ANTIBIOTICE ŞI CHIMIOTERAPICE ANTIMICROBIENE (III)

1
 ANTIBIOTICE CHINOLONE ŞI FLUOROCHINOLONE
Mecanism de acţiune bactericid, prin inhibiţia topoizomerazelor, responsabile de
procesul de supraspiralizare al ADN-ului baterian.
 Generaţia I: Generaţia I - spectru îngust care include unii bacili
 ACID NALIDIXIC gram negativi, aerobi.
 Generaţia II:
 ACID OXOLINIC Generaţia III - spectru larg:
 ACID PIPEMIDIC  Coci şi bacili gram +;
 Bacili gram negativi, aerobi
 Generaţia III:  Bacterii anaerobe
 NORFLOXACINA  Chlamidii
 OFLOXACINA  Micoplasme
 LEVOFLOXACINA  Ureaplasma
 Ricketsii
 PEFLOXACINA
 Micobacterii cu dezvoltare rapidă
 CIPROFLOXACINA

 MOXIFLOXACINA 2
 FLUOROCHINOLONE

 FARMACOCINETICĂ:
 Biodisponibiltate orală bună,

 Volum de distriibuție mare, difuziune tisulară înaltă,

 Realizează concentrații ridicate (mai mari decât concentraţia plasmatică) în: rinichi,
proatată, ficat, plămâni, bilă, oase.
 Realizează concentrații scăzute în salivă, secreții bronșice,

 Trec în LCR, mai ales când meningele este inflamat,

 Epurarea:

 Predominant renal: ofloxacină

 Predominant hepatic: pefloxacină

 Ambele căi: restul flourochinolonelor

3
 FLUOROCHINOLONE SPECTRU ANTIMICROBIAN, MECANISM DE
ACŢIUNE

 Spectru larg, CE INCLUDE:

 Coci gram +: streptococ (mai puțin rezistent), stafilococ (auriu, epidermidis),
sensibili la meticilină;
 Coci gram -: gonococ, meningococ;

 bacili gram -: E. coli, Shigella, Salmonella, Haemophillus, Moraxella, Legionella,

Pseudomonas;
 Chlamidii;

 Mycoplasme;

 Micobacterii: M. tuberculosis, M fortuitum, M. Kansasii, moderat sensibile;

 Mecanism: bactericid - inhibarea ADN girazelor bacteriene.

 Rezistența se instalează lent, cu frecvență redusă, prin mutații cromozomiale.
4
FLUOROCHINOLONE – FARMACOTOXICOLOGIE

 Reacțiile adverse sunt rare, fluorochinolonele fiind în general bine suportate:

 Digestiv: greață, vomă, diaree, rar colită cu C. difficile;

 SNC: convulsii, delir, halucinații;

 Reacţii alergice: erupții cutanate pruriginoase, urticarie, fotosensibilizare

(pefloxacina), edem angioneurotic, anafilaxie, vasculită;
 Sânge: leucopenie, eozinofilie;

 Renal (rare): cristalurie, hematurie, nefrită interstițială, IRA (insuficienţă renală

acută);
 Leziuni la nivelul catilajelor de creștere (evidenţiate la animalele de
laborator): PRUDENȚĂ LA COPII!
5
FLUOROCHINOLONE, INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE

 Ionii polivalenți: Mg, Ca, Al, Fe, Bi, scad absorbţia fluorochinolonelor.
 Sucralfat - reduce absorbția fluorochinolonelor, de aceea se administrează la
distanță de acestea.
 Flourochinolonele inhibă epurarea teofilinei și cafeinei (în special ciprofloxacina).

6
 FLUOROCHINOLONE – FARMACOTERAPIE
 Infecții cu germei sensibili:
 Infecţii urinare necomplicate și
complicate (inclusiv cu Pseudomonas);
 Prostatită bacteriană;
 Profilaxia cistitei recurente la femei;
 Infecții cu gonococ (inclusiv germeni
rezistenți la penicilină): uretrită, proctită,
faringită, cervicită (administrarea se face
în doză unică);
 Infecții gastrointestinale: diareea
călătorilor, gastroenterită cu Salmonella,
dizenterie bacilară, febră tifoidă;
 Infecții pulmonare: episoadele acute ale
bronșitei cronice, exacerbări ale fibrozei chistice,
pneumonii nosocomiale (în infecţiile cu
Pseudomonas se asociază cu o aminoglicozidă);
 Osteomielită cronică;
 Infecții ale pielii cu bacili gram-;
 Prevenirea infecțiilor cu germeni gram– la
neutropenici;
 Tuberculoza pulmonară: ofloxacină,
ciprofloxacină;
7
 CIPROFLOXACINA

 Farmacocinetică: Spectru antimicrobian – comun grupei.

 Biodisponibilitate orală medie (60%); Mecanism de acţiune: bactericid prin
 Difuziune bună în țesuturi: rinichi, prostată, inhibiţia ADN girazei bacteriene.
parenchim pulmonar, mucoasă bronșică;
 Nu realizează concentrații active in LCR;

 Se biotransformă în procent redus la

metaboliți activi;
 Eliminarea: renal (65%) şi restul prin fecale;

 Timp de injumătățire: 4 ore;

8
 CIPROFLOXACINA-FARMACOGRAFIE

 Administrarea se face oral sau în perfuzie i.v.

 Oral: dozele sunt cuprinse între 250-500-750 mg x 2/zi, funcție de gravitatea infecției:
 Infecții urinare necomplicate: 250 mg x 2/zi, 5 zile;

 Infecții urinare complicate: 500 mg x 2/zi, 7-14 zile;

 Uretrita gonococică: 500 mg, doză unică;

 Infecții digestive: 500 mg x 2/zi, 5 zile;

 Febră tifoidă: 500 mg x 2/zi, 7 -14 zile;

 Osteomielită: 750 mg x 2/zi, 2 luni;

 Infecții cutanate complicate: 750 mg x 2/zi, 10 zile;

 Perfuzie: i.v. lentă, 30 - 60 minute;

 Infecții nosocomiale grave: 100 – 400 mg x 2/zi;

 In IR avansată dozele se reduc la jumătate.

9
 OFLOXACINA

 Biodisponibilitate orală: 100%;

 Realizează concentrații tisulare mari (inclusiv LCR);
 Eliminare renală, în forma preponderent activă;
 T1/2: 5,5 ore, crește în IR;
 Posologie: 200 mg x 2/zi, oral.

10
 SULFAMIDE
ANTIMICROBIENE

Sulfamide sistemice
Sulfamide sistemice
cu durată scurtă Sulfamide sistemice
retard: Sulfamide intestinale: Sulfamide locale:
de acţiune: semiretard:
Sulfametoxidiazina Ftalilsulfatiazol Sulfacetamida
Sulfafurazol Sulfametoxazol
Sulfadimetoxina Salazosulfapiridina Mafenid
Sulfatiazol Sulfafenazol
Sulfapiridina

• Absorbție digestivă bună.

• Legare medie de proteinele plasmatice.
• Difuziune bună în țesuturi ( inclusiv prin placentă).
• Biotransformare prin acetilare, cu formare de metaboliți inactivi.
• Metaboliții acetilați se elimină renal și produc cristalurie (atenţie la biotransformare pentru că
există polimorfism al enzimelor de acetilare).
11
 SULFAMIDE
ANTIMICROBIENE

Sulfamide sistemice
Sulfamide sistemice
cu durată scurtă Sulfamide sistemice
retard: Sulfamide intestinale: Sulfamide locale:
de acţiune: semiretard:
Sulfametoxidiazina Ftalilsulfatiazol Sulfacetamida
Sulfafurazol Sulfametoxazol
Sulfadimetoxina Salazosulfapiridina Mafenid
Sulfatiazol Sulfafenazol
Sulfapiridina

Absorbție digestivă ridicată. Absorbție digestivă ridicată. Absorbție digestivă scazută,

Legare de proteinele plasmatice Legare de proteinele plasmatice cu eliminare prin fecale.
>70% (t1/2 ~ 10h). >95% (t1/2 ~ 24h).
Acetilare in procent mare. Acetilare în procent mai redus.

12
 SULFAMIDE ANTIMICROBIENE
MECANISM DE ACŢIUNE
SPECTRU ANTIMICROBIAN

 coci gram +: streptococ, pneumococ

 Bacteriostatic, prin următorul mecanism:
 coci gram -: gonococ, meningococ
 Scade sinteza de acid folic
 bacili gram +: tetanic, difteric, cărbunos, g. gazoasă
 !!! Acțiunea scade în prezența puroiului și
 bacili gram -: E. coli, Shigella, Salmonella, Haemophillus,
tesuturilor necrozate (conțin cantități ridicate de
Proteus mirabilis (nu Pseudomonas)
baze purinice și pirimidinice).
 Chlamidii
 Mycoplasme
 Actinomicete
 Nocardia
 Protozoare: toxoplasme, plasmodii, Pneumocystis

13
 SULFAMIDE ANTIMICROBIENE
FARMACOTOXICOLOGIE

 RA sunt mai frecvente la doze mari și la administrare prelungită:

 SNC: cefalee, amețeli, nevrite.
 Digestiv: greață, vomă.
 Renal: sulfamidele cu durată scurtă produc cristalurie, hematurie, obstrucție renală
(metaboliții acetilați).
 Se evită prin consum crescut de lichide și alcalinizarea urinei.
 Sânge:
 methemoglobinemie cu cianoză;
 anemie hemolitică;
 tulburări de coagulare prin hipovitaminoză K (consecință a disbacteriemiei);
 Reacţii alergice: erupții cutanate, fotosensibilizare, vasculite alergice.
 Nou-născut: icter nuclear (apare deoarece glucuronoconjugazele sunt imature şi prin
deplasarea bilirubinei de pe proteinele plasmatice).
14
SULFAMIDE ANTIMICROBIENE
INDICAȚII TERAPEUTICE

 Utilizare restrânsă.
 De elecție în nocardioză.
 Alternativă în infecțiile cu Chlamidia (se asociază cu trimetoprim).
 Sulfasalazopiridina în rectocolita hemoragică.
 Sulfamidele locale:
 Sulfacetamida: conjunctivite și infecții oculare superficiale;

 Sulfadiazina argentică: profilaxia infecțiilor plăgilor;

15
 SULFAMETOXAZOL

Farmacocinetică:
 absorbție digestivă ridicată

 legare de proteinele plasmatice >70%

 t1/2 ~ 10h, care in IR ~ 20 - 50h

 biotransformare prin acetilare în procent mare, cu risc crescut de cristalurie

 atinge concentrații active in LCR • blochează dihidrofolat

 trece prin placentă reductaza,
Farmacodinamie: • împiedică transformarea acidului
dihidrofolic in acid tetrahidrofolic
Spectru asemănător sulfamidelor
(forma activă)
Se folosește frecvent asociat cu trimetorpim
• are spectru asemănător
sulfamidelor.

16
 Asocierea Sulfametoxazol – Trimetoprim
INTERFERĂ CU SINTEZA ACIDULUI FOLIC
DIHIDROPTEROAT
Acid para amino benzoic SINTETAZA
APAB Acid dihidrofolic (dihidropteroic)
(factor de creştere pentru microorganisme)

SULFAMETOXAZOL
DIHIDROFOLAT
REDUCTAZA
TRIMETOPRIM

Efectul bactericid se explică prin blocarea celor două etape de formare

a folatului activ: încorporarea acidului p-aminobenzoic în acidul dihidrofolic Acid tetrahidrofolic (activ)
şi transformarea acidului dihidrofolic în acid terahidrofolic activ.
17
ASOCIEREA SULFAMETOXAZOL-TRIMETOPRIM (5/1)
 Este bactericidă, are un
spectru mai larg.
 Avantaje farmacocinetice:
 ambele substanțe au t1/2
asemănător;
 realizează concentrații
plasmatice mari;
 în urină se elimină în raport
1/1;
Indicații terapeutice:
• Infecții urinare cu germeni sensibili curativ,
profilactic (infecțiile recurente la femei)
• Dizenterie bacilară cu Shigella (de elecție la
copii)
• Salmoneloze
• Nocardioză
• Otite cu H. influezae (rezistent la ampicilină
sau la bolnavii alegici)
• De elecție în penumonia cu Pneumocistis
carinii, la imunodeprimați
• Infecții gonococice
Doza uzuală S/T 800 mg/160 mg la 12 h.
18
 NITRODERIVAȚI: NITORFURANTOINA, FURAZOLIDONA

Nitrofurantoina: Furazolidona:
Nu se absoarbe digestiv, având efect antimicrobian local.
 Absorbție digestivă redusă, nu realizează
concentrații active sistemic.
 Cantitatea eliminată urinar nebiotransformată Spectrul antimicrobian
este activă la locul eliminării. bacili gram –
protozoare: Trichomonas, Giardia, Entamoeba
Spectrul antimicrobian Indicații terapeutice:
 coci gram +: streptococ, stafilococ,
Enterite, enterocolite, toxiinfecții alimentare.
 bacili gram -: E. coli, Shigella,
Salmonella, Dispepsii la sugar.
 protozoare: Trichomonas, Trichomoniază, giardioza.
Indicații terapeutice: Nu se asociază cu alcool, deoarece apare efect de tip
 infecții urinare acute, cronice cu disulfiram (antalcool).
colibacili: 50-100mg/zi la 6 ore
 trichomoniază
19
 ANTITUBERCULOASE

 Tuberculoza: o boală provocata de infecția cu M. tuberculosis, transmis direct pe cale respiratorie.

 Antituberculoase: Substanțe naturale, semisintetice sau sintetice active în infecții pulmonare sau
intrapulmonare produse de micobacterii.
 ANTITUBERCULOASE MINORE (DE
 ANTITUBERCULOASE MAJORE (DE PRIMĂ ALTERNATIVĂ):
INTENŢIE):  ETIONAMIDA
 IZONIAZIDA (HIN)  PROTIONAMIDA
 RIFAMPICINA  ACID AMINOSALICILIC (5 – PAS)
 ETAMBUTOL  CICLOSERINA
 PIRAZINAMIDA  CAPREOMICINA
 STREPTOMICINA  KANAMICINA
 AMIKACINA
 ANSAMICINA
 OFLOXACINA 20
MECANISME DE ACȚIUNE

 Inhibarea sintezei acizilor grași (acid micolic): Izoniazina (HIN).

 Inhibarea sintezei peretelui bacterian: Cicloserina.
 Complexarea ARN-polimerazei: Rifampicina.
 Inhibarea sintezei proteice ribozomale: Streptomicina, Kanamicina, Amikacina.
 Inhibarea ADN girazelor bacteriene: Ofloxacina.
 Scăderea sintezei de acid folic: 5-PAS.

21
 IZONIAZIDA
Farmacocinetică:
Reacții adverse
 Biodisponibiliate orală bună.
 Difuziune bună în lichidul pleural,
placentă, laptele matern.
 Biotransformare prin acetilare, 2
tipuri de acetilatori:
 Lenți: t1/2 ~ 3h
 Rapizi: t1/2 ~ 1h
Mecanism:
 Inhibă sinteza acizilor grași care
intră în constituția acidului micolic.
Hepatita toxică după 1-2 luni de tratament.
Nevrită periferică (asemănare structurală a HIN cu
vit.B6) se adm suplimentar 10 mg vit.B6 /zi.
Nevrita optică.
Anemie.
Tulburări SNC: amețeli, ataxie, convulsii, euforie,
insomnie, tulburări psihice
Tulburări digestive: uscăciunea gurii, constipație.
Reacții alergice: erupții cutanate, sindrom lupoid,
trombocitopenie, agranulocitoză.
22
 IZONIAZIDA

 Farmacoterapie/ Farmacografie: Interacțiuni:

 Tuberculoză pulmonară și Ionii metalici reduc absorbția izoniazidei.
extrapulmonară: Rifampicina: risc de hepatotoxicitate.
 Continuu: 5 mg/kgcorp/zi (max Etionamida: tulburări psihice.
300 mg/zi) Fenitoina: exacerbarea RA ale fenitoinei (HIN
 Intermitent:
este inhibitor enzimatic).
10 mg/kgcorp/zi

23
 RIFAMPICINA
Farmacocinetică
 Realizează concentrații mai mari decât
concentrația plasmatică, în plamâni,
ficat, bilă, urină.
 Trece in cazeumul tuberculos și in
abcesele streptococice.
 Se biotransformă prin acetilare la un
derivat activ, care se elimină urinar.
 !!!!risc de acumulare in IR si IH
Mecanism: bactericid mai ales pe germeni
aflați în faza de multiplicare rapidă.
 Spectrul antimicrobian
 micobacterii;
 coci gram +: streptococ,
pneumococ, stafilococ;
 coci gram -: gonococ, meningococ;
 bacili gram +: tetanic, difteric,
cărbunos, g. Gazoasă;
 bacili gram -: Legionella, E. coli,
Shigella, Klebsiella, Enterobacter;
24
 RIFAMPICINA
Reacții adverse:
Hepatotoxicitate ridicată.
Digestiv: greață, vomă, dureri abdominale.
SNC: oboseală, cefalee, ataxie, confuzie.
Sindrom imunologic: febră, frison, mialgii.
Contraindicații:
IH, IR, primul timestru de sarcină.
Este inductor enzimatic şi scade eficacitatea
pentru:
Beta blocante, anticoagulante orale,
contraceptive orale, antiaritmice, etc.
Indicații:
•Tuberculoza pulmonară și extrapulmonară.
Tratament continuu (7/7) sau intermintent
(3/7): 10 mg/kgcorp/zi (max 600 mg) intr-o
priză, la distanță de mese.
•Infecții stafilococice
•Lepră
•Profilaxia meningitei meningococice
25
 CHIMIOTERAPICE ACTIVE ÎN TRICOMONIAZĂ, GIARDIOZĂ,
AMEBIOZĂ
 Trichomoniaza:
 T. elongata: carii dentare, cripte amigdaliene.

 T. intestinalis: enterocolite, mai ales la copiii mici.

 T. vaginalis: iritație a mucoasei cu leziuni superficiale iniţial, apoi profunde.

 Giardioza:
 G. lamblia: localizare în duoden și jejun, în zona ileocecală se închistează și se
elimină în fecale; poate pătrunde în profunzimea peretelui intestinal, și poate
invada căile biliare.
 Ameobiaza:
 Entamoeba hystolitica: diaree mucosanguinolentă (3-5 scaune/zi) cu defecații
dureroase, deshidratare. Poate produce complicații: perforații intestinale,
abcese la distanță. 26
ANTIPROTOZOARICE

Clasificare după structura chimică:

 Devivați de 5 nitro-imidazol:

 Metronidazol

 Tinidazol

 Ornidazol

 Nimorazol

 Derivați de 5 nitro-tiazol:

 Tenonitrozol

 Chinoline:

 Clorochina, clorchinaldol

27
 METRONIDAZOL

Farmacocinetică Spectru antimicrobian:

 Se absoarbe oral rapid. Protozoare anaerobe:
 Are distribuție crescută în Entamoeba, Trichomonas, Giardia
peretele intestinal, LCR, creier, Bacili gram – anaerobi: H. pylori, B. fragilis
bilă, abcese, salivă, secreţia Coci gram + anaerobi: Peptostreptococus, clostridii
vaginală, lichidul seminal.
Mecanism de acțiune:
 T1/2 ~ 8 ore.
Legarea de ADN-ul bacterian cu perturbarea funcțiilor
 Biotransformare prin oxidare și
acestuia
conjugare cu eliminare renală
(colorează urina în roșu-brun).

28
 METRONIDAZOL

Recții adverse:
Contraindicații:
 Vomă, diaree, cefalee, erupții
• Primul trimestru de sarcină
cutanate.
• Alăptare
 Tulburări neurologice: • Dozele se reduc în IH.
 Nevrită periferică

 Vertij Nu se asociază cu alcool (efect disulfiram).

 Ataxie

 Crize epileptiforme

 Efect cancerigen și mutagen în

studiile preclinice.
29
 METRONIDAZOL- INDICAȚII TERAPEUTICE:

 Ameobiază hepatică, dizenterie ameobiană: Infecții grave cu anaerobi:

 Adulți: 750 mg x 3/zi, 10 zile
1 - 2 g/zi, 7 zile oral, sau perfuzie
 Copii: 35 - 50 mg/kgc/zi (în 3 prize)
 Trichomonaza vaginală:
 250 mg x 2/zi, 7 zile + 1 cp. vaginal seara Diaree cu clostridium:
 Ambii parteneri se tratează. 250 mg x 4/zi, 7-10 zile
 Giardioză:
 Adulți: 2 g oral/zi, 3 zile
 Copii:
 Sub 3 ani: 400 mg/zi
 3-7 ani: 600 mg/zi
 7-10 ani: 1 g/zi

30
 Bibliografie
 Cristea AN (sub redacția) – Tratat de Farmacologie, Ed. Medicală, București, 2005 -
tiraj prelungit 2006 – 2017: 1030-1096
 Dobrescu D., Negreș S. și colab. – Memomed 2017, Ed. Universitară, București, 2017:
525-661
 Chiriță C, Marineci CD – Agenda Medicală 2017, Ed. Medicală, București, 2017
 Katzung BG, Trevor AJ (Editors) – Basic & Clinical Pharmacology, 13th Ed.,
International Ed., McGraw-Hill Education, 2015

Acest material a fost creat de către Prof.dr.farm.pr. Simona Negreș pentru uzul studenților facultăților de farmacie.
Acest material a fost simplificat și adaptat de către Șef lucrări dr.farm.pr. Emil Ștefănescu pentru uzul asistenților
medicali și de farmacie.

31