CURS 4

Hipersensibilitatea de tip 1 - continuare

1. Etapa contactelor Ag sensibilizante

Cresterea marcata a productiei de IgE ca urmare a dezechilibrului calitativ si
cantitativ din cadrul RI dintre LTH (crescute) si LTS (scazute). Raspunsurile sunt
exagerate.
Concentratia serica de IgE este foarte crescuta si este depasit efectul de dilutie in
LEC. Manifestarile clinice nu apar.

2. Etapa contactelor Ag declansatoare

Productia de IgE este foarte crescuta, deci si concetratia lor in sange este foarte
crescuta. Apar manifestari clinice (rinite etc)

Asemanari intre cele 2: productia si concentratia de IgE

Deosebiri: manifestarile clinice din a 2-a etapa.

Aparitia manifetarilor clinice depinde de gradul densitatii tapetarii cu IgE a

mastocitelor/bazofilelor, tapetarea fiind extrem de mare in etapa a 2-a (strat aproape
continuu). In etapa 1 mastocitele si bazofilele nu sunt atat de dens tapetate.
De aceasta densitate a IgE depinde gradul activarii acestor celule in urma contactului cu
Ag. In etapa 1 venirea in contact cu Ag manifesta recunoasterea contactului individual (1 Ag
– 1 IgE) => apar semnale activatoare care sunt mici (magnitudine foarte redusa) si se
exercita la distanta unele de altele => ori se activeaza foarte putine, ori nu se activeaza deloc.
In etapa 2 densitatea moleculelor de IgE este foarte mare, astfel incat Ag sunt
recunoscute de 2 sau mai multe molecule IgE => un singur Ag dezvolta procesul de
dimerizare/multimerizare (este recunoscut de 2 sau mai multe IgE).
Concentrarea ridicata a cuplurilor IgE-Ag intr-o zona foarte restransa exercita o serie de
semnale activatoaree ce se insumeaza si rezulta un semnal de magnitudine mare mai capabil
sa activeze intens mastocitele/bazofilele, care se degranuleaza si pun in libertate o serie de
mediatori cu generarea unei inflamatii acute in functie de locul anatomic al recunoasterii.

Etapa 2: Etapa contactelor Ag declansatoare

Mecanismele de principiu de activare al mastocitelor/bazofilelor:
Receptorii FcER1 ce se gasesc doar pe mb mastocitelor/bazofilelor au lanturi alfa-beta-
gama-gama, fiind receptori de inalta afinitate pt IgE. Ca urmare a recunoasterii Ag de catre
Ac deja depozitati pe receptorii FcER1, se dezvolta semnale de activare ce merg in
profunzimea celulelor catre:
1. Fosfolipaza C (PLC) ce hidrolizeaza PIP2 => DAG + IP3. IP3 stimuleaza RER cu
cresterea concentratiei ionilor de Ca intracitoplasmatic. De prezenta hipercalcitiei
depinde si activitatea DAG ce in prezenta ionilor de Ca activeaza PKC.
2. Adenilat ciclaza (AC) se activeaza prin semnalele activatoare, dar si in prezenta
hipercalcitiei. AC creste AMP ciclic si rezulta activarea PKA.

Activarea PKC, PKA si hipercalcitia duc catre activarea sistemului de microtubuli si

microfilamente cu expulzia granulatiilor de mediatori (mediatori preformati) ce sunt
sintetizati in etape anterioare si sunt pusi in libertate numai in urma activarii
mastocitelor/bazofilelor.
 3. PLA2 se activeaza ca urmare a semnalelor activatoare, dar depinde si de
hipercalcitie. Ea activeaza fosfocolina (fosfatidilcolina) si rezulta PAF si acid
arahidonic (arahidonat AAH). AAH sufera modificari pe 2 cai metabolice:
a. COX => prostaglandine si tromboxani
b. LOX => leucotriene

Toti acesti mediatori poarta numele de mediatori neoformati (sintetizati strict ca

urmare a activarii mastocitelor/bazofilelor, nu ca mediatorii preformati ce sunt depozitati in
granule.
Toti mediatorii (ambele categorii) nu sunt eliberati concomitent, ci sunt eliberati in
succesiune. Primii sunt eliberati cei preformati (initierea si declansarea manifestarilor
clinice) si abia apoi cei neoformati (intretinerea si amplificarea manifestarilor clinice).

Mediatorii preformati
1. Histamina – actiuni mai importante:
a. Efect vasomotor: vasodilatatie si cresterea permeabilitatii locale vasculare de unde
rezulta trecerea unei cote crescute de apa cu aparitia edemului. Efectele histaminei
apar la locul eliberarii daca tesutul e vascularizat.
b. Efecte bronhomotorii: bronhospasm foarte intens, edem al mucoasei, hipersecretie
de mucus
c. Efecte spastice intestinale (dureroase) si edem al mucoasei intestinale
d. Poate avea efect deprimant cardio-vascular in urma eliberarii direct in circulatie ca
in socul anafilactic
e. Vasodilatatie/vasoplegie generalizata cu hipoTA intensa
f. Histamina in stare libera poate conduce la aparitia unor aritmii severe
(tahifibrilatia atriala).

2. Mediatorii chemoatractanti – incriminati in generarea unui proces inflamator

a. Mediatorii pentru eozinofile:
i. Histamina
ii. Eotoxina
iii. G/M SF (factorul stimulator al coloniilor granulocitare/monocitare)
iv. Mici cantitati de IL (IL4 si IL5) – mastocitele si bazofilele produc IL de la 1 la
5 in cantitati mici; mai produc TNF si IFN.

b. Mediatori pentru neutrofile:

i. IL8 ce este produsa in cantitati mici.

3. Mediatorii enzimatici
a. Chinazele si triptazele = proteaze
b. Hidrolaze

Mediatorii neoformati
1. PAF – efecte:
a. Vasomotorii
b. Bronhomotorii
c. Spastice intestinale
 d. Stimulatoare pt: trombocite, neutrofile si monocite
e. Deprimante cardio-dinamice: constricta coronarele, bradicardizant

2. PG si Tx (derivati COX)
a. PG D2 – efect vasomotor local si efect bronhomotor
b. PG F2 alfa + Tx A2 – efecte bronhospastice foarte pronuntate.

3. Leucotriene (LT – derivati LOX)

a. SRSA (LT C4, LT D4, LT E4) – efect vasomotor, eliberate in circulatie au efect inotrop
negrativ si bronhospastic
b. LT B4 – bronhospastic si atractant pt neutrofile si monocite.

=> Astmul bronsic extrinsec (alergic)

Este un sindrom clinico-biologic caracterizat prin aparitia unor crize de dispnee
paroxistica cu caracter predominant expirator declansat ca urmare a recunoasterii Ag
inhalate (pneumoalergene) chiar de catre IgE prezente pe suprafata mastocitelor/bazofilelor
aflate la nivelul submucoasei bronsice.

Crizele de astm au la baza 3 cauze:

1. bronhospasm
2. edem intens al mucoasei
3. hipersecretie de mucus

Boala trece prin 3 etape:

1. Faza 1:
• Crize tipice care sunt mai rare si de intensitate mica
• Intercritic subiectul este absolut normal atat clinic, cat si paraclinic (spirografic)

2. Faza 2:
• Crize de astm mai frecvente si au intensitate ceva mai mare
• Intercritic subiectul poate sa prezinte semne de hiperreactivitate bronsica (VEMS
scazut)

3. Faza 3:
• Crize de astm foarte frecvente si severe
• Intercritic subiectul prezinta semne clare de disfunctie ventil obstructiva care cu
timpul devin mixte si in cele din urma prezinta semne de insuficienta
respiratorie.

Crizele sunt rezultatul degranularii mastocitelor/bazofilelor a 2 categorii de mediatori,

ca urmare a recunoasterii Ag declansatoare.
Mediatori bronhospastici: histamina, PAF, PG (D2 si F2 alfa), Tx A2, SRSA, LTB4, alterand
profund tonusul bronhomotor care la normal este mentinut adecvat ca urmare a echilibrului
intre 2 categorii de nucleotide ciclice (AMP ciclic = bronhorelaxant si GMP ciclic =
bronhoconstrictor).
Mediatorii bronhospastici activeaza GMPc => bronhospasm ce poate fi evidentiat
spirografic prin VEMS (scade foarte mult) si FEV1.
Orice criza are 2 bronhospasme:
• Primul – dupa contactul cu Ag apare un bronhospasm foarte pronuntat, care la aprox
2 ore atinge maximul, tonusul revenind la normal dupa 4 ore. Determinat de
histamina; apare brusc pt ca prin degranulare se elibereaza histamina, aceasta fiind
foarte rapid indepartata de histaminaza.

• Al 2lea bronhospasm este cam la 10 ore dupa contactul cu Ag, revenirea tonusului la
normal fiind dupa 16 ore. Produs de mediatorii bronhospastici preformati de la
PAF…LT B4. Se instaleaza lent in fctie de activarea mastocitelor/bazofilelor si
persistenta lor.

In faza 1, predominant este bronhospasmul initial, pe cand in faza a 2a apare

bronhospasmul terminal care e mai pronunta si are durata mai mare. In faza 3,
bronhospasmul terminal devine foarte pronuntat si nu se mai revine la valoarea normala,
crizele fiind foarte severe.
Aceasta progresie este precipitata de eliberarea mediatorilor proinflamatori cu
generarea unui proces inflamator si remodelarea bronsica ce agraveaza situatia.

Mediatorii proinflamatori:
1. Mediatori vasomotori: histamina, PG, SRSA
Apar efecte atat intravasculare, cat si extravasculare. Local, au loc cresterea
maxima a fluxului de sange, viteza fluxului scade mult si este favorizata marginatia
leucocitara si cresterea permeabilitatii vasculare cu edem.

2. Mediatori ce modifica fenotipul de suprafata al epiteliilor locale cu aderarea

leucocitelor: IL1, TNF, IFN gama.
Cresc expresia receptorilor ICAM, VCAM pe EVP. Leucocitele adera prin
contraliganzi ca LFA1 si VLA4:
• eozinofilele ce exprima constitutiv si LFA1 si VLA4,
• limfocitele LTH2 ce au LFA1, VLA4 avand celulele cu memorie,
• neutrofilele/monocitele cu conditia ca ele sa fie activate ca urmare a diseminarii
intravasculare a Il1 si TNF.

3. Factorii chemoatractanti cu acumularea extravasculara de eozinofile, limfocite,

neutrofile si monocite. Celulele implicate:
❖ Eozinofilele
o Sunt celule CD23 => fixeaza IgE si pot avea o anumita contributie la
indepartarea Ag patruns local
o Au capacitatea de a endocita granulatiile eliberate de mastocite/bazofile
o Pot diminua producerea de histamina prin PGE1/2 si histaminaza ce
distruge histamina eliberata.
o Pot elibera cantitati mari de factori distructivi pt epiteliul bronsic,
distrugandu-l; pot aparea complicatii infectioase locale.
▪ MBP (proteina bazica majora)
▪ ECP (proteina cationica eozinofilica)
▪ EPO (peroxidaza eozinofilifa)

❖ LTH2 – efect agravant prin IL4 si IL5 care suprastimuleaza eozinofilele

 ❖ Monocitele/Neutrofilele – elibereaza local radicali liberi de O2 si cantitati mari
de enzime (proteaze si hidrolaze) si apar leziuni parietale foarte intense.

❖ Trombocitele – produc ROS, HRF (hystamine releasing factor), TGF si PDGF cu

scleroza parietala => asa se ajunge la remodelarea bronsica.

Remodelarea bronsica
1. Leziuni difuze ale epiteliului bronsic

2. Fibrozarea peretelui bronsic prin atractie de fibroblasti si depunere de colagen

3. Hipertrofia fibrelor musculare netede

Se datoreaza eliberarii locale a n tipuri de factori de crestere din monicite si
macrofage, trombocite si celule epiteliale. Lumenul se micsoreaza ca urmare a
hiperplaziei fibrelor musculare, procesul bronhospastic fiind foarte intens.