Pg.

1 Miorelaxante BFKTR an 2

RELAXANTE ALE MUSCULATURII SCHELETICE

Introducere

Drogurile care influenţează funcţia muşchiului scheletic se împart în două grupuri terapeutice
majore: cele utilizate pentru determinarea paraliziei musculaturii scheletice (blocante neuromusculare),
pe durata procedurilor chirurgicale şi în unităţile de terapie intensivă şi cele utilizate pentru reducerea
spasticităţii într-o serie foarte variată de condiţii neurologice (miorelaxante). Aşa cum implică şi numele,
reprezentanţii primului grup interferă transmisia la nivelul plăcii neuromusculare şi nu sunt droguri
active la nivel de sistem nervos central. Deoarece aceşti agenţi sunt utilizaţi în primul rând ca
adjuvanţi ai anesteziei generale, ei sunt discutaţi adesea în conexiune cu medicamentele ce
acţionează pe sistemul nervos central. Drogurile din al doilea grup sunt denumite tradiţional relaxante
musculare cu „acţiune centrală”. Oricum, cel puţin un reprezentant important (dantrolen), nu are efecte
centrale aşa încât denumirea tradiţională este improprie.
Drogurile descrise în continuare sunt în mod obişnuit incluse în categoria relaxantelor
musculare cu acţiune centrală, clasă de medicamente ce se referă la un grup heterogen de substanţe
utilizate pentru a produce relaxare musculară (cu excepţia agenţilor blocanţi neuromusculari cum ar fi
tubocurarina utilizată în anestezia generală). Relaxantele musculaturii scheletice sunt utilizate în primul
rând pentru tratamentul contracturilor musculare şi imobilităţii asociate cu traumatismele şi leziunile
spatelui şi mai rar ale gâtului. De asemenea, aceste medicamente au mai fost utilizate pentru
tratamentul unor variate condiţii clinice ce au în comun prezenţa hiperactivităţii muşchiului scheletic, de
exemplu, spasmele musculare care apar în scleroza multiplă.
Aceste medicamente sunt un grup heterogen nu numai în termenii structurii lor chimice şi
locului de acţiune dar şi în termenii mecanismelor lor de acţiune şi utilizării clinice.
Drogurile sunt prezentate în funcţie de locul lor de acţiune, începând cu zona periferică
(muşchiul scheletic însuşi), şi terminând cu agenţii care au acţiune la nivel cortexului şi/sau cerebelului.

De reţinut:
 Relaxarea muşchiului scheletic poate fi obţinută prin acţiunea drogurilor în locuri multiple şi
diferite.
 Hiperactivitatea muşchiului scheletic este rezultatul final al unei varietăţi de mecanisme
fiziopatologice.
 Drogurile care acţionează la nivelul joncţiunii neuromusculare pot determina relaxarea
muşchilor; de asemenea, ele pot să determine paralizia muşchiului (inclusiv insuficienţă
respiratorie).

1. MEDICAMENTE CARE ACŢIONEAZĂ DIRECT PE MUŞCHIUL SCHELETIC

(INTRACELULAR)

DANTROLEN Dantrolen (Dantrium) este un un drog unic în termenii efectelor pe care le determină
precum şi al locului de acţiune. Acţiunea acestuia este restrânsă la spaţiul intracelular al fibrei
musculare striate; mai precis el întrerupe cuplul excitaţie-contracţie sarcoplasmic (cuplu responsabil de
contracţia muşchiului). Această acţiune intracelulară este asociată cu reducerea eliberării ionilor de
calciu ce iniţiază contracţia muşchiului.
Dantrolenul şi-a găsit cea mai largă utilizare în tratamentul spasmelor şi spasticităţii asociate
cu paralizia cerebrală, paraplegia sau hemiplegia. Deşi produce relaxare, în doze mai mari sau asupra
unor grupe musculare, poate induce slăbiciune musculară (ca extensie a efectului terapeutic).
Spasmul muşchiului şi spasticitatea sunt numai o parte din motivele pentru care indivizii cu
paralizie cerebrală au funcţia musculară afectată şi necoordonată. În măsura în care activitatea
excesivă a muşchiului afectează coordonarea şi forţa acestuia, relaxarea este, terapeutic, benefică. În
Pg.2 Miorelaxante BFKTR an 2

cazul grupelor musculare la care defectul major este în primul rând o coordonare inadecvată, relaxarea
şi slăbiciunea înrăutăţesc frecvent capabilităţile funcţionale.
Deşi dantrolenul poate fi utilizat şi în alte sindroame, de exemplu spasmele musculaturii
lombare, el nu este utilizat în mod obişnuit în acest scop. O utilizare unică a dantrolenului o constituie
terapia sindromului neuroleptic malign şi hipertermia malignă. Obiectivele majore ale utilizării în
condiţiile acestor sindroame sunt reducerea rapidă a excesului de activitate musculară (având ca
rezultat scăderea temperaturii pacientului), şi evitarea distrugerilor musculare (ce pot determina
mioglobinemie, mioglobinurie cu afectare renală secundară).

Reacţii adverse
Cele mai frecvente reaţii adverse determinate de dantrolen sunt moleşeala şi slăbiciunea
musculară. Pot să mai apară insomnii, tulburări gastro-intestinale, confuzie mintală, mialgii şi creşterea
anormală a părului. Limitarea majoră a utilizării în terapia cronică este posibila apariţie a toxicităţii
hepatice severe sau efuziunilor (revărsatelor) pleurale. Aceste efecte adverse serioase obligă la
monitorizarea atentă a tuturor pacienţilor care primesc acest medicament. Indivizii cu risc înalt pentru
aceste efecte secundare sunt cei la care pre-există o afectare hepatică, femeile şi pacienţii cu vârsta
peste 35 ani; de asemenea, se pare că utilizarea de lungă durată a medicamentului măreşte riscurile
efectelor adverse.

De reţinut:
 Dantrolen este unic prin locul său de acţiune intracelulară
 Clinic, spasticitatea este caracterizată prin reflexe de întindere exagerate.
 Clinic, rigiditatea este caracterizată printr-o activitate musculară scheletică susţinută şi
anormal crescută.
 Sindromul neuroleptic malign şi hipertermia malignă sunt caracterizate, amândouă, printr-o
activitate musculară excesivă, lezare musculară şi hipertermie.

2. RELAXANTE CU MULTIPLE LOCURI DE ACŢIUNE INCLUSIV AFERENŢELE

MUSCULARE

METOCARBAMOL Mefenesin a fost primul compus cu acţiuni relaxante musculare

selective care nu acţionează direct pe muşchi. Este rar utilizat din cauza duratei sale de acţiune foarte
scurte. Un alt medicament din aceeaşi clasă chimică şi cu aceleaşi acţiuni este metocarbamol
(Robaxin). Mefenesin şi probabil metocarbamol, deprimă activitatea aferenţelor fusurilor musculare,
probabil prin efect direct pe terminaţia nervoasă de la nivelul muşchiului; acest efect apare la doze
care sunt asociate cu relaxarea muşchiului. Aceste medicamente (şi altele înrudite) acţionează şi la
nivelul măduvii spinării (vezi mai jos).

FENITOIN Fenitoin (Dilantin), un foarte cunoscut medicament anti-epileptic, a demonstrat

(experimental şi clinic), că are efect miorelaxant, în special când este combinat cu clorpromazina.
Acţiunea fenitoinului este de a descreşte excitabilitatea la întindere a terminaţiilor senzoriale ale fusului
muscular; acest efect a fost descoperit pe preparatele experimentale de rigiditate.

3. AGENŢI CARE ACŢIONEAZĂ ASUPRA MEMBRANEI MUŞCHIULUI SCHELETIC

QUININA Quinina (Quinamm), medicament folosit mult timp ca antipiretic, analgezic şi

antimalaric, rămâne în medicină pentru capacitatea sa de a stabiliza membrana musculară împotriva
Pg.3 Miorelaxante BFKTR an 2

activităţii repetitive. Este utilizată în două condiţii patologice specifice. Prima este miotonia congenitală
(boala Thomsen), o boală congenitală în care există potenţiale de acţiune repetitive generate în fibrele
musculare după o singură sau scurtă excitaţie/contracţie. În această situaţie, se pare că există o
insuficienţă în capacitatea de a relaxa un muşchi anterior contractat. O altă activitate musculară
repetitivă este reprezentată de crampa musculară nocturnă care poate fi deosebit de deranjantă mai
ales la vârstnici. Quinina este eficientă în ambele situaţii deoarece reduce generarea repetitivă a
potenţialelor de acţiune dea lungul membranelor, în special dea lungul membranelor fibrelor muşchiului
scheletic.

Locul şi mecanismul de acţiune

O contracţie musculară este iniţiată de un potenţial de acţiune care „călătoreşte” dea lungul
axonului neuronului motor la joncţiunea neuromusculară eliberând neurotransmiţătorul urmat de
generarea unui singur potenţial de acţiune propagat dea lungul fibrei musculare. În miotonie, un singur
potenţial de acţiune generat de la joncţiunea neuromusculară dea lungul membranei musculare este
asociat nu numai cu un singur potenţial ci cu o „explozie” de potenţiale de acţiune repetitive care
determină, în final, un scurt tetanus; prinderea mai multor fibre musculare dă naştere la crampe
musculare. Această activitate repetitivă apare nu numai la o singură unitate motorie şi într-o singură
fibră musculară ci într-un număr de fibre în acelaşi timp. Acţiunea quininei este similară acţiunii şi
mecanismului de acţiune a izomerului său optic quinidina (ce determină efecte antiaritmice asupra
activităţii cordului). Mecanismul de acţiune al quininei este asemănător quinidinei sub trei aspecte:
acţiune de stabilizare a membranei, interferarea permeabilităţii pentru sodiu (dependentă de voltaj), şi
creşterea pragului pentru generarea potenţialului de acţiune.

Efecte secundare
Efectele secundare determinate de quinină sunt cunoscute sub numele de cinconism
(denumire derivata de la sursa de obţinere a quininei, arborele de cincona). Efectele secundare
constau din tulburări de auz şi vedere incuzând tinitus (ţiuituri în urechi), surditate, ameţeli, vedere în
ceaţă, fotofobie şi chiar ischemie retiniană. Tulburările funcţiei gastro-intestinale sunt obişnuite şi
includ, greţuri, vărsături sau diaree; mai puţin obişnuite sunt rash-ul (roşeaţa), pruritul, angioedemul şi
hipersensibilizarea. Pot apare şi disritmii cardiace. Utilizarea cronică a quininei a fost asociată cu
cefaleea şi febra.

4. CALCIUL/AGENŢII BLOCANŢI AI CANALELOR DE CALCIU

Administrarea intravenoasă de săruri de calciu (gluconat de calciu), a fost utilizată pentru
tratamentul crampelor musculare dar această terapie este în mare măsură abandonată. Există dovezi
clinice în legătură cu eficienţa verapamilului, un agent blocant al canalelor de calciu, în tratamentul
crampelor musculare.
Atenţie: Crampele musculare pot fi un efect secundar al terapiei cu blocanţi ai canalelor de calciu deşi
uneori aceşti agenţi sunt uneori utilizaţi tocmai pentru tratarea crampelor musculare.

5. MEDICAMENTE CARE ACŢIONEAZĂ NUMAI SAU ÎN PARTE ASUPRA REFLEXELOR

MEDULARE

METOCARBAMOL Metocarbamol este primul agent din această clasă care a rămas în
arsenalul terapeutic. Încă din anii 1950 s-a arătat că metocarbamol şi mefenesin au efecte selective
asupra reflexelor spinale mediate de căi multi-neuronale (comparativ cu efectele pe reflexele
monosinaptice). Când au fost testate reflexele mono- sau polisinaptice ale unui segment dat al măduvii
spinării cu barbituraţi sau sub anestezie, cele două tipuri de reflexe au fost deprimate în grade
echivalente: o deprimare de 50% a reflexului monosinaptic era acompaniată de o deprimare dee 50%
a reflexului polisinaptic. Prin contrast, mefenesin şi carbamol deprimă selectiv reflexele spinale
Pg.4 Miorelaxante BFKTR an 2

polisinaptice într-o măsură mult mai mare decât cele monosinaptice. Această observaţie simplă a
condus la acceptarea unei categorii de agenţi ce acţionează ca relaxanţi musculari prin blocarea
interneuronilor din lanţurile reflexe multi-sinaptice.
Alţi agenţi incluşi frecvent în categoria agenţilor blocanţi ai interneuronilor (şi presupus ca
acţionând în aceeaşi manieră), sunt clorzoxazona (Paraflex), metaxalona (Skelaxin) şi carisoprodol
(Soma). De fapt aceşti agenţi nu sunt selectivi în ceea ce priveşte efectele lor pe interneuroni (la
concentraţii mai mari deprimă de fapt şi neuronii motori). În plus aceşti agenţi au un număr de alte
acţiuni posibil asociate cu utilizarea lor clinică de relaxanţi musculari în cazuri de spasticitate şi
rigiditate cum ar fi deprimarea activării repetitive a neuronilor şi deprimarea potenţării post-tetanice.

DIAZEPAM Diazepam (Valium), este printre singurele benzodiazepine care are efectul selectiv de
a produce relaxare musculară în doze egale sau sub doza care reduce anxietatea. Activitatea
relaxantă musculară a diazepamului este parţial legată de acţiunea sa la nivelul măduvii spinării unde
creşte inhibiţia presinaptică; diazepamul accentuează acţiunile presinaptice mediate de acidul gamma
aminobutiric (GABA) asupra butonilor excitatori de pe neuronul motor. De fapt, diazepamul
accentuează inhibiţia presinaptică şi în mai mică măsură inhibiţia mediată de GABA.
Limitările majore ale utilizării terapeutice a celor mai mulţi relaxanţi musculari, inclusiv
diazepamul, sunt reprezentate de efectele secundare doză-dependente, şi anume: sedare, slăbiciune,
incoordonare motorie. Dozele mari pot determina ataxie şi pentru unele benzodiazepine, somnolenţă.

BACLOFEN Baclofen (Lioresal) acţionează la nivel spinal şi probabil supraspinal reducând

influenţele sinaptice excitatorii asupra neuronilor motori şi altor neuroni din calea excitatorie
descendentă către muşchiul scheletic. Baclofen reduce de asemenea eliberarea şi eficacitatea
aminoacizilor excitatori. În aceste condiţii probabil că medicamentul acţionează blocând eliberarea cât
şi acţiunea aspartatului şi glutamatului cel puţin la nivelul măduvii spinării. Interesant este că drogul
este analog structural cu GABA şi a fost original sintetizat în ideea că va interacţiona cu sistemul
GABA-ergic. Baclofen acţionează cel puţin în parte ca agonist pe receptorii GABA B spinali şi
supraspinali (substantia nigra).
Baclofen şi-a găsit cea mai largă utilizare în tratamentul spasmelor musculare asociate cu
bolile neurologice cum ar fi scleroza multiplă precum şi în leziunile măduvii spinării.
Efectele secundare ale baclofenului, în plus faţă de predictibila slăbiciune şi oboseală
musculară, includ greaţa, vărsăturile, tulburările gastro-intestinale, confuzia, cefaleea, insomnia,
micţiuni frecvente şi mania. Au fost raportate o varietate de simptome neurologice după terapia cu
baclofen dar este dificil de interpretat dacă acestea se datorează drogului, bolii sau combinaţiei dintre
ele.

CICLOBENZAPRIN Ciclobenzaprin (Flexeril), este un compus strâns înrudit chimic cu amitriptilina.

Oarecum neaşteptat, acest compus a fost găsit că produce relaxarea rigidităţii experimentale şi a
spasmelor musculare asociate unor condiţii patologice, la om. Ciclobenzaprin pare să aibă un profil al
acţiunii particular. Locul său de acţiune este la nivelul trunchiului cerebral şi la nivel spinal determinând
deprimarea activităţii repetitive a neuronului motor. Produce o deprimare selectivă a rigidităţii
experimentale (realizată prin lezarea ischemică a măduvii spinării), având o latitudine terapeutică mult
mai largă decât cei mai mulţi dintre ceilalţi miorelaxanţi. În plus, în doze mari, ciclobenzaprin are
activitate sedativă şi inductoare a somnului iar profilul efectelor secundare este asemănător
amitriptilinei. Dovezile obţinute până în prezent subliniază că drogul este mult mai eficient ca
miorelaxant decât amitriptilina sau oricare alt antidepresant triciclic (complexitatea sindromului spatelui
dureros şi acţiunii drogului poate fi ilustrată prin faptul că prin ea însăşi depresia psihiatrică predispune
individul la sindromul spatelui dureros; de asemenea, depresia accentuează şi agravează durerea).
Pg.5 Miorelaxante BFKTR an 2

Pe lângă faptul că determină o stare generală proastă, ciclobenzaprin are aceleaşi efecte
secundare ca şi amitriptilina, inclusiv efecte asupra cordului şi efecte atropin-like (confuzie mintală,
gură uscată, paralizia acomodării şi modificarea funcţiei gastro-intestinale).

6. AGENŢI CARE ACŢIONEAZĂ LA NIVEL SUPRASPINAL ŞI LA NIVELUL TRUNCHIULUI

CEREBRAL

Substanţele care acţionează la nivel supraspinal şi la nivelul trunchiului cerebral sunt diazepam,
metocarbamol, orfenadrin, ciclobenzaprin, baclofen, fenitoin şi clorpromazin.
Atenţie: Locurile specifice de acţiune la nivel supraspinal nu au fost pe deplin elucidate .

ORFENADRIN Orfenadrin (Norflex) are oarecare eficacitate clinică (adjuvant al repaosului şi terapiei
fizice), în înlăturarea tulburărilor musculo-scheletice dureroase. Produce relaxarea hiperactivităţii
muşchiului scheletic în special cea asociată cu întinderi ale muşchilor spatelui, ligamentelor şi
tendoanelor.
S-a arătat că orfenadrin acţionează supraspinal scăzând rigiditatea experimentală parţial prin
descreşterea efluxului excitator din neuronilor fusimotori către muşchi.
Efectele secundare ale orfenadrinei sunt asociate cu activitatea ei anticolinergică – gură
uscată, tahicardie, retenţie urinară, vedere în ceaţă, confuzie mintală, constipaţie, halucinaţii.

CLORPROMAZINA Se ştie de mult timp că această substanţă ( Thorazine), deprimă sistemul

fusimotor din unele zone dintre cerebel, trunchi cerebral şi măduva spinării. În condiţiile în care există
hiperactivitate a neuronilor fusimotori, clorpromazina deprimă efluxul din neuronii fusimotori şi prin
aceasta, sensibilitatea muşchiului şi reflexele asociate întinderii acestuia.
S-a arătat că asocierea fenitoinului cu clorpromazina este eficientă în reducerea spasmelor
musculare şi spasticităţii. Se pare că activitatea plăcii neuromusculare este supresată eficient prin
combinarea unui agent ce acţionează direct asupra terminaţiei aferente cu un agent ( clorpromazina),
care descreşte efluxul fusimotor.

De reţinut: În tratamentul sindromului spatelui dureros, medicamentele miorelaxante sunt doar

ADJUVANŢI ai terapiei fizice, repaosului, agenţilor anti-inflamatori sau altor terapii.
Pg.6 Miorelaxante BFKTR an 2

Figura 1. Structura moleculară a receptorului nicotinic.

A. Vedere longitudinală cu subunitatea  înlăturată. Subunităţile restante, două copii , una , şi

una , îngrădesc un canal intern cu o faţă externă şi o constricţie localizată adânc în regiunea
stratului bilipidic al membranei. Locurile de legare ale acetilcolinei, indicate cu săgeţi se
găsesc pe interfeţele  şi  (ultimile nu se văd). Imaginile B şi C prezintă datele pe care se
bazează structura. Imaginea D prezintă similarităţile secvenţelor din receptorii-canale ionice.
B. Vedere longitudinală (microscopie electronică) a moleculelor receptorului. Săgeţile indică
intrarea de pe suprafaţa sinaptică a porului şi locul de legare al agonistului. Densitatea
Pg.7 Miorelaxante BFKTR an 2

suplimentară din regiunea citoplasmică de sub receptor reprezintă proteina de ancorare

ataşată la receptor.
C. Vedere transversală reconstruită (imagine în microscopie electronică), luata la aproximativ 30
Å deasupra planului membranei. Simetria este evidentă. Săgeţile indică presupusa rută de
intrare a ligandului (ACh) către locul de legare (indicat cu steluţă). 1 şi 2 din imagine sunt
identice ca secvenţă.
D. Pentru fiecare receptor, regiunea amino-terminală (de aproximativ 200 aminoacizi), se
găseşte pe suprafaţa extracelulară. Aceasta este urmată apoi de patru regiuni hidrofobe care
trec prin membrană (M1-M4), lăsând o terminaţie carboxil mică pe suprafaţa extracelulară.
Regiunea M2 este -helicală, iar regiunile M 2 din fiecare subunitate a receptorului
pentameric mărginesc porul intern al receptorului. Două bucle disulfidice în poziţiile 128-142
şi 192-193 se găsesc în subunităţile ale receptorului nicotinic. Zona 128-142 este
conservată în familia receptorilor în timp ce cisteinele din poziţiile 192 şi 193 fac distincţia
dintre subunităţile  de  şi  din receptorul nicotinic.

Figura 2. Locuri de acţiune la nivelul joncţiunii neuromusculare şi structurilor adiacente.

Anatomia plăcii motorii (arătată în partea stângă a imaginii) şi secvenţa evenimentelor de la

eliberarea acetilcolinei (Ach) de către potenţialul de acţiune al nervului până la contracţia
fibrei musculare (indicate în coloana din mijloc). Modificarea acestor procese de diverşi
agenţi este prezentată în dreapta; săgeata marcată cu X indică inhibiţia sau blocada; săgeata
Pg.8 Miorelaxante BFKTR an 2

nemarcată indică creştere sau activare. Imaginile de jos reprezintă măriri ale structurilor
marcate în prima imagine. Cea mai mare magnificare descrie receptorul din membrana
postsinaptică.