Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
METAB. GLUCIDIC - Curs 3
METAB. GLUCIDIC - Curs 3
Elena Petrescu
În această fază au loc o serie de rearanjări ale scheletelor de C ale pentozelor fosforilate
formate în prima etapă, care vor realiza reciclarea pentoz-fosfaţilor la hexoz-fosfaţi, permiţând
astfel oxidarea continuă a glucozo-6-P.
Mai întâi, transcetolaza catalizează transferul unui fragment cu 2 C de la un donor cetozic
(xiluloză-5-P) la un acceptor aldozic (riboză-5-P), cu formare de sedoheptuloză-7-P şi
gliceraldehidă-3-P. Enzima necesită participarea tiamin pirofosfatului (forma activă a vitaminei
B1) în calitate de coenzimă: TPP joacă rolul de transportor al fragmentului de 2 C între cele două
pentoze fosforilate.
Apoi, transaldolaza catalizează transferul unui fragment de 3 C de la sedoheptuloză-7-P la
gliceraldehidă-3-P, formându-se fructoză-6-P şi eritroză-4-P (o aldo-tetroză).
Urmează o nouă intervenţie a transcetolazei, care catalizează transferul unui fragment de 2
C de la o nouă moleculă de xiluloză-5-P la eritroză-4-P, cu formare de fructoză-6-P şi
gliceraldehidă-3-P.
1
- prin angajare în procesul glicolizei, cei doi compuşi sunt degradaţi la piruvat sau lactat.
Bilanţul global al celor două faze ale căii pentoz-fosfaţilor constă în degradarea a 3
molecule de glucoză-6-P la două molecule de fructoză-6-P şi o moleculă de gliceraldehidă-3-P.
Multiplicând cu 2, se ajunge la următoarea ecuaţie globală (având în vedere că una din cele
două molecule de gliceraldehidă-3-P se poate izomeriza la dihidroxiaceton-P, iar cele două trioze
formează împreună o moleculă de fructoză-1,6-P2, care apoi se transformă în fructoză-6-P): (#8)
6 G-6-P + 12 NADP+ + 7 H2O 5 F-6-P + 6 CO2 + 12 NADPH + 12 H+ + Pi
5 G-6-P
Bilanţul net constă, deci, în oxidarea totală a unei molecule de glucoză-6-P la 6 CO2:
Glucoză-6-P + 12 NADP+ + 7 H2O 6 CO2 + 12 NADPH + 12 H+ + Pi
IMPORTANŢA CĂII PENTOZ-FOSFAŢILOR
Calea pentoz-fosfaților nu prezintă importanță din punct de vedere energetic, ci rolurile sale
constau în producerea a doi compuși cu roluri esențiale în celule: NADPH și riboză-5-fosfat.
2
Reglarea activităţii căii pentoz-fosfaţilor: (#12)
1. Glucozo-6-P dehidrogenaza este inhibată de NADPH, produs al reacției.
2. Insulina determină inducţia celor două dehidrogenaze NADP+-dependente care
acţionează în faza oxidativă a şuntului.
3
METABOLISMUL GLICOGENULUI
Structura glicogenului
Glicogenul este un polimer de glucoză cu structură ramificată: (#14)
- porţiunile liniare sunt formate din molecule de glucoză unite prin legături (1-4)-
glicozidice;
- ramificaţiile sunt create prin formarea de legături (1-6)-glicozidice.
Ramificaţiile sunt situate la distanţă de 4 resturi glucozil (în interiorul moleculei), fiind mai
rare spre periferia moleculei; fiecare lanţ liniar conţine 12-14 molecule de glucoză, iar pe fiecare
lanţ sunt ataşate două ramificaţii. Molecula glicogenului conține un singur capăt reducător (C-1 al
unei molecule de glucoză, ce poartă gruparea hidroxil glicozidic), toate celelalte capete ale
lanțurilor de glicogen fiind nereducătoare (au liberă gruparea hidroxil de la C-4).
Structura ramificată a glicogenului prezintă un mare avantaj: permite sinteza și degradarea
sa rapidă, enzimele implicate putând acționa simultan la nivelul capetelor nereducătoare de pe mai
multe lanțuri.
4
- Pirofosfatul eliberat în această reacţie este hidrolizat sub acţiunea pirofosfatazei
anorganice; aceasta menţine concentraţia pirofosfatului la un nivel redus → echilibrul reacţiei
catalizate de uridil transferază este net favorizat în sensul formării UDP-glucozei.
UDP-glucoza este donorul de grupare glucozil pentru sinteza glicogenului: restul glucozil
este transferat, sub acţiunea glicogen sintazei, la capătul nereducător al unei molecule mici de
glicogen deja existentă, care funcţionează ca primer pentru sinteza glicogenului. (#17) Întrucât
glicogen sintaza nu poate iniţia sinteza de glicogen pornind de la o moleculă de glucoză, este
necesar să existe deja acest primer de glicogen (care să amorseze sinteza glicogenului); primerul
poate fi:
- un lanţ scurt de glicogen rămas din procese de degradare ale glicogenului anterioare (cu
minimum 4 resturi de glucoză);
- glicogenina: este o proteină pe care sunt asamblate, la nivelul unei grupări −OH dintr-un
rest de tirozină, primele câteva molecule de glucoză (provenite din UDP-glucoză, sub acţiunea
glucozil-transferazică a proteinei); glicogenina rămâne legată la singurul capăt reducător al
moleculei de glicogen. (#18)
Glicogen sintaza poate realiza numai legături (1-4)-glicozidice. Pentru formarea legăturilor
(1-6)-glicozidice (care creează puncte de ramifiere), atunci când lanţul s-a alungit cu 11 resturi de
glucoză intervine o altă enzimă: enzima de ramifiere [amilo(1-4)→(1-6) transglicozilaza]: aceasta
transferă un fragment cu aproximativ 6 resturi glucozil de la capătul nereducător al unui lanţ → la
atomul C6 al unui rest de glucoză din acelaşi lanţ sau dintr-un lanţ diferit. Prin formarea unei
legături (1-6)-glicozidice, se creează un punct de ramifiere. Ulterior intervine glicogen sintaza,
care va adăuga noi molecule de glucoză prin legături (1-4)-glicozidice şi va alungi ramificaţia.
(#19)
Ca urmare a modului de acţiune al glicogen sintazei, molecula de glicogen conţine un singur
capăt reducător şi o multitudine de capete nereducătoare: acesta constituie un avantaj, întrucât
creează numeroase situsuri de acţiune pentru enzimele implicate în sinteza şi degradarea
glicogenului, ceea ce asigură o eficienţă sporită a acestor procese.
5
- prin activitatea (1-6) glicozidazică, enzima scindează hidrolitic restul de glucoză care a
rămas la punctul de ramifiere (legat (1-6)-glicozidic) → îndepărtează această moleculă de glucoză
sub formă de glucoză liberă.
După ce ramificaţia a fost îndepărtată, asupra lanţului liniar de glicogen va acţiona în
continuare glicogen fosforilaza.
Glicogen sintaza este supusă controlului metabolic prin intermediul reglării covalente şi al
reglării alosterice.
1. Reglarea covalentă
6
Enzima poate exista sub două forme:
- glicogen sintaza a - este forma activă, defosforilată
- glicogen sintaza b - este forma inactivă, fosforilată
Fosforilarea glicogen sintazei se realizează la mai multe resturi de serină, prin transferul de
grupări fosfat din ATP, sub acţiunea mai multor protein kinaze diferite, principala fiind protein
kinaza A. Aceasta este activată de AMP ciclic, care se formează din ATP sub acţiunea adenilat
ciclazei, iar aceasta la rândul său este activată în urma cuplării unor hormoni cu receptorii lor
membranari. AMPc este, deci, mesagerul secund prin intermediul căruia acţionează aceşti hormoni
şi anume:
- glucagonul - acţionează asupra glicogenului din ficat;
- adrenalina - acţionează asupra glicogenului din ficat şi din muşchi; activarea adenilat
ciclazei se realizează ca urmare a cuplării adrenalinei cu receptori β-adrenergici.
Defosforilarea glicogen sintazei se realizează prin îndepărtarea hidrolitică a fosfatului sub
acţiunea protein fosfatazei-1, enzimă care este activată de către insulină.
2. Reglarea alosterică
Glucozo-6-fosfatul acţionează ca modulator alosteric pozitiv pentru glicogen sintaza b: el se
leagă la un situs alosteric de pe suprafaţa enzimei şi determină o modificare conformaţională, care
favorizează acţiunea protein fosfatazei-1 → defosforilarea glicogen sintazei b → activarea sa
(trecerea la forma „a”). Acest efect al glucozo-6-P se exercită după prânzurile glucidice, când
concentraţia sa în celule creşte.
2. Reglarea alosterică
7
Se realizează diferit în ficat faţă de muşchi (există două izoenzime ale glicogen fosforilazei
în cele două ţesuturi, care sunt codificate de gene diferite).
a) În ficat: glicogen fosforilaza este supusă controlului alosteric prin intermediul glucozei.
Atunci când glicemia creşte după un prânz glucidic, glucoza intră în hepatocit şi se leagă la
un situs alosteric inhibitor de pe suprafaţa glicogen fosforilazei a → determină o modificare
conformaţională, care va duce la expunerea restului de serină fosforilat → este favorizată astfel
acţiunea protein fosfatazei-1 → aceasta va cataliza defosforilarea şi, deci, inactivarea glicogen
fosforilazei.
Astfel, acest situs alosteric reprezintă un „senzor” pentru glucoză cu ajutorul căruia glicogen
fosforilaza hepatică poate răspunde adecvat la modificări ale nivelului glucozei plasmatice.
b) În muşchi: degradarea glicogenului este influenţată prin două mecanisme de control
alosterice.
Calciul sincronizează activarea fosforilazei cu contracţia musculară (în timpul contracţiei
musculare, există o nevoie urgentă de ATP, care este sintetizat pe seama energiei eliberate prin
degradarea glucozo-6-P provenit din glicogenoliza musculară). Impulsul nervos determină
depolarizarea membranei celulei musculare → eliberarea Ca2+ din reticulul sarcoplasmic →
creşterea concentraţiei Ca2+ citosolic → Ca2+ are două efecte: (#30)
- declanşează contracţia musculară;
- în urma legării la calmodulină, activează fosforilaz kinaza prin mecanismul descris mai
sus, iar fosforilaz kinaza catalizează fosforilarea glicogen fosforilazei, ducând la activarea acesteia.
AMP se acumulează în muşchiul aflat în contracţie viguroasă ca rezultat al degradării ATP
(creșterea [AMP] este un semnal de scădere a rezervelor de ATP) → AMP se leagă la fosforilaza b
şi o activează → accelerarea degradării glicogenului → se eliberează astfel glucoza necesară pentru
generarea de ATP prin degradare glicolitică. AMP activează alosteric și enzima reglatorie a
glicolizei (fosfofructokinaza-1), sincronizând astfel stimularea glicogenolizei cu cea a glicolizei.
Acest control alosteric al glicogen fosforilazei musculare, prin intermediul Ca2+ şi al AMP,
reflectă rolul acestei enzime de a asigura necesarul de glucoză, deci de ATP pentru contracţia
musculară.
După prânzurile glucidice: creşte nivelul insulinei în sânge → aceasta activează protein
fosfataza-1 → defosforilarea - glicogen sintazei → activarea sa
- glicogen fosforilazei → inactivarea sa.
Deci în aceste perioade - este accelerată sinteza de glicogen
- este încetinită degradarea glicogenului.
Astfel, în perioadele în care nivelul glicemiei este crescut, este favorizată depozitarea unei
părţi din glucoza plasmatică sub formă de glicogen în ficat.
8
Între prânzuri şi în stările de post: creşte nivelul glucagonului în sânge → acesta activează
protein kinaza A (prin intermediul AMPc) → fosforilarea - glicogen fosforilazei → activarea sa
- glicogen sintazei → inactivarea sa.
Deci în aceste perioade - este accelerată degradarea glicogenului
- este încetinită sinteza de glicogen.
Astfel, în perioadele de absenţă a aportului exogen de glucoză, nivelul glicemiei este
menţinut pe seama glucozei eliberate prin degradarea glicogenului gepatic.
Reprezintă un grup de boli cu caracter genetic cauzate de deficite ale enzimelor implicate în
metabolismul glicogenului. Ele se caracterizează prin acumularea în ţesuturi a unor cantităţi
excesive de glicogen sau a unui glicogen cu structură anormală. Există mai multe tipuri de
glicogenoze; câteva dintre acestea sunt:
- Deficitul glucozo-6-fosfatazei (boala von Gierke sau tipul I de glicogenoză) - se
caracterizează prin depozitarea de cantităţi excesive de glicogen cu structură normală în ficat, cu
mărirea de volum a acestuia (hepatomegalie); de asemenea, boala se manifestă prin hipoglicemie,
datorită incapacităţii de eliberare a glucozei din glucoză-6-fosfat.
- Deficitul enzimei de deramifiere (boala Cori-Forbes sau tipul III) - se caracterizează prin
acumularea în ficat şi muşchi a unui glicogen cu structură anormală (un polizaharid ramificat).
- Deficitul glicogen fosforilazei musculare (boala McArdle sau tipul V) - se caracterizează
prin acumularea de cantităţi excesive de glicogen în muşchi şi toleranţă scăzută la efortul muscular
(crampe musculare).
- Deficitul glicogen fosforilazei hepatice (boala Hers sau tipul VI) - se caracterizează prin
creşterea conţinutului de glicogen în ficat, cu hepatomegalie şi tendinţă spre hipoglicemie.
9
CALEA ACIDULUI GLUCURONIC
Este o cale de metabolizare a glucozei care duce la sinteza acidului UDP-glucuronic. (#33)
Procesul implică fosforilarea glucozei la glucoză-6-P, urmată de izomerizarea acesteia la
glucoză-1-P sub acţiunea fosfogluco-mutazei. Glucozo-1-P reacţionează apoi cu UTP sub acţiunea
glucozo-1-P uridil transferazei: are loc transferul unui rest uridil din UTP pe glucoză-1-P, cu
formare de UDP-glucoză (aceste prime etape sunt comune cu cele din procesul glicogenogenezei).
UDP-glucoza este oxidată în două etape la C 6 sub acţiunea UDP-glucoz-dehidrogenazei, în
prezenţa a 2 molecule de NAD+, cu formare de acid UDP-glucuronic (forma activă a
glucuronatului).
De remarcat că UDP-glucoza este intermediar comun în sinteza de glicogen și în sinteza
acidului UDP-glucuronic. (#36)
10
SINTEZĂ A METABOLISMULUI GLUCIDIC
Cei doi hormoni pancreatici - insulina şi glucagonul - reglează procesele din cadrul
metabolismului glucidic, realizând adaptarea la necesităţile de moment; ei acţionează asupra
enzimelor-cheie din căile metabolice prin 2 mecanisme:
- influenţarea reglării covalente (prin fosforilare-defosforilare) a activităţii enzimatice;
- modificarea cantităţii enzimelor prin inducţie-represie.
Efectele insulinei:
- activează procesele care utilizează glucoza plasmatică - glicoliza
- sinteza de glicogen
- inhibă procesele care produc glucoză - gluconeogeneza
- degradarea glicogenului
Mecanisme:
↑ captarea glucozei în ţesuturi (în special muscular şi adipos) - prin ↑ nr. de transportori
membranari pentru glucoză (GLUT-4)
↑ cantitatea de fructoză-2,6-difosfat (în ficat) →
- (+) fosfofructokinaza-1 => ↑ glicoliza
- (–) fructozo-1,6-disfosfataza => ↓ gluconeogeneza
inducţia enzimelor-cheie ale glicolizei (în special glucokinaza)
represia enzimelor-cheie ale gluconeogenezei
(+) protein fosfataza-1 → defosforilarea:
- glicogen sintazei → (+) => ↑ glicogenogeneza
11
- glicogen fosforilazei → (–) => ↓ glicogenoliza
Rezultatul acestor acţiuni ale insulinei este scăderea glicemiei → readucerea sa la normal
(la aproximativ 2 ore după prânzul glucidic).
Efectele glucagonului:
- activează procesele hepatice care produc glucoză - gluconeogeneza
- degradarea glicogenului
- inhibă procesele care utilizează glucoza plasmatică - glicoliza
- sinteza de glicogen
Mecanisme:
↓ cantitatea de fructoză-2,6-difosfat (în ficat) →
- (+) fructozo-1,6-disfosfataza => ↑ gluconeogeneza
- (–) fosfofructokinaza-1 => ↓ glicoliza
inducţia enzimelor-cheie ale gluconeogenezei
↑ cantitatea de AMPc în celulele hepatice → activarea protein kinazei A → fosforilarea:
- glicogen fosforilazei (prin intermediul fosforilaz kinazei) → (+) =>
↑ glicogenoliza
- glicogen sintazei → (–) => ↓ glicogenogeneza
12