Fiziopatologia afectiunilor digestive – Curs 1 fiziopat

1. Date generale
a) formarea tubului digestiv
b) structura si functia barierei epiteliale intestinale
2. Translocatia bacteriana
3. Etiologia, etapele si mecanismele inflamatiei intestinale
4. Botulismul
5. Gastrita si boala ulceroasa
6. Pancreatita

Tractul digestiv se formeaza prin plierea endodermului cu formarea unui tub tapetat de
epiteliu pluristratificat. Pana in Z14 celulele intestinale (nediferentiate) prolifereaza activ.
Vilozitatile apar din Z15 prin proliferarea mezenchimului subjacent epiteliului intestinal si
protruzionarea acestuia in tub – procesul e urmat de transformarea epiteliului in unistratificat, iar
sectoarele de epiteliu proliferant migreaza la baza vilozitatilor si apoi (Z7 postpartum) la nivelul
criptelor.

Componentele barierei intestinale dinspre lumen spre proximitatea suprafeței epiteliale:

 Un strat apos extern
 Fosfolipide
 Înveliș de gel mucos
 Un strat epitelial:
 Celule epiteliale
 Celule in cupa (mucus) Celule Paneth (defensine) Celule M
 Celule enteroendocrine
 Țesut conjunctiv subepitelial
 Endoteliul capilar

Celulele epiteliale – rol in absorbtie

Celulele in cupa – secretante de mucus (bariera mecanica)
Celulele Paneth– aparare imuna nespecifica – secreta lizozim si defensine (proteine bogate in
cisteina - se leaga de membrana microbiana si formeaza pori membranari cu distructia m.o.)
Celulele M – corespund placilor Peyer – transporta particule si microorganisme prin bariera
epiteliala (endocitoza/fagocitoza) catre cel dendritice (APC) si LT intestinale si ggl mezenterici
(Shigella, Salmonella, Yersinia, vs. polio, vs. reo)
Celule enteroendocrine
colecistokinina – stimuleaza secretia de enzime pancreatice, biliare, activeaza centrul satietatii
somatostatina - inhiba secretiile endocrine
VIP - stimuleaza contractia intestinala si relaxarea gastrica, stimuleaza secretia pancreatica si
biliara, inhiba secretia acida gastrica, stimuleaza secretia de apa si electroliti la nivel intestinal
substanta P - transmiterea stimulilor durerosi, stimuleaza centrul vomei din
TC, rol in cresterea celulara, vasodilatatie
α si γ endorfine – peptide opioide endogene – efect analgetic, vasodilatatoare enteroglucagon –
actiune similara cu glucagonul pancreatic
motilina – stimuleaza peristaltismul intestinal

Sectiune longitudinala prin vilozitatea intestinala si cripta adiacenta vilozitatii

Celule Paneth– la baza criptei
Celule stem – deasupra celulelor Paneth si intre ele
Celule diferentiate (in cupa, enteroendocrine, M, enterocite – deasupra celulelor stem

Vilozitatile intestinale
- epiteliu intestinal cilindric unistratificat
- ax vascular central: arteriola, venula capilarizate si vas limfatic central

BARIERA EPITELIALA INTESTINALA

Jonctiunile stranse nu permit pasajul Ag sau bacteriilor din intestine; prin intermediul
mediatorilor inflamatori (Il13) jonctiunile stranse dintre celulele epiteliale devin mai permeabile,
permitand pasajul liber prin epiteliul, in ambele sensuri de electroliti si microsolviti
Pasajul subepitelial al Ag necesita contractia prealabila a celulelor prin activarea lanturilor usoare
de M si A
Contractia enterocitara poate fi stimulata de APC prin eliberarea de mediatori ce actioneaza pe R
cuplati cu proteina G, cu activarea PLC, cresterea nivelului de IP3 si secundar de Ca.
Dupa contractia enterocitelor, celulele dendritice emit prelungiri prin spatiul creat cu captarea de
Ag sau Ag mici pot trece direct subepitelial cu stimularea LTh care elibereaza TNF si IFNᵞ, cu rol
in stimularea contractiei prin activarea R cuplati cu proteina G

Epiteliul intestinal
- molecule de adeziune intercelulare (claudina, ocludina)
- Celule prezentatoare de Ag si LT subepiteliale implicate in raspunsul imun
- pasaj subepitelial mediat si nemediat al fragmentelor antigenice si solvitilor intestinali

Epiteliul intestinal si jonctiunile intestinale – integratori ai homeostaziei mucoasei intestinale

- Celule dendritice – dispuse subepitelial sau insinuate intre celulele epiteliale
- Celule M – dispuse la nivelul epiteliului de corespunde placilor Peyer

Pasajul subepitelial al solvitilor din lumenul intestinal poate fi realizat:

- Mediat de celulele dendritice
- Mediat de celulele M prin fagocitoza/endocitoza (corespund placilor Peyer)
- Direct, nemediat, prin spatiul dintre celulele epiteliale

TRANSLOCATIA BACTERIANA

Translocatie bacteriana/virala – pasajul de microorganisme din lumenul intestinal in spatiul

subepitelial, circulatia limfatica sau sanguina
Translocatia bacteriana - pasajul epitelial are loc dupa depasirea barierelor fizice si
imunologice lumenale peristaltism, mucus, IgA, defensine
- favorizata de staza sangvina si hipoxia in patul intestinal, motilitatea intestinala scazuta,
proliferarea bacteriana intralumenala crescuta
- pasajul de bacterii si fragmente antigenice in circulatie accentueaza fenomenele inflamatorii
hepatice cu aparitia in timp a HTP sau agravarea unei HTP existente
*translocatia bacteriana prin pasaj in sangele portal determina raspuns inflamator hepatic care
poate determina ciroza hepatica in cazul in care este persistent si intretinut sistematic de
translocatie. Ciroza hepatica accentueaza translocatia bacteriana si pasajul in circulatia sanguina
si limfatica a bacteriilor intestinale, cu insuficiente multiple de organ secundare.*
Disfunctia epiteliala poate induce pasajul subepitelial de agenti patogeni care pot depasi
mecanismele de aparare locala. Hipoxia, tulburarile de tranzit, HTP pot creste rata multiplicarii
intralumenale a bacteriilor, inducand totodata disfunctia epiteliului intestinal sau accentuand o
disfunctie existent

Dupa depasirea barierei epiteliale agentii patogeni pot avea:

a) Pasaj limfatic cu multiplicare in ganglionii limfatici mezenterici
b) Pasaj sangvin cu filtru primar hepatic (exceptie – sunturi porto-sistemice in HTP)
Prezenta in circulatia sistemica a agentilor patogeni poate determina leziuni focale (in functie de
organul interesat) sau leziuni sistemice care pot merge pana la stare de soc septic

Captarea de fragmente antigenice de catre celulele dendritice contribuie la stimularea

continua a apararii locale intestinale si asigurarea imunocompetentei
Pasajul subepitelial prin intermediul celulelor M de bacterii/fragmente bacteriene
contribuie la stimularea raspunsului imun local (umoral prin cresterea productiei de IgA si celular
prin cresterea activitatii APC si stimularea selectarii si proliferarii de clone limfocitare care sa
raspunda optim la agresiunea biologica)
- fragmente lipoproteice bacteriene pot contribui la declansarea de mecanisme antiapoptotice
(prin legarea de receptori de tipul EGFR, TLR – e stimulata activitatea PI3K si a cascadei Akt)
Akt – rol in reglarea ciclului celular si a proliferarii celulare
- inhiba semnalele proapoptotice ale Bad, Fox0 si familiei de factori
transcriptionali Myc

Rolul celulelor Paneth in detectarea nivelului bacterian prin activarea MyD88 si limitarea
translocatiei bacteriene.

Translocatia bacteriana este conditionata de:

- concentratia bacteriana intralumenala – favorizata de reducerea peristaltismului,
contaminare alimentara
 - permeabilitatea intestinala – crescuta in conditii de hipoxie, acidoza, ATP redus,
- reducerea NO, cresterea TNF, IFNγ
- imunitatea locala – chemotactism diminuat, complement scazut, fagocitoza redusa

Bacteriemia portala determina/agraveaza disfunctiile hepatice, cu risc de insuficienta hepatica,

encefalopatie hepatica, decompensari vasculare prin agravarea HTP cu risc de hemoragii prin
ruperea varicelor esofagiene/gastrice.

Pasajul intracirculator al lipopolizaharidelor bacteriene/agentilor patogeni poate fi urmat de :

a) fenomene inflamatorii focalizate sau sistemice (hepatice, musculare, nervoase, etc)
b) aparitia de infiltrate macrofagice la nivelul tesuturilor afectate
c) aparitia insulinorezistentei secundar proceselor inflamatorii induse la nivel tisular si scaderii
sensibilitatii R la insulina
d) cresterea apetitului (secundar insulinorezistentei la nivel hipotalamic)

*scheme*
 Inervatia vegetativa si rolul ei in imunitatea intestinala: Tonusul colinergic crescut se
asociaza cu toleranta imunitara digestiva , iar cel scazut cu intoleranta imunitara si proces
inflamator.
Reprezentare schematica a cailor antiinflamatorii colinergice: Raspunsul inflamator
sistemic determina activarea SNC prin centrii circumventriculari si prin aferente vagale. Dupa
integrarea informatiei, sunt declansate eferente prin plexul celiac, mezenteric superior si plexul
mienteric intestinal cu inhibarea eliberarii de mediatori proinflamatori de catre APC si reducerea
intensitatii raspunsului inflamator intestinal.

ETIOLOGIA AFECTIUNILOR INFLAMATORII DIGESTIVE

- virala – rotavirusuri, enterovirusuri, adenovirusuri
- bacteriana – stafilococ, enterobacterii, vibrionul holeric, clostridii, b. Koch
- fungica – candida
- parazitara – giardia, entamoeba, strongiloides, trichinella, ascaris lumbricoides
- criptogenica – RCUH, boala Crohn

Etapele inflamatiei digestive:

1. Ingestia
2. Traversarea barierelor naturale
 aciditate gastrica
 bila, secretii pancreatice motilitate intestinala mucus gastric
 flora saprofita
 aparare umorala (IgA, IgM, IgG)
 aparare celulara (macrofage)
3. Aderenta factori de agresivitate microbiana
4. Multiplicare
 in lumenul intestinalmecanism noninvaziv (toxinic) (holera)
 in celula intestinala mecanism citotoxic (dizenteria)
+ mecanism mixt
 in membrana bazala mecanism invaziv (febra tifoida)
5. +/- Toxigeneza/ Invazivitate
MECANISMUL NONINVAZIV AL ENTEROPATIILOR ACUTE
Holera – prototip
Alti agenti etiologici:
E Coli enterotoxigen ETEC
Stafilococul auriu – enterotoxigen
Clostridii
Bacilus cereus
paraziti (criptosporidium, giardia)

Afectează intestinul subţire

Patogenie
 Este ingerata doar toxina sau
 Bacteriile adera la mucoasa fara a provoca leziuni, fara traversarea epiteliului intestinal
Vibrionii se multiplica in lumen si produc enterotoxine; enterotoxina stimuleaza adenilatciclaza
sinteza de AMPc secretie masiva spre lumen de Cl, Na (prin alterarea functiei canelelor ionice) si
secundar de apa => DIAREE APOASĂ + DESHIDRATARE!!

V.CH.– ENTEROTOXINA – se ataseaza de receptorul gangliozidic GM1 la suprafata celulara

(subunitatea B) si este endocitata
– subunitatea A - determina cresterea nivelului de adenilatciclaza –
- AMPc – secretia de Cl, Na, HCO3 si secundar apa in lumenul intestinal
- Na este mentinut in lumen din cauza interactiunii ionice cu Cl si atrage secundar apa - diaree
apoasă cu pierdere de bicarbonat, scaderea VSCE cu fenomene de hipoperfuzie sistemica
secundara
- Acidoza metabolica si hiperpotasemia secundara – risc major de aritmii
MECANISMUL CITOTOXIC AL AFECTIUNILOR INFLAMATORII
INTESTINALE
Dizenteria – prototip
Alti agenti etiolgici:
E Coli enteroinvaziv EI
Salmonele nontifice
Yersinia enterocolitica
Campylobacter spp
Protozoare (amoeba)

Lezeaza celula intestinala

Afecteaza colonul, sigmoidul, rectul (+/- ileonul terminal)
Patogenie: Microorganismul adera patrunde in celula intestinala unde semultiplica leziuni ale
mucoasei intestinale exsudat inflamator:
Scaune muco-pio-sanghinolente, febra ,sepsis

MECANISMUL INVAZIV AL AFECTIUNILOR INFLAMATORII

INTESTINALE
Febra tifoida – prototip
Alti agenti etiologici: virusuri
Salmonella typhi si paratyphi – mecanism invaziv particular intestin subţire; prin distructie
elibereaza endotoxine. Adera la epiteliul intestinal traverseaza epiteliul intestinal se multiplică
in macrofagele din ganglionii mezenterici limfatice circulatie sistemica bacteriemii si manifestari
sistemice
Virusurile: intestin subtire scurtarea vilozitătilor, microvililor, distrugerea marginii in
perie cresterea permeabilitatii mucoasei cresterea fluxului hidroelectrolitic diaree apoasa
DIAREEA POSTANTIBIOTICE
- Concentrația bacteriană este de cca 1012/ml1,2
- Microflora normală conține 300 – 500 de specii bacteriene
- Tractul gastro-intestinal superior conține câteva specii bacteriene din cauza:
 compoziției mediului local;
 activității motorii propulsive fazice – ce nu permite o colonizare stabile.

- Colonul conține o concentrație foarte mare bacteriană replicativă intraluminală

- Cca 60% din conținutul materiilor fecale este reprezentat de bacterii.

Administrarea de antibiotic (Ab)/chimioterapice antineoplazice poate duce la dezechilibrarea

florei prezente, cu selectionarea/favorizarea dezvoltarii anumitor specii deja existente sau
favorizarea colonizarii cu specii exogene
Care Ab? ~toate, mai fr. Blactamine; Lincosamide
Factori favorizanti : varsta>, colita pseudomembranoasa in antecedente, chirurgie dig
Cel mai frecvent selectat = Clostridium difficile; rar: fungi, stafilococ auriu, Cl perfringens
Cl difficile : dobandit exogen (spori ubicuitari, inclusiv manupurtati de catre personalul
intraspitalicesc) sau endogen (flora proprie intestinala)
Crearea nisei (Ab) – colonizare Cl diff.- secretie toxine A+B (responsabile de efectele citopatice
pe mucoasa colonului: ruperea jonctiunilor intercelulare + aflux de neutrofile)
Rezultat: lezare mucoasei, sangerare, formare de pseudomembrane muco-pio-sangvinolente

FUNCTIILE MICROFLOREI
Fermentarea reziduurilor alimentare nedigerabile
Fermentarea mucusului endogen
Producerea de acizi grași cu lanț scurt prin metabolismul anaerob al peptidelor și proteinelor
Participă la:
- sinteza vitaminei K
- absorbția de Ca2+, Mg+ și Fe
Modulează proliferarea și diferențierea cel. epiteliale
Asigură – intr-o anumită măsură – competența sist. imun
Previne atașarea bacteriilor enteroinvazive
BOTULISM
Clostridium botulinum G + anaerob strict, sporulat; sol + sediment marin
7 suşe, patogene pt om 4: A B E F
gravitate: E=?A>B
Contaminare exogena – indirecta (alimentara = ingerare toxina: A SUA-
conserve vegetale; B Romania - conserve carne; E peste)
-directă (toxicomani)
Contaminare endogena: copii (dezvoltare intestinala de Cl. Botulinum cu producere in situ
de toxina) – miere contaminata
Patogenie: toxina botulinica = neurotoxina termolabila produsa in cursul cresterii
bacteriene sub forma de prototoxina cu toxicitate mică, se activeaza in vivo,devenind cea mai
toxica substanta biologica existent; substrat de atasare: sinapsa colinergica (placa
neuromusculara + SNV parasimpatic) => bloc presinaptic; fixare specifica, ireversibila,
interferand cu ionii Ca, blocheaza eliberarea acetilcolinei => paralizii flasce ( durata: pană la
formare de noi butoni sinaptici: > 30-60 zile)
Toxina nu (?) trece bariera hemato-encefalică=> Nu da semne SNC

GASTRITA SI BOALA ULCEROASA

Cauze de aparitie
1. Infectia cu Helicobacter pylori (HP) - peste 60% din pacientii cu UG/UD
- produce adezine cu rol in aderarea la epiteliul gastric (BabA – se leaga de Ag
Lewis) → transfera in celula epiteliala peptidoglicani → activeaza NOD 1 (nucleotid binding
oligomerization domain) → creste eliberarea locala de IFN, TNF α si IL6 si stimuleaza autofagia
(TNF α – altereaza aderarile interepiteliale si favorizeaza carcinogeneza)
→transfera in celula epitaliala CagA (cytotoxin-associated gene A) in celula epiteliala (tip IV de
secretie) cu alterari citoscheletale, ale adeziunii si comunicarii celulare (carcinogeneza)

- produce ureaza cu eliberare de CO2 si NH3 (cu fixare de H si reducerea aciditatii gastrice – mec
de adaptare bacterian)
- produce proteaze, fofsolipaze cu lezarea cel. epiteliale gastrice
- mediu hiperacid gastric – HP colonizeaza regiunea antrala (celule oxintice mai putine) → leziuni
locale → raspuns inflamator local → creste activitatea secretorie a celulelor G →hipersecretie
acida → UD
- mediu hipoacid gastric – HP colonizeaza masiv si corpul gastric → leziuni locale cu reducerea
suplimentara a secretiei acide gastrice → raspuns inflamator local → atrofie gastrica → UG (risc
de transformare neoplazica)

2. Tatamentul medicamentos
AINS – 30% din pacientii prezinta sdr dispeptic – inh. COX → inh
producerii de PG
COX 1 → PG implicate in protectia gastrica, sinteza si eliberarea de
mucus (PGE)
COX 2 → PG implicate in raspunsul algic, inflamator Ex. meloxicam →
(-) carcinogeneza, (+) trombozele, AVC, IMA prin scaderea productiei de
prostaciclina
Spironolactona – inhiba procesul de fibroza si cicatrizare (mediat de
aldosteron)

3. Factori de mediu (fumatul, alcoolul, consum de droguri)

4. Factori genetici – 20% din pacientii cu UD au agregare familiala
5. Stres fizic (traumatisme, interventii chirurgicale, sepsis, hipotensiune arteriala)
6. Stari hipersecretorii: gastrinoame, fibroza chistica, hiperplazie de mucoasa antrala, reflux
duodeno-gastric
7. Alte afectiuni asociate cu patologia ulceroasa: ciroza hepatica, BPOC,
infectii cu CMV, VEB, HIV, boli autoimune, boala de iradiere

Mecanisme de protectie celulara antiulceroasa:

- jonctiuni intercelulare stranse – previn retrodifuzia ionilor de H in spatiul subepitelial;
 - sinteza si eliberarea de mucus – moleculele proteice leaga ionii de H;
- producerea si eliberarea de bicarbonat – cu neutralizarea H;
- canale ionice din mb bazolaterala a celulelor parietale
gastrice – preiau ionii de H in exces din celulele parietale;
- capilarele sangvine submucoase – rezistente la acidoza, preiau excesul de H cu
neutralizarea acestuia prin legarea lui la nivel eritrocitar;
- turn-over epitelial crescut al celulelor mucoasei gastrice – se asigura inlocuirea rapida a
celulelor epiteliale distruse.
Simptomatologie:
Durere epigastrica postprandiala (imediat dupa masa UG sau la 2-3h UD), calmata de antiacide
sau alimentatie in cazul UD
- Durere nocturna importanta UD
UG – durerea ulceroasa in timpul alimentatiei sau imediat dupa alimentatie apare prin urmatoarele
mecanisme:
– secretie acida crescuta prin reflexul cefalic
- secretie acida crescuta secundar distensiei mecanice gastrice
- secretie acida crescuta secundar compusilor alimentari
- lipsa mecanismelor de protectie antiacida locala la nivelul
ulceratiei
- microtraumatisme locale determinare de peristaltica gastrica
UD – durerea ulceroasa postprandiala tardiva sau nocturna apare prin urmatoarele mecanisme:
- persistenta secretiei acide gastrice superioara nivelului bazal 3-4 ore postprandial
corelata cu diminuarea secretiei duodenale de bicarbonat
- evacuarea alimentelor din stomac si pierderea elementului
de “tampon alimentar”
- tonusul parasimpatic crescut in timpul noptii
- disparitia durerii prin “diluarea” sucului gastric secundara ingestiei de alimente
solide/lichide
PANCREATITA
Proces inflamator al pancreasului caracterizat prin activarea enzimelor pancreatice in situ
(intrapancreatic) cu distructii tisulare importante secundare.
CAUZE:
- litiaza/microlitiaza biliara – pacreatita de pasaj secundara iritatiei mecanice repetate pe termen
lung
- consumul de alcool
- spasm al sfincterului Oddi;
- aparitia de precipitate proteice intraductale (enzime, proteine secretorii pancreatice);
- reducerea secretiei de litostatina si transformarea ei in litostatina S1 cu precipitare secundara;
- creste sinteza de enzime pancreatice fragilitatea granulelor de zimogen intracelulare si
fragilitatea granulelor lizozomale;
- activeaza citocromul P450 2E1 – creste nivelul de radicali liberi de oxigen.
- abuzul de alimente – mese bogate in grasimi, alcool
- Hipertrigliceridemia (>1000 mg/dL) – nivel crescut persistent de chilomicroni cu precipitarea
acestora la nivel capilar si fenomene hipoxice/ischemice locale, acidoza, acumulare de radicali
liberi de oxigen, activarea intracelulara a zimogenilor
- Hipercalcemia – precipitarea Ca in lumenele ductale, bloc secretor la nivelul celulelor acinare,
activare intracelulara a zimogenilor
- DZ tip II - cu hipertrigliceridemie secundara
- medicamente – a.valproic, citostatice, inh de reverstranscriptaze (HIV), estrogeni
(hiperlipemie)
- traumatisme – iatrogene (ERCP, endoscopie) si noniatrogene(accidente)
- boli infectioase – virale (hepatita B, varicela, VEB), bacteriene (legioneloza, salmoneloza),
parazitoze (ascaridioza, toxoplasmoza)

Simptomatologie
-greturi, varsaturi accentuate la alimentatie - alimentele ingerate stimuleaza secretia enzimatica
pancreatica, accentuand procesul inflamator generat de enzimele pancreatice
- durere abdominala epigastrica “in bara” cu iradiere posterioara – prin stimularea terminatiilor
nervoase din peritoneul parietal posterior (care acopera fata anterioara a pancreasului) si prin
 actiunea directa a enzimelor pancreatice la nivelul retroperitoneului asupra plexurilor nervoare
preaortice (mezenteric, celiac)
- hipotensiune – in caz de deshidratare (fenomene de ileus cu sechestrare de lichid in ansele
intestinale) sau hemoragie prin lezarea vaselor mari din proximitatea pancreasului: artera si
vena splenica, artera si vena mezenterica superioara, aorta si vena cava inferioara
-reducerea peristaltismului intestinal – reflex prin stimularea terminatiilor nervoase de la nivelul
peritoneului parietal
- febra – la aparitia ariilor de necroza/suprainfectarii acestora
- colectii intra si peripancreatice – prin acumularea de enzime pancretice in ariile de necroza
pancreatica si in spatiile peripancreatice, cu risc ulterior de ruptura a acestora si aparitie de soc
(cu componenta mixta toxico-septic si hipovolemic)
- icter – compresie a CBP de catre procesul inflamator pancreatic
- DZ – in formele necrotico-hemoragice severe prin distructia celulelor beta localizate in
segmentul distal pancreatic