SINDROMUL BECKWITH – WIEDEMANN (Disomie
CAZUL  6  uniparentală și defect de amprentare, MIM 130650)
Cromozomial cu defecte de amprentare
PRINCIPII
• Mecanisme patogenice multiple
• Amprentare
• Disomie uniparentală
• Tehnologia de reproducere asistată
CARACTERISTICI FENOTIPICE MAJORE
• Vârsta de debut: Prenatal
• Supradezvoltare pre şi postnatală
• Macroglosie
• Omfalocel
• Visceromegalie
• Tumori embrionare în copilărie
• Hemihiperplazie
• Anomalii renale
• Citomegalie adrenocorticală
• Hipoglicemie neonatală
ISTORIC ȘI TABLOU CLINIC
A.B, gravidă primipară în vârstă de 27 ani, se prezintă în centrul de
diagnostic prenatal pentru ecografia de trimestrul II și sfat genetic ca
urmare a identificarii la ecografia de rutină a unui făt de sex masculin,
mai mare în raport cu vârsta gestațională, prezentând un posibil
omfalocel. Sarcina, obținută spontan, este prima pentru ambii
parteneri. După confirmarea prin ecografia de trimestrul II a
anomaliilor identificate prin prima ecografie, familia a fost consiliată
cu privire la etiologia acestora, majoritatea putând fi compatibile cu
sindromul Beckwith-Wiedemann și cu faptul că postnatal pot fi
identificate și altele. În urma sfatului genetic, cuplul a decis refuzarea
manevrei invazive (amniocenteza). Copilul, B.B, a fost născut prin
cezariană, la 37 săptămâni, cu o greutate de 4,319 kg și o placentă
deosebit de mare. La naștere a fost confirmat omfalcocelul, dar au
fost identificate și alte malformații precum macroglosia și
verticalizarea pliurilor lobului urechii. Un specialist în Genetică a
stabilit diagnosticul clinic de sindrom Beckwith-Wiedemann. Odată cu
manifestarea unei hipoglicemii, B.B. a fost plasat în unitatea de
terapie intensivă pentru nou-născuți unde i-a fost administrat
intravenos glucoză timp de o săptămână; hipoglicemia s-a remis
spontan. Evaluarea cardiacă a fost normală, iar omfalcocelul a fost
corectat chirurgical fără dificultate. Studiile de metilare ale genei
KCNQOT1 au confirmat un defect de amprentare la nivelul 11p15,
defect ce se asociază cu diagnosticul de sindrom Beckwith-
Wiedemann. A fost recomandată examinarea ecografică abdominală
o dată la 3 luni, până la vârsta de 8 ani, în vederea identificării
dezvoltării unei posibile tumori Wilms, dar și măsurarea nivelului de
alfafetoproteină serică la fiecare 6 săptămâni, ca metodă de screening
pentru hepatoblastom în primii 3 ani de viață. La consultul de
recontrol, familiei i-a fost explicat că istoricul familial negativ și
cariotipurile parentale normale susțin ipoteza diagnosticului de
sindrom sporadic Beckwith-Wiedemann, prin defect de amprentare,
riscul de recurență fiind scăzut în această situație.
CONTEXT GENERAL
Etiologia și incidența bolii
Sindromul Beckwith-Wiedemann (BWS, MIM 130650) este un
sindrom panetnic, de obicei sporadic, dar care poate totuși, rareori,
beneficia de o transmitere autozomal dominantă. BWS afectează
aproximativ 1 din 13.700 de nou-născuți.
BWS rezultă dintr-un dezechilibru al exprimării genelor
ampren­tate din regiunea p15 a cromozomului 11. Genele regăsite
în această regiune sunt reprezentate de genele KCNQOT1 și H19,
ARNs necodant (vezi Capitolul 3) și genele CDKN1C și IGF2, care
codifică pentru proteine. În mod normal, genele IGF2 și KCNQOT1
sunt amprentate și exprimate doar la nivelul alelei paterne, în timp
ce genele CDKN1C și H19 sunt exprimate doar la nivelul alelei
materne. Gena IGF2 codifică un factor de creștere asemănător
insulinei care determină creșterea; în contrast, gena CDKN1C
codifică un supresor al ciclului celular care împiedică divizarea și
creșterea celulelor. Transcripția ARN-urilor H19 și KCNQ1
suprimă expresia copiei materne a IGF2, respectiv a copiei paterne
a CDKN1C.
Expresia neechilibrată a genelor amprentate de la nivelul
11p15 se datorează mai multor mecanisme. Mutațiile din alela
maternă CDKN1C se regăsesc în 5-10% din cazurile sporadice și
în 40% din cazurile familale cu transmitere autozomal dominantă
a BWS. Însă, majoritatea pacienților cu BWS au pierdut expresia
alelei materne CDKN1C din cauza amprentării anormale, nu a
mutațiilor. La 10-20% dintre persoanele cu BWS, pierderea expre-
siei alelei materne CDKN1C și creșterea expresiei genei IGF2 sunt
cauzate de izodisomia paternă de 11p15. Deoarece recombinarea
somatică care duce la disomie segmentară uniparentală apare
după concepție, indivizii cu disomie segmentară uniparentală
prezintă un mozaicim celular necesită testarea și altor țesuturi în
afară de sânge pentru a evidenția izodisomia. Câțiva dintre paci-
enții cu BWS prezintă o anomalie cromozomială detectabilă, cum
ar fi translocația maternă, inversie la nivelul cromozomului 11 sau
duplicație la nivelul cromozomului patern 11p15. De asemenea,
mult mai rar, la pacienții afectați de BWS au fost identificate
microdeleții ale genelor KCNQ1 și H19, care perturbă
amprentarea.
Patogenie
În timpul formării gameților și a dezvoltării embrionare timpurii,
a fost observat un model diferit de metilare a ADN-ului în cadrul
genelor KCNQ1 și H19 la bărbați și femei. Cel mai ușor, amprenta-
rea anormală în BWS este detectată prin analiza metilării ADN la
nivelul insulelor CpG specifice din genele KCNQOT1 și H19. La
60% dintre pacienții cu BWS a fost evidențiată hipometilarea alelei
materne KCNQOT. La alți 2-7% dintre pacienți, hipermetilarea
genei materne H19 scade expresia acesteia, rezultând a exprimare
în exces a IGF2. Expresia necorespunzătoare a IGF2 din ambele
alele parentale poate explica o parte din dezvoltarea excesivă obser-
vată în BWS. În mod similar, pierderea expresiei copiei materne a
CDKN1C elimină o restricționare a creșterii fetale.
 CAZUL 6 — SINDROMUL BECKWITH – WIEDEMANN 403
Figura C-6  Macroglosie specifică la un copil în vârstă de 4 luni afectat de
sindrom Beckwith-Wiedemann. Diagnosticul a fost stabilit imediat după naștere pe baza
următoarelor caracteristici clinice: macrosomie, macroglosie, omfalocel, un pliu discret al
urechii către dreapta, hipoglicemie neonatală. Nu a fost evidențiată organomegalie. Cario-
tipul a fost normal, iar studiile moleculare au evidențiat o hipometilare a genei KCNQOT1.
Vezi Surse şi multumiri..
Fenotip și evoluție naturală
BWS este asociat cu o supradezvoltare anormală pre și postnatală.
Până la 50% din persoanele afectate sunt premature și mai mari
decât vârsta gestațională la naștere. Placentele sunt deosebit de
mari, iar sarcinile sunt adesea complicate cu polihidramnios
(creș­
tere anormală a cantității de lichid amniotic). Printre
complicațiile adiționale, la sugarii cu BWS se numără omfalocelul,
macroglosia (Fig. C-6), hipoglicemia neonatală și cardiomiopatia,
toate contribuind la o rată a mortalității de 20%. Hipoglicemia
neonatală este, de obicei ușoară și tranzitorie, dar au fost docu-
mentate și unele cazuri de hipoglicemie mai severă. Malformațiile
renale și nivelul ridicat al calciului urinar cu nefrocalcinoză și
nefrolitiază sunt prezente la aproape jumătate din pacienții cu
BWS. Hiperplazia diferitelor segmente ale corpului sau a organ-
elor selec­tate poate fi prezentă la naștere și poate deveni mai mult
sau mai puțin evidentă în timp. Dezvoltarea este normală la per-
soanele cu BWS, cu excepția cazului în care prezintă o anomalie
cromozomială dezechilibrată.
Copiii cu BWS au un risc crescut de dezvoltare de tumori
embrio­nare, în special tumora Wilms și hepatoblastomul. Riscul
general pentru neoplazie la copiii cu BWS este de aproximativ 7,5%;
acest risc scade după vârsta de 8 ani.
Conduita terapeutică
Conduita BWS implică tratamentul simptomelor, cum ar fi repara-
rea și gestionarea hipoglicemiei și a omfalcocelului. Tehnicile spe-
ciale de hrănire sau logopedia pot fi necesare din cauza macroglosiei.
Intervenția chirurgicală poate fi necesară pentru defectele peretelui
abdominal, discrepanțele lungimii piciorului și malformațiile
renale. Dacă hipercalcemia este prezentă, poate fi instituită terapie
medicală pentru a reduce excreția de calciu. Screening-ul periodic
pentru tumorile embrionare este esențial deoarece acestea sunt
neoplazii periculoase cu creștere rapidă. Recomandările actuale
pentru monitorizarea tumorilor sunt examinarea ecografică abdo­
minală la fiecare 3 luni pentru primii 8 ani de viață și măsurarea
nivelului seric al alfa-fetoproteinei pentru hepatoblastom la fiecare
6 săptămâni pentru primii câțiva ani de viață. În plus, persoanelor
afectate li se recomandă efectuarea unei ecografii renale anuale, de
la 8 ani până la adolescență, pentru a identifica eventuale afecțiuni
renale sau nefrocalcinoza medulară.
RISCUL DE RECURENȚĂ
Riscul de recurență pentru frații și descendenții copiilor cu BWS
variază foarte mult în funcție de mecanismul molecular implicat în
producerea bolii.
Screening-ul prenatal pentru sarcini care nu au fost cunoscute
anterior ca având un risc crescut de BWS, prin examen ecografic și
analiza alfa-fetoproteinei serice materne poate conduce la analiza
cromozomilor și/ sau la testarea genetică moleculară. Testarea
prenatală specifică este posibilă prin analiza cromozomilor pentru
familiile cu anomalii cromozomiale moștenite sau prin testarea
genetică moleculară pentru familiile în care a fost definit mecanis-
mul molecular al BWS.
Riscul crescut pentru sindromul Beckwith-Wiedemann în
cazul utilizării tehnologiilor de reproducere asistată
Tehnicile de reproducere asistată (TRA), cum ar fi fertilizarea in vitro
(FIV) și injectarea intracitoplasmatică a spermatozoizilor, au devenit
practice curente, reprezentând acum 1-2% din totalul nașterilor din
multe țări. Studiile retrospective au demonstrat că TRA a fost utilizată
de 10-20 ori mai frecvent în timpul sarcinilor care au dus la nașterea
de copii cu BWS comparativ cu grupurile de control. Riscul pentru
BWS după FIV este estimat la 1 din 4.000, ceea ce reprezintă un risc
de trei ori mai mare decât în populația generală.
Motivul pentru care TRA crește incidența defectelor de impri-
mare nu este cunoscută. Incidența sindromului Prader-Willi       (Cazul
38), datorat unui defect de amprentare paternă, nu s-a dovedit a fi
mai crescută la sarcinile obținute prin FIV, în timp ce frecvența
sindromului Angelman, datorate unui defect de amprentare
maternă, este mai crescută la sarcinile obținute prin FIV, sugerând
o relație specifică între TRA și amprentarea maternă. Deoarece
amprentarea paternă are loc cu mult înainte de FIV, în timp ce
amprentarea maternă are loc mult mai aproape de momentul
fertilizării, rolul procedurii FIV în predispoziția la apariția defec-
telor de amprentare merită studiată serios.
ÎNTREBĂRI ȘI DISCUȚII
1. Discutați despre posibilele cauze ale apariției tumorilor embrionare
în BWS. De ce ar scădea această frecvență cu vârsta?
2. Discutați motivele pentru care genele amprentate afectează
frecvent dimensiunea fetală. Denumiți o altă stare asociată cu
disomie uniparentală a unui alt cromozom.
3. Pe lângă defectele de amprentare, discutați alte tulburări genetice
care pot cauza infertilitate și pot fi transmise prin TRA.
4. În plus față de mutațiile din genele implicate în BWS, discutați
despre modul în care o mutație în regiunea de control a locusului
de amprentare ar putea cauza BWS.
BIBLIOGRAFIE
Jacob KJ, Robinson WP, Lefebvre L: Beckwith-Wiedemann and Silver-Russell syndromes:
opposite developmental imbalances in imprinted regulators of placental function and
embryonic growth, Clin Genet 84:326–334, 2013.
Shuman C, Beckwith JB, Smith AC, et al: Beckwith-Wiedemann syndrome. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1394/.
Uyar A, Seli E: The impact of assisted reproductive technologies on genomic imprinting and
imprinting disorders, Curr Opin Obstet Gynecol 26:210–221, 2014.
 CANCERELE EREDITARE DE SÂN ȘI OVAR
CAZUL  7  (mutații BRCA1 și BRCA2)
Autozomal dominant

PRINCIPII BRCA2, mutație observată anterior și la alți pacienți cu cancer de

• Gena supresoare de tumori sân cu debut precoce. În timpul discuției despre rezultatele acestei
• Carcinogeneză etapizată analize, S.M. a întrebat dacă fetele ei de 6 și 7 ani ar trebui testate.
• Mutație somatică Consilierul genetic a explicat că, dat fiind faptul că mutațiile prezintă
• Penetranță incompletă și expresivitate variabilă un risc redus în copilărie, decizia de a face teste genetice ar fi mai
• Efect fondator bine să fie lăsată până când copiii erau suficient de maturi pentru a
decide cu privire la utilitatea unor astfel de teste; S.M.a fost de
acord cu această consiliere.
CARACTERISTICI FENOTIPICE MAJORE Cinci rude adulte au fost alese pentru a beneficia de teste
predictive, iar la patru dintre ele (inclusiv un bărbat) a fost
• Vârsta de debut: Adult
identifi­cată mutația probandei; pentru una dintre femei s-a practicat
• Cancer mamar
o mastectomie bilaterală profilactică. Riscul de apariție a cancerului
• Cancer ovarian
la alte organe a fost discutat, de asemenea, cu toți purtătorii de
• Cancer de prostată
mutații.
• Multiple tipuri de cancer primar

ISTORIC ȘI TABLOU CLINIC

S.M., o femeie în vârstă de 27 ani, anterior sănătoasă, a fost trimisă
de către ginecologul ei spre o clinică de oncogenetică după ce a
fost diagnosticată cu cancer de sân. Ea era preocupată de riscul
copiilor ei de a dezvolta cancer, dar și de riscul ei de a dezvolta și
un cancer ovarian. Mama ei, două mătuși materne și bunicul matern
au avut cancer la sân; mama ei a avut, de asemenea, cancer ovarian
(Fig. C-7). Consilierul genetic i-a explicat că antecedentele familiale
ale cancerului de sân indică o predispoziție ereditară și a calculat că
riscul probandului de a fi purtător al unei mutații în genele de
susceptibilitate la cancerul de sân BRCA1 sau BRCA2 este mult
peste pragul ce ar justifica o secvențiere a genelor. Pe baza
discuțiilor ulterioare privind riscurile de prognoză și recurență, S.M. a
ales practicarea secvențierii ADN a genelor BRCA1 și BRCA2.
Secvențierea a identificat o mutație prematură terminală într-o alelă
CONTEXT GENERAL
Etiologia și incidența a bolii
Mutațiile principalelor gene de predispoziție la cancer sunt respon-
sabile de 3-10% din cazurile de cancer mamar și au o prevalență
globală estimată de 1/300 la 1/800 cazuri. Două dintre aceste gene
sunt BRCA1 și BRCA2. În populația nord-americană generală,
prevalența mutațiilor BRCA1 este cuprinsă între 1/500 și 1/1000;
prevalența mutațiilor BRCA2 este de aproximativ două ori mai
mare. Există totuși diferențe semnificative în distribuția etnică a
mutațiilor patogene în rândul familiilor cu două sau mai multe
cazuri de cancer mamar sau ovarian. Mutațiile genelor BRCA1 sau
BRCA2 sunt regăsite în aproximativ 70-80% din cazurile de cancer
mamar familial, dar numai în mică parte din cazurile de cancer de
sân în general (vezi Capitolul 15).

d. 70 d. 84

d. 48 d. 67 d. 72 d. 68
Br 45 Pr 65 Br 62

48 50 44 46 d. 52 42 d. 52 47 d. 42 40 Px
Br 48 Br 42 Br 42 Pa 51 Br 42 Bmx
Bso Ov 43
Lu 52

15 6 17 28 33 29 27 25 27 29 6
Br 27
Figura C-7  Family segregating a BRCA2 C3590G mutation. The proband, S.M., is indicated by an arrow. Blue symbols indicate a diagnosis of cancer. Ages are shown directly below
the symbol. A plus sign identifies carriers of the BRCA2 mutation, and a minus sign identifies noncarriers as determined by DNA sequencing. Cancer diagnoses are followed by the age at
diagnosis. Cancer abbreviations: Br, breast; Lu, lung; Ov, ovarian; Pa, pancreatic; Pr, prostate. Other abbreviations: Bso, bilateral salpingo-oophorectomy; d., age at death; Px Bmx, prophylactic
bilateral mastectomy. See Sources & Acknowledgments.
 CAZUL 7 — CANCERELE EREDITARE DE SÂN ȘI OVAR 405

Patogenie Riscul cumulativ (%) după vârsta de 70 ani

Genele BRCA1 și BRCA2 codifică ubicuitar proteine nucleare​​ care Femei Bărbați
mențin integritatea genomică prin reglarea reparării ADN,
transactivării transcripționale și a ciclului celular. Cancer Cancer Cancer Cancer de
În ciuda expresiei ubicuitare a BRCA1 și BRCA2, mutațiile de sân ovarian de sân prostată
acestor gene predispun preponderent la neoplaziile mamare și Populația generală 8-10 1.5 <0.1 10
ovariene. Pierderea funcției BRCA1 sau BRCA2 permite probabil Purtători ai mutației 40-87 16-63 ? 25
acumularea și a altor mutații care sunt responsabile în mod direct BRCA1
de neoplazie. În concordanță cu această ipoteză, carcinomul mamar Purtători ai mutației 28-84 27 6-14 20
și ovarian al pacienților cu mutații ale BRCA1 sau BRCA2 prezintă BRCA2
instabilitate cromozomială și mutații frecvente ale altor gene supre-
soare de tumori.
Formarea tumorii la purtătorii de mutații BRCA1 sau BRCA2 în
linia germinală poate fi explicată prin două ipoteze: fie alela BRCA1,
fie alela BRCA2 își pierd funcția în celulele tumorale (vezi Capitolul
15). Pierderea somatică a funcției celei de-a doua alele poate să deoarece pot rămâne resturi de țesut mamar. În mod similar,
apară printr-o varietate de mecanisme, inclusiv pierderea hetero­ anexectomia bilaterală poate reduce riscul de cancer ovarian cu mai
zigozității, mutația intragenică sau hipermetilarea promotorului. mult de 90%.
Datorită frecvenței ridicate a pierderii funcției celei de-a doua alele,
BRCA1 sau BRCA2, familiile în care este prezentă o mutație BRCA1
sau BRCA2 în linia germinativă, manifestă o transmitere autozomal RISCUL DE RECURENȚĂ
dominantă a neoplaziei. Sexul feminin, vârsta și antecedentele familiale sunt cei mai impor-
Prevalența mutațiilor individuale ale BRCA1 sau BRCA2 în tanți factori de risc pentru cancerul de sân. În populațiile occiden-
populația generală variază foarte mult și sugerează deseori un efect tale, incidența cumulativă a cancerului mamar la femei este de
fondator. În Islanda, mutația BRCA2 999del5 apare pe un haplotip 1/200 la 40 ani, 1/50 la 50 ani și la 1/10 la 70 ani. Dacă pacienții au
specific și are o prevalență de 0,6% în această populație. La evreii o rudă de gradul întâi la care cancerul mamar s-a dezvoltat după
Ashkenazi, mutațiile BRCA1 185delAG și 5382insC, și mutația 55 ani, ei au un risc relativ de 1,6 pentru cancerul de sân, în timp
BRCA2 6174delT se produc, de asemenea, în haplotipuri specifice ce riscul relativ crește la 2,3 dacă cancerul mamar s-a dezvoltat la
și au prevalențe de 1%, 0,4% și, respectiv, 1,2%. membrul familiei înainte de 55 ani și la 3,8 dacă s-a dezvoltat
înainte de 45 ani. Dacă ruda de gradul întâi a avut cancer mamar
bilateral, riscul relativ este de 6,4.
Fenotip și evoluție naturală Copiii unui pacient cu mutație BRCA1 sau BRCA2 în linia ger-
Pacienții cu mutații ale liniei germinale BRCA1 sau BRCA2 pre- minală au un risc de 50% de a moșteni această mutație. Din cauza
zintă un risc crescut pentru mai multe tipuri de cancer (vezi penetranței incomplete și a expresivității variabile, dezvoltarea și
Tabelul). În plus față de riscul crescut de cancer mamar și ovarian apariția cancerului nu pot fi anticipate cu precizie.
la femei, mutațiile BRCA1 conferă un risc crescut pentru cancerul
de prostată, pentru melanom și posibil pentru cancerul de colon.
În mod similar, în plus față de cancerul mamar și ovarian la femei, ÎNTREBĂRI ȘI DISCUȚII
mutațiile germinale BRCA2 cresc riscul de cancer de prostată,
pancreatic, biliar, de vezică biliară, melanom și cancer de sân la 1. La ce vârstă și în ce condiții ar putea fi potrivită testarea unui copil
bărbați. cu risc?
Dintre purtătorii de sex feminin ai unei mutații germinale 2. Care este riscul pentru dezvoltarea cancerului de prostată la un fiu
BRCA1 sau BRCA2, penetranța globală a cancerului de sân, can- dacă un părinte poartă o mutație BRCA1 a liniei germinale? Dar o
cerului ovarian sau a ambelor este estimată la 50-80% pentru mutație BRCA2 a liniei germinale?
mutațiile BRCA1, dar mai mică pentru mutațiile BRCA2 (40% 3. În prezent, secvențierea regiunii codificatoare a BRCA1 detectează
pentru cancerul de sân și 10% pentru cancerul ovarian). Aproxi- numai 60-70% din mutațiile familiale. Ce mutații pot rămâne nei-
mativ două treimi din familiile cu antecedente de cancer mamar și dentifcate prin secvențiere? Cum ar trebui să se interpreteze un
ovarian transmit o mutație BRCA1, în timp ce aproximativ două raport care stabilește: „nici o mutație detectată prin secvențiere“ și ce
treimi din familiile cu antecedente de cancer de sân prezent și la sfat genetic trebuie acordat în această situație? Cum ar putea
bărbați și la femei transmit o mutație BRCA2. testarea unui membru afecatat al familiei să clarifice rezultatele
testelor?

Conduita terapeutică
Recomandările curente pentru femeile purtătoare de mutații
BRCA1 sau BRCA2 includ examinări frecvente ale sânilor și ovare-
lor, precum și explorări imagistice. Gestionarea bărbaților cu risc
include explorări frecvente ale prostatei și sânului și teste de labo-
rator pentru evidențierea cancerului de prostată. În familiile ce
prezintă mutații cunoscute în linia germinală, analiza moleculară
poate focaliza urmărirea sau profilaxia asupra membrilor care
poartă o mutație. Mastectomia bilaterală totală poate reduce riscul
de cancer la sân cu mai mult de 90%, deși riscul nu este eliminat
BIBLIOGRAFIE
King M-C: The race to clone BRCA1, Science 343:1462–1465, 2014.
Lynch HT, Snyder C, Casey MJ: Hereditary ovarian and breast cancer: what have we learned?
Ann Oncol 24(Suppl 8):83–95, 2013.
Mavaddat N, Peock S, Frost D, et al: Cancer risks for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers, J
Natl Cancer Inst 105:812–822, 2013.
Metcalfe KA, Kim-Sing C, Ghadirian P, et al: Health care provider recommendations for
reducing cancer risks among women with a BRCA1 or BRCA2 mutation,
Clin Genet 85:21–30, 2014.
 BOALA CHARCOT-MARIE-TOOTH TIP 1A
CAZUL  8  (Mutaţia sau duplicaţia PMP22, MIM 118220)
Autozomal dominantă
PRINCIPII
• Heterogenitate genetică
• Dozaj genic
• Recombinarea secvenţelor de ADN repetitiv
CARACTERISTICI FENOTIPICE MAJORE
• Vârsta de debut: Copii până la adulţi
• Slăbiciune musculară distală progresivă
• Atrofie musculară distală
• Hiporeflexie
ISTORIC ŞI TABLOU CLINIC
În ultimii ani, J.T., de sex feminin, în vârsta de 18 ani, a observat o
diminuare progresivă a forţei musculare, a rezistenţei musculare şi a
capacităţii de a alerga şi a merge. Pacienta acuza crampe musculare
la nivelul membrelor inferioare, exacerbate de expunerea la frig,
dificultate la trecerea peste obiecte şi la urcarea scărilor. Pacienta
neagă antecedente personale patologice de procese inflamatorii ca
mialgie, febră sau transpiraţii nocturne. De asemenea, neagă
antecedente heredocolaterale de boli similare sau boli
neuromusculare. La examenul obiectiv, J.T. are o greutate corporală
normală şi prezintă atrofia musculaturii membrelor inferioare,
slăbiciune moderată la extensia şi flexia gleznei, reflexe ahileene și
rotuliene absente, prăbuşirea boltei plantare în timpul mersului şi
îngroşarea nervilor peronieri. Pacienta prezintă dificultate la mersul
pe vârfuri şi imposibilitatea mersului pe călcâie, fără alte manifestări
la examenul obiectiv. Investigaţiile neurologice evidențiază
modificarea valorilor vitezei de conducere nervoasă (VCN); VCN
medie a fost de 25 m/sec (normal, > 43 m/sec). Ulterior s-a efectuat
o biopsie nervoasă care a indicat demielinizare segmentară,
hipertrofia tecii de mielină (îngroşarea învelişurilor celulelor
Schwann în jurul fibrelor nervoase), fără semne de inflamaţie.
Medicul neurolog a concluzionat că investigaţiile sunt sugestive
pentru o neuropatie demielinizantă de tip boală Charcot-Marie-Tooth
tip 1, cunoscută şi ca neuropatie senzitivo-motorie ereditară tip 1 şi
a cerut testarea genetică pentru duplicaţia genei ce codifică pentru
proteina mielinei periferice (PMP22), având în vedere că această
mutaţie este cea mai frecventă cauză a bolii Charcot-Marie-Tooth.
Testarea a confirmat prezența duplicaţiei alelei PMP22 la pacientă și
a stabilit diagnosticul de boală Charcot-Marie-Tooth.
CONTEXT GENERAL
Etiologia şi incidenţa bolii
Patologiile de tip Charcot-Marie-Tooth (CMT) reprezintă, din punct
de vedere genetic, un grup heterogen de neuropatii ereditare carac-
terizat prin polineuropatie senzitivo-motorie cronică. CMT a fost
împărţită în funcţie de modul de transmitere, în funcţie de
modificările anatomopatologice la nivel nervos şi de manifestările
clinice. Prin definiţie, CMT tip 1 (CMT1) este o neuropatie
demielinizantă autozomal dominantă; are o prevalenţă de aproxima-
tiv 15/100.000 şi este heterogenă din punct de vedere genetic. CMT1A
reprezintă 70-80% dintre toate tipurile de CMT1 şi este determinată
de supraexpresia genei PMP22 prin creşterea dozajului genic secun­
dară duplicaţiei acestei gene situată pe cromozomul 17. Duplicaţiile
„de novo“ sunt regăsite în 20-33% din cazurile de CMT1A; dintre
acestea, mai mult de 90% apar în timpul meiozei paterne.
Patogenie
PMP22 este o glicoproteină membranară integrală. La nivelul siste-
mului nervos periferic, PMP22 se găseşte în mielina compactă, dar
nu şi în noncompactă. Funcţia PMP22 nu a fost elucidată încă, dar
există dovezi că are rol în compactarea mielinei.
Mutaţiile dominant negative la nivelul genei PMP22 sau creşterea
dozajului genei PMP22 pot determina polineuropatie periferică.
Creşterea dozajului genei PMP22 apare prin duplicaţia in tandem a
unei regiuni de 1,5-Mb la nivelul 17p11.2, flancată de secvenţe de
ADN repetitiv identice în proporţie de aproximativ 98%. Alinierea
greşită a acestor elemente repetitive în timpul meiozei determină un
crossing over inegal ce va avea ca rezultat duplicaţia regiunii de
1,5-Mb pe o cromatidă şi deleția acesteia pe cealaltă cromatidă.
(Deleţia va avea ca și manifestare neuropatia ereditară cu paralizii de
presiune [HNPP]). Un individ care moşteneşte un cromozom cu
duplicaţia respectivă va avea trei copii ale genei normale PMP22 şi
deci gena PMP22 se va supraexprima (vezi Capitolul 6).
Supraexpresia genei PMP22 sau expresia formelor dominant
negative ale genei va avea ca rezultat imposibilitatea formării şi
menţinerii mielinei compacte. Probele obţinute prin biopsie ner-
voasă de la copii afectaţi sever de boală indică deficienţă difuză a
mielinei, iar probele obţinute de la indivizi afectaţi moderat de
boală arată demielinizare segmentară şi hipertrofia tecii de mielină.
Mecanismul prin care supraexpresia PMP22 determină aceste
procese patologice este încă neelucidat.
Slăbiciunea musculară şi atrofia observată în CMT1 apare prin
denervarea muşchilor, secundară degenerării axonale. Studii
longitu­dinale pe pacienţi au arătat o reducere a densității fibrelor
nervoase dependentă de vârstă, care se corelează cu apariţia simpto­
melor. În plus, experimentele pe modele murine sugerează că
mielina este necesară pentru menţinerea citoscheletului axonal.
Mecanismul prin care demielinizarea afectează citoscheletul şi apa-
riţia degenerării axonale nu este înţeles complet încă.
Fenotip şi evoluţie naturală
CMT1A are penetranţă aproape completă, dar debutul, severitatea
și evoluţia CMT1 prezintă o variabilitate importantă atât inter cât
și intrafamilială. Mulţi indivizi afectaţi nu consultă medicul, fie
pentru că simptomele nu sunt perceptibile, fie pentru că acestea
sunt moderate. Pe de altă parte, alţi pacienţi prezintă simptome de
boală severă care se manifestă încă din mica copilărie.
Simptomele de CMT1A apar, de obicei, în primele două decade
ale vieţii, debutul după vârsta de 30 ani fiind rar. În majoritatea
cazurilor debutul este insidios cu slăbiciune musculară progresivă,
atrofie la nivelul musculaturii distale a membrelor inferioare şi
afectare senzitivă uşoară (Fig. C-8). Slăbiciunea musculară la
nivelul picioarelor şi gambelor duce la mers anormal, picior căzut,
eventual deformări ale picioarelor (pes cavus şi haluce „în ciocan“)
şi pierderea echilibrului; în cazuri rare determină imposibilitatea de
a merge. Slăbiciunea musculaturii intrinseci a mâinii apare tardiv
în evoluția bolii și, în cazuri mai severe, determină deformări „în
gheară“ ale mâinii, cauzate de modificări ale forței flexorilor și
extensorilor. Se mai pot asocia reflexe diminuate sau absente, ataxie
și tremor a extremității superioare, scolioza și nervi superficiali
 CAZUL 8 — BOALA CHARCOT-MARIE-TOOTH TIP 1A 407
Figura C-8  Atrofie musculară distală la un bărbat vârstnic ce prezintă duplicație PMP22.
Vezi Surse și mulţumiri.
îngroșați și palpabili. Uneori sunt implicați nervii frenici și nervii
autonomi.
În studiile electrofiziologice, semnul pentru CMT1A este
scăderea uniformă a VCN la nivelul tuturor nervilor și segmentelor
nervoase, consecutiv demielinizării. Reducerea completă a VCN
este prezentă, de obicei, până la vârsta de 2-5 ani, deși simptomato-
logia clinică se poate manifesta după mulți ani.
Conduita terapeutică
Deşi diagnosticul de CMT1 este suspectat pe baza manifestărilor
clinice, a modificărilor electrofiziologice şi anatomopatologice, dia-
gnosticul de certitudine depinde, de obicei, de identificarea unei
mutaţii. Frecvent neuropatiile periferice inflamatorii sunt greu de
diferenţiat de CMT1 şi HNPP şi, înainte de apariţia testării mole-
culare, mulţi pacienţi cu neuropatii moştenite erau trataţi cu
imunosupresoare cu apariţia efectelor adverse ale acestora, dar fără
ameliorarea neuropatiei.
Tratamentul este simptomatic deoarece la ora actuală nu sunt
disponibile terapii curative pentru CMT1. O dată cu progresia bolii,
terapia urmează următoarele etape: exerciţii de întărire şi întindere
musculară pentru a menţine mersul şi funcţia musculară, folosirea
de orteze şi atele special adaptate, precum şi chirurgie ortopedică.
În evoluţia bolii, pot fi necesare: folosirea de bastoane şi cadre de
mers sau, în cazuri rare, la pacienţi cu tablou clinic sever, scaun cu
rotile. Toţi pacienţii trebuie sfătuiţi să evite expunerea la medica-
mente neurotoxice şi chimicale.
RISCUL DE RECURENȚĂ
Deoarece duplicaţia PMP22 şi majoritatea mutaţiilor punctiforme
ale PMP22 se transmit autozomal dominant şi au penetranţă com-
pletă, fiecare copil al unui părinte afectat are 50% şanse de a dezvolta
CMT1A. Expresivitatea variabilă a mutaţiilor şi duplicaţiilor PMP22
face imposibilă oferirea unui prognostic asupra severității evoluției
bolii.
ÎNTREBĂRI ȘI DISCUȚII
1. Deleţiile şi duplicaţiile genomice apar frecvent prin recombinarea
între secvenţele repetitive în genomul uman (vezi Capitolul 6).
Numiţi trei afecţiuni presupus a fi cauzate de deleţii prin recombinări
între secvenţe repetitive. Care din aceste deleţii sunt asociate cu
duplicaţii reciproce? Ce sugerează identificarea unei duplicaţii
reciproce despre mecanismul de recombinare? Ce semnifică
absenţa unei duplicaţii reciproce?
2. În general, duplicaţiile genomice sunt asociate cu o severitate mai
scăzută a bolii comparativ cu deleţiile genomice. Totuşi, duplicaţiile
unei alele PMP22 determină o boală mai severă decât deleţia unei
alele PMP22. Care ar fi posibilele explicaţii?
3. Numiţi alte două afecţiuni care sunt cauzate prin efect de dozaj
genic.
BIBLIOGRAFIE
Bird TD: Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 1. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
books/NBK1205/.
Harel T, Lupski JR: Charcot-Marie-Tooth disease and pathways to molecular based therapies,
Clin Genet 86:422–431, 2014.
 SINDROMUL CHARGE (Mutația CHD7, MIM 214800)
CAZUL  9  Autozomal dominant
PRINCIPII
• Pleiotropie
• Haploinsuficiență
• Asociere vs sindrom
CARACTERISTICI FENOTIPICE MAJORE
• Coloboma irisului, a retinei, a papilei optice sau nervului optic
• Defecte cardiace
• Atrezia de coane nazale
• Întârzierea creșterii și dezvoltării
• Anomalii genitale
• Anomalii ale urechii
• Paralizie facială
• Cheiloschizis
• Fistulă traheoesofagiană
ISTORIC ȘI TABLOU CLINIC
Fetița E.L. a fost rezultatul unei sarcini duse la termen fără
complicații, de către o gravidă primipară în vârstă de 34 ani. La
naștere, s-a observat că urechea dreaptă a lui E.L. este rotată
posterior. Din cauza dificultăților de alimentare, copilul a fost
transferat în unitatea de terapie intensivă neonatală. Imposibilitatea
amplasării unei sonde nazogastrice duce la identificarea unei atrezii
coanale unilaterale. Un genetician emite ipoteza diagnosticului de
sindrom CHARGE. Evaluarea ulterioară a evidențiat prin
ecocardiografie un mic defect septal atrial și prin examen
oftalmologic coloboma retiniană a ochiului stâng. Defectul septal
atrial a fost corectat chirurgical fără complicații. Evaluarea auditivă a
evidențiat o hipoacuzie neurosenzorială ușoară spre moderată.
Analiza genei CHD7, asociată cu producerea sindromului CHARGE,
a pus în evidență o mutație heterozigotă 5418C>G în exonul 26,
având ca rezultat un codon stop prematur (Tyr1806Ter). Analizele
genei CHD7 la părinții lui E.L. nu au identificat mutația regăsită la
aceasta, stabilind faptul că este vorba despre o mutație „de novo”. În
consecință, familia a fost informată că riscul de recurență pentru
viitoarele sarcini este redus, dar nu inexistent din cauza unui posibil
mozaicism germinal parental. La vârsta de 1 an, E.L prezenta un
retard motor global și de vorbire. Evaluarea înălțimii și greutății ei au
indicat valori corespunzătoare celei de-a 5-a percentile, iar pentru
circumferința capului o valoare corespunzătoare celei de-a 10-a
percentile. A fost instituit un plan de evaluare anuală.
CONTEXT GENERAL
Etiologia și incidența bolii
Sindromul CHARGE (MIM 214800) este o patologie genetică cu
transmitere autozomal dominantă, caracterizată de prezența a mul-
tiple malformații congenitale cauzate, majoritar, de mutații ale
genei CHD7. Prevalența estimată la naștere este de 1/3.000 până la
1/12.000 nașteri. Dezvoltarea testelor genetice a permis identifi-
carea de mutații ale genei CHD7 și în cazuri atipice, ceea ce permite
recunoașterea faptului că este posibil ca incidența să fie mai mare.
Patogenie
Gena CHD7, localizată pe 8q12, este membră a superfamiliei
genelor de legare a cromodomeniului ADN-ului helicazic
(CHD). Proteinele din această familie au rol în structurarea
cromatinei și expresia genelor implicate în dezvoltarea embrio-
nară timpurie. Gena CHD7 este exprimată simultan în multe
țesuturi fetale și adulte, incluzând ochiul, cohleea, creierul, sis-
temul nervos central, stomacul, intestinul, scheletul, inima, rini-
chiul, plămânul și ficatul. La pacienții cu sindrom CHARGE au
fost identificate peste 500 de mutații heterozigote nonsens și o
mutație punctiformă în gena CHD7, precum și deleții în regiu-
nea 8q12 care cuprinde CHD7, ceea ce indică faptul că boala este
cauzată de haploinsuficiență. Deși există și câteva puncte fier-
binți mutaționale la nivelul genei, majoritatea mutațiilor sunt
noi. Unii pacienți cu sindrom CHARGE nu au o mutație iden-
tificabilă la nivelul CHD7, sugerând că mutații din alți loci pot
fi responsabile de producerea bolii.
Fenotip și evoluție naturală
Acronimul CHARGE (coloboma, anomalii cardiace, atrezia
coanală, întârzierea creșterii și dezvoltării, anomaliile genitale, ano-
maliile urechii), ce cuprinde cele mai comune caracteristici ale
bolii, a fost propus de către dismorfologi ca un nume descriptiv
pentru o asociere a anomaliilor de etiologie și patogeneza necunos-
cută regăsite laolaltă mai des decât se presupunea.
Odată cu descoperirea mutațiilor CHD7 în CHARGE, boala este
acum considerată a fi un sindrom dismorfic, un model specific
pentru anomalii determinate de o cauză comună (vezi Capitolul
14). În prezent, criteriile majore de diagnostic sunt reprezentate de
coloboma oculară (afectând irisul, retina, coroidul sau papila optică
cu sau fără microftalmie), atrezia coanală (stenoză sau atrezie uni-
laterală sau bilaterală), anomalii ale nervilor cranieni (cu paralizie
facială unilaterală sau bilaterală, surditate neurosenzorială, mixtă
sau tulburări de deglutiție) și anomalii caracteristice ale urechii
(ureche în formă de ceașcă, malformații ale oscioarelor din urechea
medie și defecte cohleare). Alte anomalii, cum ar fi cheiloschizisul
sau palatoschizisul, defecte cardiace congenitale, retard de creștere
și fistula traheoesofagiană sau atrezie esofagiană sunt mai rar întâl-
nite în acest sindrom. Sindromul CHARGE este diagnosticabil dacă
sunt identificate trei sau patru criterii majore sau două criterii
majore și trei minore (Fig. C-9).
Jumătate dintre pacienții afectați decedează în perioada perina-
tală sau infantilă precoce (înainte de vârsta de 6 luni); mortalitatea
pare a fi puternic corelată cu anomalii congenitale severe, inclusiv
atrezia coanală posterioră și defectele cardiace congenitale. Refluxul
gastroesofagian este, de asemenea, o cauză semnificativă a morbi-
dității și mortalității. Tulburările de alimentare sunt, de asemenea,
întâlnite în mod frecvent, 50% dintre pacienții adolescenți și adulți
necesitând o gastrostomă.
Majoritatea pacienților cu sindrom CHARGE manifestă o
pubertate întârziată. Retardul psiho-motor poate varia de la ușor
la sever la majoritatea persoanelor afectate, iar tulburările de com-
portament (inclusiv hiperactivitate, tulburări de somn și compor-
tament obsesiv-compulsiv) sunt frecvente. Analiza mutațiilor
genei CHD7 a permis identificarea a tot mai multe persoane afec-
tate de CHARGE, acest lucru permițând o mai bună caracterizare
a simptomatologiei afecțiunii lărgind astfel spectrul fenotipic al
acesteia.
 CAZUL 9 — SINDROMUL CHARGE 409
A B
C D E Figura C-9  Anomalii ale ochiului și urechii la pacienți cu sindrom CHARGE. Vezi Surse
Conduita terapeutică
În cazul în care este suspectat un sindrom CHARGE, se recomandă
o evaluare aprofundată a posibilelor atrezii coanale sau stenozei
(unilaterală), defectelor cardiace congenitale, anomaliilor sistemu-
lui nervos central, anomaliilor renale, surdității și tulburărilor de
alimentare. Conduita constă în corectarea chirurgicală a malfor-
mațiilor și în îngrijirea suportivă. Dezvoltarea evaluării este o com-
ponentă importantă a urmăririi. Odată cu creșterea disponibilității
testării genetice pentru mutațiile CHD7, un diagnostic molecular
poate fi stabilit la cel puțin 50% dintre pacienți. La cazurile la care
nu au fost identificate mutații ale genei CHD7, mutațiile descoperite
la nivelul genei SEMA3E sunt considerate o altă cauză rară a sin-
dromului CHARGE.
RISCUL DE RECURENȚĂ
Aproape toate cazurile de sindrom CHARGE se datorează mutații-
lor dominante „de novo”, majoritatea mutațiilor apărând în linia
germinală paternă. Riscul de recurență este, prin urmare, scăzut
pentru viitorii descendenți. Sunt menționate două situații particu-
lare, una în care sindromul CHARGE a fost regăsit la doi gemeni
monozigoți și una în care boala a recidivat în familie, aceasta fiind
prezentă la doi frați (bărbat și femeie). Ultima situație sugerează că
mozaicismul liniei germinale este o situație de considerat în
recurența sindromului CHARGE. Dacă o mutație a genei CHD7
și mulţumiri.
este evidențiată la o persoană afectată, dar niciunul dintre părinți
nu prezintă mutația respectivă, riscul de recurență pentru viitorii
descendenți va fi mai mic de 5%. O persoană afectată are un risc
de recidivă de 50% pentru descendenții săi.
ÎNTREBĂRI ȘI DISCUȚII
1. Explicați diferența dintre o asociere de semne și simptome și un
sindrom. Dați un exemplu de asociere comună.
2. Prin ce mecanism ar putea haploinsuficiența unei proteine să ​​
determine efectele pleiotropice ale sindromului CHARGE?
3. De ce ați sfătui părinții unui copil cu o mutație CHD7 „de novo” să
ia în considerare un risc de recurență de 5%? S-ar schimba gradul
de risc dacă următorul copil ar fi afectat?
BIBLIOGRAFIE
Hus P, Ma A, Wilson M, et al: CHARGE syndrome: a review, J Paediatr Child Health 50:504–511,
2014.
Janssen N, Bergman JE, Swertz MA, et al: Mutation update on the CHD7 gene involved in
CHARGE syndrome, Hum Mutat 33:1149–1160, 2012.
Lalani SR, Hefner MA, Belmont JW, et al: CHARGE syndrome. Available from: http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1117/.
Pauli S, von Velsen N, Burfeind P, et al: CHD7 mutations causing CHARGE syndrome are
predominantly of paternal origin, Clin Genet 8:234–239, 2012.
 LEUCEMIA MIELOIDĂ CRONICĂ
CAZUL  10  (Oncogen BCR-ABL1)
Mutație somatică
PRINCIPII
• Anomalii cromozomiale
• Activarea oncogenelor
• Fuzionarea proteinelor
• Ipoteza multicentrică (multihit)
• Terapie țintită către o oncogenă
CARACTERISTICI FENOTIPICE MAJORE
• Vârsta de debut: vârsta adultă medie sau târzie
• Leucocitoză
• Splenomegalie
• Fatigabilitate și stare general alterată
ISTORIC ȘI TABLOU CLINIC
E.S., femeie de 45 ani, s-a prezentat la medicul de familie pentru
evaluarea anuală a stării de sănătate. Stare de sănătate era bună,
fără particularități. La examinare, s-a constatat doar că vârful splinei
era palpabil, fără a fi identificate alte semne. Rezultatul
hemoleucogramei a indicat în mod inexplicabil o leucocitoză de 31 ×
109/L și un număr de trombocite de 650 × 109/L. Frotiul realizat din
sângele periferic a evidențiat bazofilie și prezența de granulocite
imature. Medicul ei a trimis-o la departamentul de oncologie pentru
o evaluare ulterioară. Măduva osoasă s-a dovedit a fi hipercelulară,
cu un număr crescut de celule mieloide și megacariocite și cu un
raport crescut între celule mieloide și eritroide. Analiza citogenetică
practicată din măduvă a identificat mai multe celule mieloide ce
prezentau un cromozom Philadelphia, der(22) t(9;22) (q34;q11.2).
Oncologul i-a explicat că suferă de leucemie mieloidă cronică, care,
deși acum este în faza silențioasă, are un risc substanțial de a
implica un risc vital în următorii ani. De asemenea, deși singura
terapie potențial curativă disponibilă în prezent este transplantul de
măduvă osoasă alogenă, i-a fost recomandată terapia
medicamentoasă recent dezvoltată care vizează funcția oncogenei
în leucemia mielogenă cronică și este capabilă să inducă sau să
mențină remisii de lungă durată.
CONTEXT GENERAL
Etiologia și incidența bolii
Leucemia mieloidă crinică (CML, MIM 608232) reprezintă o
expansiune clonală a celulelor progenitoare hematopoietice trans-
formate care duce la creșterea celulelor mieloide circulante. Trans-
formarea celulelor progenitoare apare din cauza exprimarea
oncogenei BCR-ABL1. LMC reprezintă 15% din leucemiile adulte
și are o incidență de 1-2/100.000 persoane; incidența ajustată la
vârstă este mai mare la bărbați decât la femei (1,3-1,7 față de 1,0;
vezi Capitolul 15).
Patogenie
Aproximativ 95% dintre pacienții cu LMC au un cromozom Phila-
delphia; restul au translocații complexe sau variante (vezi Capitolul
15). Proto-oncogena Abelson (ABL1), care codifică o tirozin-kinază
nonreceptor, este localizată pe 9q34, iar gena regiunii de rupere a
cluster-ului (BCR), care codifică o fosfoproteină, este localizată pe
22q11. În timpul formării cromozomului Philadelphia, gena ABL1
este întreruptă în intronul 1 și gena BCR într-unul din cele trei
regiuni de rupere a cluster-ului; fragmentele genelor BCR și ABL1
sunt legate între ele în cromozomul derivat 22 Gena de fuziune
BCR-ABL1 de pe cromozomul derivat 22 generează o proteină de
fuziune care variază în funcție de lungimea peptidului BCR atașat
la capătul amino terminal.
Până în prezent, funcțiile normale ale ABL1 și BCR nu au fost
clar definite. ABL1 a fost conservată destul de bine pe parcursul
evoluției metazoarelor. Aceasta se găsește atât în nucleu, cât și în
citoplasmă și ca produs mirstolat, asociat cu membrana citoplas-
matică internă. Abundența relativă a ABL1 în aceste comparti-
mente variază între tipurile de celule și ca răspuns la stimuli. ABL1
participă la ciclul celular, răspunsul la stres, calea de semnalizare a
integrinei și dezvoltarea neurală. Domeniile funcționale ale BCR
includ model de tip buclă pentru polimerizarea cu alte proteine, un
domeniu serin-treonin kinază, un domeniu de schimb GDP-GTP
implicat în reglarea membrilor familiei Ras și un domeniu de acti-
vare a guanozin trifosfatazei pentru reglarea Rac și Rho
GTP-azelor.
Exprimarea ABL1 nu are ca rezultat transformarea celulară, în
timp ce expresia proteinei de fuziune BCR-ABL1 are acest rezultat.
Șoarecii transgenici care exprimă BCR-ABL1 dezvoltă leucemie
acută la naștere, iar infecția șoarecilor normali cu un retrovirus care
exprimă BCR-ABL1 determină o varietate de leucemii acute și
cronice, în funcție de fondul genetic. Spre deosebire de ABL1, BCR-
ABL1 are activitate de constituire a tirozin kinazei și este limitată
la citoplasmă, unde se leagă cu aviditate de microfilamentele de
actină. BCR-ABL1 fosforilează mai multe substraturi citoplasmatice
și astfel activează cascade de semnalizare care controlează creșterea
și diferențierea și, eventual, adeziunea celulelor hematopoietice.
Activarea neregulată a acestor căi de semnalizare duce la
Figura C-10  Analiza FISH a celulelor în metafază și interfază în vederea iden­ti­
ficării t(9;22) (q34;q11.2) din LMC. ADN-ul este marcat cu DAPI. Proba este reprezentată
de un amestec de probe de ADN specifice genei BCR (roșu) pe 22q11.2 și genei ABL1 (verde)
pe 9q34. În celulele ce prezintă t(9;22) se observă un semnal verde pe cromozomul normal
9 (vârful săgeții) și un semnal roșu pe cromozomul normal 22 (săgeata scurtă). Ca rezultat
al translocării genei ABL1 pe cromozomul derivat 22 der(22), se observă un semnal de
fuziune galben (săgeata lungă) obținut din combinarea semnalelor galben și roșu pe cro-
mozomul Philadelphia. Vezi Surse și mulțumiri.
 CAZUL 10 — LEUCEMIA MIELOIDĂ CRONICĂ 411
proliferarea neregulată a celulei stem hematopoietice, la eliberarea
celulelor imature din măduvă și, în cele din urmă, la LMC.
Pe măsură ce LMC progresează, devine din ce în ce mai agresivă.
În timpul acestei evoluții, celulele tumorale a 50-80% dintre pacienți
dobândesc modificări cromozomiale suplimentare (trisomia 8,
i(17q) sau trisomia 19), un alt cromozom Philadelphia sau ambele.
În plus față de modificările citogenetice, în evoluția LMC unele
genele supresoare de tumori și unele proto-oncogene, prezintă, de
asemenea, frecvent mutații.
Fenotip și evoluție naturală
LMC este o boală bifazică sau trifazică. Etapa inițială sau cronică
este caracterizată de un debut insidios, cu dezvoltarea ulterioară a
asteniei, stare generală alterată, pierdere în greutate și o splenome-
galie ușoară până la moderată. De-a lungul timpului, LMC evo-
luează, de obicei, într-o fază accelerată și apoi într-o criză de
blastică, deși unii pacienți progresează direct de la faza cronică la
criza blastică. Progresia LMC include dezvoltarea de anomalii cro-
mozomiale suplimentare în celulele tumorale, leucocitoză progre-
sivă, anemie, trombocitoză sau trombocitopenie, amplificarea
splenomegaliei, febră și leziuni osoase. Criza blastică este o leuce-
mie acută în care blaștii pot fi mieloizi, limfoizi, eritroizi sau nedi-
ferențiați. Faza accelerată este intermediară între faza cronică și
criza blastică.
Aproximativ 85% dintre pacienți sunt diagnosticați în faza
cronică. În funcție de studiu, vârsta medie la diagnosticare variază
de la 45 la 65 ani, deși toate vârstele pot fi afectate. Netratată, rata
progresiei de la faza cronică la criza blastică este de aproximativ
5-10% în primii 2 ani și apoi 20% pentru fiecare an ulterior. Deo-
arece criza blastică este fatală rapid, rata deceselor crește pe măsura
progresiei către criza blastică.
Conduita terapeutică
Recunoașterea bazei moleculare a LMC a condus la dezvoltarea
unui inhibitor de tirozin-kinază specific pentru BCR-ABL1, mesil-
atul de imatinib (Gleevec). Actualmente acest medicament
reprezintă prima linie terapeutică pentru LMC. Mai mult de 85%
dintre pacienți au răspuns clar citogenetic după tratamentul cu
imatinib, cu dispariția t(9;22) în celulele obținute prin puncție
medulară. Răspunsul citogenetic corespunde unei reduceri de 109
până la 1010 a încărcăturii de celule leucemice în LMC. Câțiva
pacienți (<5%) nu prezintă dovezi ale fuziunii genice BCR-ABL1 la
analiza reacției de polimerizare în lanț, indicând faptul că, chiar și
în remisie, majoritatea pacienților au o leucemie reziduală de cel
puțin 106 până la 107 celule. Dintre pacienții cu remisie completă
hematologică și citogenetică, mai mult de 95% au fost urmăriți timp
de peste 3,5 ani. Pacienții care suferă de criză blastică reacționează,
de asemenea, cu o creștere a ratei de supraviețuire de 32% la 12 luni,
însă recăderile sunt frecvente. La acești pacienți, rezistența la ima-
tinib este frecventă (60-90%) și se asociază cu mutații punctiforme
care determină apariția rezistenței kinazei ABL1 la medicament
sau, mai puțin frecvent, cu amplificarea genei BCR-ABL1.
Deși transplantul de măduvă osoasă alogenă (TMO) este singura
terapie curativă cunoscută, succesul mesilatului de imatinib a
limitat numărul pacienților cărora li se administrează TMO la cei
cu cea mai mare rată de succes (pacienți cu vârsta mai mică de 40
ani cu un frate donator compatibil HLA, la care succesul TMO este
citat la 80%) și la cei care se confruntă cu criza blastică. Succesul
TMO depinde de stadiul LMC, de vârsta și starea de sănătate a
pacientului, de donatorul măduvei osoase (înrudit/ neînrudit), de
regimul preparativ, de evoluția bolii grefă vs gazdă și de tratamentul
post-transplant. O mare parte din succesul pe termen lung al TMO
depinde de un efect grefă vs leucemie, adică un răspuns grefă vs
gazdă îndreptat împotriva celulelor leucemice. După TMO,
pacienții sunt monitorizați frecvent pentru recădere prin reacția de
polimerizare în lanț cu revers transcripție pentru a detecta trans-
criptele BCR-ABL1 și pentru a le trata după cum este necesar. Dacă
TMO eșuează, pacienții răspund adesea la perfuzarea cu celule T
derivate de la donatori de TMO, în concordanță cu un mecanism
de acțiune al TMO pentru LMC cu grefă vs leucemie.
Pacienții aflați în criză blastică sunt, de obicei, tratați cu imatinib
mesilat, agenți citotoxici și, dacă este posibil, cu TMO. Din păcate,
doar 30% dintre pacienți au un donator înrudit sau neînrudit de
măduvă osoasă compatibil HLA. Rezultatul acestor terapii pentru
criza blastică rămâne slab.
RISCUL DE RECURENȚĂ
Deoarece LMC apare dintr-o mutație somatică care nu se găsește
în linia geminală, riscul ca pacientul să transmită boala la copiii săi
este zero.
ÎNTREBĂRI ȘI DISCUȚII
1. Care este ipoteza multicentrică? Cum se aplică neoplaziei?
2. Discutați despre două mecanisme suplimentare de activare a
proto-oncogenelor în cancerul uman.
3. Neoplaziile ilustrează grafic efectele acumulării mutațiilor somatice;
cu toate acestea, alte boli mai puțin dramatice apar, cel puțin
parțial, prin acumularea de mutații somatice. Discutați despre
efectul mutațiilor somatice asupra îmbătrânirii.
4. Multe mutații somatice și rearanjamente citogenetice nu sunt
detectate niciodată deoarece celulele care le conțin nu au un
avantaj selectiv. Ce avantaj conferă cromozomul Philadelphia?
5. Denumiți alte tipuri de cancer cauzate de genele de fuziune care
duc la activarea unei oncogene. Ce alte tipuri au fost vizate cu
succes?
BIBLIOGRAFIE
Druker BJ: Translation of the Philadelphia chromosome into therapy for CML, Blood
112:4808–4817, 2008.
Jabbour E, Cortes J, Ravandi F, et al: Targeted therapies in hematology and their impact on
patient care: chronic and acute myeloid leukemia, Semin Hematol 50:271–283, 2013.
Krause DS, Van Etten RA: Tyrosine kinases as targets for cancer therapy, N Engl J Med
353:172–187, 2005.