Farmacotoxicologie

 Ramura a farmacologiei care studiaza reactiile adverse si efectele nedorite ale medicamentelor
 Farmacotoxicologia trebuie diferentiata de toxicologie (stiinta care se ocupa cu studiul intoxicatiilor
acute medicamentoase si cu tratamentul acestora)
 Niciun medicament nu e lipsit de reactii adverse – ex uscaciunea gurii (atropina), aritmii cardiace
(izoprenalina = stimulant b1 simpatomimetic)
o Unele reactii adverse nu impun oprirea tratamentului (ex uscaciunea gurii)
o Altele pot fi periculoase, putand chiar agrava unele patologii deja existente (ex aritmiile la
stimulante b1 simpatomimetice)
 Orice medic trebuie sa fie constient ca medicamentul prescris poate produce o patologie iatrogena
 Reactiile adverse ale medicamentelor pot fi
o Usoare si reversibile la oprirea tratamentului
o Foarte grave, mergand pana la infirmitati sau putand precipita sau genera moartea
 Ex glucocorticoizi – la oprirea tratamentului => hipocorticism endogen (insuficienta
corticosuprarenalian) din cauza dezechilibrului axei HT-HF-Corticosuprarenaliana
 Farmacoepidemiologie – studiaza influenta medicamentelor asupra bolilor intr-o anumita populatie
(ex cat % din pop cu boli CV care a beneficiat de tratament cu inh de enzima de conversie a avut o
scadere a zilelor de spitalizare)
 Medicamentele anticanceroase au cele mai frecvente reactii adverse, urmate de medicamentele CV
 Aceste reactii adverse depind de
o Gradul de pregatire al mediului
o Gradul de supraveghere a pacientului (in bolile cronice long-term)
 Reactiile adverse se pot localiza la nivelul tuturor aparatelor, sistemelor, adesea din cauza unei
reactii alergice
o ANM cere supravegherea reactiilor adverse = > sunt scrise pe prospect in functie de gradul
de aparitie
 Foarte frecvente 1/10 – ex tulburari digestive
 Cu frecventa medie 1/100
 Foarte rar 1/1000
 Foarte foarte rare(1/10k, 1/100k, 1/1kk) – greu de depistat, necesita populatii
extrem de mari + supraveghere long term a medicamentului => orice producator
trebuie sa-si puna la dispozitie sistemul de farmacovigilenta ce presupune
raportarea catre ANM si AEM (ag europeana a medicamentului) a tuturor reactiilor
adverse printr-un sistem electronic computerizat dupa punerea pe piata de cel putin
5 ani si de la 5 la 20 de ani (pana la pierderea dreptului de autor)
 Acestea pot fi generatoare de decese
 Ex acidul retinoic (tratament acnee) poate produce depresie grava ce poate
duce la suicid
 Profilul de siguranta al unui medicament nu se cunoaste decat la minim 5 ani de la aparitia pe piata
 Nu exista nicio corelatie intre gravitatea si frecventa reactiilor adverse => pot exista reactii adverse
grave si frecvente (la medicamentele anticanceroase – mor celule cu rata mare de reinnoire – in
folicul pilos => chelesc, maduva hematoformatoare => leucopenie, anemie aplastica,
trombocitopenie, in sistem digestiv)
 Pot exista reactii adverse frecvente si rare (ex aplazia medulara la cloramfenicol)
 In functie de mecanismele de producere, reactiile adverse se impart in
o RA toxice
o RA idiosincrazice
o RA alergice

RA toxice
 La toxice si stupefiante pot aparea
o Toxicomanie
o Psihotoxicitate
o Dependenta
 RA toxice sunt dependente de doza (doze mari ce depasesc mult dozele terapeutice pentru o
data/pt 24h)
 Aceste RA sunt cu atat mai frecvente si grave cu cat doza e mai mare
 RA toxice se cunosc, sunt depistate inca din faza de cercetare preclinica la animalele de laborator si
ulterior sunt confirmate prin studiile clinice efectuate la om
 Cea mai severa reactie adversa toxica – Moartea
 Teste preclinice
o Care evalueaza toxicitatea acuta a medicamentului
 Initial se determina DL50 = doza care omoara 50% dintre animalele de laborator
(niciodata nu se va lucra experimental in lab de farmacologie cu DL50, UE cere sa se
lucreze cu 1/10, 1/20 DL50 dupa determinarea valorii DL50)
 Urmeaza determinarea DE50 = doza care produce efect la 50% dintre animalele de
lab/oameni
 Apoi determinarea IT = DL50/DE50 (indice terapeutic)
 IT>10 conform normelor terapeutice (excp medicamente anticanceroase ce se
admit la IT=2 sau 3) =>trebuie facut raportul risc/beneficiu
 Urmeaza determinare DL1 (doza letala minima, care omoara 1% din animale) si
DL99 (doza letala maxima, care omoara 99% din animale) apoi se face curba doza-
mortalitate
 Exista situatii in care medicamentele foarte putin toxice nu pot fi administrate intr-o
anumita doza astfel incat sa se determine DL50 => se calculeaza DL1 sau DMT (doza
maxima tolerata)
 o Pentru evaluarea toxicitatii cronice
 Se realizeaza prin administrarea substantei pe perioade lungi de timp (aprox 2 ani) si
vom urmari anumiti indicatori
 Consum de apa, hrana
 Greutate corporala
 Diureza
 EKG
 +-EEG
 Probe de sange lunar
 La finalul celor 2 ani, animalele se sacrifica si se recolteaza organele vitale (creier,
ficat, rinichi, cord, muschi) si se vor determina toate modificarile histopatologice
dupa administrarea medicamentului
 La depunerea dosarului pt punerea pe piata e nevoie de studii cronice
 Se fac studiile pe 2 specii diferite (rozatoare si nerozatoare)
 Pot exista reactii adverse la om care nu apar la animale (sau invers)
 Mecanisme de producere ale RA toxice
o Prin exagerarea efectului terapeutic in urma actiunii medicamentului prin acelasi
medicament asupra acelorasi receptori
 Ex propanololul (beta blocant) blocheaza rec beta1 la nivelul cordului => scade
frecventa cordului, fortei de contractie, cons de O2, viteza de conducere.
Propanololul se da in tahiaritmii sinusale ca sa scada frecventa cordului, dar va
scadea si forta de contractie a cordului =>scade debitul cardiac => scade TAS, deci
nu-l pot da la tahiaritmicii cu hipotensiune
o Prin actionarea acelorasi receptori farmcologici dar in alte organe decat cele care se trateaza
 Ex la astmatici dau bronhodilatatoare (beta 2 simpatomimetic)
 Daca dau adrenalina, ea stimuleaza si receptori beta 1 in cord => efect
simpatic pe cord
o Printr-un alt mecanism decat efectul terapeutic
 Ex aminoglicozidele (gentamicina) sunt ototoxice (se acumuleaza si in perilimfa) si
nefrotoxice (se acumuleaza in spatiul peritubular renal). Daca persoana aia e in
insuficienta renala n-o sa-i dau aminoglicozide
 Din cauza suferintei unui organ implicat in eliminarea medicamentului (ficat, rinichi)
o La pacienti cu IR se scade doza daca medicamentul se elimina renal
o La pacienti cu IH se scade doza daca medicamentul se metabolizeaza hepatic
 Scade si fluxul plasmatic in anumite deficite de organ/tratament cu blocante beta-adrenergice
 Fenomenul de inhibitie enzimatica – se inhiba sinteza complexului cit P450 care e implicat in
metabolizarea unor medicamente(ex omeprazol, cimetidina)
 Deplasarea medicamentului de pe proteine plasmatice
 In cazul instalarii unei RA toxice, se trateaza ca o intoxicatie acuta medicamentoasa
o Se opreste tratamentul pana la epurarea lui completa din organism tinand cont de
particularitatile farmacocinetice ale medicamentului respectiv
o Daca medicamentul s-a administrat oral si daca nu e caustic si nu au trecut 8h de la ingestie
=> se poate provoca varsatura precedata de spalatura gastrica si administrare de carbune
medicinal
o Se pot administra si diuretice daca se elimina renal medicamentul
o Se poate modifica pHul urinei, metabolizarea toxicului (pt intoxicatie cu metanol se da
etanol), da dializa extrarenala (daca se leaga putin de proteine plasmatice), da anticorpi
specifici pt medicam (ex Ac anti-digoxin)
o Administrarea de antidoturi ce actioneaza invers fata de toxic (in atropina ce e
parasimpatolitic dau pilocarpina care e parasimpatomimetic, in diazepam dau fluasemid, in
acenocumarol dau vit K, in heparina dau protamil-sulfat, in heroina dau naloxona)
 Reactii adverse particulare
o Dismorfogene si teratogene – anomalii sau malformatii congenitale la copilul nascut dintr-o
mama care pe parcursul sarcinii a urmat un tratament cu un medicament capabil sa produca
astfel de reactii adverse (ex talidomida ce e hipnotic, dar copiii ieseau cu focomelie)
 Medicamentele anticanceroase sunt sigur teratogene – la gravidele pe
anticanceroase e interzisa pastrarea sarcinii
 Mai au efecte de genul – antipsihotice, imunosupresive, unele Atb/antivirale
 Se fac teste de teratogenitate si dismorfogenitate la animale de laborator (se da
substanta la femele insarcinate)
o Mutagene – constau in producerea de mutatii genetice in urma administrarii
medicamentelor
 Nu sunt observabile
 Apar de la o generatie la alta
 Toate testele de mutagenitate se fac pe culturi celulare si pe generatii intregi de
animale de lab
o Cancerigene – constau in producerea de cancere sub influenta medicamentelor
 Toate medicamentele anticanceroase au potential cancerigen la om => pot dezvolta
tumori secundare, adesea mai grave decat tumorile primare
Reactiile adverse idiosincrazice
 Apar la doze mici
 Apar la oameni cu o sensibilitate la o anumita substanta
 Adesea aceasta sensibilitate este genetica (deficit genetic de anumite enzime cu rol in metabolizarea
medicamentului)
 Ex suxametoniul (curarizant depolarizant) = agonist pt receptorii N ai placii motorii => va produce
fasciculatii musculare, contractii apoi paralizie musculara
o Se utilizeaza ca adjuvant al anestezicelor generale pentru a reduce doza de anestezic general
o Pot exista pacienti cu deficit genetic de pseudocolinesteraza (care metabolizeaza
suxametoniu) => nu se mai metabolizeaza => poate aparea apnee toxica data de paralizia
diafragmului cu stop respirator
 Alte ex – deficit in G6PDH ce duce la instalarea anemiilor hemolitice pentru anumite medicamente
metab hepatic; deficit in acetilaze (izoniazida e antituberculos care se inactiveaza hepatic prin
acetilare, exista indivizi acetilatori lenti si rapizi, in cazul acetilatorilor lentiscade greu concentratia
=> se pot atinge nivele toxice)

RA alergice
 Efecte nocive datorate interventiei unor mecanisme imune si apar la doze foarte mici
 Presupun interventia unui mecanism imun (Ag-Ac)
 Mereu apare dupa un prim contact sensibilizant (niciodata nu apare la prima administrare)
 Alte ori pot aparea chiar dupa a 2a, 3a sau a 4a administrare cand Ac ajung in exces
 Sunt implicate 4 mecanisme imunologice
o RA alergice de tip I
 Formarea unor IgE care se fixeaza de mastocite dupa primul contact (sensibilizant),
ulterior la o noua administrare a medicamentului se genereaza reactie Ag-Ac cu IgE
=> eliberare histamina din mastocit cu declansare reactie alergica de tip I (ex
urticaria)
o RA alergice de tip II
 Formarea unor IgG care se fixeaza ulterior de neutrofile, macrofage si NK
 Prin fixarea medicamentului (vazut ca o haptena) de IgG se formeaza complex Ag-
Ac, ulterior aceasta reactie alergica ducand la degranularea neutrofilelor si
macrofagelor (ex dermatitele de contact)
o RA alergice de tip III
 Formarea unor complexe imune circulante (intervin fractiuni de complement) prin
intermediul carora fragmentele de medicament si IgG se depun la nivelul vaselor
mici => vasculite care vor afecta maj organelor
o RA alergica de tip IV (intarziat)
 Se produce printr-un mecanism citotoxic prin Lf Tc
 Cele mai severe, greu de tratat si se mentin toata viata
 Daca se prescriu 2 sau mai multe medicamente, trebuie tinut cont de
o Interactiuni farmacocinetice intre ele
 Inainte de absorbtie – Antiacide, preparate orale de fier, sucralfat, lactate cu
quinolone, tetracicline; omeprazol, H2 antagonisti reduc abs ketoconazol si aspirina;
fenitoina precipita in solutiile IV de dextroza; amfotericina precipita in solutie salina;
gentamicina e incompatibila cu penicilina in aceeasi seringa
 In plasma – fenomenul de deplasare pe proteine plasmatice
 In ficat/rinichi
 Metabolizare hepatica daca se transforma substanta in metaboliti activi care
pot fi toxici (izoenzime cit p450 importante in metabolizare – CYP3A e foarte
important, apoi CYP2D6 si CYP2C)
o CYP2D6 – overexpressed la 30% africani, absent la 7-9% caucazieni
 Intervine in metab codeina si beta-blocante => dau o doza
mai mare
o CYP2C9 – in NSAID, warfarina, fenitoina si inhibat e fluconazol
o Interactiuni farmacodinamice
 La nivelul organului tinta – beta blocante si blocante de canale de Ca (verapamil) ce
reduc amandoua frecventa cardiaca
 Interactiuni medicament-boala
 La nivel sistemic
 Dependenta psihica – stare psihica particulara care il determina pe utilizator sa apeleze la un toxic
pentru a obtine un efect considerat de el ca fiind favorabil
o E determinata de un complex de factori farmacologici, psihologici si sociali
o Drogul nu poate da efecte pozitive de la prima utilizare => primele doze se cam dau pe gratis
o Efectul placut (direct sau indirect consecutiv calmarii efectelor neplacute) il obliga pe
toxicoman sa-si administreze din ce in ce mai des => consuma tot mai multa substanta => el
considera ca devine dependent de efectele drogului
o Ex amfetaminele (inlatura oboseala si dau o slaba senzatie de buna-dispozitie),
benzodiazepine (dau stare de linistire)
o Pe masura ce pacientul devine dependent de efecte => se instaleaza toleranta ce consta in
necesitatea maririi progresive a dozei pentru a obtine un anume efect
 Toleranta si dependenta fizica apar de la primele doze si se maresc in timp in functie de cantitatea
de medicament si de frecventa administrarii
 Toleranta depinde de grupa chimica si farmacodinamica
 Psihotoxicitatea – tulburarile de comportament care merg pana la modificarea ierarhiei valorilor
(spre cresterea importantei procurarii drogului), manifestari cu aspect psihotic in cazul folosirii
indelungate a unor substante care dezvolta aceasta depedenta