ANTIBIOTICE

<<Atibioticele sunt un grup de substante chimice organice , provenind din metabolismul celulelor vii , majoritatea obtinute prin extractie din diferite specii de ascomicete ,altele obtinute
prin sinteza sau semisinteza si care in dilutii au proprietatea de a opri multiplicarea si chiar de a distruge unele microorganisme >>[3] –Medicam.Chimioter
Pt a fi eficiente . antibioticele trebuie sa-si manifeste activitatea antimicrobiana la conc.plasmatice netoxice

CLASIFICAREA ANTIBIOTICELOR
I.Dupa structura chimica
1.Antibiotice beta –lactamice
2.Macrolide
3Aminoglicozide
4.Tetracicline
5.Antibiotice polipeptidice
6.Antibiotice diverse – Cloramfenicolii si derivatii sai
- Vancomicina
- Novobiocina
II.Dupa mecanismul de actiune
1) antibiotice care inhiba sinteza peretelui celular al bacteriilor –
- penicilinele
- cefalosporinele
- vancomicina
- cicloserina
2) antibiotice care modifica permeabilitatea si functia membranei citoplasmatice
- polimixine
3) antibiotice care inhiba sinteza proteinelor ( modifica functia ribozomilor)
- tetracicline
- cloramfenicol
- macrolide
- aminoglicozide
4) antibiotice care inhiba sinteza de ARN
- rifampicina
- griseofulvina
III Dupa spectrul de actiune :
1)antibiotice cu actiune asupra cocilor gram pozitivi si negativi si asupra bacililor gram pozitivi
- peniciline
- cefalosporine gener. I
- macrolide -
- vancomicina
2) antibiotice cu actiune asupra cocilor gram pozitivi si negativi si in mod caracteristic asupra bacililor gram negativi
- aminoglicozide
- polimixine
- cefalosporine gen. II
3) antibiotice cu spectru larg de actiune ( coci si bacili gram pozitivi si gram negativi , spirocketii , chlamidii - -
- tetracicline
- cloramfenicol
- peniciline
- cefalosporine gen,II si III
1
IV Dupa efectul antimicrobian
1) antibiotice bactericide
- inhiba sinteza peretelui celular
- modifica permeabilitatea si functia membranei celulare
- aminoglicozide administrate in doze mari
2) antibiotice cu efect bacteriostatic
- inhiba sinteza proteinelor
- inhiba sinteza de ARN

Studiul antibioticelor dupa structura chimica

A.Antibiotice beta –lactamice
a) antibiotice beta-lactamice clasice - penicilinele
- cefalosporinele
b) antibiotice beta-lactamice netraditionale
- cu structura monociclica - monobactame
- cu structura biciclica - carbapeneme
- peneme
- clavame
- carbacefene
- oxacefene
- cu structura triciclica ( mai putin utilizate )- trineme
Toate beta-lactaminele au o structura constituita dintr-un nucleu tetragonal – ciclul azetidin -2-ona ( β-lactamic) structura stabilita prin metode fizico-chimice ,analiza spectrala si analiza
cristalografica cu raze X.Cu exceptia monobactaminelor , celelalte beta – lactamine au ciclul beta –lactamic condensat cu un alt heterociclu sau un biciclu

O N
azetidin -2-ona
beta-lactama

A) antibiotice monociclice monobactame

O N
SO3H

2
B) antibiotice biciclice

S
-cu ciclu tiazolidinic penami
O N (peniciline)

O
oxapenami
-cu ciclu oxazolidinic
O N (acid clavulanic)

CH2
- cu ciclu pirolinic carbapeneme
O N

S
- cu ciclu tiazolinic peneme
O N

S
- cu ciclu dihidrotiazinic cefeme
O N (cefalosporine)

C) Antibiotice continand un ciclu beta-lactamic condensat cu un biciclu pirolino-ciclohexanic – tribactame sau trineme.

Mecanism de actiune
Studiile au demonstrat ca mecanismul principal de actiune al antibioticelor beta –lactamice se datoreaza toxicitatii lor selective fata de bacterii , actionand prin inhibarea sintezei
peretelui celular .Peretele celular bacterian este format dintr-un polimer peptido-glicanic , format din fibre de peptidoglicani formate la randul lor din unitati de N-acetil glucozamina si
acid N-acetilmuratic , legate prin lanturi de pentaglicina .La formarea acestei structuri a peretelui celular participa o transpeptidaza membranara care intervine in formarea legaturilor
dintre polimer si pentaglicina .Datorita analogiei structurale cu portiunea terminala a pentapeptidei , antibioticele beta-lactamice se cupleaza cu transpeptidaza blocand-o, uramarea
fiind inhibarea sintezei peretelui celular, ceia ce face ca celula sa se dezorganizeze.
Antibioticele beta-lactamice pot sa blocheze o serie de enzime care intervin in procesele de formare celulara , de multiplicare celulara in faza de formare a peretilor despartitori ,
determinand liza celulei
Integritatea ciclului beta –lactamic din structura antibioticelor din aceasta clasa , este indispensabil activitatii antibacteriene.
Alte elemente necesare activitatii antibacteriene a antibioticelor beta-lactamice sunt:
-prezenta unei grupe amidice exociclice al carui atom de azot este legat de ciclul azetidin-onic;
- prezenta unei functii cu caracter acid la carbonul C2 al sistemului heterociclic;
-prezenta unei configuratii precise a cel putin doua centre de asimetrie
3
 Mecanismul producerii rezistentei la antibiotice
Utilizarea pe scara larga a antibioticelor pt. tratamentul infectiilor bacteriene , precum si folosirea lor nejustificata , au condus la aparitia de tulpini microbiene rezistente ( care
au capacitatea de a se multiplica si de a se mentine in forma activa in prezenta antibioticelor )
Aceasta rezistenta se manifesta prin producerea de enzime (β-lactamaze ) care modifica structura antibioticului si afinitatea fata de proteinele plasmatice de care se leaga
antibioticul , precum si dezvoltarea unei structuri alterate si reducerea permeabilitatii membranei exterioare.β-lactamazele inactiveaza antibioticul prin hidroliza legaturii amidice
din nucleul β-lactamic , formand compusi inactivi biologic.β-lactamazele sunt produse in numar mare de bacteriile gram negative si in numar redus de bacteriile gram
pozitive.
I.PENICILINELE
Spectru de activitate al penicilinelor
-coci gram pozitivi(streptococi ,pneumococi,stafilococi)
-coci gram negativi(gonococ, meningococ)
-bacili gram pozitivi ( B.carbunos)
-anaerobi ( b.tetanic.b.gangrenei gazoase)
-spirocketi
-actinomicete
Inactivi fata de bacilul Koch , bacili gram negativi, ricketsii , virusi, ciuperci,protozoare
Dezavantaje : induc rezistenta cu aparitia de tulpini penicilino rezistente
Inactivarea penicilinelor
Cauza principala a inactivarii penicilinelor este datorata reactiei de hidroliza acida sau alcalina , datorita reactivitatii ciclului beta-lactamic la atacurile unor agenti nucleofili ( OH
din apa,hidroxilamina,alchilaminele,alcoolii etc.)
In solutii puternic acide (pH=3) penicilina sufera o serie de reactii de degradare cu formarea unei varietati mari de produsi inactivi terapeutic conform schemei de mai jos .
Intr-o prima faza ,se produce o protonare a atomului de azot al ciclului beta lactamic, urmata de un atac nucleofil al atomului de oxigen al gruparii acil asupra gruparii C = O ,cu
deschiderea ciclului β-lactamic ,ceea ce va destabiliza inelul triazolidinic ,care prin cataliza acida formeaza acidul penicilenic.Ca urmare a instabilitatii , acesta se va degrada in continuare
urmand doua cai :
-.1.O prima cale consta in hidroliza ciclului oxazolic si formarea acidului penicilenic,instabil aflat in echilibru cu acidul penilic,deasemenea instabil.Acidul penicilenic hidrolizeaza la
randul sau foarte usor ,cu formarea acidului penamaldic ,care va continua sa se degradeze pana la penicilaminei ( un prim produs major de degradare) si acid penaldic;
-2.O a doua cale de degradare consta in trecerea acidului penicilenic in acid penilic printr-o rearanjare intramoleculara de inchidere a ciclului. Acidul penilic (acid imidazolin -2-
carboxilic) prin decarboxilare si deschiderea ciclului prin hidroliza acida , va forma un al doilea produs major de degradare a penicilinei- acidul peniloic
Prin decarboxilarea acidului penaldic se formeaza peniciloaldehida (peniloaldehida ) –cel de al treilea produs major de degradare a penicilinelor.
Instabilitatea penicilinelor in mediu acid si degradarea acestora asa cum s-a aratat mai sus , le fac improprii pt. adminstrare orala (din cauza aciditatii sucului gastric)
O serie de cercetari au aratat faptul ca penicilinele pot suferi reactii de degradare si de formare de compusi inactivi si ca urmare a actiunii unor enzime numite penicilinaze
secretate de unele bacterii ( B.antracis,B.tuberculosis, unele tulpini de stafilococi)motiv pt. care nu pot fi utilizate in tratamentul infectiilor produse de aceste bacterii.Aceste penicilinaze sunt
de doua tipuri : betalactamaze si acilaze .
-Beta-lactamazele hidrolizeaza penicilina la acid peniciloic , inctiv , prin deschiderea ciclului β-lactamic.
-Acilazele inactiveaza penicilinele printr-o reactie de dezacilare hidrolitica ( fara deschiderea ciclului β-lactamic),scindand legatura amidica de la C6 si punand in libertate acidul 6-
amino-penicilanic(6-AP)-inactiv .
Acilazele au fost obtinute in mod controlat din diferite specii de bacterii gram –negative , in scopul obtinerii acidului 6-APA , necesar pt. prepararea penicilinelor de semisinteza.
CLASIFICAREA PENICILINELOR
A.Peniciline naturale
-pt.administrare parenterala – de scurta durata – Benzilpenicilina
- de lunga durata - Bicilina
- Benzilpenicilina+Novocaina
B .Peniciline de semisinteza
-acidorezistente – Penicilina V
- Feneticilina
- Propicilina
- Fenbenicilina
4
-rezistente la penicilinaza ( enzimorezistente)
- administrare parenterala – Meticilina
- administrare orala si parenterala – Oxacilina
- Dicloxacilina
- Cloxacilina
- cu spectru larg de actiune – Ampicilina
- Carbenicilina
- Azlocilina , Mezlocilina. Piperacilina
- Ticarcilina
- Meticilanum
- Carbapeneme- Tienamicina,Imipenema
- Monociclice – Aztreonam ,Monobactam
I.Peniciline
A.Peniciline naturale
Se obtin prin biosinteza din diferite specii de Penicillium ( P.notatum, P.rubrum ) si de Aspergilllus ( A.giganteus ,A.glaucus) avand in compozitia lor elemente ca H,C,O,N si S si o greutate
moleculara mai mare de 300 , diferentiate prin natura radicalului (R) .Nucleul de baza este format din doi heterocicli condensati , unul pentagonal (tiazolidinic ) si altul tetragonal (β-lactamic)
S CH3
R C HN CH3
O O N COOH
1.PENICILINA G POTASICA
Benzylpenicillinum kalicum ( FRX)
Benzilpenicilina potasica – sinonim
Proprietati fizice
Conform FRX :
- pulbere cristalina alba , cu miros slab , caracteristic si gust amar , higroscopica.
- f. usor solubila in apa , practic insolubila in cloroform ,eter,parafina lichida si uleiuri grase
Incompatibilitati :
- cu alcoolii , acizi , substante alcaline
- metale grele ,iod, sulf,
- vitamina B , vitamina C si penicilinazele microbiene , inactiveaza rapid penicilina
Administrare:
- fiind solubile in apa sunt administrate parenteral : i.m,i.v.intrarahidian
- concentratiile plasmatice se ating rapid
- necesita repetarea administrarii pt. mentinerea concencentratiilor sanguine terapeutice , avand in vedere eliminarea rapida a penicilinei din organism,
- se administreaza dupa solubilizarea pulberii de antibiotic ,intr-un vehicol care in funtie de calea de administrare poate fi : pt.administrare i.m- sol salina 0,9%(ser fiziologic ) ;iar pt.
administrarea i.v. prin dizolvare in solutie perfuzabila de glucoza 5%;
- administrarea intrarahidiana in mod exceptional –in meningite pneumococice
- sub forma de aerosoli dupa dizolvare in solutie salina 0.9%;
- nu se administreaza oral din cauza inactivarii de sucurile gastrice si penicilinaze;
- doze de administrare :
- mici – intre 600.000-1.000.000 UI/zi – in infectii usoare
- medii – intre 1-4.000.000 UI/zi – in infectii grave ( meningite
purulente , endocardita lenta , septicemii )
- mari - 5.000.000UI/zi- in cazul infectiilor f.grave.
Spectru de activitate
- coci gram pozitivi :stafilococi,strptococi,pneumococi, enterococi
5
 - coci gram negativi : Neisseria
- bacili gram pozitivi : antrax , clostridii ,spirochete, (Treponema palidum),leptospire
- streptococul beta-hemolitic ( angina , erizipel)
- stafilococ viridans (endocardite)
- inactive asupra majoritatii germenilor gram negativi
- inactive asupra protozoarelor ,virusurilor mici ,
- inactive asupra bacililor acidorezistenti - B.Koch si B.leprei
Indicatii terapeutice
- infectii date de germenii mentionati mai sus
- medicament de electie pt. infectiile cu coci gram pozitivi
- medicament de electie in infesctiile cu streptococ beta-hemolitic
- gonococii acute , lues
- gangrene gazoase, dezinterii.
- Endocardite cu stafilococ viridans
Reactii adverse
- nu se recomanda pacientilor cu afectiuni renale din cauza riscului de producere a hiperkaliemiei
- reactii alergice ce pot merge de la forme usoare –intoleranta locala la
nivelul administrarii pana la soc anafilactic,
- anemie hemolitica , trombocitopenii si leucopenii,
- in doze mari poate produce convulsii.
Prezentare
- flacoane injectabile continand pulbere cristalizada de penicilina G potasica
in doze de 400.000 UI , 1.000.000 UI,5.000.000UI
2.Penicilina G sodica
Sarea de sodiu a penicilinei G este mai bine tolerata local la administrare i.m
Se obtine prin metode asemanatoare Penicilinei G potasice
Spectrul de activitate si recomandarile terapeutice sunt similare penicilinei GK
Se recomanda administrarea cu prudenta la cardiaci si la pacientii cu afectiuni care necesita restrictie de sare in dieta - din cauza ionului de Na+