Curs 1 Imunologie – 11.10.

2016

1. ORGANIZAREA DE ANSAMBLU STRUCTURALA SI FUNCTIONALA A SISTEMULUI IMUN

2. IMUNITATEA INNASCUTA
Sistemul imun este constituit din proteine, celule, tesuturi si organe organizate in niveluri de specificitate
crescuta prin care un organism se apara impotriva bolii prin identificarea si distrugerea patogenilor si celulelor
tumorale.
Primul nivel de aparare e reprezentat de barierele fizice : piele si mucoase ce impiedica majoritatea non-
selfului sa patrunda in organism.
Al doilea nivel intra in functiune cand primul scade, cand barierele fizice au fost traverste/invinse =
reactia inflamatorie.
Nivelul 1 + nivelul 2 = IMUNITATEA INNASCUTA
 Caracteristici ale imunitatii innascute:
1. Presupune niste mecanisme antigen-independente/ ag-nespecifice – nu se recunoaste exact tipul de non-
self/antigenul, dar se recunoaste prezenta lui, a nonselfului;
2. Actioneaza foarte rapid, viteza de reactie e foarte marita (de ordinul secundelor dupa agresiune) si are o
intensitate foarte mare fara a depasi insa limitele. Intensitatea crescuta e utila pentru eliminarea cat mai rapida a
non-selfului. Daca intensitatea nu e adaptata se ajunge la o reactie supraacuta, exagerata sau la o incapacitate de a
raspunde corect care face ca raspunsul sa se cronicizeze/ sa fie cronic de la inceput;
3. Nu are memorie imunologica- orice tip de non-self agreseaza, se raspunde la fel mereu;
4. Deruleaza invariabil aceleasi mecanisme indiferent de tipul agresiunii folosind componente umorale si celulare.
Nivelul al 3-lea este reprezentat de IMUNITATEA DOBANDITA/ADAPTATIVA in cadrul careia
raspunsul poate fi umoral sau celular.
 Caracteristici ale imunitatii dobandite:
1. Se executa o recunoastere antigenica specifica (se stie exact tipul de non-self) efectuata prin receptorii
limfocitari (TCR, BCR);
2. Actioneaza mai tarziu – dupa o anumita latenta (raspuns primar -> 2-3sapt, raspuns secundar-> 5-7 zile)
3. Este prezenta memoria imunologica: LT au memorie care poate dura ani/ zeci de ani/ toata viata, iar in cazul
LB poate dura luni/ cel mult ani.
4. Raspunsurile umoral/ celular presupun si ele componente umorale si celulare, dar in primul rand celulare.
Intre nivelurile 2 si 3 exista un schimb bidirectional permanent de informatii <=> niciun raspuns imun nu
e pe deplin eficient daca nu e insotit de o reactie inflamatorie. Pe de alta parte, inflamatia poate actiona fara
raspuns imun.
Imunitatea innascuta (desi fara memorie, fara specificitate, fara sa recunoasca antigenul) dicteaza tipul de
raspuns imun.Mai exact, leucocitele care participa in inflamatie (in primul rand macrofagele) sunt cele care
orienteaza raspunsul imun catre umoral/ celular.

1
Curs 1 Imunologie – 11.10.2016

Organizarea propriu-zisa a sistemului imun:

1. Zona de productie – maduva hematogena unde se produc toate populatiile leucocitare.
2. Zona de instructie – limfocitele proaspat sintetizate intra si invata sa deosebeasca selful de non-self in : timus–
LT si splina-LB.
3. Zona circulatorie – din zona de instructie, limfocitele sunt aruncate in circulatie – sange si limfa. Aici se
intalnesc atat limfocite tinere,naive, cat si celule cu memorie si celule prezentatoare de antigen (APC).
4. Zona fixa – ganglionii limfatici, splina, structuri limfoide atasate tubului digestiv, tractului respirator, mucoasei
genito-urinare – aici stau LT si LB asteptand antigene (NU stau tot timpul, LT sunt cele mai recirculate)
5. Zona de distrugere – sistemul Reticulo-Endotelial (SRE) din splina si ganglionii limfatici.

Barierele naturale
-exista 2 tipuri de bariere:
 mecanice si fizice
 biochimice
1.Bariere mecanice si fizice
 Celulele epiteliale – localizate peste tot in piele si munoase, doar prin simpla lor prezenta si legarea lor
prin intermediul jonctiunilor intercelulare protejeaza impotriva a aproximativ 90% din atacul non-self
prezent in permanenta.
-turn-overul fiziologic al celulelor epiteliale asigura eliminarea unor germeni
-curatarea mecanica permanenta realizata prin secretii –cele mai eficiente secretii
fiind: mucus, urina, voma(in conditii de agresiune mai puternica)
 Temperatura mai scazuta cu care se confrunta pielea si mucoasele, fata de profunzimea
corpului, inhiba multiplicarea germenilor.
2. Barierele biochimice
Mucus, sudoarea, saliva, lacrimile, cerumen – initial atrag microorganismele pe care apoi le distrug in marea
majoritate prin compusii biochimici pe care ii contin aceste secretii.
Compusii biochimici sunt:
 Peptidele antimicrobiene cu greutate moleculara mica- sunt 2 categorii: cathelicidine si defensine
 Collectine
 Resistin-like Proteina B (beta)
 Proteina bactericida/ permebilizanta
 Lectinele antimicrobiene
Cathelicidinele
-au structura helicoidala (asem. tirbusonului)
2
Curs 1 Imunologie – 11.10.2016

-exista mai multe tipuri – una singura este activa la om

-pot sa penetreze membranele bacteriane (care nu contin colesterol)
-sunt prezente pe membranele si in secretiile celulelor epiteliale, pe membrana mastocitelor si a bazofilelor
Defensinele
-proteine cu punti disulfidice= legaturi puternice covalente, in numar de 3 punti intracatenare care se constituie
intre resturi de cisteina si in functie de organizarea spatiala exista 2 tipuri de aranjamente spatiale: cis si trans =>
a(alfa) defensine si b(beta) defensine.
a(alfa) defensinele – sunt cel putin 6 tipuri cunoscute la om. Initial sunt secretate inactiv, sufera proteoliza limitata
in urma careia se activeaza (modalitate universala) si astfel a-defensinele se insera in membrana bacteriana si
distrug bacteria prin bresele formate prin care patrund apa si electrolitii din mediul extracelular si bacteria se
umfla si moare. Sunt secretate de: celule epiteliale, mastocite, macrofage si neutrofile.
b(beta)-defensinele – sunt cunoscute minimum 10 tipuri la om care sunt secretate inca de la inceput in forma
activa de catre celulele epiteliale pe zone intinse din organism– tot tractul respirator, digestiv, pielea si tractul
urinar. S-a observat ca b-defensinele reusesc sa protejeze epiteliul de intrarea virusului HIV => indivizii care
secreta b-defensine in cantitate mare si eficiente nu se infecteaza.
Collectine
-proteine surfactant din tractul respirator jos
-ex: MBL= Manose Binding Lectin
-pot sa se fixeze pe monozaharidele din structura bacteriana si prin aceasta fixare realizeaza opsonizarea; o data
opsonizate, bacteriile sunt foarte usor de recunoscut de celulele care supravegheaza imunologic tesutul: macrofage
rezidente si mastocite.
Resistin-like Proteina B
-localizata mai ales intestinala
-rol in apararea anti-helmintica (impotriva parazitilor intestinali)
Proteina bactericida
-localizata intestinal si in secretia neutrofilelor
-actioneaza eficient asupra LPZ bacteriilor Gram neg.
Lectinele antimicrobiene
-seamana cu collectinele, dar se afla in secretia intestinala si au afinitate mare fata de bacteriile Gram poz.

Exista si un mecanism suplimentar de protectie exercitat chiar de compusii bacterieni care ne populeaza
SAPROFITII (exista de 10x mai multe celule straine decat celule proprii). Saprofitii sunt esentiali deoarece
antreneaza permanent mecanisme imunologice astfel limfocitele sunt antrenate in a-i recunoaste fara raspuns
imun fata de compusii secretati de acesti saprofiti.

3
Curs 1 Imunologie – 11.10.2016

Flora saprofita secreta direct niste produsi de metabolism foarte importanti care blocheaza multiplicarea
germenilor patogeni – amoniacul, indolii, fenolii, etc. Ex: lactobacilul- localizat in tractul genito-urinar secreta
cantitati mari de acid lactic , H2O2 si bacteriocine care protejeaza fata de patogeni.
Distrugerea florei saprofite cu antibioticoterapie intensiva permite intrarea si multiplicarea oportunistilor:
Candida, Clostridium dificile, etc.

Receptorii imunitatii innascute

Toate celulele din corpul uman trebuie sa stie ca a aparut un non-self.
Receptorii apartin unei familii foarte mari – receptori de recunoastere a patternurilor (PRR = Pattern Recognition
Receptors).
Toti compusii straini organismului uman au niste structuri repetitive= patternuri de recunoastere ai organismului
uman. Patternul se numeste PAMP = Pathogen- Associated Molecular Pattern.
Exista si DAMP = Damage-Associated Molecular Pattern (apartin celulei organismului afectata)
In cadrul imunitatii innascute, prezenta PAMP si DAMP reprezinta non-selful pe care le recunosc PRR.
Exista 3 categorii de receptori:
1.PRR secretati = receptori mobili trimisi peste tot sa caute non-self;
2.PRR de endocitare = fixati pe membrana fagocitelor – asteapta non-self;
3.PRR de semnalizare = de la ei informatia va ajunge pana in genomul celulei.

1. PRR secretati/solubili = opsonine; au numai rol de receptor, nu pot distruge non-selful, ci doar il
„imbraca” astfel incat sa faciliteze/sa genereze 2 mari procese ulterioare:
a) actiunea PRR de endocitare
b) ajuta cascada complementului sa se activeze- un alt mecanism esential al imunitatii innascute
care insoteste permanent inflamatia.
Ex de opsonine: proteina C reactiva, MBL, Amiloid protein, C3b, anticorpi: Ig G.
2. PRR de endocitare – prezenti pe membranele fagocitelor: macrofage, neutrofile, celule
dendritice = sunt receptori transmembranari grupati generic astfel: CR (Complement Receptor – pentru
complement) si FcƳR (pentru IgG)=> sunt receptori pentru opsonine. CR recunosc C3b si FcƳR recunosc Ig G.
Dupa recunoastere, fagocitele prezinta activitate a membranei cu invaginari prin care sunt introduse in citosol
complexele receptor-opsonina non-self. Receptorul este pastrat in citosol o perioada dupa care va fi expus din nou
pe membrana. Opsonina poate fi degradata in lizozomi sau eliberata, iar non-selful este sigur prelucrat si degradat
in lizozomi. Astfel se evita supraincarcarea cu nonself, un mecanism asemanator cu prelucrarea LDLului de catre
hepatocite.
3. PRR de semnalizare – pot sa fie transmembranari (atat la nivelul membranei externe, cat
si la nivelul membranei nucleare) sau citosolici.

4
Curs 1 Imunologie – 11.10.2016

Receptorii transmembranari = TLR (Toll-like Receptors) – prezenti pe membranele tuturor celulelor din
organism, cel mai important dpdv imunologic: pe membrana leucocitara; si limfocitele au, si macrofagele si
neutrofilele, etc.
TLR este un receptor tranSmembranar ca si receptorii de endocitare dar are un altfel de coportament. Ca orice
receptor, TLR este o glicoproteina.
Structrura TLR : este alcatuit dintr-un situs pentru fixarea non-selfului (la exterior de tot) care se continua cu
domenii repetitive bogate in leucina (LRR=Leucyn Reach Repeats) –> acestea impreuna constituie segmentul
extracelular (SEC). Urmeaza un segment transmembranar (STM)- care se afla in contact cu toate structurile
membranare si apoi un segment intracelular scurt care e aproape identic structural (aspect observat prin
cristalografie cu raze X) cu IL1 = TIR= Toll-Interleukin 1-like Receptor.
La nivelulul situsului specific, non-selful (PAMP/DAMP) se ataseaza pe baza afinitatilor electrice intre gruparile
chimice si pe baza complementaritatii structurale (modelul: „cheie-broasca” ) care induce ulterior modificarea
conformatiei receptorilor TLR. Mai departe, membrana celulara e prima care raspunde la atasarea non-selfului –
se onduleaza si aduce din vecinatate un alt receptor TLR pe care s-a fixat tot o molecula de non-self (unul care are
acelasi tip de oscilatie modificata). Se formeaza astfel o structura Toll cu 2 receptori in stransa proximitate
(dimerizare) care amplifica semnalul; de asemenea domeniile repetitive cu leucina amplifica semnalul.