Universitatea de Medicină și Farmacie “Grigore.T.

Popa” Iași
Facultatea de Bioinginerie Medicală
Master: Biotehnologii și biomateriale avansate

REFERAT CITOTOXICOLOGIE

EFECTELE SUBSTANŢELOR CHIMICE

Bancescu Anda
Anul I,BMBA

2018
 EFECTELE SUBSTANŢELOR CHIMICE

Efecte toxicologice
Clasificare generală
Agenţii chimici şi fizici sunt clasificaţi în parte în funcţie de o serie de
indicatori ai toxicităţii care ne permit înţelegerea potenţialelor efecte toxice ale
acestora. Predilecţia spre toxicitate a unui agent poate fi apreciată prin
studierea posibilelor efecte adverse ale acestuia, care nu sunt neapărat corelate
cu proprietăţile lor fizicochimice. Acest referat explorează o varietate de reacţii
locale şi sistemice produse de expunerea la substanţe chimice precum şi bazele
fiziologice şi imunologice ale acestor efecte.
Alergiile de natură chimică
Cele patru tipuri de reacţii de hipersensibilitate imunologică (alergică)
includ:
1. reacţii mediate de anticorpi de tip I,
2. reacţii citotoxice mediate de anticorpi de tip II,
3. reacţii de tip complexe imune de tip III,
4. imunitatea mediată celular de tip hipersensibilitate întârziată de tip IV.
Reacţiile mediate de anticorpi de tip I se desfăşoară în trei faze. Faza
iniţială sau de sensibilizare este declanşată de contactul cu un antigen anterior
necunoscut. Această reacţie presupune legarea antigenului la imunoglobulinele
E (IgE) prezente pe suprafaţa mastocitelor şi bazofilelor. Faza a-II-a sau faza de
activare urmează unui nou contact al dermului sau mucoasei cu acelaşi antigen.
Această etapă este caracterizată de degranularea mastocitelor şi bazofilelor
urmată de o eliberare consecutivă a histaminei şi a altor mediatori solubili. Etapa
a-III-a/faza efectorie, presupune acumularea de mediatori chimici pre sau nou
sintetizaţi care precipită efectele locale şi sistemice. Degranularea neutrofilelor
şi eozinofilelor finalizează ultima fază a răspunsului celular.
 Antigenele implicate în reacţiile de tip I sunt reprezentate în general de
polenuri aeropurtate, incluzând sporii de mucegai dar şi substanţe alimentare.
Factorii ambientali cum este căldura şi frigul, medicamentele (opioidele,
antibioticele) şi metalele (argint, aur) se consideră că precipita alergiile de tip I.
Datorită greutăţii lor moleculare mici, majoritatea substanţelor chimice şi
medicamentoase, ca entităţi singulare, circulă în general fără a fi detectate de
către sistemul imun de supraveghere. Mai departe, pentru a putea iniţia faza de
sensibilizare a răspunsului antigenic, substanţele sunt imunologic manipulate ca
şi haptene*. Câteva exemple de sindroame de hipersensibilitate de tip I sunt
descrise în tabelul 1 iar efectele tipice ale alergiei la substanţele chimice sunt
enumerate în tabelul 2. Efectele alergiilor de natură chimică sunt de regulă acute
şi apar imediat în comparaţie cu alte reacţii de hipersensibilitate descrise mai
jos.
Tabelul 1 Exemple de sindroame, cauze şi efecte ale hipersensibilităţii de tip I
Sindrom Cauze Efecte
Rinita alergică Polenul, sporii de mucegai ↑ permeabilităţii capilarelor
(febra fânului) nazale, a sinusurilor frontale şi
membranelor mucoase,↑
vasodilataţiei
Alergiile alimentare Lectinele şi proteinele din ↑ permeabilităţii capilare, ↑
nuci, ouă, crustacee şi vasodilataţiei, ↑ contractilităţii
produse lactate musculaturii netede
Dermatitele atopice Expunerea locală la Eliberarea iniţială, locală de către
(alergice) substanţe chimice şi mastocite a citokinelor urmată de
medicamentoase activarea neutrofilelor şi
eozinofilelor
Astmul bronşic Factori chimici, de mediu, Reacţia cronică obstructivă a
ocupaţionali LRT care implică
hiperreactivitatea aerică şi
eliberarea de citokine
LRT= tract respirator inferior

* Haptenele sunt entităţi chimice cu greutate moleculară mică (<1000D) care se leagă
nespecific de polipeptidele mai mari din circulaţie sau de glicoproteine. Legarea induce o
modificare conformaţională în complexul original mai mare. Entitate chimică legată de
molecula mai mare nu mai este recunoscută ca parte a sistemului gazdei (self), făcând-o
susceptibilă la atacurile imune.
 Tabelul 2. Exemple de sindroame, cauze şi efecte ale hipersensibilităţii de tip I
Efect Descriere
Vezicule buloase Vezicule mari care acoperă dermul
Eritem Roşeaţa sau inflamaţia pielii datorată dilatării şi
congestiei capilarelor superficiale (ex. arsuri solare)
Erupţie Înroşirea difuză a tegumentului
Hiperemie Creşterea fluxului sanguin către un organ sau ţesut
Indurare Creşterea, întărirea, îngroşarea leziunilor
tegumentare
Macule Pată roşie, plană, tegumentară datorată creşterii
fluxului sanguin
Papule Pete roşii, proeminente pe tegument datorită
creşterii fluxului sanguin şi localizării anticorpilor
Peteşii Puncte mici hemoragice pe tegument
Prurit Senzaţie pruriginoasă
Leziuni purulente Supuraţie: producerea de puroi care conţine ţesut
necrotic, resturi bacteriene, celule inflamatorii
Urticarie Erupţie tegumentară pruriginoasă caracterizată de
formarea de leziuni acneiforme
Vezicule Mici vezicule tegumentare
Acnee Leziuni tegumentare supranivelate datorate
acumulării de lichid interstiţial

Reacţiile citotoxice mediate de anticorpi de tip II diferă de cele de tip I în

ceea ce priveşte natura antigenului, caracterul citotoxic al reacţiei antigen-
anticorp, şi tipul de anticorpi formaţi (IgM, IgG). În general anticorpii sunt
formaţi împotriva antigenelor ţintă, care reprezintă determinanţi alteraţi de
membrane celulare. Reacţiile de tip I includ reacţii mediate de complement
(CM), citotoxicitatea anticorp dependentă mediată celular (ADCC), disfuncţii
celulare mediate de anticorpi (AMCD), reacţiile posttransfuzionale, reacţiile de
incompatibilitate de Rh, reacţii autoimune precum şi reacţii chimic induse,
ultimele fiind de mare interes pentru toxicologia experimentală
Ca şi în cazul reacţiilor de tip I, citotoxicitatea chimio-indusă de tip II
necesită ca un agent să se comporte ca o haptenă. Toxicul se leagă de membrana
celulei ţintă şi începe să opereze ca un determinant modificat de membrana
celulară. Acest determinant modifică aspectul conformaţional al unui component
al suprafeţei celulare, fără a avea legătură cu efectele descrise mai sus pentru o
haptenă. Prin urmare induce o serie de răspunsuri care se finalizează cu
inducerea de anticorpi. Determinantul atrage o varietate de reacţii imune de
supraveghere, inclusiv o reacţie citotoxică mediată de complement, recrutarea de
granulocite sau depozitarea de complexe imune în interiorul membranei
celulare. Un număr mare de agenţi terapeutici sunt cunoscuţi că induc reacţii de
tip II, în special când sunt administraţi continuu. Exemplele includ printre altele
antibioticele şi medicamentele cardiovasculare (Barile, 2004).
Reacţiile de tip complexe imune de tip III sunt răspunsuri localizate
mediate de complexele imune antigen-anticorp. Reacţiile de tip III sunt
stimulate de microorganisme şi implică activarea complementului. Aceste reacţii
fie că sunt sistemice (boala serului) sau localizate, post infecţioase (febra
reumatică) sau de etiologie ocupaţională (infecţii cu fungi oportunişti cu tropism
pulmonar); ele induc formarea de complexe complement-anticorp-antigen care
se soldează cu eliberarea de citokine şi recrutarea de granulocite ceea ce duce în
cele din urmă la creşterea permeabilităţii vasculare şi apariţia necrozei tisulare.
Imunitatea mediată celular de tip hipersensibilitate de tip IV (sensibilitate
întârziată) implică activarea specifică a celulelor T de către antigen. Reacţia
debutează cu o expunere intradermală sau mucoasă (faza de sensibilizare).
Celulele T CD4+ recunosc apoi antigenele MHC-II (complex major de
histocompatibilitate clasa II) de pe suprafaţa celulelor prezentatoare de antigen
(cum sunt celule Langerhans) şi se diferenţiază în celule T H1. Faza de
sensibilizare necesită un contact local prelungit cu agentul toxic, timp de zile sau
săptămâni. O nouă fază de contact cu agentul determină celulele diferenţiate T H1
(de memorie) să elibereze citokine (Foster, 2001), stimulând mai departe
atragerea monocitelor cu proprietăţi fagocitare şi granulocitelor. Eliberarea
enzimelor lizozomale din fagocite are drept rezultat necroza locală tisulară.
Hipersensibilitatea de contact care rezultă din contactul prelungit cu, spre
exemplu, substanţe naturale şi metale, este cauzată de lipofilicitatea substanţelor
chimice din secreţiile dermice, comportându-se în consecinţă ca haptene (Green
şi colab., 2001).
 Reacţii idiosincrazice
Reacţiile idiosincrazice sunt răspunsuri anormale la substanţe chimice sau
medicamentoase rezultate în general dintr-o predispoziţie genetică anormală. Un
răspuns exagerat la proprietăţile miorelaxante ale succinilcolinei, un blocant al
depolarizării neuromusculare, reprezintă o reacţie idiosincrazică tipică. La unii
subiecţi un defect congenital la nivelul colinesterazelor plasmatice, determină
reducerea ratei de dezactivare a succinilcolinei. Pe măsură ce succinilcolina se
acumulează, ciclul respirator nu mai poate reveni la normal în timpul perioadei
postoperative. În mod similar, acţiunea cardiotoxică a cocainei este exagerată în
cazul unor deficienţe congenitale preexistente ale esterazelor plasmatice care
sunt indispensabile metabolizării drogului. Cantitatea scăzută a enzimelor
circulante are drept rezultat apariţia de efecte necontrolate, mediate simpatic,
atât în cazul animalelor de laborator cât şi al oamenilor.
Hipersensibilitatea imediată versus hipersensibilitatea întârziată
Contrastând cu reacţiile imune de hipersensibilizare, unele efecte toxice se
manifestă imediat sau întârziat în funcţie de mecanismul de producere a
toxicităţii. Efectele acute ale sedativelor hipnotice au consecinţe imediate;
concentraţiile mari la oameni sau animale se soldează cu moartea prin depresie
respiratorie. Efectul carcinogenilor însă, nu devine vizibil la oameni decât peste
câteva generaţii ori în urma mai multor ani de expunere aşa cum se întâmplă la
rozătoare. Un exemplu important în această direcţie este cel care face legătura
între administrarea la femeile însărcinate în anii 1950 de dietil-stilbesterol (DES)
şi apariţia la descendentele acestora de adenocarcinoame cu celulă clară,
localizate vaginal (Barile, 2008).
Efecte reversibile versus efecte ireversibile
În general, efectele majorităţii substanţelor chimice sau medicamentoase
sunt reversibile până la atingerea unui punct critic, şi anume, până când funcţiile
vitale sunt compromise sau se dezvoltă un efect mutagen, teratogen sau
carginogen. De fapt, efectele carcinogene ale toxicelor, cum este cazul fumului
de tutun, pot fi întârziate timp de decenii, până are loc transformarea celulară
ireversibilă. Reversibilitatea efectelor acute ale toxicelor este asigurată de
administrarea antagoniştilor, de precipitarea metabolizării sau eliminării,
întârzierea absorbţiei sau prin interferenţa cu alt proces toxicologic în urma
căruia se scade concentraţia sanguină a toxicului, ori prin încheierea expunerii.
Efecte locale versus efecte sistemice
Aşa cum vom discuta mai jos, efectele locale sau sistemice ale unui
compus depind de porţiunea corporală expusă. Tegumentul (pielea) şi plămânii
sunt ţinte predilecte ale expunerii chimice şi de regulă cel mai frecvent
incriminate. Expunerea orală necesită pentru dezvoltarea unui efect sistemic,
absorbţia şi distribuţia anterioară a toxicului. Reacţiile de hipersensibilitate de
tip I şi IV sunt precipitate de activarea locală a răspunsurilor imune, precedate
de o fază de sensibilizare, în timp de reacţiile de tip II sunt determinate de
administrarea orală sau parenterală a toxicului.