FARMACOTOXICOLOGIA – reprezintă o parte a farmacologiei care studiază reacţiile adverse şi efectele nedorite ale

medicamentelor .
Reacţiile adverse sunt efecte nedorite cu caracter nociv pentru sănătate, care apar la dozele obişnuite folosite în terapeutică
. Ele trebuiesc deosebite atât de efectele nedorite de ordin farmacodinamic, care nu sunt dăunătoare sănătăţii ( de ex.
uscăciunea gurii provocată de atropină ) , cât şi de fenomenele de intoxicaţie acută, care sunt manifestări nocive care apar
la doze foarte mari, ce depăşesc pe cele utilizate în terapeutică . Intoxicaţiile cu substanţe chimice nu intră în studiul
farmacologiei, ci al toxicologiei ; pot interveni în mod accidental ( intoxicaţia cu nicotină ) , în scop criminal, sau în
cazurile de suicid ( de ex. coma barbiturică ).
Unele reacţii adverse pot duce la moarte, altele la infirmităţi sau pot genera o întreagă patologie ( patologie iatrogenă ).
Orice reacţie adversă la medicamente este foarte variată în funcţie de : medicament, tipul de reacţie adversă, nivelul de
pregătire al doctorilor, posibilitatea de supraveghere a bolnavului . Frecvenţa reacţiilor adverse depinde de grupa
terapeutică a medicamentului ; cela mai frecvente reacţii adverse se înregistrează la medicamentele anticanceroase,
medicamentele cardiovasculare (la cele cardiovasculare, frecvenţa este de peste 20% ). Frecvenţa reacţiilor depinde şi de
tipul reacţiilor adverse, adică unele sunt mai frecvente. Când frecvenţa este relativ mare, acestea sunt depistate înaintea
introducerii medicamentelor în terapeutică . Cele cu frecvenţă mai mică de 1/1000 nu pot fi decelate decât ulterior printr-
un sistem de supraveghere continuu a produselor medicamentoase . Acest sistem se numeşte farmacovigilenţă . În cadrul
său, fiecare doctor are obligaţia de a semnala orice reacţie adversă .
Exemplu : Cloramfenicolul produce aplazie medulară, cu mortalitate de aprox. 80 % ; frecvenţa acestei reacţii adverse este
de 2 – 4 cazuri la 100 000 de pacienţi trataţi .
Se apreciază că un medicament este bine definit cam la 5 ani de la intrarea în uz .
În funcţie de mecanismele de producere , există 3 categorii de reacţii adverse :
A. Reacţii adverse toxice
B. Reacţii adverse idiosincrazice
C. Reacţii adverse alergice
La acestea se adaugă toxicomania şi dependenţa .

A. Reacţii adverse toxice – sunt reacţii dependente de doză ; sunt cu atât mai frecvente şi mai grave cu cât dozele sunt
mai mari . Acestea reacţii adverse sunt cele care pot fi depistate înainte de introducerea în terapeutică, respectiv din
faza de cercetare pe animale de laborator .
Cea mai severă reacţie de tip toxic este moartea . Pe o populaţie de animale se poate decela o relaţie doză – efect ;
sensibilitatea animalelor se distribuie după curba lui Gauss . Pentru evaluarea toxicităţii acute se determină doză letală
50 ( DL50 ) → este doza care omoară jumătate din animalele de laborator .
DL 50 este un parametru prin care se determină toxicitatea unei substanţe . Este importantă compararea lui DL50 cu
DE 50 , şi se calculează , cu ajutorul celor 2, un indice terapeutic ( este raportul dintre DL50 şi DE50 ) .
Normele internaţionale stabilesc ca indicele terapeutic să fie mai mare decât 10 , adică, dacă doza letală este de cel
puţin de 10 ori mai mare, decât doza eficace medicamentele se pot folosi în terapeutică. Pentru medicamentele
anticanceroase, se acceptă indici < 10 . Există situaţii când nu se poate determina DL50 , şi atunci se calculează alţi
parametrii ; doza letală minimă DL1 ( doza care omoară 1% dintre animale ) şi doza letală maximă DL 99 ( doza care
omoară 99 % dintre animale ). Se determină şi limitele mortalităţii ( DL1 – DL99 ) care permite aprecierea pantei
curbei lui Gauss, astfel obţinându-se informaţii despre riscurile medicamentelor .
Toxicitatea cronică – se determină pe animale de laborator astfel : se administrează zilnic substanţa de cercetat pe o
anumită perioadă de timp ( perioadă corelată cu durata tratamentului la om ) . Dacă se prevede tratamentul la om pe
timp nedefinit, se vor realiza experienţe pe cel puţin 2 specii de animale ( dintre care una nu trebuie să fie rozătoare).
Animalele se vor examina periodic şi se studiază funcţionarea diverselor aparate şi sisteme . Apoi se sacrifică şi
examinează organele anatomopatologic . Astfel de cercetări trebuiesc confirmate şi la om, deoarece se pot întâlni
efecte toxice la persoanele tratate, care nu au fost decelate la animalele de experienţă.
Mecanisme de producere :
1. Exagerarea efectului terapeutic, în urma acţiunii medicamentului prin acelaşi mecanism şi asupra aceloraşi
receptori ca în cazul efectului terapeutic .
De ex. medicamentele care scad frecvenţa cardiacă , folosite la tratarea tahicardiei ; la doze foarte mari apar reacţii
adverse, scăzând tensiunea arterială sub valoarea normală .

1
 2. Medicamentele care acţionează prin intermediul aceloraşi receptori , dar în alt organ decât cel vizat de
tratament .
De ex. medicamentele care stimulează receptorii adrenergici produc bronhodilataţie ( folosite în astmul
bronşic ) ; acestea acţionează şi asupra receptorilor adrenergici de la nivelul cordului, crescând consumul de O 2 şi
activitatea inimii şi putând produce cardiopatie ischemică sau miocardită acută.
3. Medicamente care produc reacţii adverse printr-un alt mecanism decât cel prin
care produce efect terapeutic .
De ex. aminoglicozidele – ( Streptomicina, Kanamicina ) pot fi toxice pentru rinichi şi pentru nervul VIII.
Explicaţii de apariţie a toxicităţii :
a. Există persoane mai sensibile la medicamente . Un organ bolnav este mai sensibil decât unul sănătos ; de
aceea nu administrează medicamente care sunt pot fi toxice pentru anumite organe bolnave ( nu se
administrează medicamente care pot fi toxice pentru ficat unui bolnav cu insuficienţă hepatică ) .
b. Mărirea dozei pentru a obţine un efect mai intens . Pot apărea probleme de ordin farmacocinetic care să
crească nivelul plasmatic al medicamentului ( administrarea unui medicament la un bolnav căruia îi este afectat
organul de excreţie pentru medicamentul respectiv, duce la creşterea nivelului seric al medicamentului ; de
asemenea, dacă organul afectat este ficatul, scad proteinele plasmatice, şi creşte forma liberă a medicamentelor
care se leagă de acestea ) .
O reacţie de tip toxic se tratează, iar tratamentul este acelaşi cu tratamentul intoxicaţiei respective . Se iau următoarele
măsuri :
1. Oprirea tratamentului şi înlăturarea toxinei. Dacă substanţa este ingerată şi ingestia s-a realizat în mai puţin
de 8 ore, se provoacă vărsături sau se fac spălături gastrice . Acestea nu se realizează pentru ingerarea de substanţe
caustice.
2. Administrarea de purgative pentru eliminarea mai rapidă prin scaun.
3. Administrarea de cărbune medicinal, care absoarbe medicamentul ; precede spălătura gastrică.
4. Administrarea de antidoturi ş medicamente care acţionează invers decât toxicul , prin mecanism antagonist
competitiv . Legarea antidotului, fiind competitivă, înlătură toxicul de pe receptori .
De ex. în intoxicaţia cu organofosforice creşte nivelul acetilcolinei ; de aceea se administrează un blocant al
receptorilor colinergici – atropina . Sau, în intoxicaţia cu atropină , se administrează Pilocarpină.
Se mai pot administra substanţe care inactivează chimic medicamentul toxic : în supradozarea de heparină, se
administrează protamină.
5. Grăbirea eliminării toxicului din organism – se realizează prin creşterea diurezei ( se administrează
diuretice ). Se poate modifica pH-ul urinei pentru grăbirea eliminării : pentru o bază slabă (amfetamina) se acidifică
urina.
Se poate grăbi metabolizarea hepatică a medicamentului . De ex. în intoxicaţia cu metanol se administrează cantităţi
crescute de etanol pentru inactivarea competitivă a enzimei alcool dehidrogenază , care transformă metanolul în
formaldehidă .
Se mai poate apela şi la dializă, pentru medicamentele care se leagă puţin de proteinele plasmatice .
Se mai pot administra anticorpi specifici care fixează medicamentul . De ex. digoxina, digitoxina .
6. Susţinerea funcţiilor vitale ( respiraţie artificială , etc.) şi tratamentul specific manifestărilor intoxicaţiei
respective. De ex. în convulsii se dau anticonvulsivante.
Aceste măsuri se aplică în intoxicaţiile propriu-zise.
B. Reacţii adverse idiosincrazice – apar de obicei la doze mici, dar numai la anumite persoane care prezintă o
sensibilitate crescută ( responsivitate ) la anumite substanţe. De regulă, această sensibilitate este determinată genetic .
În funcţie de defectul genetic se pot manifesta ca şi o intoxicaţie cu medicamente , sau se pot manifesta complet
diferit .
Cele care se manifestă ca o intoxicaţie se datorează unui deficit de enzimă care intervine în metabolismul
medicamentului . De ex. Suxametoniu folosit în anestezie , este metabolizat de colinesterază ; deficitul ei produce
paralizie musculară striată .
Unele medicamente se metabolizează prin acetilare . În funcţie de viteza de acetilare ( metabolizare ) a medicamentului
indivizii se împart în acetilori lenţi şi acetilori rapizi . La cei lenţi apar intoxicaţii la doze terapeutice .
Pot apărea reacţii adverse şi la deficitul de glucozo 6 fosfat dehidrogenaza ( enzimă implicată în menţinerea formei
hematiei ) . Astfel, pot apărea anemii hemolitice la multe medicamente .

2
 C. Reacţii alergice – sunt efecte nocive datorate intervenţiei unor mecanisme imune. se produc la doze foarte mici de
medicament dacă persoana a fost sensibilizată la medicamentul respectiv . Aceste reacţii implică un mecanism imun
antigen – anticorp ( Ag-Ac ) .
De regulă, medicamentele nu sunt antigenice . Cel mai adesea ele funcţionează ca haptene , cuplându-se cu proteinele
organismului şi modificându-le structura astfel încât nu mai sunt recunoscute ca self ( → devin antigene ) . Aceste
proteine modificate determină sinteza de Ac . Ca haptenă poate funcţiona şi un metabolit al medicamentului respectiv .
Reacţia alergică nu se produce la primul contact cu medicamentul, dar se produce o sensibilizare generatoare de Ac .
La un nou contact, dacă Ac sunt în exces se produce o reacţie alergică .
Alergia la medicamente este încrucişată pe grupe chimice de medicamente : cine este alergic la un medicament este
alergic la mai mulţi produşi înrudiţi structural din grupul respectiv . Pentru dezvoltarea alergiei trebuie ca
medicamentul să formeze conjugaţi prin legarea covalentă cu o proteină sau un polipeptid din organism .
Reacţiile alergice pot apărea prin cele 4 mecanisme imunologice :
1. Mecanism de tip I – anafilactic – presupune formarea de Ac Ig E care se fixează pe suprafaţa mastocitelor şi
bazofilelor ; când Ag ( medicamentul ) se cuplează cu Ac. , aceste celule eliberează o serie de substanţe tisular
active ( histamina, leucotriene, prostglandine etc. ) care provoacă simptome caracteristice.
Manifestările clinice sunt variate : apar leziuni urticariene, febră medicamentoasă , bronhospasm. Cel mai sever
este şocul anafilactic care se manifestă prin :scăderea tensiunii arteriale mult sub valoarea normală ( colaps ),
bronhospasm sever, edem laringotraheobronşic, cianoză, dispnee acută . Evoluţia este letală dacă nu se face în timp
util tratamentul adecvat. Şocul anafilactic impune administrarea de adrenalină şi cortizon .
2. Mecanism de tip II – citotoxic - medicamentul se cuplează de anumite proteine de pe suprafaţa celulelor , le
modifică şi le transformă în Ag . Acest fapt duce la sinteza de Ac Ig. G împotriva celulelor respective . Astfel se
produc anemii, leucopenii, lupus eritematos difuz, poliartrită reumatoidă . De ex. Hidralazina .
Un caz particular este cel al reacţiilor citotoxice autoimune, în care sub influenţa unor medicamente se formează
Ac faţă de Ag nativi de pe suprafaţa unor celule. Acesta este mecanismul anemiei hemolitice produse de
metildopa , sau al hepatitei cronice active produse de fenilbutazonă, sulfamide, izoniazidă.
3. Mecanism de tip III – presupune formarea de complexe imune Ag ( medicament ) -Ac , ce se depun la
nivelul vaselor de dimensiuni mici de la nivelul rinichilor, articulaţiilor. Se activează complementul care determină
fenomene inflamatorii. Aceste complexe imune produc vasculite, glomerulonefrite, boala serului, urticarie, edem
Quinke.
4. Mecanism de tip IV – constă în sensibilizarea limfocitelor , producându-se reacţii adverse de tip întârziat.
Manifestele sunt de obicei cutanate, cea mai caracteristică fiind dermatita de contact, provocată de exemplu de
antibiotice cu aplicare locală ( ex. neomicină, gentamicină ).
Nu toate persoanele dezvoltă alergii, ci există persoane susceptibile ( atopice ) .
Nu toate medicamentele sunt alergizante . Printre cele mai alergizante sunt penicilinele şi sulfamidele .
Alergia se poate dezvolta după orice cale de administrare ( cea mai sensibilizantă este cea cutaneo-mucoasă – de aceea
nu se administrează medicamente alergizante pe această cale ).
Calea de prevenire a alergiilor o reprezintă anamneza minuţioasă : dacă a venit în contact cu medicamentul şi cum l-a
suportat :
- a venit în contact de mai multe ori cu medicamentul şi l-a suportat bine
- a venit în contact , dar a făcut alergie
- a venit în contact o singură dată cu medicamentul şi l-a suportat bine. Acesta poate fi primul contact
sensibilizant.
- nu a luat niciodată medicamentul respectiv ( dar poate să ia contact cu un medicament din aceeaşi grupă ).
De aceea se impune prudenţă, iar prima administrare trebuie să se facă în prezenţa medicului.
Toxicomania şi dependenţa sunt cazuri particulare de reacţii adverse toxice.
În general, presupun 4 tipuri de manifestări :
1. Dependenţă psihică
2. Dependenţă fizică
3. Toleranţă
4. Psihotoxicitate
Nu în toate cazurile se dezvoltă toate 4 manifestările, iar intensitatea manifestărilor depinde de caz .

3
Dependenţa este o stare de intoxicaţie cronică . Substanţele capabile să provoace dependenţă au de cele mai multe ori
acţiuni psihofarmacologice ( euforizantă, halucinogenă, stimulantă psihomotorie ) . Principalele medicamente sau
substanţe toxice, care dau dependenţă sunt : morfina, opioidele, cocaina, amfetaminele, barbituricele, tranchilizantele,
LSD, alcoolul, şi în mai mică măsură nicotina şi cafeina.
1. Dependenţa psihică - este determinată de interacţiunea unui complex de factori de ordin farmacologic, psihologic şi
social. Dependenţa psihică este influenţată şi de o serie de manifestări patologice înlăturate prin administrare . Efectul
plăcut, direct sau indirect ( consecutiv calmării unor simptome neplăcute ca durerea sau anxietatea ) , îl obligă pe
toxicoman să recurgă la repetarea administrării drogului respectiv.Foarte frecvente sunt efectele plăcute şi favorabile pe
care le are drogul .
Ex . amfetaminele înlătură oboseala şi dă o slabă senzaţie de bună-dispoziţie ; benzodiazepinele dau o stare de linişte .
În anumite situaţii, factorii sociali pot fi importanţi . Pentru unele toxice, ale căror acţiuni pot avea iniţial un caracter
predominant disforic ( neplăcut ), este necesară învăţarea componentei plăcute a efectului psihic făcând abstracţie de
reacţiile neplăcute ; de exemplu, tutunul dezvoltă dependenţă, deşi provoacă iniţial fenomene neplăcute . O contribuţie
importantă o au : influenţele de grup, nivelul cultural, dezvoltarea socială şi acceptarea socială a drogului respectiv.
2. Dependenţa fizică - constă în apariţia unui sindrom caracteristic fiecărui drog la oprirea bruscă a administrării .
Procesul este favorizat de prezenţa continuă a unor concentraţii mari de substanţă activă la nivelul ţesuturilor. Oprirea
administrării este urmată de sindromul de abstinenţă care constă în manifestări clinice zgomotoase, severe, care pot avea
urmări periculoase . Sindromul de abstinenţă este caracteristic pentru fiecare grupă de medicamente care dezvoltă
dependenţă . Majoritatea simptomelor corespund unor efecte inverse decât cele provocate de drog .
Exemple: la alcool şi barbiturice, sindromul de abstinenţă se manifestă prin : tremor, delir, convulsii ; la benzodiazepine
prin anxietate severă ; la amfetamine prin oboseală exagerată şi hiperfagie ; la opioide, manifestările sunt severe
producând colaps şi chiar moartea.
3. Toleranţa - experimente pe animale şi cercetări pe om au arătat că toleranţa şi dependenţa fizică încep să se dezvolte de
la primele doze şi se măresc progresiv în decurs de zile , săptămâni sau luni , în funcţie de cantiatea de medicament şi de
frecvenţa administrării . Fenomenul prezintă specificitate de grupă chimică , dar mai ales farmacodinamică . Toleranţa
apare mai ales pentru efectele nervos-centrale cu caracter subiectiv, şi mai puţin pentru efectele periferice . Toleranţa poate
avea o explicaţie farmacocinetică . Astfel, administrarea repetată de alcool, barbiturice şi alte hipnotice face ca aceeaşi
doză să realizeze progresiv, concentraţii sanguine mai mici datorită stimulării procesului de metabolizare a
medicamentului respectiv, prin autoinducţie enzimatică . De regulă, însă, toleranţa este în principal de natură
farmacodinamică - se produce o scădere a reactivităţii neuronilor respectivi, ca urmare a intervenţiei unor mecanisme
adptative . Deci, aceleaşi concentraţii de medicament produc progresiv răspunsuri mai slabe . Componenta
farmacodinamică explică apariţia sindromului de abstinenţă. Drogul determină efecte prin care organismul se opune
acţiunillor lui; când administrarea lui se opreşte brusc, mecanismle opuse sunt în exces şi determină manifestările legate de
sindromul de abstinenţă .
4. Psihotoxicitatea - se manifestă prin tulburări de comportament, uneori cu aspect psihotic, care apar în cazul folosirii
îndelungate de substanţe care dezvoltă dependenţa . Psihotoxicitatea determină modificarea grosolană a ierarhiei valorilor,
mergând până la acte antisociale.
Tratamentul dependenţei este foarte dificil ; urmăreşte 2 aspecte :
A. Aspectul psihosocial
B. Aspect medical - se referă la înăturarea utilizării drogului fără riscuri ( fără apariţia sindromului de
abstinenţă ) .
Sunt necesare măsuri profilactice : acţiuni educative, folosirea judicioasă a medicamentelor cu potenţial de dependenţă,
reglementări care să prevină abuzul de medicamente . Tratamentul curativ al dependeţei se face în condţii de spitalizare, cu
supraveghere medicală strictă, utilizând medicamente simptomatice şi psihoterapie .
Se utilizează diverse metode :
- scăderea progresivă a dozelor
- înlocuirea unui drog cu altul, la a cărui oprire sindromul de abstinenţă este mai blând, mai puţin zgomotos ( ex.
morfina , heroina se înlocuieşte cu metadonă ) .
- tratament de aversiune - utilizează medicamnte care fac neplăcută folosirea unor toxice ( ex. ter apia cu disulfiram
la alcoolici ) .
- utilizarea de medicamente sedative, stimulante, sau antidepresive, care contribuie la înlăturarea unor simptome ce
motivează folosirea toxicului .

4
5