Sunteți pe pagina 1din 10

SINDROMUL BECKWITH – WIEDEMANN (Disomie

CAZUL  6  uniparentală și defect de amprentare, MIM 130650)


Cromozomial cu defecte de amprentare

PRINCIPII CONTEXT GENERAL


• Mecanisme patogenice multiple Etiologia și incidența bolii
• Amprentare
Sindromul Beckwith-Wiedemann (BWS, MIM 130650) este un
• Disomie uniparentală
sindrom panetnic, de obicei sporadic, dar care poate totuși, rareori,
• Tehnologia de reproducere asistată
beneficia de o transmitere autozomal dominantă. BWS afectează
aproximativ 1 din 13.700 de nou-născuți.
CARACTERISTICI FENOTIPICE MAJORE BWS rezultă dintr-un dezechilibru al exprimării genelor
ampren­tate din regiunea p15 a cromozomului 11. Genele regăsite
• Vârsta de debut: Prenatal în această regiune sunt reprezentate de genele KCNQOT1 și H19,
• Supradezvoltare pre şi postnatală ARNs necodant (vezi Capitolul 3) și genele CDKN1C și IGF2, care
• Macroglosie codifică pentru proteine. În mod normal, genele IGF2 și KCNQOT1
• Omfalocel sunt amprentate și exprimate doar la nivelul alelei paterne, în timp
• Visceromegalie ce genele CDKN1C și H19 sunt exprimate doar la nivelul alelei
• Tumori embrionare în copilărie materne. Gena IGF2 codifică un factor de creștere asemănător
• Hemihiperplazie insulinei care determină creșterea; în contrast, gena CDKN1C
• Anomalii renale codifică un supresor al ciclului celular care împiedică divizarea și
• Citomegalie adrenocorticală creșterea celulelor. Transcripția ARN-urilor H19 și KCNQ1
• Hipoglicemie neonatală suprimă expresia copiei materne a IGF2, respectiv a copiei paterne
a CDKN1C.
ISTORIC ȘI TABLOU CLINIC Expresia neechilibrată a genelor amprentate de la nivelul
11p15 se datorează mai multor mecanisme. Mutațiile din alela
A.B, gravidă primipară în vârstă de 27 ani, se prezintă în centrul de maternă CDKN1C se regăsesc în 5-10% din cazurile sporadice și
diagnostic prenatal pentru ecografia de trimestrul II și sfat genetic ca în 40% din cazurile familale cu transmitere autozomal dominantă
urmare a identificarii la ecografia de rutină a unui făt de sex masculin, a BWS. Însă, majoritatea pacienților cu BWS au pierdut expresia
mai mare în raport cu vârsta gestațională, prezentând un posibil alelei materne CDKN1C din cauza amprentării anormale, nu a
omfalocel. Sarcina, obținută spontan, este prima pentru ambii mutațiilor. La 10-20% dintre persoanele cu BWS, pierderea expre-
parteneri. După confirmarea prin ecografia de trimestrul II a siei alelei materne CDKN1C și creșterea expresiei genei IGF2 sunt
anomaliilor identificate prin prima ecografie, familia a fost consiliată cauzate de izodisomia paternă de 11p15. Deoarece recombinarea
cu privire la etiologia acestora, majoritatea putând fi compatibile cu somatică care duce la disomie segmentară uniparentală apare
sindromul Beckwith-Wiedemann și cu faptul că postnatal pot fi după concepție, indivizii cu disomie segmentară uniparentală
identificate și altele. În urma sfatului genetic, cuplul a decis refuzarea prezintă un mozaicim celular necesită testarea și altor țesuturi în
manevrei invazive (amniocenteza). Copilul, B.B, a fost născut prin afară de sânge pentru a evidenția izodisomia. Câțiva dintre paci-
cezariană, la 37 săptămâni, cu o greutate de 4,319 kg și o placentă enții cu BWS prezintă o anomalie cromozomială detectabilă, cum
deosebit de mare. La naștere a fost confirmat omfalcocelul, dar au ar fi translocația maternă, inversie la nivelul cromozomului 11 sau
fost identificate și alte malformații precum macroglosia și duplicație la nivelul cromozomului patern 11p15. De asemenea,
verticalizarea pliurilor lobului urechii. Un specialist în Genetică a mult mai rar, la pacienții afectați de BWS au fost identificate
stabilit diagnosticul clinic de sindrom Beckwith-Wiedemann. Odată cu microdeleții ale genelor KCNQ1 și H19, care perturbă
manifestarea unei hipoglicemii, B.B. a fost plasat în unitatea de amprentarea.
terapie intensivă pentru nou-născuți unde i-a fost administrat
intravenos glucoză timp de o săptămână; hipoglicemia s-a remis
spontan. Evaluarea cardiacă a fost normală, iar omfalcocelul a fost
corectat chirurgical fără dificultate. Studiile de metilare ale genei
Patogenie
KCNQOT1 au confirmat un defect de amprentare la nivelul 11p15, În timpul formării gameților și a dezvoltării embrionare timpurii,
defect ce se asociază cu diagnosticul de sindrom Beckwith- a fost observat un model diferit de metilare a ADN-ului în cadrul
Wiedemann. A fost recomandată examinarea ecografică abdominală genelor KCNQ1 și H19 la bărbați și femei. Cel mai ușor, amprenta-
o dată la 3 luni, până la vârsta de 8 ani, în vederea identificării rea anormală în BWS este detectată prin analiza metilării ADN la
dezvoltării unei posibile tumori Wilms, dar și măsurarea nivelului de nivelul insulelor CpG specifice din genele KCNQOT1 și H19. La
alfafetoproteină serică la fiecare 6 săptămâni, ca metodă de screening 60% dintre pacienții cu BWS a fost evidențiată hipometilarea alelei
pentru hepatoblastom în primii 3 ani de viață. La consultul de materne KCNQOT. La alți 2-7% dintre pacienți, hipermetilarea
recontrol, familiei i-a fost explicat că istoricul familial negativ și genei materne H19 scade expresia acesteia, rezultând a exprimare
cariotipurile parentale normale susțin ipoteza diagnosticului de în exces a IGF2. Expresia necorespunzătoare a IGF2 din ambele
sindrom sporadic Beckwith-Wiedemann, prin defect de amprentare, alele parentale poate explica o parte din dezvoltarea excesivă obser-
riscul de recurență fiind scăzut în această situație. vată în BWS. În mod similar, pierderea expresiei copiei materne a
CDKN1C elimină o restricționare a creșterii fetale.
CAZUL 6 — SINDROMUL BECKWITH – WIEDEMANN 403

RISCUL DE RECURENȚĂ
Riscul de recurență pentru frații și descendenții copiilor cu BWS
variază foarte mult în funcție de mecanismul molecular implicat în
producerea bolii.
Screening-ul prenatal pentru sarcini care nu au fost cunoscute
anterior ca având un risc crescut de BWS, prin examen ecografic și
analiza alfa-fetoproteinei serice materne poate conduce la analiza
cromozomilor și/ sau la testarea genetică moleculară. Testarea
prenatală specifică este posibilă prin analiza cromozomilor pentru
familiile cu anomalii cromozomiale moștenite sau prin testarea
genetică moleculară pentru familiile în care a fost definit mecanis-
mul molecular al BWS.
Figura C-6  Macroglosie specifică la un copil în vârstă de 4 luni afectat de
sindrom Beckwith-Wiedemann. Diagnosticul a fost stabilit imediat după naștere pe baza Riscul crescut pentru sindromul Beckwith-Wiedemann în
următoarelor caracteristici clinice: macrosomie, macroglosie, omfalocel, un pliu discret al
urechii către dreapta, hipoglicemie neonatală. Nu a fost evidențiată organomegalie. Cario-
cazul utilizării tehnologiilor de reproducere asistată
tipul a fost normal, iar studiile moleculare au evidențiat o hipometilare a genei KCNQOT1. Tehnicile de reproducere asistată (TRA), cum ar fi fertilizarea in vitro
Vezi Surse şi multumiri.. (FIV) și injectarea intracitoplasmatică a spermatozoizilor, au devenit
practice curente, reprezentând acum 1-2% din totalul nașterilor din
multe țări. Studiile retrospective au demonstrat că TRA a fost utilizată
de 10-20 ori mai frecvent în timpul sarcinilor care au dus la nașterea
Fenotip și evoluție naturală de copii cu BWS comparativ cu grupurile de control. Riscul pentru
BWS este asociat cu o supradezvoltare anormală pre și postnatală. BWS după FIV este estimat la 1 din 4.000, ceea ce reprezintă un risc
Până la 50% din persoanele afectate sunt premature și mai mari de trei ori mai mare decât în populația generală.
decât vârsta gestațională la naștere. Placentele sunt deosebit de Motivul pentru care TRA crește incidența defectelor de impri-
mari, iar sarcinile sunt adesea complicate cu polihidramnios mare nu este cunoscută. Incidența sindromului Prader-Willi       (Cazul
(creș­
tere anormală a cantității de lichid amniotic). Printre 38), datorat unui defect de amprentare paternă, nu s-a dovedit a fi
complicațiile adiționale, la sugarii cu BWS se numără omfalocelul, mai crescută la sarcinile obținute prin FIV, în timp ce frecvența
macroglosia (Fig. C-6), hipoglicemia neonatală și cardiomiopatia, sindromului Angelman, datorate unui defect de amprentare
toate contribuind la o rată a mortalității de 20%. Hipoglicemia maternă, este mai crescută la sarcinile obținute prin FIV, sugerând
neonatală este, de obicei ușoară și tranzitorie, dar au fost docu- o relație specifică între TRA și amprentarea maternă. Deoarece
mentate și unele cazuri de hipoglicemie mai severă. Malformațiile amprentarea paternă are loc cu mult înainte de FIV, în timp ce
renale și nivelul ridicat al calciului urinar cu nefrocalcinoză și amprentarea maternă are loc mult mai aproape de momentul
nefrolitiază sunt prezente la aproape jumătate din pacienții cu fertilizării, rolul procedurii FIV în predispoziția la apariția defec-
BWS. Hiperplazia diferitelor segmente ale corpului sau a organ- telor de amprentare merită studiată serios.
elor selec­tate poate fi prezentă la naștere și poate deveni mai mult
sau mai puțin evidentă în timp. Dezvoltarea este normală la per-
soanele cu BWS, cu excepția cazului în care prezintă o anomalie ÎNTREBĂRI ȘI DISCUȚII
cromozomială dezechilibrată.
Copiii cu BWS au un risc crescut de dezvoltare de tumori 1. Discutați despre posibilele cauze ale apariției tumorilor embrionare
embrio­nare, în special tumora Wilms și hepatoblastomul. Riscul în BWS. De ce ar scădea această frecvență cu vârsta?
general pentru neoplazie la copiii cu BWS este de aproximativ 7,5%; 2. Discutați motivele pentru care genele amprentate afectează
acest risc scade după vârsta de 8 ani. frecvent dimensiunea fetală. Denumiți o altă stare asociată cu
disomie uniparentală a unui alt cromozom.
3. Pe lângă defectele de amprentare, discutați alte tulburări genetice
Conduita terapeutică
care pot cauza infertilitate și pot fi transmise prin TRA.
Conduita BWS implică tratamentul simptomelor, cum ar fi repara- 4. În plus față de mutațiile din genele implicate în BWS, discutați
rea și gestionarea hipoglicemiei și a omfalcocelului. Tehnicile spe- despre modul în care o mutație în regiunea de control a locusului
ciale de hrănire sau logopedia pot fi necesare din cauza macroglosiei. de amprentare ar putea cauza BWS.
Intervenția chirurgicală poate fi necesară pentru defectele peretelui
abdominal, discrepanțele lungimii piciorului și malformațiile
renale. Dacă hipercalcemia este prezentă, poate fi instituită terapie
medicală pentru a reduce excreția de calciu. Screening-ul periodic
pentru tumorile embrionare este esențial deoarece acestea sunt
neoplazii periculoase cu creștere rapidă. Recomandările actuale BIBLIOGRAFIE
pentru monitorizarea tumorilor sunt examinarea ecografică abdo­ Jacob KJ, Robinson WP, Lefebvre L: Beckwith-Wiedemann and Silver-Russell syndromes:
minală la fiecare 3 luni pentru primii 8 ani de viață și măsurarea opposite developmental imbalances in imprinted regulators of placental function and
nivelului seric al alfa-fetoproteinei pentru hepatoblastom la fiecare embryonic growth, Clin Genet 84:326–334, 2013.
6 săptămâni pentru primii câțiva ani de viață. În plus, persoanelor Shuman C, Beckwith JB, Smith AC, et al: Beckwith-Wiedemann syndrome. Available from:
afectate li se recomandă efectuarea unei ecografii renale anuale, de http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1394/.
la 8 ani până la adolescență, pentru a identifica eventuale afecțiuni Uyar A, Seli E: The impact of assisted reproductive technologies on genomic imprinting and
renale sau nefrocalcinoza medulară. imprinting disorders, Curr Opin Obstet Gynecol 26:210–221, 2014.
CANCERELE EREDITARE DE SÂN ȘI OVAR
CAZUL  7  (mutații BRCA1 și BRCA2)
Autozomal dominant

PRINCIPII BRCA2, mutație observată anterior și la alți pacienți cu cancer de


• Gena supresoare de tumori sân cu debut precoce. În timpul discuției despre rezultatele acestei
• Carcinogeneză etapizată analize, S.M. a întrebat dacă fetele ei de 6 și 7 ani ar trebui testate.
• Mutație somatică Consilierul genetic a explicat că, dat fiind faptul că mutațiile prezintă
• Penetranță incompletă și expresivitate variabilă un risc redus în copilărie, decizia de a face teste genetice ar fi mai
• Efect fondator bine să fie lăsată până când copiii erau suficient de maturi pentru a
decide cu privire la utilitatea unor astfel de teste; S.M.a fost de
acord cu această consiliere.
CARACTERISTICI FENOTIPICE MAJORE Cinci rude adulte au fost alese pentru a beneficia de teste
predictive, iar la patru dintre ele (inclusiv un bărbat) a fost
• Vârsta de debut: Adult
identifi­cată mutația probandei; pentru una dintre femei s-a practicat
• Cancer mamar
o mastectomie bilaterală profilactică. Riscul de apariție a cancerului
• Cancer ovarian
la alte organe a fost discutat, de asemenea, cu toți purtătorii de
• Cancer de prostată
mutații.
• Multiple tipuri de cancer primar

ISTORIC ȘI TABLOU CLINIC


S.M., o femeie în vârstă de 27 ani, anterior sănătoasă, a fost trimisă CONTEXT GENERAL
de către ginecologul ei spre o clinică de oncogenetică după ce a Etiologia și incidența a bolii
fost diagnosticată cu cancer de sân. Ea era preocupată de riscul
copiilor ei de a dezvolta cancer, dar și de riscul ei de a dezvolta și Mutațiile principalelor gene de predispoziție la cancer sunt respon-
un cancer ovarian. Mama ei, două mătuși materne și bunicul matern sabile de 3-10% din cazurile de cancer mamar și au o prevalență
au avut cancer la sân; mama ei a avut, de asemenea, cancer ovarian globală estimată de 1/300 la 1/800 cazuri. Două dintre aceste gene
(Fig. C-7). Consilierul genetic i-a explicat că antecedentele familiale sunt BRCA1 și BRCA2. În populația nord-americană generală,
ale cancerului de sân indică o predispoziție ereditară și a calculat că prevalența mutațiilor BRCA1 este cuprinsă între 1/500 și 1/1000;
riscul probandului de a fi purtător al unei mutații în genele de prevalența mutațiilor BRCA2 este de aproximativ două ori mai
susceptibilitate la cancerul de sân BRCA1 sau BRCA2 este mult mare. Există totuși diferențe semnificative în distribuția etnică a
peste pragul ce ar justifica o secvențiere a genelor. Pe baza mutațiilor patogene în rândul familiilor cu două sau mai multe
discuțiilor ulterioare privind riscurile de prognoză și recurență, S.M. a cazuri de cancer mamar sau ovarian. Mutațiile genelor BRCA1 sau
ales practicarea secvențierii ADN a genelor BRCA1 și BRCA2. BRCA2 sunt regăsite în aproximativ 70-80% din cazurile de cancer
Secvențierea a identificat o mutație prematură terminală într-o alelă mamar familial, dar numai în mică parte din cazurile de cancer de
sân în general (vezi Capitolul 15).

d. 70 d. 84

d. 48 d. 67 d. 72 d. 68
Br 45 Pr 65 Br 62

48 50 44 46 d. 52 42 d. 52 47 d. 42 40 Px
Br 48 Br 42 Br 42 Pa 51 Br 42 Bmx
Bso Ov 43
Lu 52

15 6 17 28 33 29 27 25 27 29 6
Br 27
Figura C-7  Family segregating a BRCA2 C3590G mutation. The proband, S.M., is indicated by an arrow. Blue symbols indicate a diagnosis of cancer. Ages are shown directly below
the symbol. A plus sign identifies carriers of the BRCA2 mutation, and a minus sign identifies noncarriers as determined by DNA sequencing. Cancer diagnoses are followed by the age at
diagnosis. Cancer abbreviations: Br, breast; Lu, lung; Ov, ovarian; Pa, pancreatic; Pr, prostate. Other abbreviations: Bso, bilateral salpingo-oophorectomy; d., age at death; Px Bmx, prophylactic
bilateral mastectomy. See Sources & Acknowledgments.
CAZUL 7 — CANCERELE EREDITARE DE SÂN ȘI OVAR 405

Patogenie Riscul cumulativ (%) după vârsta de 70 ani


Genele BRCA1 și BRCA2 codifică ubicuitar proteine nucleare​​ care Femei Bărbați
mențin integritatea genomică prin reglarea reparării ADN,
transactivării transcripționale și a ciclului celular. Cancer Cancer Cancer Cancer de
În ciuda expresiei ubicuitare a BRCA1 și BRCA2, mutațiile de sân ovarian de sân prostată
acestor gene predispun preponderent la neoplaziile mamare și Populația generală 8-10 1.5 <0.1 10
ovariene. Pierderea funcției BRCA1 sau BRCA2 permite probabil Purtători ai mutației 40-87 16-63 ? 25
acumularea și a altor mutații care sunt responsabile în mod direct BRCA1
de neoplazie. În concordanță cu această ipoteză, carcinomul mamar Purtători ai mutației 28-84 27 6-14 20
și ovarian al pacienților cu mutații ale BRCA1 sau BRCA2 prezintă BRCA2
instabilitate cromozomială și mutații frecvente ale altor gene supre-
soare de tumori.
Formarea tumorii la purtătorii de mutații BRCA1 sau BRCA2 în
linia germinală poate fi explicată prin două ipoteze: fie alela BRCA1,
fie alela BRCA2 își pierd funcția în celulele tumorale (vezi Capitolul
15). Pierderea somatică a funcției celei de-a doua alele poate să deoarece pot rămâne resturi de țesut mamar. În mod similar,
apară printr-o varietate de mecanisme, inclusiv pierderea hetero­ anexectomia bilaterală poate reduce riscul de cancer ovarian cu mai
zigozității, mutația intragenică sau hipermetilarea promotorului. mult de 90%.
Datorită frecvenței ridicate a pierderii funcției celei de-a doua alele,
BRCA1 sau BRCA2, familiile în care este prezentă o mutație BRCA1
sau BRCA2 în linia germinativă, manifestă o transmitere autozomal RISCUL DE RECURENȚĂ
dominantă a neoplaziei. Sexul feminin, vârsta și antecedentele familiale sunt cei mai impor-
Prevalența mutațiilor individuale ale BRCA1 sau BRCA2 în tanți factori de risc pentru cancerul de sân. În populațiile occiden-
populația generală variază foarte mult și sugerează deseori un efect tale, incidența cumulativă a cancerului mamar la femei este de
fondator. În Islanda, mutația BRCA2 999del5 apare pe un haplotip 1/200 la 40 ani, 1/50 la 50 ani și la 1/10 la 70 ani. Dacă pacienții au
specific și are o prevalență de 0,6% în această populație. La evreii o rudă de gradul întâi la care cancerul mamar s-a dezvoltat după
Ashkenazi, mutațiile BRCA1 185delAG și 5382insC, și mutația 55 ani, ei au un risc relativ de 1,6 pentru cancerul de sân, în timp
BRCA2 6174delT se produc, de asemenea, în haplotipuri specifice ce riscul relativ crește la 2,3 dacă cancerul mamar s-a dezvoltat la
și au prevalențe de 1%, 0,4% și, respectiv, 1,2%. membrul familiei înainte de 55 ani și la 3,8 dacă s-a dezvoltat
înainte de 45 ani. Dacă ruda de gradul întâi a avut cancer mamar
bilateral, riscul relativ este de 6,4.
Fenotip și evoluție naturală Copiii unui pacient cu mutație BRCA1 sau BRCA2 în linia ger-
Pacienții cu mutații ale liniei germinale BRCA1 sau BRCA2 pre- minală au un risc de 50% de a moșteni această mutație. Din cauza
zintă un risc crescut pentru mai multe tipuri de cancer (vezi penetranței incomplete și a expresivității variabile, dezvoltarea și
Tabelul). În plus față de riscul crescut de cancer mamar și ovarian apariția cancerului nu pot fi anticipate cu precizie.
la femei, mutațiile BRCA1 conferă un risc crescut pentru cancerul
de prostată, pentru melanom și posibil pentru cancerul de colon.
În mod similar, în plus față de cancerul mamar și ovarian la femei, ÎNTREBĂRI ȘI DISCUȚII
mutațiile germinale BRCA2 cresc riscul de cancer de prostată,
pancreatic, biliar, de vezică biliară, melanom și cancer de sân la 1. La ce vârstă și în ce condiții ar putea fi potrivită testarea unui copil
bărbați. cu risc?
Dintre purtătorii de sex feminin ai unei mutații germinale 2. Care este riscul pentru dezvoltarea cancerului de prostată la un fiu
BRCA1 sau BRCA2, penetranța globală a cancerului de sân, can- dacă un părinte poartă o mutație BRCA1 a liniei germinale? Dar o
cerului ovarian sau a ambelor este estimată la 50-80% pentru mutație BRCA2 a liniei germinale?
mutațiile BRCA1, dar mai mică pentru mutațiile BRCA2 (40% 3. În prezent, secvențierea regiunii codificatoare a BRCA1 detectează
pentru cancerul de sân și 10% pentru cancerul ovarian). Aproxi- numai 60-70% din mutațiile familiale. Ce mutații pot rămâne nei-
mativ două treimi din familiile cu antecedente de cancer mamar și dentifcate prin secvențiere? Cum ar trebui să se interpreteze un
ovarian transmit o mutație BRCA1, în timp ce aproximativ două raport care stabilește: „nici o mutație detectată prin secvențiere“ și ce
treimi din familiile cu antecedente de cancer de sân prezent și la sfat genetic trebuie acordat în această situație? Cum ar putea
bărbați și la femei transmit o mutație BRCA2. testarea unui membru afecatat al familiei să clarifice rezultatele
testelor?

Conduita terapeutică
Recomandările curente pentru femeile purtătoare de mutații BIBLIOGRAFIE
BRCA1 sau BRCA2 includ examinări frecvente ale sânilor și ovare-
lor, precum și explorări imagistice. Gestionarea bărbaților cu risc King M-C: The race to clone BRCA1, Science 343:1462–1465, 2014.
include explorări frecvente ale prostatei și sânului și teste de labo- Lynch HT, Snyder C, Casey MJ: Hereditary ovarian and breast cancer: what have we learned?
Ann Oncol 24(Suppl 8):83–95, 2013.
rator pentru evidențierea cancerului de prostată. În familiile ce
Mavaddat N, Peock S, Frost D, et al: Cancer risks for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers, J
prezintă mutații cunoscute în linia germinală, analiza moleculară Natl Cancer Inst 105:812–822, 2013.
poate focaliza urmărirea sau profilaxia asupra membrilor care Metcalfe KA, Kim-Sing C, Ghadirian P, et al: Health care provider recommendations for
poartă o mutație. Mastectomia bilaterală totală poate reduce riscul reducing cancer risks among women with a BRCA1 or BRCA2 mutation,
de cancer la sân cu mai mult de 90%, deși riscul nu este eliminat Clin Genet 85:21–30, 2014.
BOALA CHARCOT-MARIE-TOOTH TIP 1A
CAZUL  8  (Mutaţia sau duplicaţia PMP22, MIM 118220)
Autozomal dominantă

PRINCIPII de supraexpresia genei PMP22 prin creşterea dozajului genic secun­


dară duplicaţiei acestei gene situată pe cromozomul 17. Duplicaţiile
• Heterogenitate genetică „de novo“ sunt regăsite în 20-33% din cazurile de CMT1A; dintre
• Dozaj genic acestea, mai mult de 90% apar în timpul meiozei paterne.
• Recombinarea secvenţelor de ADN repetitiv
Patogenie
CARACTERISTICI FENOTIPICE MAJORE PMP22 este o glicoproteină membranară integrală. La nivelul siste-
mului nervos periferic, PMP22 se găseşte în mielina compactă, dar
• Vârsta de debut: Copii până la adulţi nu şi în noncompactă. Funcţia PMP22 nu a fost elucidată încă, dar
• Slăbiciune musculară distală progresivă există dovezi că are rol în compactarea mielinei.
• Atrofie musculară distală Mutaţiile dominant negative la nivelul genei PMP22 sau creşterea
• Hiporeflexie dozajului genei PMP22 pot determina polineuropatie periferică.
Creşterea dozajului genei PMP22 apare prin duplicaţia in tandem a
ISTORIC ŞI TABLOU CLINIC unei regiuni de 1,5-Mb la nivelul 17p11.2, flancată de secvenţe de
ADN repetitiv identice în proporţie de aproximativ 98%. Alinierea
În ultimii ani, J.T., de sex feminin, în vârsta de 18 ani, a observat o greşită a acestor elemente repetitive în timpul meiozei determină un
diminuare progresivă a forţei musculare, a rezistenţei musculare şi a crossing over inegal ce va avea ca rezultat duplicaţia regiunii de
capacităţii de a alerga şi a merge. Pacienta acuza crampe musculare 1,5-Mb pe o cromatidă şi deleția acesteia pe cealaltă cromatidă.
la nivelul membrelor inferioare, exacerbate de expunerea la frig, (Deleţia va avea ca și manifestare neuropatia ereditară cu paralizii de
dificultate la trecerea peste obiecte şi la urcarea scărilor. Pacienta presiune [HNPP]). Un individ care moşteneşte un cromozom cu
neagă antecedente personale patologice de procese inflamatorii ca duplicaţia respectivă va avea trei copii ale genei normale PMP22 şi
mialgie, febră sau transpiraţii nocturne. De asemenea, neagă deci gena PMP22 se va supraexprima (vezi Capitolul 6).
antecedente heredocolaterale de boli similare sau boli Supraexpresia genei PMP22 sau expresia formelor dominant
neuromusculare. La examenul obiectiv, J.T. are o greutate corporală negative ale genei va avea ca rezultat imposibilitatea formării şi
normală şi prezintă atrofia musculaturii membrelor inferioare, menţinerii mielinei compacte. Probele obţinute prin biopsie ner-
slăbiciune moderată la extensia şi flexia gleznei, reflexe ahileene și voasă de la copii afectaţi sever de boală indică deficienţă difuză a
rotuliene absente, prăbuşirea boltei plantare în timpul mersului şi mielinei, iar probele obţinute de la indivizi afectaţi moderat de
îngroşarea nervilor peronieri. Pacienta prezintă dificultate la mersul boală arată demielinizare segmentară şi hipertrofia tecii de mielină.
pe vârfuri şi imposibilitatea mersului pe călcâie, fără alte manifestări Mecanismul prin care supraexpresia PMP22 determină aceste
la examenul obiectiv. Investigaţiile neurologice evidențiază procese patologice este încă neelucidat.
modificarea valorilor vitezei de conducere nervoasă (VCN); VCN Slăbiciunea musculară şi atrofia observată în CMT1 apare prin
medie a fost de 25 m/sec (normal, > 43 m/sec). Ulterior s-a efectuat denervarea muşchilor, secundară degenerării axonale. Studii
o biopsie nervoasă care a indicat demielinizare segmentară, longitu­dinale pe pacienţi au arătat o reducere a densității fibrelor
hipertrofia tecii de mielină (îngroşarea învelişurilor celulelor nervoase dependentă de vârstă, care se corelează cu apariţia simpto­
Schwann în jurul fibrelor nervoase), fără semne de inflamaţie. melor. În plus, experimentele pe modele murine sugerează că
Medicul neurolog a concluzionat că investigaţiile sunt sugestive mielina este necesară pentru menţinerea citoscheletului axonal.
pentru o neuropatie demielinizantă de tip boală Charcot-Marie-Tooth Mecanismul prin care demielinizarea afectează citoscheletul şi apa-
tip 1, cunoscută şi ca neuropatie senzitivo-motorie ereditară tip 1 şi riţia degenerării axonale nu este înţeles complet încă.
a cerut testarea genetică pentru duplicaţia genei ce codifică pentru
proteina mielinei periferice (PMP22), având în vedere că această
mutaţie este cea mai frecventă cauză a bolii Charcot-Marie-Tooth. Fenotip şi evoluţie naturală
Testarea a confirmat prezența duplicaţiei alelei PMP22 la pacientă și CMT1A are penetranţă aproape completă, dar debutul, severitatea
a stabilit diagnosticul de boală Charcot-Marie-Tooth. și evoluţia CMT1 prezintă o variabilitate importantă atât inter cât
și intrafamilială. Mulţi indivizi afectaţi nu consultă medicul, fie
pentru că simptomele nu sunt perceptibile, fie pentru că acestea
sunt moderate. Pe de altă parte, alţi pacienţi prezintă simptome de
boală severă care se manifestă încă din mica copilărie.
Simptomele de CMT1A apar, de obicei, în primele două decade
CONTEXT GENERAL ale vieţii, debutul după vârsta de 30 ani fiind rar. În majoritatea
cazurilor debutul este insidios cu slăbiciune musculară progresivă,
Etiologia şi incidenţa bolii atrofie la nivelul musculaturii distale a membrelor inferioare şi
Patologiile de tip Charcot-Marie-Tooth (CMT) reprezintă, din punct afectare senzitivă uşoară (Fig. C-8). Slăbiciunea musculară la
de vedere genetic, un grup heterogen de neuropatii ereditare carac- nivelul picioarelor şi gambelor duce la mers anormal, picior căzut,
terizat prin polineuropatie senzitivo-motorie cronică. CMT a fost eventual deformări ale picioarelor (pes cavus şi haluce „în ciocan“)
împărţită în funcţie de modul de transmitere, în funcţie de şi pierderea echilibrului; în cazuri rare determină imposibilitatea de
modificările anatomopatologice la nivel nervos şi de manifestările a merge. Slăbiciunea musculaturii intrinseci a mâinii apare tardiv
clinice. Prin definiţie, CMT tip 1 (CMT1) este o neuropatie în evoluția bolii și, în cazuri mai severe, determină deformări „în
demielinizantă autozomal dominantă; are o prevalenţă de aproxima- gheară“ ale mâinii, cauzate de modificări ale forței flexorilor și
tiv 15/100.000 şi este heterogenă din punct de vedere genetic. CMT1A extensorilor. Se mai pot asocia reflexe diminuate sau absente, ataxie
reprezintă 70-80% dintre toate tipurile de CMT1 şi este determinată și tremor a extremității superioare, scolioza și nervi superficiali
CAZUL 8 — BOALA CHARCOT-MARIE-TOOTH TIP 1A 407

imunosupresoare cu apariţia efectelor adverse ale acestora, dar fără


ameliorarea neuropatiei.
Tratamentul este simptomatic deoarece la ora actuală nu sunt
disponibile terapii curative pentru CMT1. O dată cu progresia bolii,
terapia urmează următoarele etape: exerciţii de întărire şi întindere
musculară pentru a menţine mersul şi funcţia musculară, folosirea
de orteze şi atele special adaptate, precum şi chirurgie ortopedică.
În evoluţia bolii, pot fi necesare: folosirea de bastoane şi cadre de
mers sau, în cazuri rare, la pacienţi cu tablou clinic sever, scaun cu
rotile. Toţi pacienţii trebuie sfătuiţi să evite expunerea la medica-
mente neurotoxice şi chimicale.

RISCUL DE RECURENȚĂ
Deoarece duplicaţia PMP22 şi majoritatea mutaţiilor punctiforme
ale PMP22 se transmit autozomal dominant şi au penetranţă com-
pletă, fiecare copil al unui părinte afectat are 50% şanse de a dezvolta
CMT1A. Expresivitatea variabilă a mutaţiilor şi duplicaţiilor PMP22
face imposibilă oferirea unui prognostic asupra severității evoluției
bolii.

ÎNTREBĂRI ȘI DISCUȚII

1. Deleţiile şi duplicaţiile genomice apar frecvent prin recombinarea


Figura C-8  Atrofie musculară distală la un bărbat vârstnic ce prezintă duplicație PMP22. între secvenţele repetitive în genomul uman (vezi Capitolul 6).
Vezi Surse și mulţumiri. Numiţi trei afecţiuni presupus a fi cauzate de deleţii prin recombinări
între secvenţe repetitive. Care din aceste deleţii sunt asociate cu
duplicaţii reciproce? Ce sugerează identificarea unei duplicaţii
reciproce despre mecanismul de recombinare? Ce semnifică
absenţa unei duplicaţii reciproce?
2. În general, duplicaţiile genomice sunt asociate cu o severitate mai
scăzută a bolii comparativ cu deleţiile genomice. Totuşi, duplicaţiile
îngroșați și palpabili. Uneori sunt implicați nervii frenici și nervii unei alele PMP22 determină o boală mai severă decât deleţia unei
autonomi. alele PMP22. Care ar fi posibilele explicaţii?
În studiile electrofiziologice, semnul pentru CMT1A este 3. Numiţi alte două afecţiuni care sunt cauzate prin efect de dozaj
scăderea uniformă a VCN la nivelul tuturor nervilor și segmentelor genic.
nervoase, consecutiv demielinizării. Reducerea completă a VCN
este prezentă, de obicei, până la vârsta de 2-5 ani, deși simptomato-
logia clinică se poate manifesta după mulți ani.

Conduita terapeutică
Deşi diagnosticul de CMT1 este suspectat pe baza manifestărilor
clinice, a modificărilor electrofiziologice şi anatomopatologice, dia- BIBLIOGRAFIE
gnosticul de certitudine depinde, de obicei, de identificarea unei Bird TD: Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 1. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
mutaţii. Frecvent neuropatiile periferice inflamatorii sunt greu de books/NBK1205/.
diferenţiat de CMT1 şi HNPP şi, înainte de apariţia testării mole- Harel T, Lupski JR: Charcot-Marie-Tooth disease and pathways to molecular based therapies,
culare, mulţi pacienţi cu neuropatii moştenite erau trataţi cu Clin Genet 86:422–431, 2014.
SINDROMUL CHARGE (Mutația CHD7, MIM 214800)
CAZUL  9  Autozomal dominant

PRINCIPII Patogenie
• Pleiotropie Gena CHD7, localizată pe 8q12, este membră a superfamiliei
• Haploinsuficiență genelor de legare a cromodomeniului ADN-ului helicazic
• Asociere vs sindrom (CHD). Proteinele din această familie au rol în structurarea
cromatinei și expresia genelor implicate în dezvoltarea embrio-
nară timpurie. Gena CHD7 este exprimată simultan în multe
CARACTERISTICI FENOTIPICE MAJORE țesuturi fetale și adulte, incluzând ochiul, cohleea, creierul, sis-
• Coloboma irisului, a retinei, a papilei optice sau nervului optic temul nervos central, stomacul, intestinul, scheletul, inima, rini-
• Defecte cardiace chiul, plămânul și ficatul. La pacienții cu sindrom CHARGE au
• Atrezia de coane nazale fost identificate peste 500 de mutații heterozigote nonsens și o
• Întârzierea creșterii și dezvoltării mutație punctiformă în gena CHD7, precum și deleții în regiu-
• Anomalii genitale nea 8q12 care cuprinde CHD7, ceea ce indică faptul că boala este
• Anomalii ale urechii cauzată de haploinsuficiență. Deși există și câteva puncte fier-
• Paralizie facială binți mutaționale la nivelul genei, majoritatea mutațiilor sunt
• Cheiloschizis noi. Unii pacienți cu sindrom CHARGE nu au o mutație iden-
• Fistulă traheoesofagiană tificabilă la nivelul CHD7, sugerând că mutații din alți loci pot
fi responsabile de producerea bolii.

ISTORIC ȘI TABLOU CLINIC


Fenotip și evoluție naturală
Fetița E.L. a fost rezultatul unei sarcini duse la termen fără
complicații, de către o gravidă primipară în vârstă de 34 ani. La
Acronimul CHARGE (coloboma, anomalii cardiace, atrezia
naștere, s-a observat că urechea dreaptă a lui E.L. este rotată
coanală, întârzierea creșterii și dezvoltării, anomaliile genitale, ano-
posterior. Din cauza dificultăților de alimentare, copilul a fost
maliile urechii), ce cuprinde cele mai comune caracteristici ale
transferat în unitatea de terapie intensivă neonatală. Imposibilitatea
bolii, a fost propus de către dismorfologi ca un nume descriptiv
amplasării unei sonde nazogastrice duce la identificarea unei atrezii
pentru o asociere a anomaliilor de etiologie și patogeneza necunos-
coanale unilaterale. Un genetician emite ipoteza diagnosticului de
cută regăsite laolaltă mai des decât se presupunea.
sindrom CHARGE. Evaluarea ulterioară a evidențiat prin
Odată cu descoperirea mutațiilor CHD7 în CHARGE, boala este
ecocardiografie un mic defect septal atrial și prin examen
acum considerată a fi un sindrom dismorfic, un model specific
oftalmologic coloboma retiniană a ochiului stâng. Defectul septal
pentru anomalii determinate de o cauză comună (vezi Capitolul
atrial a fost corectat chirurgical fără complicații. Evaluarea auditivă a
14). În prezent, criteriile majore de diagnostic sunt reprezentate de
evidențiat o hipoacuzie neurosenzorială ușoară spre moderată.
coloboma oculară (afectând irisul, retina, coroidul sau papila optică
Analiza genei CHD7, asociată cu producerea sindromului CHARGE,
cu sau fără microftalmie), atrezia coanală (stenoză sau atrezie uni-
a pus în evidență o mutație heterozigotă 5418C>G în exonul 26,
laterală sau bilaterală), anomalii ale nervilor cranieni (cu paralizie
având ca rezultat un codon stop prematur (Tyr1806Ter). Analizele
facială unilaterală sau bilaterală, surditate neurosenzorială, mixtă
genei CHD7 la părinții lui E.L. nu au identificat mutația regăsită la
sau tulburări de deglutiție) și anomalii caracteristice ale urechii
aceasta, stabilind faptul că este vorba despre o mutație „de novo”. În
(ureche în formă de ceașcă, malformații ale oscioarelor din urechea
consecință, familia a fost informată că riscul de recurență pentru
medie și defecte cohleare). Alte anomalii, cum ar fi cheiloschizisul
viitoarele sarcini este redus, dar nu inexistent din cauza unui posibil
sau palatoschizisul, defecte cardiace congenitale, retard de creștere
mozaicism germinal parental. La vârsta de 1 an, E.L prezenta un
și fistula traheoesofagiană sau atrezie esofagiană sunt mai rar întâl-
retard motor global și de vorbire. Evaluarea înălțimii și greutății ei au
nite în acest sindrom. Sindromul CHARGE este diagnosticabil dacă
indicat valori corespunzătoare celei de-a 5-a percentile, iar pentru
sunt identificate trei sau patru criterii majore sau două criterii
circumferința capului o valoare corespunzătoare celei de-a 10-a
majore și trei minore (Fig. C-9).
percentile. A fost instituit un plan de evaluare anuală.
Jumătate dintre pacienții afectați decedează în perioada perina-
tală sau infantilă precoce (înainte de vârsta de 6 luni); mortalitatea
pare a fi puternic corelată cu anomalii congenitale severe, inclusiv
atrezia coanală posterioră și defectele cardiace congenitale. Refluxul
gastroesofagian este, de asemenea, o cauză semnificativă a morbi-
dității și mortalității. Tulburările de alimentare sunt, de asemenea,
întâlnite în mod frecvent, 50% dintre pacienții adolescenți și adulți
CONTEXT GENERAL necesitând o gastrostomă.
Majoritatea pacienților cu sindrom CHARGE manifestă o
Etiologia și incidența bolii pubertate întârziată. Retardul psiho-motor poate varia de la ușor
Sindromul CHARGE (MIM 214800) este o patologie genetică cu la sever la majoritatea persoanelor afectate, iar tulburările de com-
transmitere autozomal dominantă, caracterizată de prezența a mul- portament (inclusiv hiperactivitate, tulburări de somn și compor-
tiple malformații congenitale cauzate, majoritar, de mutații ale tament obsesiv-compulsiv) sunt frecvente. Analiza mutațiilor
genei CHD7. Prevalența estimată la naștere este de 1/3.000 până la genei CHD7 a permis identificarea a tot mai multe persoane afec-
1/12.000 nașteri. Dezvoltarea testelor genetice a permis identifi- tate de CHARGE, acest lucru permițând o mai bună caracterizare
carea de mutații ale genei CHD7 și în cazuri atipice, ceea ce permite a simptomatologiei afecțiunii lărgind astfel spectrul fenotipic al
recunoașterea faptului că este posibil ca incidența să fie mai mare. acesteia.
CAZUL 9 — SINDROMUL CHARGE 409

A B

C D E Figura C-9  Anomalii ale ochiului și urechii la pacienți cu sindrom CHARGE. Vezi Surse
și mulţumiri.

Conduita terapeutică este evidențiată la o persoană afectată, dar niciunul dintre părinți
nu prezintă mutația respectivă, riscul de recurență pentru viitorii
În cazul în care este suspectat un sindrom CHARGE, se recomandă descendenți va fi mai mic de 5%. O persoană afectată are un risc
o evaluare aprofundată a posibilelor atrezii coanale sau stenozei de recidivă de 50% pentru descendenții săi.
(unilaterală), defectelor cardiace congenitale, anomaliilor sistemu-
lui nervos central, anomaliilor renale, surdității și tulburărilor de
alimentare. Conduita constă în corectarea chirurgicală a malfor- ÎNTREBĂRI ȘI DISCUȚII
mațiilor și în îngrijirea suportivă. Dezvoltarea evaluării este o com-
ponentă importantă a urmăririi. Odată cu creșterea disponibilității 1. Explicați diferența dintre o asociere de semne și simptome și un
testării genetice pentru mutațiile CHD7, un diagnostic molecular sindrom. Dați un exemplu de asociere comună.
poate fi stabilit la cel puțin 50% dintre pacienți. La cazurile la care 2. Prin ce mecanism ar putea haploinsuficiența unei proteine să ​​
nu au fost identificate mutații ale genei CHD7, mutațiile descoperite determine efectele pleiotropice ale sindromului CHARGE?
la nivelul genei SEMA3E sunt considerate o altă cauză rară a sin- 3. De ce ați sfătui părinții unui copil cu o mutație CHD7 „de novo” să
dromului CHARGE. ia în considerare un risc de recurență de 5%? S-ar schimba gradul
de risc dacă următorul copil ar fi afectat?
RISCUL DE RECURENȚĂ
Aproape toate cazurile de sindrom CHARGE se datorează mutații- BIBLIOGRAFIE
lor dominante „de novo”, majoritatea mutațiilor apărând în linia
germinală paternă. Riscul de recurență este, prin urmare, scăzut Hus P, Ma A, Wilson M, et al: CHARGE syndrome: a review, J Paediatr Child Health 50:504–511,
pentru viitorii descendenți. Sunt menționate două situații particu- 2014.
lare, una în care sindromul CHARGE a fost regăsit la doi gemeni Janssen N, Bergman JE, Swertz MA, et al: Mutation update on the CHD7 gene involved in
monozigoți și una în care boala a recidivat în familie, aceasta fiind CHARGE syndrome, Hum Mutat 33:1149–1160, 2012.
Lalani SR, Hefner MA, Belmont JW, et al: CHARGE syndrome. Available from: http://
prezentă la doi frați (bărbat și femeie). Ultima situație sugerează că www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1117/.
mozaicismul liniei germinale este o situație de considerat în Pauli S, von Velsen N, Burfeind P, et al: CHD7 mutations causing CHARGE syndrome are
recurența sindromului CHARGE. Dacă o mutație a genei CHD7 predominantly of paternal origin, Clin Genet 8:234–239, 2012.
LEUCEMIA MIELOIDĂ CRONICĂ
CAZUL  10  (Oncogen BCR-ABL1)
Mutație somatică

PRINCIPII este întreruptă în intronul 1 și gena BCR într-unul din cele trei
regiuni de rupere a cluster-ului; fragmentele genelor BCR și ABL1
• Anomalii cromozomiale sunt legate între ele în cromozomul derivat 22 Gena de fuziune
• Activarea oncogenelor BCR-ABL1 de pe cromozomul derivat 22 generează o proteină de
• Fuzionarea proteinelor fuziune care variază în funcție de lungimea peptidului BCR atașat
• Ipoteza multicentrică (multihit) la capătul amino terminal.
• Terapie țintită către o oncogenă Până în prezent, funcțiile normale ale ABL1 și BCR nu au fost
clar definite. ABL1 a fost conservată destul de bine pe parcursul
CARACTERISTICI FENOTIPICE MAJORE evoluției metazoarelor. Aceasta se găsește atât în nucleu, cât și în
citoplasmă și ca produs mirstolat, asociat cu membrana citoplas-
• Vârsta de debut: vârsta adultă medie sau târzie matică internă. Abundența relativă a ABL1 în aceste comparti-
• Leucocitoză mente variază între tipurile de celule și ca răspuns la stimuli. ABL1
• Splenomegalie participă la ciclul celular, răspunsul la stres, calea de semnalizare a
• Fatigabilitate și stare general alterată integrinei și dezvoltarea neurală. Domeniile funcționale ale BCR
includ model de tip buclă pentru polimerizarea cu alte proteine, un
ISTORIC ȘI TABLOU CLINIC domeniu serin-treonin kinază, un domeniu de schimb GDP-GTP
implicat în reglarea membrilor familiei Ras și un domeniu de acti-
E.S., femeie de 45 ani, s-a prezentat la medicul de familie pentru vare a guanozin trifosfatazei pentru reglarea Rac și Rho
evaluarea anuală a stării de sănătate. Stare de sănătate era bună, GTP-azelor.
fără particularități. La examinare, s-a constatat doar că vârful splinei Exprimarea ABL1 nu are ca rezultat transformarea celulară, în
era palpabil, fără a fi identificate alte semne. Rezultatul timp ce expresia proteinei de fuziune BCR-ABL1 are acest rezultat.
hemoleucogramei a indicat în mod inexplicabil o leucocitoză de 31 × Șoarecii transgenici care exprimă BCR-ABL1 dezvoltă leucemie
109/L și un număr de trombocite de 650 × 109/L. Frotiul realizat din acută la naștere, iar infecția șoarecilor normali cu un retrovirus care
sângele periferic a evidențiat bazofilie și prezența de granulocite exprimă BCR-ABL1 determină o varietate de leucemii acute și
imature. Medicul ei a trimis-o la departamentul de oncologie pentru cronice, în funcție de fondul genetic. Spre deosebire de ABL1, BCR-
o evaluare ulterioară. Măduva osoasă s-a dovedit a fi hipercelulară, ABL1 are activitate de constituire a tirozin kinazei și este limitată
cu un număr crescut de celule mieloide și megacariocite și cu un la citoplasmă, unde se leagă cu aviditate de microfilamentele de
raport crescut între celule mieloide și eritroide. Analiza citogenetică actină. BCR-ABL1 fosforilează mai multe substraturi citoplasmatice
practicată din măduvă a identificat mai multe celule mieloide ce și astfel activează cascade de semnalizare care controlează creșterea
prezentau un cromozom Philadelphia, der(22) t(9;22) (q34;q11.2). și diferențierea și, eventual, adeziunea celulelor hematopoietice.
Oncologul i-a explicat că suferă de leucemie mieloidă cronică, care, Activarea neregulată a acestor căi de semnalizare duce la
deși acum este în faza silențioasă, are un risc substanțial de a
implica un risc vital în următorii ani. De asemenea, deși singura
terapie potențial curativă disponibilă în prezent este transplantul de
măduvă osoasă alogenă, i-a fost recomandată terapia
medicamentoasă recent dezvoltată care vizează funcția oncogenei
în leucemia mielogenă cronică și este capabilă să inducă sau să
mențină remisii de lungă durată.

CONTEXT GENERAL
Etiologia și incidența bolii
Leucemia mieloidă crinică (CML, MIM 608232) reprezintă o
expansiune clonală a celulelor progenitoare hematopoietice trans-
formate care duce la creșterea celulelor mieloide circulante. Trans-
formarea celulelor progenitoare apare din cauza exprimarea
oncogenei BCR-ABL1. LMC reprezintă 15% din leucemiile adulte
și are o incidență de 1-2/100.000 persoane; incidența ajustată la
vârstă este mai mare la bărbați decât la femei (1,3-1,7 față de 1,0;
vezi Capitolul 15).
Figura C-10  Analiza FISH a celulelor în metafază și interfază în vederea iden­ti­
Patogenie ficării t(9;22) (q34;q11.2) din LMC. ADN-ul este marcat cu DAPI. Proba este reprezentată
Aproximativ 95% dintre pacienții cu LMC au un cromozom Phila- de un amestec de probe de ADN specifice genei BCR (roșu) pe 22q11.2 și genei ABL1 (verde)
pe 9q34. În celulele ce prezintă t(9;22) se observă un semnal verde pe cromozomul normal
delphia; restul au translocații complexe sau variante (vezi Capitolul 9 (vârful săgeții) și un semnal roșu pe cromozomul normal 22 (săgeata scurtă). Ca rezultat
15). Proto-oncogena Abelson (ABL1), care codifică o tirozin-kinază al translocării genei ABL1 pe cromozomul derivat 22 der(22), se observă un semnal de
nonreceptor, este localizată pe 9q34, iar gena regiunii de rupere a fuziune galben (săgeata lungă) obținut din combinarea semnalelor galben și roșu pe cro-
cluster-ului (BCR), care codifică o fosfoproteină, este localizată pe mozomul Philadelphia. Vezi Surse și mulțumiri.
22q11. În timpul formării cromozomului Philadelphia, gena ABL1
CAZUL 10 — LEUCEMIA MIELOIDĂ CRONICĂ 411

proliferarea neregulată a celulei stem hematopoietice, la eliberarea limitat numărul pacienților cărora li se administrează TMO la cei
celulelor imature din măduvă și, în cele din urmă, la LMC. cu cea mai mare rată de succes (pacienți cu vârsta mai mică de 40
Pe măsură ce LMC progresează, devine din ce în ce mai agresivă. ani cu un frate donator compatibil HLA, la care succesul TMO este
În timpul acestei evoluții, celulele tumorale a 50-80% dintre pacienți citat la 80%) și la cei care se confruntă cu criza blastică. Succesul
dobândesc modificări cromozomiale suplimentare (trisomia 8, TMO depinde de stadiul LMC, de vârsta și starea de sănătate a
i(17q) sau trisomia 19), un alt cromozom Philadelphia sau ambele. pacientului, de donatorul măduvei osoase (înrudit/ neînrudit), de
În plus față de modificările citogenetice, în evoluția LMC unele regimul preparativ, de evoluția bolii grefă vs gazdă și de tratamentul
genele supresoare de tumori și unele proto-oncogene, prezintă, de post-transplant. O mare parte din succesul pe termen lung al TMO
asemenea, frecvent mutații. depinde de un efect grefă vs leucemie, adică un răspuns grefă vs
gazdă îndreptat împotriva celulelor leucemice. După TMO,
pacienții sunt monitorizați frecvent pentru recădere prin reacția de
Fenotip și evoluție naturală polimerizare în lanț cu revers transcripție pentru a detecta trans-
LMC este o boală bifazică sau trifazică. Etapa inițială sau cronică criptele BCR-ABL1 și pentru a le trata după cum este necesar. Dacă
este caracterizată de un debut insidios, cu dezvoltarea ulterioară a TMO eșuează, pacienții răspund adesea la perfuzarea cu celule T
asteniei, stare generală alterată, pierdere în greutate și o splenome- derivate de la donatori de TMO, în concordanță cu un mecanism
galie ușoară până la moderată. De-a lungul timpului, LMC evo- de acțiune al TMO pentru LMC cu grefă vs leucemie.
luează, de obicei, într-o fază accelerată și apoi într-o criză de Pacienții aflați în criză blastică sunt, de obicei, tratați cu imatinib
blastică, deși unii pacienți progresează direct de la faza cronică la mesilat, agenți citotoxici și, dacă este posibil, cu TMO. Din păcate,
criza blastică. Progresia LMC include dezvoltarea de anomalii cro- doar 30% dintre pacienți au un donator înrudit sau neînrudit de
mozomiale suplimentare în celulele tumorale, leucocitoză progre- măduvă osoasă compatibil HLA. Rezultatul acestor terapii pentru
sivă, anemie, trombocitoză sau trombocitopenie, amplificarea criza blastică rămâne slab.
splenomegaliei, febră și leziuni osoase. Criza blastică este o leuce-
mie acută în care blaștii pot fi mieloizi, limfoizi, eritroizi sau nedi-
ferențiați. Faza accelerată este intermediară între faza cronică și RISCUL DE RECURENȚĂ
criza blastică. Deoarece LMC apare dintr-o mutație somatică care nu se găsește
Aproximativ 85% dintre pacienți sunt diagnosticați în faza în linia geminală, riscul ca pacientul să transmită boala la copiii săi
cronică. În funcție de studiu, vârsta medie la diagnosticare variază este zero.
de la 45 la 65 ani, deși toate vârstele pot fi afectate. Netratată, rata
progresiei de la faza cronică la criza blastică este de aproximativ
5-10% în primii 2 ani și apoi 20% pentru fiecare an ulterior. Deo- ÎNTREBĂRI ȘI DISCUȚII
arece criza blastică este fatală rapid, rata deceselor crește pe măsura
progresiei către criza blastică.
1. Care este ipoteza multicentrică? Cum se aplică neoplaziei?
2. Discutați despre două mecanisme suplimentare de activare a
Conduita terapeutică proto-oncogenelor în cancerul uman.
Recunoașterea bazei moleculare a LMC a condus la dezvoltarea 3. Neoplaziile ilustrează grafic efectele acumulării mutațiilor somatice;
unui inhibitor de tirozin-kinază specific pentru BCR-ABL1, mesil- cu toate acestea, alte boli mai puțin dramatice apar, cel puțin
atul de imatinib (Gleevec). Actualmente acest medicament parțial, prin acumularea de mutații somatice. Discutați despre
reprezintă prima linie terapeutică pentru LMC. Mai mult de 85% efectul mutațiilor somatice asupra îmbătrânirii.
dintre pacienți au răspuns clar citogenetic după tratamentul cu 4. Multe mutații somatice și rearanjamente citogenetice nu sunt
imatinib, cu dispariția t(9;22) în celulele obținute prin puncție detectate niciodată deoarece celulele care le conțin nu au un
medulară. Răspunsul citogenetic corespunde unei reduceri de 109 avantaj selectiv. Ce avantaj conferă cromozomul Philadelphia?
până la 1010 a încărcăturii de celule leucemice în LMC. Câțiva 5. Denumiți alte tipuri de cancer cauzate de genele de fuziune care
pacienți (<5%) nu prezintă dovezi ale fuziunii genice BCR-ABL1 la duc la activarea unei oncogene. Ce alte tipuri au fost vizate cu
analiza reacției de polimerizare în lanț, indicând faptul că, chiar și succes?
în remisie, majoritatea pacienților au o leucemie reziduală de cel
puțin 106 până la 107 celule. Dintre pacienții cu remisie completă
hematologică și citogenetică, mai mult de 95% au fost urmăriți timp
de peste 3,5 ani. Pacienții care suferă de criză blastică reacționează,
de asemenea, cu o creștere a ratei de supraviețuire de 32% la 12 luni, BIBLIOGRAFIE
însă recăderile sunt frecvente. La acești pacienți, rezistența la ima- Druker BJ: Translation of the Philadelphia chromosome into therapy for CML, Blood
tinib este frecventă (60-90%) și se asociază cu mutații punctiforme 112:4808–4817, 2008.
care determină apariția rezistenței kinazei ABL1 la medicament Jabbour E, Cortes J, Ravandi F, et al: Targeted therapies in hematology and their impact on
sau, mai puțin frecvent, cu amplificarea genei BCR-ABL1. patient care: chronic and acute myeloid leukemia, Semin Hematol 50:271–283, 2013.
Deși transplantul de măduvă osoasă alogenă (TMO) este singura Krause DS, Van Etten RA: Tyrosine kinases as targets for cancer therapy, N Engl J Med
terapie curativă cunoscută, succesul mesilatului de imatinib a 353:172–187, 2005.