Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Anestezice Generale Inhalatorii. (28-43) PDF
Anestezice Generale Inhalatorii. (28-43) PDF
Propr. fi2.-chim.:
Starea fizicd: gaze sau lichide volatile. Unele sunt explozibile (ciclopropan, eterul etiiic) $i
din acest considerent asociat 9i cu dezavantaje farmacologice, nu se mai utilizeazd'
Solubilitatea ridicatd in lipide este o caracteristicA comund pentru toate anestezicele
inhalatorii, permifAnd o difuziune ridicatd prin bariera hematoencefalicd, cu o distribuire rapidd
in creier. La extreme se situeazd: halotanul, cu lipofilia deta$at cea mai inaltA $i respectiv
protoxidul de azot, cu cea mai mic6. Aceastd situare extremd, pe scara valorilor coeficien{ilor
be partai lipide - apa @/A) (tabelul I.l.), este in corelalie cu capacitatea 9i durata de stocare in
justificind starea psihicd
lesutul ualjor gi explicd diferen{ele in privinla revenirii din anestezie,
reziduali prelungitd dupd revenirea din anestezie, pentru halotan'
2. 2. 1 . 1 . F armacocineticd
L
FarnncoLogia SNC 29
Creierul are o perfuzie sanguina inaltf, iar, datoritd lipofiliei ridicate, permeabilitatea prin
rariera hemato - encefalicd este ridicatd pentru anestezicele generale. De aceea, concentralia
:nestezicului in creier atinge rapid concentralia din sAngele arterial.
Jesutul adipos este slab perfuzat qi din acest motiv, cu toatd lipofilia inaltd a anestezicelor,
distribuirea in lesutul adipos este tArzie gi nu permite realizarea echilibrului cu sAngele arterial,
re parcursul duratei obignuite a anesteziei.
O solubilitate ridicatd in lipide, exprimatd printr-un coeficient inalt de parti{ie ulei - gaz,
este corelatd cu o revenire totali intirziatl. din anestezie. Astfel, halotanul, care are o
solubilitate ridicatd in lipide, se acumuleazA ffeptat in tesusutul adipos gi poate produce o stare
de mahmureald, dupd utilizarea pentru o opera{ie de lungd duratd.
Corelalia coeficien{ilor de partifie s0nge - gaz qi ulei - gaz cv induclia qi revenirea din
anestezie este prezentad in tabelul I.l.
TABELUL I.I.
ProprietX(ile fizice gi farmacocinetice ale unor anestezice generale inhalatorii
(dupi Goodman-Gilman's, 2001; Stroescu 2001; modificat)
Coefcient de partitie Concenlralia
Ane.stezitul general
(la 37 C)
Presiunea de MAC*
de ttapori
vapori 7o
sdnge/ creier/ Lipide/
(ntnHg la 2A' C)
ntaxitnd (o/o),
(la I ann)
gaz ,sArtge sdttpe la 2o0C
H alofan 2,3 ,9 5l 32 a,]5
lzofluran t,+ ,6 45 250 33 t,2
Enfluran 1.8 ,1 36 115 /-) r,6
Sevofluran 0,65 ,7 48 r60 2l 2,O
Desfluran 0,45 ,J 27 664 87 6,0
Protoxid de azot 0.41 .l /.J 105 x 1'
2.2. 1 . 2. Farmacodinamie
Potenfa anestezicelor generale inhalatorii este masuratd in unitd{i MAC. MAC este
concentratia alveolard minimd de gaz, ce previne motilitatea ca reaclie la o incizie chirurgicald
standard, pentru 50 %o dintre pacienti. MAC este exprimatd procentual (procentul de gaz dintr-
un amestec).
Potenla variazd invers proporlional cu MAC. Astfel: anestezicele potente, cum este
hrlotanul. au MAC mic. comparativ cu un anestezic mai pulin potent. ca protoxidul de azot.
care are. MAC foarte mare (tabelul I.1.).
Alli parametri ce pot exprima potenta anestezicd sunt:
t MAC awake (supresia rdspunsului la comanda verbald) este concentra{ia alveolard
minimd, la care se pierde capacitatea de a rdspunde la cornanda verbalA, la 50 % din
pacien{i.
. CE 50 (supresia memoriei) este concentralia alveolard la care este suprimati capacitatea
de memorare ,la 50 Yo din pacienli.
MAC > MAC awake > CE 50 (memorie)
Doza anestezicl relativl este apreciatd tinind seama de produsul:
MAC x coeficientLtl de partilie slnge - gaz
Poten{a (in raport invers cu MAC) este:
- inaltd, la metoxifluran, haiotan;
- medie, la eter, enfluran, isofluranl
30 Fantncologie
2. 2. 1. 3. Farmacotoxicologie
RA raportate pentru anestezicele generale inhalatorii sunt de tip:
- efecte secundate: cardiovasculare gi respiratorii;
- efecte toxice: toxicitate renald (provocatd de fluorurile rezultate din biotransformare);
- efecte idiosincrazice: hepatotoxicitate (provocatd de metabolili) gi hipertermie malignd.
RA cardiovasculare, produse de anestezicele halogenate, constau ?n:
- deprimare cardiovasculard, cu reducerea debitului cardiac qi hipotensiune arteriald,
consecintd a unei ac{iuni directe deprimantd miocardicd gi a ac{iunii de tip anestezic
general (marcatd la halotan);
- disritmii cardiace (extrasistole ventriculare), prin sensibilizare la adrenalind (fenomen
obiqnuit la halotan).
^ cazul unei hipersecrefii crescute de adrenalind sau la asociere cu simpatomimetice, existd
in
riscul de precipitare a fibrilaliei ventriculare (risc major la halotan).
E,xcep{ie face protoxidul de azot, la care apare o tendin![ spre hipertensiune arteriald, ca o
consecintd a stimuldrii simpatice (de durat[ scurtd, circa 10 minute).
Deprimare respiratorie (deprimarea reflexelor respiratorii) pronuntatA, cu creqterea Pco2
arterial, provoacf, toate anestezicele inhalatorii halogenate. Isofluranul antreneazi o stimulare
inifia16.
Toxicitatea hepaticl este raportatd la halotan (risc crescut) gi enfluran (risc redus).
Incidenfa este rard (0,lVao la halotan), dar apare la cAteva zile de la anestezie, sub forma unui
sindrom grav ce se manifestb cu febrd, greajd, vomA, icter, necrozd hepaticd gi mortalitate (in
30 - 60Vo din cazuri). Riscul este crescut la administrdri repetate. Responsabili de hepatoto-
xicitate sunt metabolilii rezultali din biotransforrlarea oxidativE a halotanuiui (trifluoroetanol,
acid trifluoroacetic, radicalul liber clorotrifluoretil lbrmat ?n condi{ii de hipoxie). Etioiogia pare
a fi de naturd idiosincrazicd, deoarece s-a pus in evidenld o particularitate geneticd a membra-
nelor hepatocitare, care le face sensibile la metabolili:i halotanului, cu precddere in condilii de
hipoxie.
Hipertermia maligni poate fi provoLraia de cdtre anestezicele halogenate (halotan,
enfluran), la un grup foarte restrdns de indivizi (de ex. in 0,05 %o cazurt, la halotan), dar apare
ca un sindrom grav ce se manifestd prin cregterea dramaticd a temperatulii, acidozi gi rigiditate
muscularf,, cu evolu{ie posibild spre letalitate. Hipertermia malignd poate fi provocatd qi de
blocantele neuromusculare. Curarizantul suxametoniu favorizeazd fenomenul. Etiologia pare a
fi de naturd idiosinctazicd, fiind transmisd ereditar gi datoratd unei muta{ii in gena (cunoscuti
ca receptorul ryanodin), care codificd canalele de calciu ce controleazd eliberalea ionului
calciu din reticulul sarcoplasmic. Tratamentul se face cu miorelaxantul dantrolen (ce blocheazb
aceste canale de calciu), pe mdsurd ce halotanul este retras.
Toxicitatea renali, la nivelul tubiior renali, este provocatd de metaboli{ii fluorurd, rezultali
prin biotransfbrmarea anestezicelor fluorurate, ca halotan gi metoxifluran. Manifestarea clinicd
constd in deficit de concentrare a urinei, cu poliurie, deshidratare, hipernatriemie, hipercrea-
tininemie gi crepterea ureei in sAnge. Apare la doze mari sau utilizare prelungitd. Factorii favo-
rizanti sunt: insuficienla renal6, varsta ?naintatf,, asocierea cu medicamente nefrotoxice (anti-
biotice aminoglicozide etc). Toxicitatea renald crescutd a restrAns utilizarea metoxifluranului la
intervenfii le obstetricale.
Fannacologia SNC 3l
Proloxid de uatl
F--
hidrocarburi halogenate
Desfluran F_ F_ cH-e-
FCt
F,,
ll F...
F
-c-ll CH EnJluran cFt-o- ct- F_
FBr F,,
Ilablun F.'
eteri halogenali lsofluran F- ct- cH-o-
FR^ F,,
ll' Metoxifluran H3C-O- cr- ct-
*t-?-?t
FR: Sa'ofluran F- Fgr F-cHz-O-
Fig. I.tr. Structurile chinrice ale principalelor anestczice generale inhalatorii: protoxid de azot, hidrocarburi
halogenate gi eteri halogenafi
32 Farmacologie
2.2.2. Gaze
PROTOXID DE AZOT
Fdin. gi Fter.:
Perioada de incluc{ie tungd, (fazd de excitayie lungd), in lipsa preanesteziei (15 - 20 min.).
Trezirea din narcozd, cca 30 min. (20 - 40 min).
Efect analgezic, miorelaxant central Si curarizant cntidepolarizant (antagonizat de
neostigmini).
lndicalie: ca anestezic general, la cardiaci gi hepatici (nu are efecte deprimante cardiace 9i
toxice hepatice). Actualmente nu se mai utilizeazd dec6t in lipsa altor anestezice.
Ftox qi Fepid.:
Efect iritant pe nrucoase 9i provoacd hipersecrelie in cdile respiratorii, grea{l qi vomd
postoperatorie. Se combate prin otropitld, in preatteste:ie.
CI: astmatici gi boli pulmonare;
Risc de explozie.
Redistribuire masivd in lesutul adipos, datorita lipofiliei inalte, dar lentd. corespunzAtoare
perfuziei slabe a acestui lesut. Consecin\e'. stocarea in lesutul adipos, cu efecte reziduale
preluttgite clupd revenirea din anestezie..
Biotransformare semnificativf, (cca. 307a), la nivel hepatic, prin oxidare, cu formare de
bromurd, clorurd Si ntetaboliyi organici hepatotoxici'. trifluoroetanol, acid trifluoroacetic qi
ladicalul liber clorotrifluoretil format in condilii de hipoxie.
Fdin. qi Fter.:
Potenld anestezicd nwre, comparativ cu eterul 9i cu celelalte anestezice inhalatorii
halogenate (conform valorilor MAC; tabelul I.1.)'
Perioada de inclucyie scurtd (3-5 min.). Trezirea din narcozf,, relativ rapida (5-10 dar
cu efecte reziduale prelungite (stare de" nruluttureald").
Efect mioreLaxrut bwr.
Relaxeazd muSclii netezi brortsicr, fiind util la astmatici.
Farnncologia SNC
ENFLURAN
ISOFLURAN
DESFLURAN
34 Farnrucologie
2.3.1. Barbiturice
*a\
N
/s R5u
(sau S: ). O-zrz Rso
\1
,/N
H
nucleul barbituric
Fig.I.2.Structurilechimicealeunoranestezicegeneraleintravenoase:barbituriceN.rmetilate
(trexouartiiaf qi mctohexitat) 9i tiobarbiturice (tiopental)
TIOPENTAL
ca tiopental sodic'
Str. chim.: derivat al acidului tiobarbituric; utilizat asupra latenlei
P;;p;. fi2.-chim.: liposolubilitate mare' cu repercusiune semnificativl
9i
duratei de acfiune. de
Fcin.: distribuire bifazicd (distribuire ultrarapidd
in SNC' urmath redistribuire
2.3.2. Benzodiazepine
MIDAZOLAM
a'\N
^t"(
-1
\ ll
cHs Propofol
Ketamina
Midazolam
".") Hrcoy-yYM""3
o " - -/\
:'"p
H3c---l*y\"/=-)
o
"'""o
Propanidid
^a
Etomidat
Fig. I.3. Anestezice generale intravenoase cu diverse structuri chimice:
1,2- imidazol-1,4-benzodiazepine (midazolam) Si alte structuri
36 Fannacologie
Str. chim.: asemdndtoare cu clrogul fenciclidina; ketarn.ina induce erforie ntai redusd.
Fdin. pi Fter.:
Mecanism de ac{iune: ctntagonist al receptorilor NMDA (N-metil-D-aspaltat), cu
antagonizarea efectului acidului glutamic, neuromediatorul aminoacid excitator cerebral ce
stimuleazd receptorii NMDA (situsul glutamic).
Induce anestezie disociativd, pacientul fiind conqtient, dar amnezic, imobil gi insensibil la
durere.
Stimuleazd descdrcdrile simpatice centrale cu stirnulare carcliacd, cre$tere(t debitului
cardiac Si HTA;
Incluclie scurtd (2-5 ntin.) qr duratd scurtd (5-10 min')'
Indica{ie: limitat, in intervinlii cle scurtd dtnatd; asociatd cu diazepam' induce o anestezie
general6 satis{Zcdtoare pentru interven{ii diverse'
UtrlA la pncienli cu deprimare cardiovascular6.
Ftox. qi Fepid.:
- cl ep riln d re sp i ralict ;
- creqte fluxul sanguirt cerebral;
- prodrrrn hatucinalii postoperator (coSmaruri), nrti pu{in ntarcate Ia copil; de aceea nu
are utiLizare largd, clar este utilizatd in pediatrie petftnt inlentenlii minore';
CI: HTA, accident vascular cerebral.
3. HIPNOTICE 9l SEDATIVE
3.1. BAZE FIZIOPATOLOGICE $l FARMACOLOGICE
3.1 .1 . Baze fizioPatologice
3.1 .1 .1. Somnul fiziologic
3.1.1.2. Hiposomniile
Tulburdrile somnului pot fi in doud sensuri:
- hipersomnie;
- hiposomnie.
Insomnia adevdratl este extrem de rard.
Hiposomnia poate antrena tulburdri de insuficienld recuperatorie: indispozi{ie, oboseald,
ineficacitate in activitate (randament scdzut gi erori repetate).
Hiposomnia poate sd apard:
- rar gi pentru scur16 durat6, la oameni sdndtogi, datoritd unor factori externi, temporari;
- frecvent, in boli psihiatrice (schizofrenie, stdri depresive) qi medicale (inso{ite de durere,
etc ).
l8 Farntacologie
3.1.2. Definitie
Hiprtoticele (somniferele) sunt deprimante neselective ale SNC, care, la doze terapeutice
hipnotice, forl,eazd. sau favorizeazd instalarea unui somn asemdnitor celui fiziologic.
ln somnul produs de hipnotice. ca gi in somnul fiziologic. se produce ternporar:
- pierderea cuno;tin{ei;
- scdderea func(iilor fiziologice centrale gi periferice, spre nivelul bazal.
Sedativele sunt deprimante neselective SNC, care, la dozele terapeutice sedative, produc o
stare de linigte, prin diminuarea hiperexcitabilitatii senzitive gi psihomotorii.
Efectele hipnotic, sedativ qi tranchilizant nu se manifesth tran$ant, ci se intric6, la diferitele
medicamente gi functie de doze.
Fiecare medicament are unul dintre aceste efecte predominant, de multe ori, raportat la
anumite doze. Astfel:
,fff - hipnoticele, la doze mici, au efect
i{ - sedativele au gi efect anxiolitic; sedativ;
t, - tranchilizantele au efect hipnoinductor, in nevroze.
De aceea, in farmacoiogia modernd, hipnoticele, sedativele gi tranchilizantele sunt adesea
tratate impreund, in acelagi capitol.
rqr;'a&ffiql::&i i!#Ft
!-arnncologia SNC 39
3.1.3. Clasificare
a) in funcfie de criteriile farmacodinamic gi farmacoterapeutic, hipnoticele se impart in
doud mari grupe:
- hipnocoercitive (care fofieazd somnul);
- hipnoinductoare sau hipnogene (care favorizeazd somnul);
o Hipnocoercitivele:
- sunt deprimante SNC neselective, care inhibd difuz diferitele segmente ale SNC
(scoa(a cerebrald, formaf ia reticulatd, talamus, hipotalamus, etc);
- efectele deprimante sunt de intensitate gradatS, dozd - dependente:
sedare - sotnn hipnotic - sottTtt rtarcotic - cotttd - moarte (fi7. I.a);
Efect
l-etalitate
Fig. I.4. Efectele deprimante SNC gradate, dozl-dependente, ale hipnococrcitivelor (grafic semilogaritmic)
o Hipnoinductoarele:
- deprimarea SNC nu este gradatd dozd - dependenti; nu produc somn narcotic nici la
doze mari:
- ac\ioneazd selectiv asupra unor receptori specifici (situsuri specifice din contplexuL
receptor GABA-ergic);
- efectul hipnogen este mai evident in hiposomnii ;
- intrarea gi iegirea din sornn sunt inso{ite de somnolen{d incipientd gi respectiv rezidualS
de intensitate redusd;
- fteztrea din somn este ugoard;
- nu reduc durata de sonut REM, cu vise, gi nu produc rebound cu vise nepldcute;
- efectele asupra SNV, circulaliei gi respira{iei sunt reduse sau absente;
- induclia enzimaticd este redusd sau absentd;
- dezvoltd slab sau nu dezvoltd obiqnuin{d qi farmacodependen{d;
- supradozarea nu poate fi utilizatd in scop suicid.
b) tn funclie de structura chimicS, hipnocoercitivele se impart in:
- barbiturice hipnotice (fenobarbital, amobarbital, ciclobarbital, pentobarbital, seco-
barbital) (punctul 3.2);
- ureide aciclice (bromizoval, carbromal);
- piperidindione (glutetimida, metilprilona);
- aldehide (cloralhidrat, paraldehida); alcooli (triclofos);
- alkinoli (etclorvinol, metilpentinol);
- chinazolone (metaqualona).
c) tn func{ie de structura chimic5, hipnoinductoarele sunt:
- benzodiazepine: 7-nitro-1,4-benzodiazepine (nitrazepam, flunitrazepam) gi alte grupe
(flurazepam, triazolam, rnidazolam, cinolazepam);
- imidazopiridine (zolpidem);
- ciclopirolone (zopiclon).
d) in func{ie de mecanismul de acfiune:
- nespecffice, cu acliune pe ?ntreaga membrand neuronald, produc0nd hiperpolarizare
(probabil prin influenfarea unor canale ionice membranare); sunt hipnocoercitive;
- specifice, agoniqti ai unor situsuri de pe complexuI receptor GABA-A postsinaptic,
crescind frecvenfa sau durata deschiderii canalelor de clor; sunt hipnoinductoare
(benzodiazepine, imidazopiridine, ciclopirolone qi barbituricele la dozele sedative).
e) Sedativele sunt:
- barbiturice hipnotice, la doze mici sedative;
- bromuri (bromura de calciu i.v.);
- sedative vegetale (Valeriana, Passiflora, Crataegus).
F'arnwcologia SNC 4l
3.2.1 . Relatii
,, structuri-actiune
Barbituricele sunt:
- Deriva{i ai acidului barbituric (2,4,6 tricetohexahidropirimidina):
- substituili la C5 (barbiturice hipnotice);
- N-alchilali (barbiturice narcotice);
- Deriva{i ai aciduiui tiobarbituric (barbiturice narcotice).
Forme:
- cationic6:
- enolici, cu caracter slab acid.
Cu hidroxizii alcalini. fonneazd sdruri solubile.
Liposolubilitatea este foarte ridicatd la barbituricele narcotice, care difuzeazd rapid prin
rrriera hemato - encefalicS, au distribuire bifazicir, cu latenla gi durata de acfiune narcoticd
i:ltrascurte.
BorbituriceLe lipttotice au doi substituenli la C5:
- identici, la compuqii simetrici; ex. barbital;
- diferili, la cornpuqii asimetrici (majoritatea);
Acfiunea hipnoticd este crescuta in intensitate, de:
- substituenlii asimetrici:
- grupdri hipnofore (substituenli ramifica{i; dubld qi tripld legaturd; halogeni).
Durata ac{iunii hipnotice este scdzutd prin biotransforrnarea inalta, la compugii cu:
- substituen{i ramificali, duble qi triple legdturi .
- Eliminarea, pentru barbituricele care nu sunt biotransformate in procent mare (ex. barbital
qi fenobarbital); elirninarea completd dttreazd'. c6teva zile la fenobarbital gi peste 10 zile
la barbital, datoritd reabsorbliei urinare; se poate produce cumulare.
in intoxicaqii cu barbital sau fenobarbital, se grdbegte eliminarea renald, diminudnd
reabsorblia tubular6, prin alcalinizarea urinii.
3.2"3. Farmacodinamie
Mecanism de actiune:
- rtespecific (la dozele hipnotice gi la doze mari): deprimarea forma(iei reticulate ascendente
activatoare (SAA); deschiderea canalelor de clor;
- specific (la dozele hipnotice gi sedative): potentarea neurotransmisiei inhibitoare mediatd
de GABA (prin: activarea unui sittts specific de pe contplexul receptor GABA-A postsi-
naptic efector, cu crefterea timpului de deschidere a canaleior de Cl, hiperpolarizare gi
inhibitie neuronald, precum gi favorizarea eliberdrii de GABA).
Ac(iuni in metabolismul neuronal (cu deosebire la nivel bulbar gi hipotalamic);
- deprimarea respira{iei celulare, prin blocarea enzimelor flavoproteice din lan{ul
citocromilor;
- inhiba oxidarea glucozei:
- blocheazd sinteza de ATP,
- scad consumul de oxigen gi de glucozd, al creierului.
Acfiuni farmacodinamice:
Irt d ozele terapeutice :
- deprimare SNC, de intensitate gradatd dozd - dependentd (sedare - sonln lipnotic), func{ie
de substan{d gi de doze;
- ac{iune hipnocoercitivd;
- acliune anticonvulsivantd,utild in tratamentul epilepsiei, la barbiturice cu un radical fenil
in C5 (ex. fenobarbital).
ln doze nrari:
- deprimare SNC intensd (comi);
- deprimarea ganglionilor vegetativi, sirnpatici gi parasimpatici:
- deprimarea peristaltismului tubului digestiv, relaxarea uretereior, vasodilatatie (consecinte
ale efectelor deprimante la nivel SNC qi ganglionar);
- deprimarea centrului termoregulator, cu hipotermiel
- scdderea metabolismului bazal;
- diminuarea forrndrii glicogenului in ficat, cu hiperglicemie tranzitorie;
- abolirea reflexului ocular la luminf,, in starea de comd;
- deprimarea centrilor vitali bulbari, respirator gi vasorrotor, cu colaps gi oprirea respiraliei
(comd gi moarte); sciderea sensibilitdlii centrului respirator la CO2.
H.._
N
o-c2/-\ forma ceto
/3 Ruu
Ruo
2/
./N HO forma enof
H -C\
Ferrcbttrbitctl -qfb
,.CH^r'
Pentobarbital -qfb -cH: --cH2_cHz_ CHs
,. CH^
Secobarbital
-cHz- cH:cH2 "
-cH1--cH2_cH
z_CHs
Fig. I.5. Structurile chimice ale unor barbiturice hipnotice