EVALUĂRI BIOCHIMICE UTILE ÎN EXPLORAREA HEPATICĂ

GENERALITATI

Datele de laborator care exploreaza afectarea hepatica sunt denumite in mod obisnuit –
teste functionale hepatice (TFH). Acestea cuprind o baterie de analize biochimice care sustin
diagnosticul de hepatopatie. Ficatul este sediul unor multitudini impresionanate de procese
biochimice, astfel incat nu exista nici un test care sa poata fi considerat indicator unic pentru
disfunctia hepatica.

Înainte de a trece la interpretarea testelor functionale hepatice modificate, trebuie să

menţionăm că pot apărea erori în interpretarea testelor funcţionale hepatice.

Unele TFH, cum ar fi masurarea nivelului aminotransferazelor sau a activitatii

fosfatazei alcaline, nu reflecta nemijlocit functia hepatica, ci exprimă lezarea parenchimului
hepatic sau leziuni obstructive biliare.

TFH nu identifica un diagnostic specific, ci ne direcţionează spre o anumită categorie

de alterare hepatica.

TFH sunt de obicei nespecifice. Astfel, modificarile TFH pot reflecta afecţiuni
extrahepatice, localizate, de exemplu, la nivelul sistemului osos, muscular sau cardiovascular.

TFH sunt frecvent lipsite de sensibilitate şi, mai ales, de specificitate. Totuşi, TFH
raman elemente de mare utilitate pentru medicul practician. In primul rand, TFH ofera
posibilitatea evaluarii noninvazive a pacientilor hepatici, in special a celor asimptomatici,
anicterici cu hepatopatie care evoluează subclinic, cum ar fi hepatita cronică virală şi ciroza
hepatică compensată. Utilizate impreuna, TFH modificate pot contribui la diferenţierea tipurilor
de disfuncţie hepatică, cum ar fi, de exemplu, obstrucţia biliară din hepatita virală. TFH sunt
utile, de asemenea, in evaluarea severităţii hepatopatiei, a prognosticului bolii, a raspunsului la
tratament şi a eventualelor ajustari terapeutice.

Se poate concluziona că TFH au un rol important în depistarea unei afecţiuni hepatice,

precum şi în determinarea naturii şi magnitudinii disfuntcţiei hepatice. Nici un test nu este strict
specific sau patognomonic în evaluarea unei hepatopatii. Combinaţia însă, dintre mai multe teste,
vizînd diferiţi parametri ai funcţiei hepatice, urmarite în dinamică, în timp şi interpretate in
contextul clinic, pot servi cu succes la precizarea diagnosticului, a prognosticului, precum şi a
cursului evolutiv al disfuncţiei hepatice.

ENZIME DE COLESTAZĂ

 obstrucţie biliară − (ALP este considerată cel mai bun marker al obstrucţiei biliare,
dar nu diferenţiază colestaza intrahepatică de obstrucţia extrahepatică). În boala
 hepatobiliară obstructivă nivelul seric al ALP creşte în paralel cu cel al 5-NT (5
nucleotidazei) şi LAP (leucin aminopeptidazei).
 creşteri ale ALP în paralel cu -GT şi 5-NT apar în ciroza biliară primară.
 raportul -GT/ALP5 susţine diagnosticul de boală hepatică alcoolică. Creşteri ale -
GT determinate de alcool sau anticonvulsivante nu sunt însoţite de creşterea ALP.
Stabilirea cauzei creşterii ALP este extrem de utilă în vederea diferenţierii
diagnosticului.

Enzima Obstrucţie Afecţiune

Copilărie Sarcină
serică biliară osoasă

ALP C C C C

5-NT C N N N

LAP C N N C

-GT C N N N

Unde: C = valori crescute; N = valori normale

 nivelul ALP creşte înaintea apariţiei icterului

 nivele marcat crescute ale ALP apar la sugarii cu atrezie biliară intrahepatică, dar
mult mai scăzute în caz de atrezie extrahepatică.
 creşteri modeste (cam de 3 ori valoarea normală) sunt specifice şi pot fi întîlnite în
orice afecţiune hepatică (hepatită virală, hepatită cronică, ciroză hepatică, afecţiuni
hepatice infiltrative), dar şi în alte boli cu interesare hepatică (ex. insuficienţa
cardiacă congestivă).

TESTE NOI NON-INVAZIVE DE EVALUARE A FIBROZEI HEPATICE

În România, Euro Hepatitis Index Report 2012 a identificat cea mai mare prevalenţă a
hepatitei cronice (11% din populaţie) dintre toate ţările spaţiului european– de aceea,
evaluarea în condiţii optime pentru bolnav a progresului fibrozei hepatice a devenit o
condiţie necesară pentru reducerea riscului evoluţiei spre ciroză şi cancer hepatic.
SIEMENS Healthcare Diagnostics propune un test de laborator precis care combină
rezultate serologice cantitative pentru evaluarea neinvazivă a stadiului de fibrozare
hepatică.
Metoda de referinţă actuală pentru evaluarea fibrozei hepatice este biopsia hepatică. Totuşi,
problemele generate de obţinerea probei de biopsie hepatică (metoda fiind invazivă şi cu
potenţial letal), subiectivismul metodei precum şi limitările ca de exemplu lipsa de predicţie a
stadiului fibrozei la nivelul întregului parenchim hepatic dar şi diferenţele anatomice dintre cei
doi lobi hepatici au subliniat necesitatea perfecţionării unei alternative pentru evaluarea fibrozei
hepatice.

Acestor noi metode li s-a impus satis-facerea unor criterii esenţiale, ca: neinvazivitatea,
capacitatea de a evalua cât mai exact funcţia hepatică dar şi posibilitatea de a fi repetate oricând
în cursul monitorizării pacienţilor, această ultimă caracteristică garantând folosirea acestor
metode pentru evaluarea progresiei bolii hepatice, a prognosticului dar şi pentru monitorizarea
tratamentului.

Înca din 2011, EASL (Asociaţia Europeană pentru Studiul Ficatului) a introdus metodele
neinvazive în ghidurile practice de diagnostic clinic, aratând că: „Metodele neinvazive pot fi
acum folosite în locul biopsiei hepatice la pacienții cu hepatită cronică C pentru a evalua
severitatea bolii hepatice înainte de tratament, la un nivel sigur de predicţie”.

Metodele actuale neinvazive pentru estimarea gradului de fibrozare hepatică sunt de două
categorii: imagistice (ecografia abdominală, elastografia, tomografia, RMN) şi serologice.
Studiile clinice au demonstrat că metodele serologice au o valoare de diagnostic superioară
metodelor imagistice cu ultrasunete.

Metodele serologice folosesc markeri direcţi sau markeri indirecţi. SIEMENS Healthcare
Diagnostics este singurul furnizor de echipamente de referinţă automate atât pentru testele
serologice indirecte (nefelometrele BN ProSpec şi sistemele integrate Dimension Xpand Plus)
cât şi pentru testele serologice directe – testul ELF (cu analizoarele automate ADVIA Centaur
CP şi XP).

Testul ELF (Enhanced Liver Fibrosis) combină rezultatele testării cantitative dintr-o
singură probă de sânge (ser) a unor markeri direcţi ai fibrozei hepatice:

 acidul hialuronic (HA),

 peptida aminoterminală a procolagenului de tip III (PIIINP) şi

 inhibitorul tisular al metaloproteinazei 1 (TIMP-1), standardizaţi şi măsuraţi automat pe

un singur sistem de analiză (SIEMENS ADVIA Centaur CP sau XP).

Cele trei rezultate (HA, PIIINP şi TIMP-1) sunt combinate într-un algoritm matematic care
calculează „Scorul ELF” – cu ajutorul căruia fibroza hepatică se clasifică în trei categorii:
  scor ELF mai mic de 7,7 (fibroză absentă sau minimală);

 scor ELF mai mare de 7,7 dar mai mic de 9,8 (fibroză moderată);

 scor ELF mai mare de 9,8 (fibroză severă).

Gradele de fibroză sunt stabilite în corelaţie directă cu biopsia (scorul METAVIR). Pentru
calcularea scorului ELF conectarea la o bază de date externă nu este necesară, calculul fiind făcut
în cadrul laboratorului clinic.

Algoritmul de calcul al testului ELF a fost validat în studii internaţionale multi-centrice

în care au fost implicate 13 clinici europene, studii tip cohortă cu pacienţi bolnavi de hepatită
cronică cu HCV, ciroză alcoolică şi cu steatoză hepatică de etiologie non-alcoolică (NAFLD). Pe
toate grupele de pacienţi investigate, scorul ELF a reuşit să furnizeze estimări ale gradului de
fibroză hepatică în bună concordanţă cu biopsia hepatică, nefiind influenţat de tipologia
individuală: sex, vârstă, greutate, înalţime etc. Sunt de menţionat studiile ulterioare care au
indicat acurateţea predicţiei prin scor ELF şi la copiii cu NAFLD.

Chiar şi în bolile hepatice autoimune (dintre care menţionăm ciroza biliară primitivă) scorul ELF
a furnizat o valoare de prognostic utilă pe termen lung, prin estimarea neinvazivă a severităţii
bolii.

Deasemenea, monitorizarea tratamentului antiviral al hepatitei cronice cu HCV prin testul ELF a
arătat scăderea severităţii fibrozei hepatice.

În concluzie, testul ELF permite estimarea neinvazivă a gradului de fibroză hepatică,

pentru toate stadiile de fibroză, la nivelul laboratorului clinic – prin teste de rutină
cantitative, dintr-o singură probă de sânge, neinfluenţate de tipologia individuală (sex,
vârstă, greutate etc.) – fiind folositor atât la furnizarea de valori de prognostic cât şi la
monitorizarea eficienţei tratamentului antiviral asupra refacerii hepatocitului.
FibroTest-ActiTest (FT/AT)

Investigația FibroTest-ActiTest (FT/AT), dezvoltata de BioPredictive, constituie o alternativa

non-invaziva la biopsia hepatica care a fost validata clinic la pacienti cu hepatita cronica B si C,
hepatopatie indusa de etanol si steatoza hepatica non-alcoolica. Are la baza un algoritm care
combina rezultatele obtinute la determinarea unor markeri biochimici serici in scopul evaluarii
gradului de fibroza si a activitatii necroinflamatorii. FT masoara gradul fibrozei prin combinarea
urmatorilor markeri:

 alfa-2macroglobulina,
 haptoglobina,
 apolipoproteina A1,
 bilirubina totala,
 gamaglutamiltranspeptidaza-GGT

AT estimeaza gradul de activitate (necroza si inflamatie) prin asocierea :

 alanin-aminotransferazei-ALT la markerii de mai sus.

Rezultatele testului includ un scor de fibroza si unul de activitate necro-inflamatorie, ale

caror valori sunt cuprinse in intervalul 0-1 (de la absenta bolii sau o afectare minima pana la
fibroza sau activitate necroinflamatorie severa). Algoritmul ajusteaza rezultatele in functie de
varsta si sex.

Testul a fost validat si pentru urmatoarele categorii de pacienti: copii, subiecti >65 ani,
pacienti cu insuficienta renala, transplant renal, hemofilie sau boli inflamatorii cronice.

• metoda imunoturbidimetrica pentru alfa-2macroglobulina, haptoglobina si apolipoproteina A1;

• metoda enzimatica cu piridoxal fosfat standardizata in conformitate cu IFCC pentru ALT;
• metoda enzimatica standardizata in raport cu metoda Szasz pentru GGT;
• metoda colorimetrica (reactie diazo) pentru bilirubina totala

Interpretarea rezultatelor
Rezultatele obtinute la markerii serici sunt introduse, cu ajutorul unui cod de acces, pe
site-ul BioPredictive unde se va genera un raport cu scorurile de fibroza si activitate
necroinflamatorie pentru fiecare pacient testat.
Limite si interferente
Aceasta investigatie nu este recomandata la pacienti cu hepatita acuta (cresc valorile ALT),
hemoliza acuta (scad valorile haptoglobinei), stari inflamatorii acute (cresc valorile alfa2-
macroglobulinei) sau colestaza extrahepatica.
La pacientii cu hemoliza cronica sau sindrom Gilbert se va solicita consultul unui specialist
pentru interpretarea rezultatelor.
 ASH(steatopatie alcoolica) – definită histopatologic prin coexistent stetozei, alterare
hepatocitară (balonizare) și o infiltrare lobulară neutrofilică

HAA(hepatita alcoolica acuta) – sindrom clinic manifestat prin icter, și sau ascită apărute
într-un context al abuzului de alcool.