Importanța temei

• Bolile neurodegenerative (BND) sunt o cauză importantă de morbiditate și mortalitate în întreaga lume, cu o
prevalență în creștere.
• Este important să înțelegem mecanismele biochimice care stau la baza manifestărilor BND, întrucât o mai
bună cunoaștere a patologiei ar putea duce atât la depistarea precoce a acesteia prin studiul biomarkerilor,
cât și la dezvoltarea unor noi direcții de tratament
BOLILE NEURODEGENERATIVE – GENERALITĂȚI
• Degenerarea este un proces de distrugere a țesutului nervos (fie a neuronului, fie a mielinei) care determină
o subsecventă fagocitoză a resturilor neuronale și, ulterior, astroglioză.
• Actualul consens asupra modificărilor biochimice din BND este acumularea unor agregate proteice la nivel
neuronal, fie din cauza supraproducerii ori deficitului de eliminare a unor proteine anormale, sau prin
scindarea enzimatică a unor precursori normali, din care rezultă produși cu proprități fizice diferite, cu
tendință la agregare.
Boala Alzheimer
• BA se manifestă prin demență progresivă, diagnosticul de certitudine putând fi stabilit numai post-mortem.
Importanța studiului biochimiei acestei patologii se reflectă și în faptul că tratamentele actuale nu vizează
mecanismele fiziopatologice centrale ale bolii, oferind numai o ușoară ameliorare simptomatică.
• Principalele modificări biochimice ce survin în cursul BA sunt: agregarea filamentelor de amiloid β cu
acumularea subsecventă a acestora în plăci senile și alte depozite extraneuronale, hiperfosforilarea proteinei
tau cu formarea intracelulară de ghemuri ( sau Neurofibrillary tangles), și consecințele cauzate de acești
factori toxici neuronali asupra funcției și concentrației anumitor neurotransmițători.
• β-Amiloidul este un fragment din Proteina precursoare a amiloidului (APP), o proteină atașată în mod normal
de membrana neuronală. Clivarea APP de către proteaza β (β-secretaza) și apoi γ, poate duce la formarea a
două produse principale: Aβ40, un lanț de 40 de aminoacizi și Aβ42, un lanț de 42 de aminoacizi, cel din urmă
având proprietăți toxice pentru neuron.
• Proteina tau sau MPAT (microtubule-associated protein tau) este o proteină din compoziția citoscheletului
care, în condiții normale, participă la asamblarea și stabilizarea microtubulilor, având, respectiv, un rol
important în plasticitatea sinaptică neuronală. În BA, proteina Tau este hiperfosforilată și agregă în fascicule
și ghemuri.
• Dintre neurotransmițătorii a căror funcție este afectată în BA, acetilcolina și glutamatul par a avea o
importanță centrală, reprezentând ținta pricipalelor medicamente aprobate pentru tratamentul BA
Amiloidul beta
• Dintre posibilitățile utilizării Aβ ca marker diagnostic, metodele deja acceptate în practică sunt măsurarea
cantității de Aβ în LCR și scanarea PET pentru depozitele de Aβ în plăcile senile. Un studiu recent (2019) a
determinat că și raportul plasmatic dintre Aβ42 și Aβ40 poate funcționa ca marker excelent de diagnostic.
• Deși există câteva strategii terapeutice în dezvoltare care țintesc oligomerii Aβ, niciuna încă nu a fost
acceptată în practică
Proteina tau
• Implicațiile proteinei tau în diagnosticul BA, cele mai importante sunt potențialul acesteia ca ținte pentru
radiotrasori, în special în imagistica PET, și concentrația plasmatică de t-tau.
• Noile tratamente în dezvoltare care abordează proteina tau țintesc diverse etape ale procesului patogenic
indus de aceasta, precum: modularea expresiei genice a proteinei tau, modularea modificărilor
posttranslaționale (în special fosforilarea), imunoterapia tau (Ac anti-tau).
Neurotransmițători
 • Inhibitorii de colinesterază inhibă degradarea acetilcolinei de către acetil-colinesterază, prelungind
activitatea acesteia în fanta sinaptică și îmbunătățind funcția colinergică în neuronii rămași. Reprezentanții
acestei clase sunt printre puținele medicamente aprobate pentru tratamentul BA.
• Glutamatul își exercită toxicitatea neuronală prin hiperstimularea receptorilor de tip NMDA, conducând la
excitarea excesivă a neuronilor și la moartea subsecventă a acestora. Memantine este unul dintre
medicamentele aprobate pentru tratamentul BA și acționează prin blocarea acestor receptori.
Alte modificări biochimice
• Izoforma ε4 a Apolipoproteinei E ar putea avea implicații importante în patogenia BA.
• Inflamația și stresul oxidativ au roluri dovedite în fiziopatologia BA, cu roluri încă incerte în diagnosticul și
tratamentul acesteia.
• În BA s-a depistat și o scădere cu 30 % a metabolismului cerebral al glucozei, fapt atribuit, în principal,
reducerii masei neuronale.
• Pacienții cu diabet zaharat de tip 2 au un risc crescut de a dezvolta BA, deși relația cauzală dintre aceste două
patologii este încă neclară
Boala Parkinson
• Principala caracteristică a BP este afectarea sistemului motor. La fel ca în alte BND, diagnosticul de
certitudine poate fi stabilit doar post-mortem. Tratamentele actuale pentru BP sunt ceva mai eficiente în
ameliorarea simptomelor decât pentru BA, dar nu pot încetini semnificativ progresia bolii.
• Cele mai studiate modificări biochimice ce survin în cursul BP se referă la acumularea agregatelor proteice
de alfa-synucleină și la deficitul de dopamină.
• Alfa synucleina (α-syn) este o proteină de mici dimensiuni exprimată pe larg la nivel cerebral, fiind localizată
în principal în veziculele sinaptice neuronale, cu roluri presupuse în modularea transmisiei sinaptice.
• Agregarea α-syn și formarea depozitelor de aceasta, cu acumularea lor ulterioară în corpii Lewy
intracitoplasmatici neuronali este considerat evenimentul central din patogenia BP. Mai mult de atât, aceeași
proteină se presupune a cauza și alte BND, precum demența cu corpi Lewy și atrofia multisistem (boli numite
generic synucleopatii).
• Numeroase studii au demonstrat că moartea selectivă a neuronilor dopaminergici din SN este substratul
principal al semnelor și simptomelor din BP.
Alfa- synucleina
• Numeroase studii au încercat țintirea α-syn ca marker pentru diagnostic, dar cu puțin succes. Dintre acestea,
cea mai utilă pare a fi depistarea acesteia în LCR.
• Există și câteva strategii terapeutice în cercetare care țintesc patologia α-syn, cu potențial important pentru
viitor. Toate acestea încearcă să reducă, prin diverse metode, agregatele de α-syn.
Dopamina
• Terapia de substituție cu dopamină cu levodopa sau agoniști dopaminergici rămâne prima linie de tratament
pentru BP. COMT și MAO-B sunt două enzime implicate în degradarea dopaminei, iar inhibarea acestora
constituie o strategie adjuvantă în terapia BP.
• Din punct de vedere al diagnosticului, există studii imagistice cu radiotrasori ce permit determinarea
metabolismului și deficitului de dopamină, reflectând modificările acesteia din BP.
Concluzii
Întrucât BND sunt din ce în ce mai frecvente, studiul biochimiei acestora devine din ce în ce mai necesar. Cele
mai importante anomalii biochimice din BA se referă la amiloidul beta, proteina tau și tulburări ale
neurotransmițătorilor, iar în BP sunt alfa-syn și deficitul de dopamină. Țintirea acestor evenimente prezintă
implicații importante pe viitor în diagnosticul precoce și tratamentul acestor boli.