1

2
immortalization

3
4
Evoluţia celulei după citokineză, de‐a lungul fazei G1 este dependentă de factori de
creştere. Retragerea factorilor de creşetere din mediul extracelular previne intrarea în
fază S şi induce intrarea in faza G0

Această dependenţă de factorii de creştere (de exemplu factor de creştere epitelial – EGF
(epitelial growth factor) nu este prezentă pe toată durata fazei G1, ci doar până într‐un
anumit punct al acesteia, denumit punctul de restricţie G1.

5
6
Mitogen = factor de creştere. Semnalizarea prin factori de creştere se realizează prin calea
de semnalizare MAPK (vezi cursul de semnalizare celulară), care foloseşte receptori tirozin‐
kinazici pentru activarea unor proteine G mici. Această cale de semnalizare este frecvent
asociată cu supravieţuirea şi proliferarea celulară, care se traduc, în acest context, în
activarea programului de progresie a ciclului celular.

7
8
9
10
În această imagine este ilustrat ciclul de viaţă al unei cicline care se acumulează în mitoză.
Cantitatea de ciclină creşte progresiv în celulă în interfază, până atinge o concentraţie
critică, după care este degradată rapid, iar ciclul se reia cu fiecare diviziune.

11
Ciclinele formează o familie a cărei membri sunt notaţi cu litere, ca in această imagine.
Caracteristic ciclinelor este faptul că fiecare dintre ele atinge un vârf de concentraţie într‐o
anumită fază a ciclului celular, declanşând evenimente specifice. Pentru a nu induce aceste
evenimente mai mult decât este nevoie (de exemplu, reluarea ciclului de sinteza a
ADNului), ciclina care le controlează este rapid degradată.

12
Ciclinele nu controlează în mod direct procesele care determină progresia prin ciclul celular,
ci activează kinaze care fosforilează proteine direct responsabile de modificările care apar
în fiecare fază.
Fiecare ciclină are ca partener o anumită kinază, denumită kinaza dependentă de ciclină
(cyclin‐dependant kinase CDK). O pereche ciclina‐CDK este prezentă doar într‐o anumită
fază a ciclului celular, indeplinind un anumit rol, după cum este ilustrat în imagine.

13
Diagrama prezintă ciclul de viaţă al complexului ciclină‐CDK şi trebuie “citită” începând cu
săgeata albastră, care indică sinteza de novo a unei cicline. Odată sintetizată, aceasta se va
cupla cu kinaza parteneră (CDK), care există deja în citoplasmă, dar în stare inactivă. Simpla
asociere ciclină‐kinază nu este suficientă pentru activarea kinazei, care are nevoie, la rândul ei,
să fie fosforilată (‐P) pentru activare. Iniţial, pentru un control riguros al evenimentelor, kinaza
suferă o dublă fosforilare, la două situsuri diferite, din care unul este inhibitor al activităţii
kinazice. Defosforilarea (eliminarea fosfatului) din acest situs inhibitor permite activarea kinazei
şi exercitarea efectului. Celula mai dispune de o modalitate de control a
activităţii kinazice, chiar în codiţiile în care kinaza a fost deja fosforilată în situsul activator,
prin legarea unei proteine inhibitorii la complexul ciclina‐CDK. Această intervenţie poate
stopa temporar intervenţia kinazei, până la efectuarea unei eventuale corecţii. După
efectuarea corecţiei, inhibitorul este înlăturat prin ubiquitinare şi kinaza îşi poate relua
activitatea.
Ciclul de viaţă se încheie prin ubiquitinarea ciclinei.

14
15
Factorii de transcriere din familia E2F controlează expresia unor gene care codifică proteine
implicate în mitoză şi repararea ADNului. În absenţa kinazei specifice, expresia genică este
inhibată de un complex represor. Fosforilarea (‐P) factorilor de transcriere din acest
complex duc la dezasamblarea lui şi ocuparea situsului de legare de un alt membru al
familiei, care poate recruta un activator şi iniţia transcrierea genică.

16
17
18
But also by irradiation or alkylating factors

19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
Proteinele pro‐apoptotice din familia Bcl‐2 au capacitatea de a oligomeriza in prezenţa unui
activator si de a forma un por la nivelul membranei mitocondriale externe, care eliberează
în citosol citocromul c. Pentru a preveni acest efect devastator, în celula normală activatorul
este blocat de o proteină antiapoptotică Bcl‐2. Dacă însă programul intrinsec de apoptoză
este activat, atunci se sintetizează o proteină “rea” (Bad) care eliberează activatorul din
complexul cu proteina Bcl‐2 antiapoptotică, declanşând procesul de permeabilizare a
membranei mitocondriale externe.

36
Citocromul c liber citoplasmatic este legat de o proteină accesorie care oligomerizează şi
recrutează caspaza reglatorie 9, formând apoptozomul. În apoptozom caspaza 9 este
activată, activând la rândul ei caspazele efectorii.

37
38
39
40
41