasma, < 20
nedetectabil) si CD4+ > 500.
Exista numeroase medicamente active in oprirea virusului HIV, care actioneaza in diferite faze ale replicarii virale:
a) antiretrovirale – indreptate impotriva enzimelor HIV:
→ inhibitori ai RT – enzima care foloseste genomul viral ARNss+ pentru a fabrica un ADN complementar (proviral);
→ inhibitori ai integrazei – enzima care realizeaza integrarea ADN-ului proviral in ADN-ul celular si
→ inhibitori ai proteazei virale – enzima care asigura taierea proteinelor finite pornind de la un precursor polipeptidic
obtinut in urma transcrierii AN total din interiorul gazdei.

A. Inhibitorii RT:
I. analogii nucleozidici si analogii nucleotidici (ANRT) – primii nu sunt activi ca atare, ci trebuie trifosforilati in
interiorul celulei-gazda spre deosebire de un alt analog nucleozidic – Acyclovir – unde activarea prin fosforilare este facuta
de enzime celulare si nu de catre o enzima proprie a virusului, ceea ce inseamna ca aceste medicamente vor avea reactii
adverse prin interferarea in procesele de sinteza ale ADN-ului in care nu exista virus integrat.
ANRT sunt incorporati preferntial in lantul de ADN proviral produs in urma revers-transcrierii. In momentul incorporarii
ei introduc codoni stop si opresc replicarea virala la acest nivel.

II. inhibitori non-nucleozidici (NNRT) – substante chimice cu structura diferita; nu sunt analogi ai bazelor azotate, ci
actioneaza prin blocarea directa a situsului catalitic al RT, astfel incat activitatea acesteia este blocata;

In concluzie, in procesul de revers-transcriere al HIV se pleaca de la o matrita de ARN viral si se obtine astfel un ADN
proviral ds, deci vor exista medicamente care se leaga la nivelul ADN-ului produs (produsul finit), acestea fiind inhibitori
de tip analogi nucleotidici si nucleozidici si medicamente care se leaga la nivelul enzimei (RT), blocandu-i activitatea,
adica inhibitori non-nucleozidici.
Principalele reactii adverse sunt de tip digestiv, unele sunt asociate cu rash (reactie de hipersensibilitate dermica destul
de severa), unele medicamente dau neuropatii periferice, iar cea mai severa este acidoza lactica cu steatoza hepatica si
pancreatita toxica (foarte grava, trebuie atent supravegheata).

Primul medicament din aceasta clasa de inhibitori ai RT se numeste AZT.

Are foarte multe reactii adverse, in special la nivelul MOH → anemie, trombocitopenie si leucocitopenie. Este un
medicament greu de suportat. A fost destul de precoce inlocuit de alte substante active.
In cazul inhibitorilor non-nucleozidici, principalele reactii adverse sunt de tipul hepatitei toxice severe, simptomatica si
reactii de tip eruptii cutanate, mai severe decat cele determinate de prima clasa de medicamente - poate ajunge la
epidermoliza necrozanta (sindrom Steven-Johnson);

B. Inhibitorii integrazei
A doua tinta principala a medicamentelor antiretrovirale este intregraza virusului HIV.
Integraza HIV este o endonucleaza care taie la nivelul AN celular cateva baze azotate creand o bresa in care urmeaza sa
fie inserat ADN proviral produs prin revers-transcriere. Majoritatea inhibitorilor interfera cu aceasta legare a ADN-ului
proviral in interiorul ADN-ului celular.
Reactiile adverse se rasfrang asupra TGI (greata, varsaturi, diaree cu severitate variabila de la o persoana la alta) sau apar
o serie de reactii de tip rash (eruptii cutanate).
Exista si alte medicamente in curs de evaluare (inca nu sunt utilizate in practica) care interfera cu legarea integrazei la
ADN-ul celular.

C. Inhibitorii proteazei
A treia tinta terapeutica pentru evitarea replicarii virale este proteaza virusului HIV.
1
 Proteaza actioneaza ca o foarfeca, taind dintr-un lant lung polipeptidic fiecare proteina structurala corespunzatoare
proteinelor anvelopei, proeteinelor pericapsidare, respectiv proteinelor enzimatice pentru a le introduce in noii virioni.
Inhibitorii proteazei actioneaza prin blocarea situsului catalitic al proteazei. Prin analogie, procesul este asemanator
introducerii unei parti metalice la nivelul unei foarfeci, astfel incat nu mai poate fi desfacuta.
Activitatea proteazei este complet abolita prin introducerea acestor inhibitori. Sunt medicamente extrem de
eficiente referitor la scaderea nivelului de replicare a virusului HIV, insa are efecte adverse destul de severe, in special
pe termen lung.
Utilizarea lor timp indelungat determina:
- hiperglicemie cu DZ II,
- incidente cardiovasculare si
- tulburari ale metabolismului lipidic care in forme severe iau aspectul de lipodistrofii, cu redistribuirea grasimii in
special prin atrofierea grasimii de la nivelul fetei si a membrelor si formarea de depozite de grasime in regiunea abdominala si
a cefei;
Tabloul efectelor adverse este foarte dificil suportat de pacienti.

Medicamente care vizeaza fazele initiale ale replicarii virale

Exista si alte medicamente antiretrovirale care vizeaza fazele initiale ale replicarii – adsorbtia si internalizarea.
Exista:
a) inhibitori ai legarii HIV la coreceptori – blocanti CCR5 si
b) inhibitori ai fuziunii cu celula-gazda – blocanti ai gp41 (factorul de fuziune al HIV).

Un singur blocant de coreceptor este aprobat pentru utilizare in practica – MARAVIROC → realizeaza schimbari
conformationale ale coreceptorilor CCR5, in urma carora apare o inhibitie alosterica a legarii gp120, la nivelul structurii
secundare, iar virusul care ajunge la nivel celular se desprinde pentru ca se interpun acesti blocanti impiedicand atasarea
ferma a HIV la celula.
Ca efecte adverse, maraviroc da simptome influenza-like sau dureri abdominale nu foarte severe, dar medicamentul are un
mare dezavantaj si anume este activ numai in cazul in care pacientul are tulpini macrofagotrope in organism, deci in
fazele initiale ale infectiei cand diagnosticul se pune dificil, sau poate fi activ in momentul in care este vorba de un pacient cu
complicatii neurologice la care in SNC domina tulpinile macrofagotrope pe tot timpul infectiei.
In consecinta, utilizarea lui este restrictionata de existenta unor tulpini susceptibile (tulpinile macrofagotrope care
utilizeaza coreceptorul pentru beta-chemokine) si trebuie evidentiate prin teste de tropism, scumpe si dificil de realizat in
practica.
Ca inhibitor de fuziune cu celula-gazda exista FUZEON → realizeaza o rigidizare a factorului de fuziune gp41.

Gp41 este expus numai dupa atasarea HIV la receptorul principal si la coreceptor. Are o structura complicata compusa din
mai multe domenii care in timpul activitatii sale se intrepatrund si pliaza factorul de fuziune (isi creeaza o conformatie de „ac
de par”), actionand ca un fel de resort si apropiind cele doua membrane – avelopa virusului si membrana celulei, astfel putand
sa realizeze ametecul lipidic.
Blocantul factorului de fziune se interpune in portiunea superficiala a gp41, rigidizand-o si impiedicand patrunderea
partilor secundare, care ar asigura activarea propriu-zisa a factorului de fuziune in asa fel incat avem o prima parte foarte
rigida in care nu mai poate sa intre nimic (partea de deasupra incearca sa patrunda si sa plieze factorul de fuziune, dar este
respins si atunci se blocheaza internalizarea viruslui si majoritatea virionilor raman la suprafata celulei).
Gp41 este interferat in etape timpurii ale replicarii virale, prin urmare medicamentul este utilizat ca rezerva si nu ca
tratament de prima intentie. Este singurul medicament care se administreaza exclusiv injectabil, restul au si forme de
administrare orala. Se administreaza asemanator cu insulinei, putand fi autoadministrat de catre pacient.

2
 Reactiile adverse constau in dureri si abcese la locul injectarii, insa nu exista efecte toxice sau sistemice. (vezi slide
referitor la terapie).

Administrarea terapeutica
Nu se administreaza monoterapie, pentru ca induce aparitia unor tulpini HIV rezistente, care nu sunt create de
medicamente per se, ci sunt selectate de medicamente din acea populatie heterogena cu care este infectat pacientul la inceput.
La „presiunea medicatiei” rezista doar acele specii virale care sunt in mod natural rezistente la actiunea acestor
medicamente.
Terapia combinata presupune scheme terapeutice in care se asociaza 2-3 medicamente cu mecanisme diferite de actiune
si care actioneaza in mod diferit la nivelul replicarii virale. Combinatiile sunt cunoscute sub denumirea de HAART – highly
active antiretroviral therapy / cART – combinative antiretroviral therapy.
Majoritatea combinatiilor ca prima linie de tratament se bazeaza pe asocierea a doi inhibitori de RT, analogi nucleozidici,
realizand impreuna o scadere suficienta a replicarii virale, avand un profil de rezistenta favorabil pentru ca nu induc mutante
rezistente foarte repede, atat timp cat sunt coadministrate.
Schema de tratament – scheletul tratamentului de prima intentie
2 NRTI (nucleoside/ nucleotide reverse transcriptase inhibitors) + 1 PI (protease inhibitors) – combinatia cea mai
folosita;
2 NRTI (cealalta clasa, nu e analogul nucleozidic) + 1 NNRTI (non-nucleoside / non-nucleotide reverse transcriptase
inhibitors)
2 NRTI + 1 II (integrase inhibitor) – mai recent, aprobati din 2011, iar din 2013 a fost recomandat si ca prima linie de
tratament.
Exista un numar mare de medicamente pentru fiecare clasa – NRTI: AZT (primul medicament administrat in infectia
HIV), lamivudina (activ si in infectia cu VHB).
Aceste medicamente existau de multa vreme. Echipa care a descoperit Acyclovirul a descoperit si o serie de analogi
nuceozidici, unii activi in cancere, unii activi in infectii bacteriene, altii in infectii virale. Singurul care a trecut toate testele si
a intrat in practica a fost Acyclovir. Celelalte medicamente au ramas intr-o baza de compusi chimici si erau testati periodic
pentru diferite infectii. In momentul in care a aparut sindromul de imunodeficienta umana dobandita a inceput testarea pe
limfocite infectate cu virusul HIV si s-a constatat ca AZT are o activitate chimioterapeutica extraordinar de buna. S-au
inceput primele trial-uri clinice cu efecte adverse foarte importante, motiv pentru care mult timp trial-urile clinice au fost
suspendate. Apoi, s-a observat ca se dezvolta foarte rapid rezistenta la aceste medicamente.

3
 Actual, se asociaza medicamentele in diferite ombinatii intr-o singura pilula – in care sunt introduse trei substante active
cu un spectru mult mai redus de reactii adverse pentru ca exista doze mai mici din fiecare medicament activ, prin urmare si
complianta terapeutica a pacientilor este mult mai buna. Tratamentul consta in 2-3 pilule / zi.

Inhibitori non-nucleozidici/NNRTI: Nevirapina, administrata pentru preventia transmiterii materno-fetale

Inhibitori de proteaza/PI: Indinavir a fost primul. Kaletra (combinatie de 2 inhibitori de proteaza, pentru a imbunatati
farmaceutica medicamentelor – 1 medicament nu foarte activ, dar care potenteaza foarte mult activitatea altor medicamente,
sunt frecvent utilizate).
Inhibitori de integraza/II: Raltegravir
Inhibitori de intrare a virusului: maraviroc – blocant CCR5 si Fuzeon (blocantul factorului de fuziune, substanta activa
= enfuvirtid).

Initierea terapiei ARV

Terapia ARV se instituie cand exista o infectie simptomatica; in lipsa unei simptomatologii sau in faza asimptomatica
se incepe in functie de statusul imunologic – celule CD4+ < 350 / µL.
Tratamentul este initat mai devreme la femeile gravide (in special in primele doua trimestre de sarcina) si la pacientii care
au o serie de comorbiditati independente de infectia HIV, care o preced, mai ales in prezenta unor hepatite cronice active (cu
HVB/HVC).
Se monitorizeaza eficienta tratamentului in functie de nivelul scaderii incarcarii virale, scopul fiind atingerea unui nivel
nedetectabil (VL <20-40 copii/mL), si in functie de nivelul de restaurare imunologica, adica de refacere a numarului de
celule CD4+ (pornind de la valori ale celulelor CD4+ <350/ mm3 si ajungand la valori de 500-800, ceea ce inseamna ca
tratamentul este eficient).
Daca se ating valorile tinta pentru un timp, insa pacientul prezinta o stare regresiva, primul lucru la care ne gandim este
complianta pacientului, iar al doilea lucru este aparitia mutantelor rezistente care poate sa afecteze major evolutia
pacientului  virusul se secventiaza si se observa daca in genele care codifica enzimele virale au aparut mutatii, situatie in
care se schimba tratamentul.
Din momentul in care s-a descoperit infectia cu virusul HIV si pana astazi lucrurile au progresat. Initial timpul mediu de
supravietuire era de aproximativ 3 luni, majoritatea fiind diagnosticata in stadiul de SIDA. Pe parcurs, timpul mediu de
supravietuire a crescut ajungand la 160 de luni, iar astazi exista numeroase clase de substante active. Se considera ca o
persoana care se infecteaza cu virusul HIV la 25 ani si care incepe rapid tratamentul antiretroviral, adica inainte sa aiba semne
de imunospresie, are sanse de supravietuire timp de aproape 39 ani, cu numai 12 ani mai putin decat o persoana neinfectata cu
virusul HIV de aceeasi varsta.
Tratamentul este pe intreaga viata. Intreruperi structurate ale pacientului s-au incercat, insa nivelul replicarii virale se
reia la nivel foarte crescut in timp foarte scurt de la intreruperea tratamentului datorita rezervelor virale din organele de
depozit.

In afara tratamentului clasic (combinatii de medicamente retrovirale), exista si metode specifice care se folosesc pentru
prevenirea transmiterii virusului – tratament profilactic, cel mai adesea pentru a preveni transmiterea materno-fetala. NU
este oricum o cale eficienta de transmitere, riscul de infectie pentru copil este de 15-30%, in special in cursul nasterii si de
aceea se poate recomanda interventie chirurgicala profilactica prin cezariana, insa este dificila. Este posibila si transmiterea
post-partum inclusiv prin lapte matern, dar si prin exsudat de la nivelul ranilor (ragade de la nivelul areolelor mamare).
Transmiterea este intotdeaua dependenta de nivelul incarcarii virale la mama. De asemenea, durata travaliului
influenteaza major transmiterea, travaliile lungi crescand riscul de transmitere.

Cea mai eficienta profilaxie se realizeaza prin administrarea AZT in monoterapie – singurul caz in care se
administreaza monoterapie, pe timp foarte scurt, printr-o schema in trei parti :
- in cursul sarcinii, in saptamana 24 (uneori chiar saptamana 36 sau 38) se incepe tratamentul, se administreaza oral de
5 ori pe zi, pentru a preveni eventuala transmitere in utero;
- obligatoriu se administreaza AZT injectabil in perfuzie IV in cursul nasterii pentru a preveni principala modalitate de
transmitere;
- se administreaza AZT sirop pentru nou-nascuti timmp de 6 saptamani dupa nastere si se evita alaptarea.
Scade astfel riscul de transmitere la 5-8%. Este o metoda de profilaxie in tari cu status economic bun, in care o gravida isi
urmareste sarcina si naste intr-un spital.
In Africa, infectia HIV este un stigmat (alungarea femeii din comunitate), astfel incat nu se pot aplica mijloacele
profilactice mentionate. In aceste cazuri, se administreaza in doza unica mare un inhibitor al RT non-nucleozidic
(Nevirapina) mamei in travaliu si in doza unica nou-nascutului in primele 48 h de viata. OMS a facut presiuni asupra
companiilor farmaceutice, care au donat medicamente profilactice in Africa (pilula albastra mare o ia mama, pilula alba mica

4
o ia copilul). In aces mod s-a reusit injumatatirea transmiterii in Africa subsahariana unde exista 22 milioane din totalul de 34
milioane de persoane HIV pozitive (cea mai mare concentratie a populatiei infectate cu HIV).
In UE si SUA recomandarea pentru preventia trasmiterii materno-fetale este utilizarea tratamentului combinat, atat mamei
cat si copilului. Se administreaza mamei din momentul in care doreste sa ramana insarcinata (chiar daca nu are Ac) sau din
momentul in care e diagnosticata infectia HIV in cursul sarcinii si copilului timp de 6 saptamani dupa nastere. Rata de
transmitere a scazut sub 5%. Asociate cu cezariana riscul scade foarte mult.
Se interzice in UE si SUA alaptarea la san. In Africa, acest lucru nu este posibil pentru ca sursele de apa potabila pentru
lapte praf sunt foarte putine. Riscul unei enteroviroze (si deces prin bolile diareice acute produse de acestea, fiind virusuri
transmise prin apa) este mai mare decat riscul transmiterii infectiei HIV si in consecinta se accepta alaptarea.

A doua interventie in scop profilactic este administrarea medicamentelor antiretrovirale pentru persoane HIV
negative pentru a reduce riscul infectarii. Primul trial s-a facut in Africa de Sud pe persoane heterosexuale care aveau
parteneri HIV pozitivi sau multipli parteneri sexuali. Prevenirea s-a realizat prin administrarea unui gel vaginal care contine
Tenofovir (analog nucleotidic) cu profil de siguranta foarte bun si foarte putine reactii adverse. Utilizarea acestui gel vaginal
imediat dupa contactul sexual (la o ora) a determinat o scadere importanta a riscului de infectie cu HIV, in medie cu 39% si
reducerea riscului a fost semnificativa - 54% - in cazul persoanelor compliante la tratament.
S-a incercat administrarea tratamentului anitretroviral pentru persoane HIV negative din grupuri mari de risc: cupluri
serodiscordante, persoane care au foarte multe raporturi sexuale necontrolate, persoane cu comportament de tip homosexual,
utilizatori de droguri intravenoase. La aceste persoane se recomanda administrarea a 2 medicamente din clasa de inhibitori ai
RT si analogi nucleozidici (combinatie a acestor 2 medicamente: Truvada – contine tenofovir cu emtricitabina). La
homosexuali a determinat reducerea riscului de noi infectii cu 44%. Din 2012-2013 se recomanda administrarea si la
persoane heterosexuale si utilizatorilor de droguri injectabile.
___________________________________________________________________________________________

Caz clinic - himerism – celule din surse diferite, se poate intampla in sarcini gemelare heterozigote, in care unul dintre
gemeni este resorbit  geamanul supravietuitor are doua tipuri de ADN.