Curs 2 Imunologie 2 – 07.03.

2017

Calea clasica a Sistemului Complement

Factorii cai clasice

C1- este prin excelenta factor specific caii clasice si e un complex trimolecular alcatuit din C1q, C1r, C1s
cu bara deasupra ceea ce inseamna ca este un complex enzimatic activ. C1q este subunitatea de recunoastere, C1r
si C1s sunt enzimele – serin-proteaze, cea mai activa fiind C1s.
C1q – se gaseste in concentratie foarte joasa in plasma si in lichidele interstitiale = 70microg/ml. Structural: este
un complex proteic format din 6 subunitati identice si fiecare din ele este alcatuita din cate 3 lanturi polipeptidie:
A, B, C care se dispun helicoidal unul in jurul celuilalt. Fiecare subunitate se plaseaza cu extremitatile COOH si
NH2 paralele cu celelalte subunitati. Subunitatile COOH privite in cristalografie sunt globuloase, asemanatoare cu
o floare – aceasta zona globuloasa este cea care se fizeaxa pe ac – IgG-CH2 si IgM-CH2, CH3. Extremitatile NH2
sunt lineare- asemanatoare tijelor florii. Cele 6 subunitati se asambleaza 2 cate 2 sub forma literei Y.
Extremitatile COOH se vor atasa de buclele din Ig G si IgM doar daca pe ac a fost fixat un ag si a produs
exteriorizarea celor 60 de aa.
C1q dupa ce s-a atasat de CH2 se destabilizeaza vibrational si atrage cele 2 componente C1s si C1r.

C3 - este componenta centrala pentru calea clasica si calea alterna (la nivelul ei se intalnesc cele 2 cai).
Concentratia lui este mult mai mare = 0,5-1,5 mg/ml. Dpdv structural este complet diferit de C1: este o proteina
alcatuita din 2 lanturi de aa – alfa=lant greu pentru ca are 110 kDa si Beta=lant usor – 70 kDa; lanturile sunt legate
intre ele prin punti SS.
Desen:

Lantul a este ca un tub care are la extremitatea NH2 un buzunar hidrofob in care este internalizata o grupare tiol-
esterica. Aceasta grupare este foarte bine protejata aici, fiind cea mai importanta zona functionala. Lantul B este
orientat antiparalel. La nivelul extremitatii NH2 se afla un situs in care se va atasa C5 (nu de la inceput).
Activarea lui C3 se face pe 2 cai:
1. Enzimatica – activare puternica, realizata de niste complexe enzimatice = C3 covertaze = C3aze atat a caii
clasice, cat si a caii alterne.
2. Non-enzimatica – este mult mai slaba si este specifica doar caii alterne.
Activarea enzimatica presupune atacul extremitatii NH2 a lantului a, dar proteoliza respecta buzunarul. Zona care
se pune in libertate devine C3a care va ramane in faza fluida si are rol proinflamator/ proflogistic – va deveni o
anafilatoxina. Ceea ce a ramas devine C3b.
C3b nu poate sa stea in fluide, ci trebuie sa se lege de membrane devenite non-self – membrane pe care s-au asezat
ac constituindu-se complexe imune membranare. Dupa ce s-a indepartat NH2, zona din lantul a se destabilizeaza
1
Curs 2 Imunologie 2 – 07.03.2017

electrovibrational si se transmite si spre lantul a si spre lantul B. Prima zona care primeste modificarea este
buzunarul hidrofob care se desface, isi relaxeaza deschiderea si legatura tiol-esterica poate fi externalizata. Aceasta
legatura este polara (cu zone negative si pozitive) si se ataseaza cu usurinta de alte grupari polare (NH2, OH) din
membrana non-self. Prin aceasta grupare tiol-esterica, C3b va opsoniza toate membranele non-self. Prin
opsonizare, C3b executa recunoastere imunologica nespecifica a NS.
Activarea non-enzimatica este realizata de apa. Apa este agentul activator care poate patrunde accidental in
buzunarul hidrofob si va duce la hidroliza gruparii tiol-esterice. Hidoliza gruparii duce la destabilizarea
electrovibrationala a moleculei => se transmite modificarea in lantul a din C3 astfel incat mai spre extremitatea
COOH se exteriorizeaza o secventa de aa care poate sa ataseze o alta proteina= factorul B al caii alterne si astfel se
declanseaza calea alterna.

C4 – este componenta specifica caii clasice; este in concentratie mica = 400-500 microg/ml. Structura: este
foarte asemanatoare cu C3, dar are 3 lanturi a,B,Y legate prin punti SS; lanturile sunt unidirectionale- extremitatile
COOH si NH2 in acelasi sens. Lantul a seamana foarte bine cu cel din C3; are si el la extremitatea NH2 tot un
buzunar hidrofob in care este internalizata tot o legatura tiol-esterica – diferenta consta in faptul ca la C4
deschiderea e atat de mica incat nu poate intra sub nicio forma o molecula de apa accidental=> nu se poate activa
non-enzimatic. Activarea C4 se face strict enzimatic. Lantul B are rol de sustinere. Lantul Y la extremitatea NH2
are un situs pe care se va fixa C2.
Activarea C4 este realizata tot de C1s – merge la lantul a si il ataca tot pe extremitatea NH2 din care se desprinde
C4a. Se produce astfel o modificare electrovibrationala care e preluata imediat in buzunarul hidrofob care
exteriorizeaza leg tiol-esterica, ceea ce a ramas din molecula fiind C4b. C4b prin legatura esterica polara se
ataseaza de alte grupari polare din molecula non-self.
C4a este o anafilatoxina mult mai slaba.

C2 – actioneaza tot in calea clasica. Este formata dintr-un singur lant polipeptidic. Se activeaza tot prin
proteoliza limitata facuta de C1s. In urma activarii => C2a care va ramane in faza fluida, dar nu are rol
proinflmator si C2b care se va lega de ceilalti (C3b, C4b) si va intra in componenta convertazelor.

C5, C6, C7 – au afinitate unul pentru celalalt; se asambleaza intru-un complex trimolecular inca din faza
fluida si initiaza faza terminala a caii clasice. Acest ansamblu il activeaza pe C8.

C8 – este constituit din 3 lanturi. Rol: polimeraza pentru C9.

C9 – este alcatuit tot dintr-un lant. Pluteste in lichidele interstitiale si in sange sub forma unor placute si in
prezenta lui C8 activ si a calciului se asambleaza – ori de cate ori se intalnesc, placutele se leaga intre ele sub
forma unor structuri tubuliforme care au afinitate pentru membrana non-self pe care o perforeaza => brese din loc
in loc care in membrana non-self nu se pot repara, membranele self se pot „coase” la loc. In membranele non-self
(fara protectie anticomplement) apare liza osmotica.

Mecanismele Caii Clasice

-presupune parcurgerea a 3 etape cu viteza foarte mare:
1. generarea C3azei
2. generarea C5azei
3. generarea MAC.
2
Curs 2 Imunologie 2 – 07.03.2017

Ca sa se poata declansa calea clasica, trebuie indeplinite concomitent niste conditii:

 Sa existe complexe imune membranare
 Cel putin una din cele 3 subunitati ale lui C1q sa fie stimulata de complexele imune.
Complexele imune membranare inseamna modificarea antigenica a unei membrane. O membrana este antigenica
cand: apartine unei celule straine organismului sau cand este o membrana proprie modificata antigenic, fie prin
infectare virala/ parazitara/ bacteriana, fie cand pe membrana self se ataseaza niste haptene. Pe aceste structuri
antigenice se vor fixa in RIU primar – IgM, iar cand e RIU secundar -IgG / IgA.
1. La un moment dat in organism apar ag membranare non-self constitutive (din interior) sau atasabile (din
exterior). Aceste antigene sunt imediat recunoscute si se declanseaza RIU pe care se ataseaza Ig. Atasarea Ig este
rapid resimtita electric in lanturile grele pana la nivelul buclelor CH2 in IgG / CH2 si CH3 in IgM si se
exteriorizeaza gruparea de 60 de aa care atrage C1q din lichidele interstitiale – extremitatea COOH- zona
globuloasa a subunitatii; urmeaza destabilizarea electrica a C1q si se transmite informatia spre C1r care isi
modifica si ea tiparul frecvential si atrage C1s. Acum C1 este activata si e gata de atac.
C1s il va ataca in prima etapa pe C4 – pe extremitatea NH2 a lantului a => C4a + C4b. In buzunarul C4b apare
gruparea tiol-esterica care va veni in contact cu non-selful. C4b o data ce s-a fixat pe membrana non-self, suporta o
modificare conformationala astfel incat ii creste afinitatea pentru C2 care va fi astfel atras spre membrana non-self
=> complex C4bC2 care este foarte aproape localizat de C1qC1rC1s activat si prin C1s este atacat C2 care este
astfel scindat in : C2a + C2b astfe incat puin mai taziu apare pe membrana complexul C4bC2b = C3aza.
In C3aza, C2b este enzima, iar C4b este cofactor al enzimei.

2. C3aza are afinitate pentru C3. C3 vine in vecinatatea membranei si va fi atacata de C3aza pe extremitatea NH2 a
lantului a => C3a-faza fluida + C3b care prin gruparea tiol-esterica exteriorizata din buzunar fie se ataseaza de
membrana non-self de unul singur astfel incat o opsonizeaza, fie se ataseaza la C3aza formand complexul
C4bC2bC3b = C5aza. Si in C5aza enzima este tot C2b.
C5aza ataca C5 => C5a-faza fluida si este cea mai puternica anafilatoxina + C5b.

3. C5b nu se mai ataseaza de membrana nonself. C5b ramane in faza fluida in vecinatatea membranei. In aceasta
forma dezvolta o mare afinitate pentru C6 si C7 si astfel se formeaza un complex enzimatic: C5bC6C7 activat care
prin miscare browniana se fixeaza pe membrana non-self. C7 este componenta care face atasarea pentru ca are
proprietati de detergent si se insera in lipidele membranare. Abia dupa ce C7 s-a atasat poate fi tras si C8. In aceste
conditii, C8 il activeaza pe C9 si se constituie complexul C5bC6C7C8C9 = MAC care are ca piesa centrala C9
care perforeaza membrana si genereaza liza osmotica.

Concluzie: calea clasica este initiata prin recunoasterea imunologica specifica prin Ig a non-selfului, iar rolul
complementului este de a definitiva actiunea ac.

3
Curs 2 Imunologie 2 – 07.03.2017

Calea alterna a Complementului

-participa 2 categorii de factori : factori specifici ai caii alterne- sunt intotdeauna activatori + factori comuni cu
calea clasica- unii sunt activatori si unii sunt inhibitori.
Factorii specifici:
Factorul B - este o proteina prezenta in concentratii mici in lichidele interstitiale (200microg/ml) –este alcatuit
dintr-un singur lant polipeptidic, iar functional este omologul lui C2 – intra in componenta C3azei si a C5azei din
CA.
Factorul D – este o proteaza care e de la inceput activa, este si foarte puternica, dar nu produce leziuni, in primul
rand pentru ca se afla in concentratie mica : 1-2 microg/ml si in al doilea rand pentru ca are o specificitate extrema
de substrat – are afinitate pentru o singura proteina: FB numai cand acesta se leaga de C3.
Properdina – este o proteina in concentratii mici (20 microg/ml); este stabilizator pentru C3 aza din calea alterna
Factorii comuni –sunt 2 categorii :
 Activatori: C5, C6, C7, C8, C9
 Inhibitori : I = factor antifactori atasabili, distruge C3b si C4b; H = se opune constituirii accidentale a
C3azelor pe membranele self.