1

47. Cancerul colonului

- epidemiologie
- istorie naturală
- clasificare TNM si histopatologica,
- simptomatologie,
- diagnostic
- evoluţie
- indicaţie terapeutică
- principalele asocieri de chimioterapie

EPIDEMIOLOGIE
Cancerele colo-rectale (CCR) reprezintă 15% din toate cancerele umane
(locul doi în lume, al treilea în România la ambele sexe), cu rate crescute
de morbiditate (aproximativ 3.5 milioane cazuri anual) şi mortalitate
(circa 400000 pe an).
Incidenţa CCR în Europa este 58/100000 locuitori/an, iar
mortalitatea de 30/100000 locuitori/an. În România, frecvenţa CCR este
în creştere rapidă (dublarea incidenţei şi mortalităţii în ultimii 20 de ani!),
atingând în 2000 o incidenţă de 17.74/100000 locuitori/an, care situează
România printre ţările cu frecvenţă medie a acestui neoplasm. CCR au
devenit a doua cauză de deces prin cancer (după cele bronho-pulmonar,
dar devansând cancerul gastric), cu un număr de 4150 decese în 2002
(19.05/100000 locuitori) [1]. În anul 2006, în Europa s-au înregistrat
412.000 cazuri noi de cancer colorectal, ceea ce reprezintă 12,9% din
totalul neoplaziilor. Cancerul colorectal a fost responsabil pentru 217.400
decese, reprezentând 12,2% din decesele prin cancer.
• Circa 50% din pacienţii cu CCR mor datorită acestei neoplazii; boala
este operabilă în 80% din cazuri, dar 35% dintre aceştia se prezintă cu
recidive la distanţă [2].

ETIOLOGIE
Factorii de risc ai CCR sunt multipli [3]:
• Vârsta: riscul creşte cu vârsta: mai mult de 90% din CCR survin la
pacienţii cu vârste de peste 50 ani, dar 3% dintre acestea survin la
pacienţii mai tineri de 40 ani.
• Sexul: incidenţa cancerului de colon este mai crescută la femei, iar
cancerele rectale sunt mai frecvente la bărbaţi.
 Cancerul colo-rectal 2

• Etnia: mai frecvente la afro-americani; mortalitatea creşte la bărbaţii

de rasă neagră.
• Istoric de CCR sau adenoame colonice: adenom tubular (risc scăzut),
tubulo-vilos (risc intermediar), vilos (risc crescut)
• Polipii colo-rectali: polipii adenomatoşi prezintă potenţial de
malignizare. Polipii de mici dimensiuni (<1 cm) nu se asociază cu
creşterea incidenţei CCR, cei > 1 cm determinând însă incidenţe
crescute de 4-7 ori pentru polipoza multiplă; riscul de malignizare a
unui polip > 1 cm este de 2.5% la 5 ani, 8% la 10 ani şi 24% la 20 ani.
• Fumatul: creşte riscul de adenoame/ CCR de 2.5 ori
• Obezitatea
• Dieta: dietele vegetale cu conţinut bogat în fibre şi sărac în grăsimi pot
reduce riscul de CCR. Consumul crescut de grăsimi, glucide rafinate se
asociază cu un risc crescut.
• Deficitul de calciu: consumul zilnic a 1.25-2 g de Ca2+ a fost asociat cu
o reducere a riscului de adenoame recurente (studii randomizate)
• Deficitul de micronutrimente: carenţa în folaţi, vitamina E şi D creşte
riscul de CCR
• Bolile inflamatorii intestinale: 1% dintre pacienţii cu CCR au un
istoric de colită ulcerativă (CU), riscul de CCR crescând de 7-11 odată
ori cu vârsta: 3% la 15 ani de la debutul CU, 5% la 20 ani şi 9% la 25
ani. Boala Crohn creşte riscul de CCR de 1.5-2 ori.
• Factorul genetic: 15% din toate CCR survin la pacienţii cu istoric de
cancere colice la rude de gradul I.
♦ Sindroamele polipozice familiale (polipoza adenomatoasă familială (FAP), sindromul
Gardner, Turcot, Peutz-Jeghers, sindromul adenoamelor plate [flat-adenoma syndrome,
FAS], polipoza juvenilă), sunt asociate cu un risc foarte crescut de CCR.
♦ Sindromul Lynch II este un sindrom ereditar autosomal dominant (penetranţă familială
90%) caracterizat prin multiple carcinoame colice, pancreatice, gastrice şi extradigestive
(sân, ovar, uter). Sindromul Lynch I cuprinde cancerele colice ereditare non-polipozice
(HNPCC), sincrone şi metacrone, ce survin la vârste <50 ani la cel puţin 3 membri din
aceeaşi familie, minim 2 generaţii succesive.
• Alţi factori: istoricul personal sau familial de alte cancere (sân,
endometru, ovar); expunerea la azbest şi infecţiile virale cu papiloma
virusuri pot determina CCR.

HISTOLOGIE
Tipurile histologice de cancer de colon includ:
• Adenocarcinoamele (majoritatea CCR)
 Cancerul colo-rectal 3

• Carcinoamele mucinoase (coloide)

• Carcinoamele cu celule “în inel cu pecete”
• Tumorile schiroase
• Tumorile cu diferenţiere neuroendocrină – prognostic tipic mai
nefavorabil decât variantele de adenocarcinom pur [4]

DIAGNOSTIC
A. Examen clinic
Elementele sugestive pentru diagnosticul CCR sunt:
• colonul drept: durere abdominală, melenă, masă abdominală palpabilă
• colonul stâng: tulburări de tranzit, dureri, modificări ale calibrului
materiilor fecale
• rect: rectoragii, tenesme, dureri abdominale, masa rectală palpabilă.
• stadii avansate: pierdere ponderală, hepatomegalie, icter, anemie.
Examenul fizic va include obligatoriu: tuşeul rectal, aprecierea stării
generale, a prezenţei adenopatiilor periferice şi a hepatomegaliei [5].
B. Investigaţii paraclinice
• Evaluarea generală: bilanţ hematologic, biochimic; radiografie
toracică.
• Rectoscopia şi colonoscopia: vizualizarea tumorii, biopsia şi examenul
histologic, precum şi căutarea unei a doua leziuni (polip).
• Clisma baritată: lacune neregulate, ulceraţii, stenoze; examenul în
dublu contrast este important pentru diagnosticul leziunilor mici şi al
polipilor.
• Examenul computer tomografic (CT) abdomino-pelvin: prezenţa
metastazelor hepatice sau peritoneale şi evaluarea nivelului de
penetraţie a peretelui colic.
• Echografia endoscopică (EUS): evaluarea preoperatorie a tumorilor
mari, în special rectale (combinaţia dintre tuşeul rectal şi echografia
endorectală poate preciza indicaţia de operabilitate şi defini grupul de
pacienţi ce beneficiază de chimio-radioterapie preoperatorie) [6]
• Markerii tumorali: rol diagnostic redus, dar valoroşi în monitorizarea
recidivei.
♦ Antigenul carcinoembrionar (CEA) este cel mai utilizat pentru urmărirea evoluţiei CCR şi
detecţia precoce a recidivei locale şi a metastazelor hepatice, dar este prea puţin sensibil şi
specific pentru a fi utilizat în depistarea precoce. Creşterea CEA seric este corelată cu
diferenţierea histologică, stadiul şi gradul de afectare viscerală. Alţi markeri (CA19.9 şi
TAG-72) sunt utilizaţi în monitorizarea recidivelor, în completarea dozării CEA [7]
 Cancerul colo-rectal 4

Tabel 8. BILANŢUL PRETERAPEUTIC ÎN CCR [8]

Standard:
- Anamneza; antecedentele familiale şi personale
- Examen clinic general
- tuşeu rectal (la femei: examen ginecologic prin examen cu valve şi tuşeu vaginal)
- colon: colonoscopie (confirmare prin biopsie, verificarea tumorilor sincrone)
- rect: rectoscopie (confirmare prin biopsie), completată cu colonoscopie (tumori sincrone)
- Echografie abdomino-pelvină
- Examen CT abdomino-pelvin
- rect: echografie endorectală / CT / IRM pelvin (aprecierea necesităţii RT preoperatorii)
- Radiografie toracică
- Markeri tumorali: antigen carcinoembrionar (CEA)
- Hemoleucograma completă, testele de coagulare
- Probe hepatice şi renale

Opţional:
- Clisma baritată cu dublu contrast (în caz de dificultăţi la colonoscopie)
- IRM abdomino-pelvin (în caz de alergie la substanţa de contrast)
- Dozarea CA19.9 (dacă CEA este negativ)

Diagnosticul adenocarcinomului colonic necesită confirmare

histopatologică obţinută cu ajutorul colonoscopiei/sigmoidoscopiei.
Trebuie specificaţi factorii de risc, inclusiv predispoziţia familială sau
ereditară, localizarea şi evaluarea histologică a tumorii.

Stadiul bolii si evaluarea riscului

Stadializarea furnizează informaţii importante, cu valoare
prognostică, relevante pentru alegerea terapiei adecvate şi identificarea
pacienţilor cu metastaze rezecabile.
Stadializarea preoperatorie necesită examen clinic complet,
hemogramă, teste funcţionale hepatice şi renale, dozarea antigenului
carcino-embrionar (CEA), radiografie pulmonară sau preferabil TC
torace, TC abdominal şi colonoscopia întregului intestin gros (este
necesară repetarea postoperatorie a colonoscopiei în cazul în care părţile
proximale ale colonului nu au fost accesibile vizualizării preoperatorie).
Stadializarea patologică trebuie efectuată în conformitate cu
cerinţele sistemului TNM 2002, cu adăugarea opţionala a stadializării
Dukes modificată.
Factorii de risc pentru cancerul colorectal sunt reprezentaţi de
antecedentele familiale, polipoza adenomatoasă familiala (FAP), FAP
atenuată (AFAP), cancerul colorectal ereditar non-polipozic (HNPCC),
 Cancerul colo-rectal 5

antecedentele personale de cancer sau adenom colorectal, colita

ulcerativă cronică şi boala Crohn.

STADIALIZARE
Se recomandă utilizarea cu prioritate a ediţiei a 6-a (2002) a sistemului
de stadializare TNM AJCC/UICC [9].

TABEL 9. CLASIFICAREA STADIALĂ TNM AJCC/UICC 2002 A CANCERELOR

DE COLON

T (tumora primară)
Tx tumora primară nu poate fi definită
To fără evidenţa tumorii primare
Tis carcinom in situ
T1 tumora ce invadează submucoasa
T2 tumora ce invadează muscularis propria
T3 tumora ce invadează peretele muscular până la subseroasă
T4 tumoră ce invadează direct alte organe sau structuri de vecinătate şi/sau perforează
peritoneul visceral

N (adenopatiile loco-regionale)
Nx starea ganglionilor regionali nu poate fi definită
No fără metastaze în ganglionii regionali
N1 metastaze în 1-3 ganglioni pericolici sau perirectali
N2 metastaze în > 4 ganglioni limfatici pericolici sau perirectali
N3 metastază în oricare dintre ganglionii situaţi în lungul arterelor ileo-colice, colică dreaptă,
colică medie, colică stângă, mezenterică inferioară şi rectală superioară

M (metastazele la distanţă)
Mx prezenţa metastazelor la distanţă nu poate fi dovedită
Mo fără prezenţa metastazelor la distanţă
M1 metastaze la distanţă prezente

pTNM Clasificarea patologică

Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor T, N şi M clinice.
pNo - Examinarea histologică a adenopatiilor regionale va trebui să includă minim 12 ganglioni.

Gruparea pe stadii Supravieţuire la 5 ani (%)

Categoria TNM Dukes* Astler-Coller modificat
Stadiul 0 Tis No Mo – – 100
Stadiul I T1 No Mo A A 93.2
T2 No Mo A B1
Stadiul IIA T3 No Mo B B2 84.7
Stadiul IIB T4 No Mo B B3 72.2
Stadiul IIIA T1-2 N1 Mo C C1 83.4-59.8
Stadiul IIIB T3-4 N1 Mo C C2/C3 64.1-42.0
Stadiul IIIC Orice T N2 Mo C C1/C2/C3 44.3-27.3
Stadiul IV Orice T Orice N M1 – D 8.1

* stadiul Dukes B este compus din 2 subgrupe prognostice: mai bun (T3NoMo) şi mai puţin favorabil (T4NoMo)
Tabelul 1. Clasificarea TNM 2002
 Cancerul colo-rectal 6

TNM Stadiul Extensie

Tis N0 M0 0 Carcinom in situ
T1 N0 M0 I Mucoasa sau submucoasă
T2 N0 M0 I Muscularis propria
T3 N0 M0 IIa Subseroasă/ţesut pericolic
T4 N0 M0 IIb Perforaţia peritoneului visceral sau invazia în alte organe
T1-2 N1 M0 IIIa ≤3 ggl invadaţi
T3-4 N1 M0 IIIb ≤3 ggl invadaţi
T1-4 N2 M0 IIIc ≥4 ggl invadaţi
Orice T orice N M1 IV Metastaze la distanţă

PRINCIPII DE TRATAMENT

TRATAMENTUL LOCO-REGIONAL: CHIRURGIA

Chirurgia reprezintă modalitatea terapeutică principală în cancerul de

colon.
• Radicalitatea intervenţiei chirurgicale presupune exereza largă a
segmentului intestinal afectat tumoral şi a segmentului de drenaj
limfatic; obţinerea de margini libere proximal, distal şi lateral are
importanţă capitală.
Rezecabilitatea cancerelor de colon depăşeşte 90%, numai 2-7% din cazuri fiind inoperabile.
Mortalitatea perioperatorie variază între 3-10%, depăşind 15% doar în rezecţia abdomino-pelvină.
• Tipul de intervenţie operatorie este condiţionat de localizare,
dimensiunea, extensia tumorii şi starea generală a pacientului, putând
consta în colectomie (dreaptă/ transversă/ intermediară/ stângă) sau
rezecţie sigmoidiană.
• Numărul ganglionilor limfatici rezecaţi şi examenul histologic al
acestora este foarte important pentru o stadializare precisă.
• Intervenţia chirurgicală paliativă (pentru simptome precum obstrucţia
acută sau sângerările persistente) include colostomia sau chiar rezecţia
bolii metastatice.
Metastazectomia hepatică este asociată cu o mortalitate < 5% şi o morbiditate perioperatorie de
30%, putând determina o supravieţuire la 5 ani de 26-38%. Rezultatele pot fi ameliorate prin
asocierea terapiilor sistemice şi loco-regionale. Contraindicaţii: boala extrahepatică, dimensiunile
leziunii (>10 cm), prezenţa metastazelor multiple sau valori ale CEA > 200 mg/ml [10].
 Cancerul colo-rectal 7

TRATAMENTUL LOCO-REGIONAL: RADIOTERAPIA

Nu sunt disponibile date din studii randomizate care să susţină
utilizarea radioterapiei (RT) în tratamentul cancerelor de colon.
• RT postoperatorie (DT 45 Gy, 1.8 Gy/zi) este testată la pacienţi cu risc
de recidivă:
♦ în stadiul B 3 – cu extensie la întreg peretele colic, cu aderenţă sau invazie a structurilor
vecine şi ganglioni negativi
♦ în stadiul C 3 – ca în stadiul B 3 , dar cu ganglionii regionali pozitivi
♦ în cazul tumorilor suprainfectate sau fistulizate
♦ în cazul bolii reziduale după excizia incompletă [1]
În aceste subgrupuri de pacienţi, RT poate ameliora controlul local şi
supravieţuirea fără semne de boală. Asocierea chimioterapiei (5-
fluorouracil cu acid folinic) reprezintă o tentativă de ameliorare a
rezultatelor terapeutice.

TRATAMENTUL SISTEMIC: CHIMIOTERAPIA

C. Chimioterapia adjuvantă
Tratamentul cancerelor de colon a parcurs substanţiale progrese în ultimii
10-15 ani. În baza studiilor actuale se pot deduce următoarele concluzii
cu privire la chimioterapia (CHT) adjuvantă:
• CHT adjuvantă timp de 6 luni în stadiul III (Dukes C) reduce rata de
recidivă (63% vs. 58%) şi ameliorează riscul de deces cu 25-30%, şi
supravieţuirea absolută cu 10-15%. Oricare dintre regimurile utilizate
oferă rezultate echivalente.
• Valoarea CHT adjuvante în stadiul II (Dukes B) nu este încă certă;
această opţiune poate fi rezonabil oferită pacienţilor tineri, informaţi,
cu caracteristici de risc crescut:
♦ bine stabilite – debut prin ocluzie intestinală
– perforaţia peretelui intestinal
– aderenţă tumorală
♦ mai puţin certe – tumori puţin diferenţiate
– invazie venoasă/ limfatică/ perineurală
– valori crescute preoperator ale AFP [10]
• Tratamentul recomandat în aceste cazuri ar fi 5-FU/AF (bine tolerat, cu
efecte secundare minime), dar beneficiul terapeutic este redus
(ameliorare a supravieţuirii de 3-4%)
• Asociaţia 5-FU cu levamisol este actual de importanţă istorică (obţine
reducerea cu 41% a ratelor de recidivă şi cu 33% a mortalităţii
generale) [11,12].
 Cancerul colo-rectal 8

• Administrarea 5-FU cu acid folinic (leucovorin, AF) timp de 6 luni

este echivalentă cu administrarea timp de 12 luni.
• Asocierea 5-FU cu doze reduse de AF (20 mg/m²) este echivalentă cu
administrarea de doze mari (200-500 mg/m2) de AF.
• Nu există diferenţe între regimurile acceptate actual în adjuvanţă:
administrarea 5-FU în zilele 1-5, 6 cicluri la fiecare 4-5 săptămâni, cu
AF low-dose, faţă de administrarea 5-FU săptămânal x 6, 4 cicluri la
fiecare 8 săptămâni, cu AF high-dose. Profilul de toxicitate al acestor
regimuri diferă (mielosupresia şi mucozita orală sunt mai frecvente cu
protocolul Mayo Clinic, în timp ce diareea este mai severă în
administrarea săptămânală) (Tabel 10).
• Noile citostatice, active în cancerele de colon avansate (oxaliplatin,
irinotecan, tegafur [UFT], capecitabină), sunt susceptibile să prezinte o
valoare ca tratament adjuvant, dar acest fapt nu este probat încă în
studiile clinice [13].
♦ Oxaliplatin aduce un beneficiu în termenii riscului absolut de 4%, cu preţul unei toxicităţi
neurologice reversibile.
♦ Irinotecan ameliorează intervalul de supravieţuire fără boală (DFS) în stadiul III de
cancere de colon
♦ Fluoropirimidinele orale prezintă activitate similară cu terapia intravenoasă. În adjuvanţă,
capecitabina nu determină rezultate inferioare faţă de 5-FU/AF low-dose, devenind o
alternativă la pacienţii care nu sunt susceptibili să tolereze 5-FU, AF şi oxaliplatin.
♦ Asociaţia irinotecan, 5-fluorouracil, leucovorin (IFL) administrată în adjuvanţă la
pacienţii cu cancere de colon în stadiul III nu ameliorează supravieţuirea generală (OS) şi
nici supravieţuirea fără boală (DFS), dar creşte toxicitatea (inclusiv letală) comparativ cu
tratamentul adjuvant cu 5-FU/AF (CALGB 89803 – studiu randomizat de fază III, 1264
pacienţi – a demonstrat că progresele înregistrate în cancerul metastatic nu se regăsesc
obligatoriu şi în terapia adjuvantă).

Tabel 10. PROTOCOALE DE CHT ADJUVANTĂ ÎN CANCERUL DE COLON

Mayo Clinic (Poon MA et al, J Clin Oncol 1989)

Acid folinic 20 mg/m2 I.V. (bolus, 10´ înainte de 5-FU) zilele 1-5
5-Fluorouracil 425 mg/m2/zi I.V. (bolus) zilele 1-5
Se repetă la fiecare 4 săptămâni (6 cicluri).

Roswell Park (Wolmark N et al, J Clin Oncol 1993)

Acid folinic 500 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) zilele 1,8,15,22,29,36
5-Fluorouracil 500 mg/m² I.V. (bolus 1h, după AF) zilele 1,8,15,22,29,36
Se repetă la fiecare 8 săptămâni (4 cicluri).

FLOX (Wolmark N et al, J Clin Oncol 2005)

Acid folinic 500mg/m2 I.V. zilele 1,8,15,22,29,36
5-Fluorouracil 500 mg/m2 I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22,29,36
2
Oxaliplatin 85 mg/m I.V. zilele 1,15,29
Se repetă la fiecare 8 săptămâni (3 cicluri).
 Cancerul colo-rectal 9

Xel (Twelves C et al, N Engl J Med 2005)

Capecitabina 1250 mg/m2 x 2/zi P.O. zilele 1-14
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (8 cicluri).

FOLFOX4 (Andre T et al, N Engl J Med 2004)

Oxaliplatin 85 mg/m2 I.V. (perfuzie 2h) ziua 1
Acid folinic 200 mg/m2 I.V. (simultan cu oxaliplatin) ziua 1
2
5-Fluorouracil 400 mg/m I.V. (bolus 2-4’) zilele 1-2 apoi
600 mg/m2 I.V. (perfuzie 22h) zilele 1-2
Se repetă la fiecare 2 săptămâni (12 cicluri).

D. Chimioterapia loco-regională adjuvantă

• Administrarea intra-tumorală de 5-FU nu a făcut proba unei eficacităţi
particulare
• 5-FU poate fi administrat intra-portal
♦ Taylor et al. (1985) au comunicat reducerea semnificativă a numărului metastazelor
hepatice şi creşterea supravieţuirii după perfuzia portală continuă cu 5-FU (1 g/zi, 7 zile)
(244 pacienţi). Alte 3 studii (>1500 pacienţi) nu au obţinut rezultate semnificative [16].

Tratamentul adjuvant este recomandat pentru stadiile T2-4,N1-2,Mo

(stadiul III, Dukes modificat C1-3) (I,A).
Chimioterapia adjuvantă poate fi luată în consideraţie la anumite cazuri
selectate cu ganglioni negativi (stadiul II), în special la pacienţii cu risc
crescut de recidivă. Printre factorii cunoscuţi de risc în stadiul II CCR
sunt: T4, adenocarcinom slab diferenţiat/nediferenţiat, invazie vasculară
sau limfatică, obstrucţie sau perforaţie tumorală la momentul
diagnosticului iniţial şi > 12 ganglioni invadaţi (II,A).
Opţiunile terapeutice în adjuvanţă includ perfuzii cu asociaţii pe bază de
5-fluorouracil (5-FU), cu sau fără oxaliplatin. Capecitabina este cel puţin
la fel de eficace ca administrarea în bolus a 5-FU/leucovorin (LV) (II,A).
5-FU/LV plus oxaliplatin ameliorează semnificativ supravieţuirea la 3
ani comparativ cu 5-FU/LV[17].

Tratamentul adjuvant optim în CCR rămâne a fi definit. Fiecare nou

medicament a adus un beneficiu minim, asociat însă cu costuri şi
toxicitate crescute!
Viitorul va pune cu precădere accentul pe stratificarea pacienţilor în
funcţie de factorii de risc moleculari, deoarece este evident că există
fenotipuri mai agresive corelate cu riscul crescut de metastazare. Până
atunci, în practica clinică sunt utilizaţi ca factori de decizie terapeutică:
statusul ganglionar, prezenţa ocluziei, perforaţia tumorală şi invazia
 Cancerul colo-rectal 10

limfo-vasculară. Alţi factori precum: timidilat sintetaza, expresia K-ras,

deleţia 18q, regiunile conţinute în gena supresoare DCC, supraexpresia
markerului X, polisomia şi mutaţiile receptorului EGF sunt în curs de
investigaţie ca elemente de decizie în alegerea celei mai bune terapii
adjuvante în cancerele de colon [18].
E. Chimioterapia paliativă
Intervenţia chirurgicală trebuie luată în considerare pentru metastazele
unice hepatice sau pulmonare. Pentru metastazele hepatice se poate avea
în vedere CHT loco-regională.
Prima linie de chimioterapie paliativă trebuie administrată precoce şi
constă din 5-FU în diferite protocoale şi scheme de administrare;
regimurile cu 5-FU/LV perfuzabile sunt în general mai puţin toxice decât
cele în bolus. Fluoropirimidina orală capecitabina este o alternativă
pentru 5-FU perfuzabil (I,B).
Se vor avea în vedere asociaţiile cu irinotecan sau oxaliplatin, care
determină rezultate superioare (II,A).
Administrarea noilor agenţi moleculari ţintiţi (ex. anticorpii monoclonali
împotriva VEGF şi EGFR) în asociaţie cu chimioterapia ar putea fi luată
în considerare la anumiţi pacienţi foarte atent selectaţi.
Chimioterapia de linia a doua (oxaliplatin sau irinotecan) trebuie luată în
considerare la pacienţi selectaţi cu status bun de performanţă menţinut
[28].

Chimioterapia este indicată în funcţie de natura tumorii, statusul de

performanţă, vârsta şi preferinţele pacientului.
În formele metastatice întârzierea administrării CHT până la apariţia
simptomelor face prognosticul şi mai nefavorabil !
• Monoterapia cu 5-FU determină rate de răspuns (RR) de 20-25% şi o
supravieţuire mediană de 8-12 luni în CCR avansate; modularea 5-FU
cu AF în asociaţiile Mayo Clinic, Machover, de Gramont, Ardalan
(Tabel 11) determină rezultate asemănătoare în termenii răspunsului şi
supravieţuirii. Profilul toxic al acestor protocoale diferă, mielosupresia
fiind mai frecventă în cazul administrărilor zilnice în bolus, iar diareea
şi mucozita fiind de obicei apanajul perfuziilor continue. Răspunsul
trebuie evaluat după un interval scurt de timp (cel mult 8-14
săptămâni).
• Asocierea 5-FU cu noii agenţi citostatici (irinotecan, oxaliplatin, UFT,
raltitrexed) conduce la rate de răspuns crescute, fără dovada certă a
 Cancerul colo-rectal 11

ameliorării supravieţuirii; toxicitatea secundară este considerabilă şi

poate compromite scopul paliativ al tratamentului.
♦ Asocierea 5-FU, AF, irinotecan determină RR de 35-45%, supravieţuire fără
progresie de 7 luni şi a probat o ameliorare a supravieţuirii generale (numai în
studiile de fază II), cu preţul unei toxicităţi severe (diaree grad IV şi
neutropenie).

Tabel 11. PROTOCOALE DE CHIMIOTERAPIE RECOMANDATE ACTUAL ÎN

CCR METASTATIC

De Gramont
Acid folinic 200 mg/m² I.V. (perfuzie 2 ore) zilele 1,2
5-FU 400 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1-2
5-FU 600 mg/m² I.V. (perfuzie 46h) zilele 1-2
Se repetă la fiecare 2 săptămâni.
RR crescute (32.6 vs. 14.4%), DFS mai lungă (27.6 luni vs. 14,4 luni), dar OS nemodificată comparativ cu 5-FU.

Roswell Park (vezi Tabel 10)

Se administrează până ce boala progresează sau toxicitatea devine intolerabilă.

Mayo Clinic (vezi Tabel 10)

Se administrează la fel ca şi în adjuvanţă, sau cu doze de 5-FU de 370 mg/m²/săptămână I.V., timp
de 30 săptămâni.

5-FU monoterapie (perfuzie continuă)

5-FU 750 mg/m² I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-7,22-29,34-41... sau
5-FU 2600 mg/m² I.V. (perfuzie continuă 24h) zilele 1,8,15,22,29...
sau
5-FU 50-300 mg/m² I.V. (perfuzie continuă 24h) zilnic*
*Se administrează continuu până la apariţia semnelor de toxicitate (mucozită, eritrodisestezie, diaree), sau timp de
4 săptămâni urmat de o săptămână pauză.

Irinotecan monoterapie
Irinotecan 125 mg/m² I.V. (perfuzie 90´) zilele 1,8,15,22
Se repetă la fiecare 6 săptămâni.

IFL (Saltz)
Irinotecan 125 mg/m² I.V. (perfuzie 90´) zilele 1,8,15,22(,29,36)
Leucovorin 20 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22(,29,36)
5-FU 400-500 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22(,29,36)
Se repetă la fiecare 6-8 săptămâni.
RR crescute (49% vs. 31%), supravieţuire mediană mai lungă (7.0 vs. 4.3 luni), OS mai lungă (17.4 vs. 14.1 luni)
comparativ cu 5-FU/AF.

FOLFIRI
Irinotecan 180 mg/m² I.V. (perfuzie 90´) ziua 1
Leucovorin 200 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) ziua 1
5-FU 400 mg/m² I.V. (bolus) ziua 1 apoi
2400-3000 mg/m² I.V. (perfuzie continuă 46h) zilele 1-2
Se repetă la fiecare 2 săptămâni.

FOLFOX4
Oxaliplatin 85 mg/m² I.V. (perfuzie 120´) ziua 1
 Cancerul colo-rectal 12

Leucovorin* 200 mg/m² I.V. (perfuzie 120´) zilele 1-2

5-FU 400 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1-2 apoi
600 mg/m² I.V. (perfuzie continuă 22h) zilele 1-2
Se repetă la fiecare 2 săptămâni.
*Leucovorin poate fi administrat concomitent cu oxaliplatin, dar datorită incompatibilităţii acestuia din urmă cu
serul fiziologic, ambele se vor combina în ser glucozat 5%.

FOLFOX6
Oxaliplatin 100 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) ziua 1
Leucovorin 400 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) ziua 1
5-FU 400 mg/m² I.V. (bolus) ziua 1 apoi
2400-3000 mg/m² I.V. (perfuzie 46h) zilele 1-2
Se repetă la fiecare 2 săptămâni.

Capecitabină monoterapie
Capecitabină 2000-2500 mg/m² P.O. (2 prize/zi) zilele 1-14
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.
Se preferă dozele mai reduse, datorită toxicităţii secundare (eritrodisestezia şi mucozita) prezente, deşi limitate.

CAPOX (XELOX)
Oxaliplatin 130 mg/m² I.V. ziua 1
Capecitabină 2000 mg/m2 P.O. (2 prize/zi) zilele 1-15
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.

UFT + AF
UFT* 100 mg/m² P.O. (3 prize/zi) zilele 1-28
Acid folinic 30 mg/m² P.O. (3 prize/zi) zilele 1-28
Se repetă la fiecare 5 săptămâni.
*Doza de UFT se referă la componentul tegafur (D max 600 mg/zi).

IROX
Oxaliplatin 85 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) zilele 1,2
Irinotecan 80 (200mg)/m² I.V. (perfuzie 30´) ziua 1(,8,15)
Se repetă la fiecare 4 săptămâni (cu G-CSF).

AIO
Irinotecan 80-100 mg/m² I.V. (perfuzie 90´) zilele 1,8,15,22(,29,36)
Leucovorin 500 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) zilele 1,8,15,22(,29,36)
5-FU 2300 mg/m² I.V. (perfuzie 24h) zilele 1,8,15,22(,29,36)
Se repetă la fiecare 6-8 săptămâni.

Douillard
Irinotecan 180 mg/m2 I.V. (perfuzie 2h) ziua 1
Leucovorin 200 mg/m2 I.V. (perfuzie 2h) zilele 1-2
5-FU 400 mg/m2 I.V. (bolus) zilele 1-2
600 mg/m2 I.V. (perfuzie 22h) zilele 1-2
Se repetă la fiecare 2 săptămâni.

5-FU/LV + bevacizumab
Acid folinic 500mg/m2 I.V. zilele 1,8,15,22,29,36
5-Fluorouracil 500 mg/m2 I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22,29,36
Bevacizumab 5 mg/kg I.V. (perfuzie 90’) zilele 1,15,29
Se repetă săptămânal până în săptămâna 6, ulterior (din ziua 43) la fiecare 2 săptămâni.
 Cancerul colo-rectal 13

TRATAMENTUL SISTEMIC: NOILE TERAPII

În ultimii ani, noi molecule „inteligente” s-au adăugat la arsenalul

terapeutic utilizat în cancerele de colon; o parte dintre acestea şi-au
demonstrat deja utilitatea în tratamentul CCR metastatic.
• Cetuximab este un anticorp himeric care vizează receptorul factorului
epidermal de creştere (EGFR), activ în CCR metastatice refractare la
chimioterapia cu irinotecan.
♦ În prima linie de tratament, studiile de fază II, nerandomizate au demonstrat rezultate
promiţătoare când cetuximab a fost asociat cu protocoalele FOLFOX sau FOLFIRI în
tumorile ce exprimă EGFR.
♦ Mai multe studii mari sunt planificate în SUA şi Europa pentru evaluarea rezultatelor
FOLFOX ± cetuximab în adjuvanţă (ameliorarea DFS la 3 ani la pacienţii cu CCR stadii
II-III operaţi radical) [14,15].
♦ Cetuximab + irinotecan ameliorează supravieţuirea faţă de cetuximab singur în cazurile
de CCR metastatic rezistente la irinotecan. Cetuximab + FOLFIRI ameliorează TTP şi RR
vs. FOLFIRI în linia I de tratament (studiul CRYSTAL).
• Bevacizumab este un anticorp monoclonal umanizat care ţinteşte
receptorul factorului vascular endotelial de creştere (VEGF), esenţial
pentru angiogeneză.
♦ Studiile randomizate au demonstrat creşterea eficacităţii când bevacizumab este asociat cu
FOLFIRI şi 5-FU/AF în prima linie de tratament a CCR metastatice şi cu FOLFOX în
linia a doua. Două studii mari asupra tratamentului adjuvant al stadiilor II-III de CCR
conţinând bevacizumab sunt în curs de desfăşurare (NSABP C-08 şi AVANT).
♦ Bevacizumab asociat chimioterapiei ameliorează supravieţuirea atât în linia I (cu IFL sau
5-FU/AF [Horwitz et al.], FOLFOX/XELOX [N016966]), cât şi în linia a II-a de
tratament în CCR metastatice (cu FOLFOX [3200]).

Circa 60% din pacienţii cu CCR se prezintă cu boală avansată (în

principal metastaze hepatice), care netratată determină o supravieţuire
mediană de 5-6 luni [21].
Cei cinci agenţi care s-au adăugat într-o succesiune rapidă la panoplia
terapeutică a CCR (oxaliplatin, irinotecan, capecitabină, bevacizumab,
cetuximab) au dublat supravieţuirea mediană în CCR metastatic (de la 10
la 20 luni), faţă de rezultatele obţinute cu asociaţia 5-FU/AF. Alegerea
tratamentului se bazează pe eficacitate, profilul toxic şi preferinţa
pacientului [23].
• Prima linie de tratament optim în CCR metastatic se bazează actual pe
dubla asociaţie de fluoropirimidină cu oxaliplatin sau irinotecan, care
trebuie asociate cu bevacizumab. Este bine cunoscut că după eşecul
unui regim de tip irinotecan+5-FU în prima linie se va continua în linia
 Cancerul colo-rectal 14

a II-a cu asocierea 5-FU+oxaliplatin, deoarece oxaliplatin nu este

foarte eficace ca monoterapie [24].
• Fluoropirimidinele orale (capecitabină şi UFT) au demonstrat o
eficacitate similară cu regimul clasic 5-FU/AF, uşurinţă de
administrare şi ameliorarea calităţii vieţii
• Terapia cu bevacizumab poate fi responsabilă pentru expunerea
crescută a pacienţilor la complicaţii postoperatorii, motiv pentru care
aceasta trebuie efectuată la interval de 4-6 săptămâni înainte sau după
chirurgie.

Tabel 12. PROTOCOL DE PRESCRIERE A TRATAMENTULUI CU

BEVACIZUMAB

Criterii de includere
- pacienţi cu CCR metastazat, ca linia I de tratament
- în asociere cu scheme de chimioterapie: FOLFOX, FOLFIRI, XELOX
- în unităţi sanitare a căror dotare permite administrarea, şi unde boala poate fi corect urmărită
(criterii RECIST)
- pacienţi cu speranţă de viaţă >6 luni, funcţie renală şi hepatică adecvată, rezervă medulară
corespunzătoare, metastaze inoperabile

Criterii de excludere
- cardiopatie ischemică, HTA necontrolată, terapie zilnică cu aspirină (>300mg/zi) sau anticoagulant
- intervenţie chirurgicală majoră la < 1 lună de la începutul tratamentului
- ulcer gastric/duodenal activ
- tumora colonică neoperată
- pacienţii necomplianţi
- metastaze cerebrale

Dozare
- bevacizumab 5 mg/kg la 2 săptămâni, în asociere cu FOLFOX4/FOLFIRI
- bevacizumab 7.5 mg/kg la 3 săptămâni, în asociere cu oxaliplatin 130 mg/m2, ziua 1, şi
capecitabină 1000 mg/m2 x 2/zi, zilele 1-14, repetat la fiecare 3 săptămâni.

Monitorizarea pacienţilor sub tratament

- evaluarea neoplaziei după criteriile RECIST la 2 luni (maxim la 3 luni)
- analize hematologice şi biochimice în limite adecvate contiuarea terapiei

Criterii de întrerupere a tratamentului

- progresia bolii
- toxicităţi inacceptabile (beneficiul terapeutic nu justifică scăderea prea marcată a calităţii vieţii)

F. Chimioterapia intra-arterială hepatică

Reprezintă o modalitate de tratament local al pacienţilor cu metastaze
hepatice de cancere de colon, ce nu pot fi abordate chirurgical.
 Cancerul colo-rectal 15

Citostaticele cu metabolizare hepatică rapidă (ex. 5-FU, FUDR) permit o

creştere a timpului de expunere a metastazelor la CHT, cu reducerea
toxicităţii sistemice, atunci când sunt injectate în artera hepatică.
• Tehnica actuală presupune instalarea chirurgicală a unui cateter în
artera gastro-duodenală şi eventual ligatura arterei pilorice şi
colecistectomia pentru evitarea colecistitei şi ulcerelor chimice;
cateterul se racordează la o pompă implantabilă sau la o cameră sub-
cutanată perfuzabilă printr-o pompă externă.
• Chimioterapia intra-arterială hepatică este grevată de toxicitate
importantă: hepatită chimică, scleroză biliară, tromboză de cateter,
hemoragie digestivă.
Chimioterapia intra-arterială hepatică rămâne în studiu, datorită acţiunii
sale modeste asupra supravieţuirii, toxicităţii şi costului său ridicat,
precum şi incapacităţii de a împiedica dezvoltarea altor metastaze
hepatice.

STRATEGIE TERAPEUTICĂ
STADIUL 0
• Excizia locală sau polipectomia simplă cu margini libere sau rezecţia
segmentară de colon (pentru leziunile mari ce nu sunt abordabile prin
excizia locală).
STADIUL I
• Rezecţie largă chirurgicală şi anastomoză colo-colică.
STADIUL II
• Rezecţie chirurgicală largă şi anastomoză.
• CHT adjuvantă, RT sau imunoterapia se pot administra numai în
cadrul unor trialuri.
Deşi unele subgrupe de pacienţi cu stadiul II de boală (obstrucţie
completă, perforaţie) prezintă un risc crescut de metastazare
postoperator, nu există argumente conform cărora chimioterapia s-ar
asocia cu o ameliorare evidentă a supravieţuirii [26].
STADIUL III
Stadiul III de cancer de colon presupune invazia ganglionară regională; numărul ganglionilor
implicaţi afectează prognosticul: pacienţii cu 1-3 ganglioni invadaţi prezintă o supravieţuire mai
lungă faţă de cei cu ≥ 4 ganglioni cu metastaze.
Opţiunile terapeutice sunt:
• Rezecţia chirurgicală largă şi anastomoza
 Cancerul colo-rectal 16

• Chimioterapia postoperatorie cu 5-FU/AF timp de 6 luni (pentru

pacienţii ce nu sunt candidaţi pentru studii clinice)
• Chimioterapice sau terapii biologice noi (în cadrul unor studii clinice)
[26].
STADIUL IV
• Metastazectomia hepatică (1-3 leziuni) poate determina supravieţuiri
de 20-30%.
• Ablaţia criochirurgicală a fost asociată cu controlul pe termen lung.
• Chimioterapia intra-arterială hepatică cu 5-FU, fluoxuridină sau
antraciclină poate determina răspunsuri obiective la nivelul
metastazelor hepatice, dar fără creşterea supravieţuirii în comparaţie cu
chimioterapia sistemică
• Alte terapii propuse în metastazele hepatice includ: embolizarea
intrahepatică şi radioterapia interstiţială.
Toxicitatea locală hepatică este crescută, incluzând anomalii ale
funcţiilor hepatice şi scleroză biliară fatală.
• Chimioterapia paliativă cu 5-FU în perfuzie continuă este considerată
standard
♦ RR pot creşte după modularea cu AF, dar fără un efect clar asupra supravieţuirii
♦ IFN-α asociat cu 5-FU adaugă un plus de toxicitate, fără nici un beneficiu clinic
• Irinotecan (camptotecin, CPT-11) determină RR de 10-20% la
pacienţii în progresie după 5-FU, fiind considerat standard pentru acest
grup de pacienţi
• UFT (Tomudex®) a demonstrat o activitate similară cu 5-FU/AF în
bolus [26,27].

Prima linie de terapie va fi administrată precoce şi va consta din 5-

fluorouracil în variate asociaţii şi scheme. Regimurile cu 5-FU în
perfuzie lungă sunt mai puţin toxice de cât regimurile cu bolus.
Fluoropirimidinele orale (capecitabina) sunt o alternativă la administrarea
în bolus de 5-FU/LV (I, B).
Asociaţia 5-FU/LV/oxaliplatin sau 5-FU/LV/irinotecan determină
supravieţuri mai lungi decât 5-FU/LV (II, A).
Anticorpii monoclonali anti-factor de creştere endotelial trebuie luaţi în
considerare la anumiţi pacienţi selecţionaţi atent. Bevacizumab creşte
supravieţuirea generală şi supravieţuirea fără progresie în pima linie de
tratament în asociere cu regimurile pe bază de irinotecan. Cetuximab în
 Cancerul colo-rectal 17

asociere cu irinotecan este activ la pacienţii cu CCR metastatic, refractari

la irinotecan.
Chimioterapia de linia II trebuie avută în vedere la pacienţii care îşi
menţin un bun status de performanţă (I,A)”[29].

Tabel 12. PLANURI DE TRATAMENT UTILIZATE ÎN CANCERUL DE COLON

METASTATIC [3]

Linia I
FOLFOX4, FOLFOX6 sau CAPOX
FOLFIRI
5-FU/AF, IFL, FOLFIRI sau FOLFOX în asociaţie cu bevacizumab

Alte regimuri
Capecitabina (Xeloda®) monoterapie
Irinotecan monoterapie (350 mg/m2) sau IFL
XELOX (oxaliplatin şi capecitabină)
XELIRI (Irinotecan şi capecitabina)
5-FU monoterapie, perfuzie continuă

Linia a II-a
Orice regim care nu a fost utilizat în prima linie de tratament (ex. FOLFOX urmat de FOLFIRI)
Cetuximab monoterapie sau în asociaţie cu irinotecan

Tratamentul actual al CCR avansate reprezintă o expunere continuuă la

toţi agenţii activi, incluzând 5-fluorouracil, irinotecan, oxaliplatin şi
bevacizumab; aceasta va conduce la avantajul maxim de supravieţuire,
estimat actual la o medie >2 ani.
Complexitatea alegerilor terapeutice şi supravieţuirile pe termen lung
actuale obligă la individualizare terapiei; aceasta presupune utilizarea
tuturor agenţilor activi în cursul tratamentului, ţinînd cont de un echilibru
corect între eficacitatea şi toxicitatea regimurilor alese la fiecare etapă de
tratament a CCR avansate. Strategiile terapeutice actuale vor lua în
considerare terapii tip „stop & go”, intervale de menţinere a terapiei,
intervalele fără terapie ca şi reutilizarea agenţilor chimioterapeutice
prealabil folosiţi, astfel încît conceptul liniilor convenţionale de tratament
dispare, evoluând spre un sistem de tratament continuu [27].

BOALA RECIDIVATĂ
Tratamentul depinde de sediul recidivei. Opţiunile terapeutice includ
[26]:
• Rezecţia chirurgicală a recidivei locale
 Cancerul colo-rectal 18

• Rezecţia chirurgicală a metastazelor izolate hepatice, pulmonare,

ovariene
• Radioterapia paliativă
• Chimioterapia paliativă (fluoropirimidine cu modulare biochimică,
perfuzii continue, fluoropirimidine orale, citostatice noi)
• Terapii biologice (numai în cadrul unor studii clinice)

Bibliografie
1. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:195-201.
2. Miron L. Cancerele colo-rectale. În Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii şi
practică. Iaşi: Editura Kolos 2005:269-288.
3. Kim GP, Takimoto Ch, Allegra CJ. Colorectal cancer. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 107-122.
4. Niederhuber JE, Cole CE, Grochou L. Colon cancer. În: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New
York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1977-1942
5. Libutti SK, Saltz LB, Rustgi AK, et al. Cancer of the colon. În: DeVita VT JR, Hellman S, Rosenberg
SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:1061-1109.
6. Robustelli della Cuna G, Gennari L. Neoplasie dell’ aparecchio dirigente. În: Bonadonna G, ed. Medicina
oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:907-913.
7. Skibber JM, Minsky BD, Hohh PM. Cancer of the colon and of the rectum. În: DeVita VT Jr. Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2001:1216-1319.
8. Ellernhorn JDI, Cullinane CA, Coia LR, et al. Colorectal and anal cancers. În: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinarry approach. 8th ed. New York: CMP
Oncology, 2004:323-357.
9. UICC/AJCC – Cancerele de colon şi rect. În: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor
maligne. Ed. a 6-a (2002). Editura Ministerului Sănătăţii, 2005:72-77.
10. Taal BG, Van Tinteren H, Zoetmulder FA. Adjuvant 5-FU plus levamisole in colonic or rectal cancer:
Improven survival in stage II and III. Br J Cancer 2001;85:1437-1443.
11. Skibber JM, Eng C. Colon, rectal, and anal cancer management. În: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006: 704-732.
12. Sobrero A, Gugliemi A. Current controversis in the adjuvant therapy of colon cancer. Ann Oncol 2004;
15(suppl.4):iv39-iv41.
13. Cassidy J. Adjuvant chemotherapy for colon cancer. În: Perry CM, ed. Educational book of the American
Society of Clinical Oncology 41st annual meeting, 2005:260-263.
14. Tabernero J, Salazar R, Casado E. Targeted therapy in advanced colon cancer: the role of new therapies.
Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv55-iv62.
15. Miron L. Chimioterapia cancerelor colo-rectale. În: Stanciu C, ed. Cancerul colo-rectal: epidemiologie,
clinică, prevenţie. Iaşi: Editura „Gr.T.Popa”, 2003:262-294.
16. Miron L. Tratamentul sistemic al cancerelor colo-rectale. Standarde actuale şi perspective. Rev Med Chir
2003;107(4):752-775.
17. van Custem EJD, Oliveira J, Kataja VV. ESMO Minimum clinical recomandation for diagnosis, adjuvant
treatment and follow-up of colon cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i16-i17.
18. Labianca R, Garassimo MC. Adjuvant chemotherapy for colon cancer. În: Proceedings Book of 17th
International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris 2006:51-54.
19. Benson Al. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:231-293.
20. de Gramont A. Management of different lines of treatment in metastatic colorectal cancer. În:
Proceedings Book of the 17th International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris 2006:147-152.
 Cancerul colo-rectal 19

21. de Gramont A. Overview on the management of advanced colorectal cancer. În: Proceedings Book of the
15th International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris 2004:35-38.
22. Mass RD, Fyfe G, Hambleton J et al. Bevacizumab in combination with 5-FU/leucovorin improves
survival in patients with metastatic colorectal cancer: a combined analysis. J Clin Oncol 2004;22:274.
23. de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as
first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18(16):2938-2947
24. Miron L, Marinca M, Clement D. Tratamentul sistemic al cancerului colo-rectal metastatic: opţiuni şi
standarde actuale. Rev Ed Med Cont Gastroenterol 2006;1(5):53-61.
25. National Comprehensive Cancer Network. Colon cancer. În: Clinical practice guidelines in oncology.
2007, www.nccn.org
26. Ellenhorn JDI, Culliane CA, Coia LR, et al. Colon, rectal, and anal cancers. In: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica
Oncology 2007:339-365.
27. Grothey A. The continuum of care in colo-rectal cancer: eliminanting the concept of distinct lines of
treatment. In Govindan R, ed. American Society of Clinical Oncology Education Book 43rd Annual
Meeting 2007:224-228.
28. Hermann R. Colon cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, adjuvant treatment and
follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii21-ii22.
29. Van Cutsem EJD. Advanced colo-rectal cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii25-ii26.
Cancerul colo-rectal 20
 Cancerul colo-rectal 21

Cancerul colorectal avansat:

Recomandări ESMO pentru diagnostic,tratament şi
monitorizare

E. J. D. Van Cutsem1 & J. Oliveira2

Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*

1
Digestive Oncology Unit, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium;
2
Service of Medical Oncology, Portuguese Institute of Oncology, Lisbon, Portugal

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv61–iv63, 2009

doi:10.1093/annonc/mdp130

Incidenţa
În anul 2006, în Europa s-au înregistrat 412.000 cazuri noi de cancer colorectal, ceea
ce reprezintă 12,9% din totalul neoplaziilor. Cancerul colorectal a fost responsabil pentru
217.400 decese, reprezentând 12,2% din decesele prin cancer. Aproximativ 25% din pacienţi
se prezintă de la debut cu metastaze şi aproximativ 50% din pacienţii cu neoplasm de colon
vor dezvolta ulterior metastaze.

Diagnostic
Suspiciunea clinică de boală metastatică trebuie întotdeauna confirmată prin examene
radiologice imagistice adecvate (de obicei prin CT abdomen) si/sau ecografie hepatică şi
radiografie toracică.
În general, prima apariţie a unei metastaze trebuie confirmată citologic sau
histopatologic. Acest examen poate fi omis doar în cazul în care originea leziunilor este clară
(imaginea este compatibilă cu metastaze hepatice sau pulmonare, a apărut după 2-3 ani de la
diagnosticarea tumorii primare, la pacienţi cu risc crescut). Evaluarea stării generale, a
funcţiei diferitelor organe şi a patologiei asociate sunt factori determinanţi ai strategiei
terapeutice la pacienţii cu neoplasm de colon, stadiul metastatic.

Stadializare si strategia terapeutica

Pentru identificarea pacienţilor care pot beneficia de intervenţia chirurgicală cu viza
potenţial curativa sunt necesare efectuarea examenului clinic, hemogramă, teste funcţionale
hepatice şi renale, determinarea valorii antigenului carcinoembrionar, evaluare tomografică a
toracelui şi abdomenului. Starea generală a pacientului (inclusiv statusul de performanţă) este
un important factor pronostic şi predictiv. Se recomandă efectuarea suplimentară a altor
evaluări necesare a fi făcute înaintea unor intervenţii chirurgicale ample toracice sau
abdominale cu intenţie curativă. Examinarea FDG-PET poate furniza informaţii suplimentare
valoroase în cazul leziunilor cu aspect incert şi poate identifica noi leziuni în cazul în care se
planifică rezecţia metastazelor.
Alegerea opţiunii terapeutice optime trebui dezbătută în cadrul unei comisii
multidisciplinare, mai ales dacă sunt diagnosticate metastaze potenţial rezecabile.
 Cancerul colo-rectal 22

Tratament
Intervenţia chirurgicală trebuie luată în considerare la pacienţii cu metastaze unice
hepatice sau pulmonare.
După rezecţia completă a metastazelor hepatice sau pulmonare (R0) supravieţuirea la 5
ani este în jur de 25-35% [II,A]. Rezecţia parţială paliativă a leziunilor nu pare a aduce
beneficii. Este în curs de evaluare utilitatea ablaţia cu radiofrecvenţă în asociere cu
tratamentul sistemic, ca o terapie alternativă sau complementară rezecţiei chirurgicale a
metastazelor hepatice, în cazul în care aceasta nu este posibilă sau completă.
În cazul pacienţilor cu metastaze hepatice rezecabile, chimioterapia preoperatorie cu 5-
Fluorouracil(5FU)/Leucovorin(LV)/oxaliplatin (regimul FOLFOX) prelungeşte supravieţuirea
fără progresie (DFS) cu 7-8% la 3 ani [I, B]. Chimioterapia perioperatorie trebuie administrată
3 luni (şase cicluri) înainte şi 3 luni după rezecţia chirurgicală a metastazelor.
Metastazele hepatice iniţial nerezecabile pot fi convertite la rezecabilitate după
chimioterapie, iar în această situaţie trebuie luată în discuţie intervenţia chirurgicală de către o
echipă multidisciplinară (diminuarea doar a numărului de metastaze nu poate fi luată în
considerare, deoarece majoritatea metastazelor care apar imagistic în remisiune completă
conţin încă celule tumorale viabile). Combinaţiile de chimioterapice sunt recomandate la
pacienţii cu metastaze potenţial rezecabile. Există puţine date referitoare la combinaţia de trei
medicamente citotoxice, dar acestea susţin o creştere a ratei de rezecabilitate după utilizarea
combinaţiei 5-FU, oxaliplatin, irinotecan, deşi preocuparea privind toxicităţile limitează
utilizarea acestui regim la cazuri atent selecţionate. Combinaţia dintre doua medicamente
citotoxice asociate cu cetuximab la pacienţii fără mutaţii KRAS (wild-type) sau cu
bevacizumab pare să crească rata de rezecabilitate a metastazelor hepatice iniţial nerezecabile.
Chimioterapia paliativă de linia I trebuie aplicată precoce şi constă din
fluoropirimidine (5-Fluorouracil administrat intravenos sau fluoropirimidine orale) în variate
combinaţii si regimuri terapeutice. Fluoropirimidinele orale, capecitabină şi uracil-tegafur
(UFT)/LV în monochimioterapie reprezintă o alternativă la administrarea intravenoasă de 5-
FU/leucovorin, dar nu se cunoaşte încă profilul lor de siguranţă şi eficienţa faţă de 5-FU.
Combinaţia chimioterapică dintre 5-FU/LV/oxaliplatin (regimul FOLFOX) sau
5FU/LV/irinotecan (regimul FOLFIRI) determină rate de supravieţuire superioară faţă de
5FU/LV(I, B). FOLFOX si FOLFIRI au eficienţă similara, dar diferă în ceea ce priveşte
profilul de toxicitate: alopecia şi neutropenia apar mai frecvent la pacienţii trataţi cu
irinotecan, în schimb neuropatia apare mai frecvent după oxaliplatin (I, B). Doua studii
(FOCUS şi CAIRO) au arătat că combinaţia de chimioterapice nu a fost superioară
tratamentului secvenţial, astfel încât iniţierea cu fluoropirimidine monoterapie rămâne un
tratament viabil la pacienţi selecţionaţi, cu status de performanţă modificat (I, B). Cu toate
acestea, atunci când se doreşte obţinerea unui răspuns obiectiv (ca de exemplu atunci când se
are în vedere rezecţia chirurgicală a metastazelor) combinaţia de agenţi chimioterapici rămâne
opţiunea terapeutică cea mai bună (IV). Expunerea la toate cele trei medicamente
(fluoropirimidine, oxaliplatin, irinotecan) în diferite secvenţe, conduce la cea mai lungă
supravieţuire.
Combinaţia capecitabina+oxaliplatin (CAPOX) este o alternativă cu eficienţă
echivalentă la regimul 5FU/LV/oxaliplatin (FOLFOX) [I, A]. Combinaţia
capecitabina/irinotecan (2000mg/m2/zi şi 250 mg/m2 administrată la 3 săptămâni) este mai
toxică decât 5FU/LV/irinotecan. Din acest motiv acest regim este mai rar utilizat în forma sa
originală. Un regim cu doze mai mici, pare a fi mai puţin toxic, menţinându-şi totuşi eficienţa.
Durata optimă a chimioterapiei în cancerul colorectal metastatic rămâne controversată.
Există două opţiuni: chimioterapia se administrează o durată fixă de timp, fie se administrează
până la progresie sau până la toxicităţi intolerabile. Dacă apar toxicităţii cumulative sau dacă
s-a obţinut controlul bolii, combinaţiile de chimioterapice se pot întrerupe, sau se pot ajusta
 Cancerul colo-rectal 23

dozele utilizate. Tratamentul de întreţinere cu fluoropirimidină în monochimioterapie după

administrarea unei combinaţii chimioterapice prelungeşte DFS [I, B]. Reintroducerea
regimurilor combinate se indică de obicei la momentul progresiei.
Chimioterapia de linia a II-a este indicată pacienţilor cu status de performanţă bun. La
pacienţii care progresează după monoterapia cu fluoropirimidine, linia a doua de tratament
constă din asociere de oxaliplatin sau irinotecan. Progresia după tratament cu FOLFOX
impune pentru linia a doua de tratament administrarea unui regim cu irinotecan, iar după
progresia sub tratament cu FOLFIRI se recomandă FOLFOX ca a doua linie de tratament.
La pacienţii cu neoplasm de colon stadiul metastatic trebuie luată în considerare
administrarea de bevacizumab, un anticorp monoclonal anti VEGF, deoarece acesta creşte
supravieţuirea şi DFS în prima linie de tratament, în asociere cu 5-FU/LV şi irinotecan şi în
combinaţie cu 5-FU/LV[I, B]. Bevacizumabul creşte supravieţuirea şi DFS în combinaţie cu
FOLFOX în a doua linie de tratament[I, B]. Bevacizumabul creşte supravieţuirea fără semne
de progresie în combinaţie cu o fluoropirimidină plus oxaliplatin în prima linie de tratament a
cancerului colorectal metastatic [I, B]. Tratamentul cu bevacizumab este grefat de câteva
efecte adverse de clasă şi anume hipertensiune, proteinurie, tromboze arteriale, sângerări ale
mucoasei, perforaţii ale mucoasei şi scăderea capacităţii de vindecare a rănilor. Pacienţii cu
vârsta peste 65 de ani, cu antecedente de evenimente trombotice au un risc şi mai mare de a
face tromboze arteriale în timpul tratamentului cu bevacizumab. Nu există markeri
moleculari validaţi, predictivi pentru răspunsul la tratamentul cu bevacizumab.
Cetuximabul şi panitumumabul, anticorpii anti-EGFR, sunt eficienţi ca monoterapie în
cancerul colorectal metastatic, refractar la chimioterapie. S-a arătat că cetuximabul creşte
supravieţuirea pacienţilor chemorezistenţi, în comparaţie cu tratamentul suportiv (BSC) [I, B].
Studiul care a utilizat panitumumab nu a arătat o diferenţă în ceea ce priveşte supravieţuirea,
deoarece designul studiului a permis trecerea de pe un braţ pe altul. Combinaţia cetuximab
irinotecan este mai activă decât monoterapia cu cetuximab la pacienţii chimiorezistenţi. Nu
există studii privind asocierea panitumumabului cu alte chimioterapice. Eficacitatea
cetuximabului şi panitumumabului este confirmată la pacienţii fără mutaţii KRAS [II, A].
Anticorpii anti EGFR nu trebuie utilizaţi la pacienţii cu tumori care prezintă mutaţii KRAS.
Combinaţia cetuximab-irinotecan a devenit tratamentul de referinţă la pacienţii cu tumori
chimiorezistente, fără mutaţii KRAS, care pot tolera acest tratament.
Eficacitatea combinaţiei FOLFIRI este crescută în prima linie de tratament atunci când
cetuximabul se asociază cu FOLFIRI sau FOLFOX la pacienţii fără mutaţii KRAS.
Anticorpii anti EGFR induc la majoritatea pacienţilor trataţi un rash acneiform.
Hipomagnesiemia este un alt efect advers al acestei clase. Cetuximabul este un anticorp
chimeric care produce mai frecvent reacţii alergice decât anticorpul monoclonal umanizat
panitumumab.

Evaluarea răspunsului

Se recomandă anamneză, examen fizic, determinarea valorii antigenului

carcinoembionar dacă iniţial valoarea acestuia a fost crescută şi examen CT al regiunii
afectate după 2-3 luni de chimioterapie paliativă [IV].

Bibliografie

1. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with
fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised
trial. Lancet 2000; 355:
1041–1047.
 Cancerul colo-rectal 24

2. de Gramont A, Figer A, Seymour M et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin
as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J ClinOncol 2000; 18: 2938–2947.
3. Tournigand C, Andre T, Achille E et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence
in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study.J Clin Oncol 2004; 22: 229–237.
4. Van Cutsem E, Hoff PM, Harper P et al. Oral capecitabine vs intravenous 5-fluorouracil and
leucovorin: integrated efficacy data and novel analyses from two large, randomised phase III trials. Br
J Cancer 2004; 90: 1190–1197.
5. Rougier P, Van Cutsem E, Bajetta E et al. Randomised trial of irinotecan versus fluorouracil by
continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet
1998; 352: 1407–1412.
8. Van Cutsem E, Nordlinger B, Adam R et al. Towards a pan-European consensus on the treatment of
patients with colorectal liver metastases. Eur J Cancer 2006; 42: 2212–2221.
9. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and
leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350: 2335–2342.
10. Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan
in irinotecan refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 337–345.
11. Tournigand C, Cervantes A, Figer A et al. FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin stop-and-go
in advanced colorectal cancer. Optimox1, a randomised GERCOR study. J Clin Oncol 2006; 24: 394–
400.
12. Cassidy Clarke S, Diaz-Rubio E et al. Randomized phase III study of capecitabina plus oxaliplatin
compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal
cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 2006–2012.
13. Arkenau H-T, Arnold D, Cassidy J et al. Efficacy of oxaliplatin plus capecitabina or infusional
fluorouracil/leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: a pooled analysis of randomized
trials. Clin Oncol 2008; 26: 5910–5917.
14. Saltz LB, Clarke S, Dı´az-Rubio E et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based
chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin
Oncol 2008; 26: 2013–2019.
15. Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan
in irinotecan refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 337–345.
16. Jonker D, O’Callaghan C, Karapetis C et al. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. N
Engl J Med 2007; 357: 2040–2048.
17. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best
supportive care compared with best supportive carealone in patients with chemotherapy-refractory
metastatic colorectal cancer. J
Clin Oncol 2007; 25: 1658–1664.
18. Amado RG, Wolf M, Peeters M, Van Cutsem E et al. Wild-type KRAS is required for
panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J ClinOncol 2008; 26: 1626–1634.
Cancerul colo-rectal 25