Diagnosticul şi tratamentul tumorilor renale

Cătălin Uşurelu – medic rezident

Clinica Medicală ColŃea

Rezumat

Tumorile renale reprezintă a 8-a cauză de deces prin cancer dintre toate malignităŃile, cu o
incidenŃă estimată la 8-9/100.000 locuitori. Formele maligne sunt cele mai agresive dintre
cancerele sistemului urinar, cu mortaliatate mult mai ridicată comparativ cu cancerul vezical şi
cel prostatic. Diagnosticul pozitiv al tumorilor renale este în jumătate din cazuri o descoperire
întâmplătoare la un examen imagistic de rutină sau indicat pentru o altă afecŃiune. Diagnosticul
diferenŃial între formele tumorale maligne şi benigne se face în continuare cu dificultate, fiind
necesar în majoritatea cazurilor examenul histopatologic. Progresele înregistrate în tratamentul
tumorilor maligne renale se datorează folosirii actuale de rutină a ecografiei şi examenului CT,
care permit diagnosticul tumorii în stadii precoce. În cazul formelor avansate local şi al formelor
metastatice, supravieŃuirea la 5 ani nu s-a modificat foarte mult comparativ cu statisticile anilor
’70 în ciuda dezvoltării unor noi mijloace de tratament, care Ńintesc mecanisme imunologice şi
căi-semnal cu rol de stimulare a proliferării celulare tumorale şi angiogenezei.
Concluzii: Diagnosticul tumorilor renale este în 50% din cazuri întâmplător, şi obligă la
stabilirea naturii maligne sau benigne a tumorii şi la atitudine chirurgicală agresivă şi precoce.
Stadiile avansate ale bolii au prognostic rezervat în ciuda progreselor terapeutice actuale.
Cuvinte cheie : tumori renale, diagnostic, tratament, terapia imunologică, targeted therapy.

Abstract

Renal tumors are the 8th cause of death by cancer amongst all malignancies, with an estimated
incidence of 8-9/100.000. The malignant renal tumors are the most aggressive types amongst the
urologic cancers, with the higher mortality when compared to prostate and bladder carcinomas.
Positive diagnostic of renal tumors is in half of the cases an incidentally discovery during an
ultrasound or CT scan indicated for a pathology other than urinary or during a routine imagistic
exam. The differential diagnosis between malign and benign tumors is difficult and in most
situations a histopathologic exam is required. Most of the progress recorded in the treatment of
malignant renal tumors is mainly due to the widespread use of routine ultrasound and CT scans,
thus being able to diagnose the tumor in an early stage of evolution. For locally advanced tumors
and metastatic disease the five-year survival rate is not very different compared to survival rates
registered in the 70’s, despite the development of new therapies targeting immune pathways and
cellular signal pathways in control of tumoral cell proliferation and tumoral angiogenesis.
Conclusion: In 50% of all cases the diagnosis of renal tumoral masses is incidental and will
further require the physician to investigate the malign or benign character of the tumor. Early and
aggressive surgery is often required. Disease in advanced stages is usually associated with poor
prognosis despite current therapeutic advances.
Key words: renal tumors, diagnosis, treatment, immunologic therapy, targeted therapy.

Tumorile renale sunt întâlnite în practica curentă cu o frevenŃă în creştere datorită descoperirii lor
mai frecvente odata cu creşterea accesibilităŃii şi folosirii mai frecvente a unor explorări
1
imagistice cum sunt ecografia şi examenul CT. Cancerul renal este cea mai agresivă malignitate
din sfera urologică, cu incidenŃa estimată la 8-9/100.000 de locuitori, care este posibil să crească
în viitor, mai ales prin aportul diagnosticului imagistic incidental. DetecŃia precoce a acestor
tumori permite intervenŃia şi tratamentul în stadii puŃin avansate, cu prognostic mult mai bun
comparativ cu tumorile diagnosticate în faza simptomatică.În grupul tumorilor renale se disting
două mari tipuri: tumorile renale benigne şi tumorile renale maligne.
Tumorile renale beningne (TRB). Reprezintă o minoritate în grupul tumorilor renale
(aproximativ 15% din totalitatea acestora) şi sunt mai frecvent întâlnite la femei, în special la
vârste tinere. Un studiu realizat pe un lot de femei cu vârsta sub 45 de ani la care s-au descoperit
mase tumorale renale a găsit în 36% din cazuri forme benigne 1.
Diagnosticarea tumorilor renale benigne se făcea rar până la introducerea în practica curentă a
ecografiei şi tomografiei computerizate, pentru că ele produc rar semne şi simptome clinice care
să aducă pacientul la medic, cu câteva excepŃii. În prezent incidenŃa acestor forme tumorale este
pe o pantă ascendentă, fapt datorat accesibilităŃii şi utilizării actuale în creştere a tehnicilor
imagistice amintite mai sus. Descoperirea unei mase tumorale renale la un examen de rutină
obligă la prudenŃă şi la diagnostic diferenŃial cu tumorile maligne. În majoritatea cazurilor datele
clinice şi imagistice nu sunt suficiente pentru a susŃine benignitatea unei astfel de formaŃiuni,
astfel încât atitudinea corectă este intervenŃia chirurgicală şi probarea histologică a naturii ei
benigne sau maligne (şi aceasta, uneori cu o serie de rezerve). Este bine ca orice astfel de tumoră
să fie tratată până la proba contrarie drept un potenŃial cancer. Tratamentul acestor tumori este
particularizat în funcŃie de dimensiuni, simptome, tipul tumoral şi este, de obicei, chirurgical.
Cele mai frecvente TRB sunt adenomul, oncocitomul şi hamartomul. Lipomul, leiomiomul,
hemangiomul, reninomul, etc. sunt forme foarte rar întâlnite.
Adenomul este cel mai frecvent întâlnit tip histologic dintre TRB. IncidenŃa reală nu este
cunoscută, dar în studii de necropsie incidenŃa a fost de 7-22% 1. Tosaka şi colaboratorii, au
raportat o incidenŃă <1% pe baza unui screening efectuat la 40.000 adulŃi asimptomatici.
IncidenŃa creşte cu vârsta, adenomul fiind mai frecvent la bărbaŃi şi la fumători. Datorită
dezvoltării lente în corticala renală, adenomul arareori depăşeşte 1 cm şi rămâne de obicei
asimptomatic, diagnosticul fiind în general înt]mplător la un examen ecografic sau CT. Nu există
însă nici un criteriu clinico-imagistic care să susŃină că tumora astfel descoperită este benignă şi
de aceea atitudinea corectă este să fie extirpată pentru a i se putea stabili natura benignă sau
malignă. Din păcate, în cazul adenomului nu există nici o metodă histologică sau
imunohistochimică care să susŃina diagnosticul cert de tumoră benignă. Se descriu cazuri în
literatură când asemenea tumori clasificate drept adenoame, urmărite în timp, au produs
metastaze, infirmând astfel natura lor “benignă”.
Prin consens se definesc ca adenoame acele tumori renale cu arhitectură glandulară care
au diametrul <1cm şi grading nuclear maxim G1. Considerând acestea, tratamentul corect al
adenomului este nefrectomia totală sau parŃială (în cazuri selecŃionate).
Oncocitomul reprezinta 3-7% din tumorile renale. Asimptomatice în marea lor parte, ele
pot creşte în timp, putând să ajungă până la 4-6 cm în diametru şi să genereze simptome – durere
lombară, prin distensia capsulei renale şi hematurie. Cel mai adesea se descoperă, însă,
întâmplător. Clasic, s-a descris aspectul arteriografic cu dispunere radiară centrală a arteriolelor
tumorii şi hipovascularizaŃia pseudocapsulei tumorale; acest aspect nu este însă specific iar
diagnosticul diferenŃial cu cancerul se face pe baza examenului histopatologic. Mai mult, sunt
descrise cazuri de coexistenŃă a oncocitomului cu carcinomul renal. Aceste date impun
tratamentul chirurgical radical al tumorii – nefrectomia totală.

2
 Angimiolipomul (hamartomul) este mai frecvent întâlnit la femei şi cu o incidenŃă de
până la 80% la cazurile de scleroză tuberoasă Bourneville. De obicei este asimptomatic, dar la
10% din cazuri se poate prezenta iniŃial ca hemoragie retroperitoneală - sindromul Wunderlich,
manifestat prin durere în flanc, hematurie, masă palpabilă, putând merge până la şoc
hipovolemic, cauzat de ruptura tumorii. Această manifestare apare mai ales la femeile gravide.
Un element deosebit pentru diagnosticul diferenŃial cu cancerul renal îl reprezintă examenul CT.
Identificarea la examenul CT a unor densităŃi mai mici sau egale cu -20 unităŃi Hounsfield (UH)
aproape că exclude diagnosticul de malignitate şi îl susŃine pe cel de hamartom – doar 5 cazuri
de cancer renal cu densităŃi ≤ -20 UH la scanarea CT au fost citate în literatură, iar acestea au
prezentat şi calcificări tumorale. PrezenŃa calcificărilor susŃine diagnosticul de cancer renal.
Tratamentul este adresat tumorilor simptomatice sau hamartoamelor care depăşesc 4 cm în
diametru – acestea devin adesea simptomatice şi au risc crescut de ruptură. Peste 8 cm
angiomiolipoamele sunt în 97% din cazuri simptomatice, iar riscul de ruptură şi hemoragie este
ridicat şi impune cura chirurgicală a tumorii. O alternativă terapeutică este embolizarea selectivă
a vaselor care alimentează tumora, cu o rată bună de succes, dar care comportă risc de recidivă şi
poate necesita repetarea procedurii, după cum au arătat Nelson & Sanda 1.
Hamartoamele cresc cu trecerea timpului – cazurile de scleroză tuberoasă Bourneville, la
care incidenŃa acestei tumori este ridicată, au furnizat date importante privind creşterea în timp a
hamartoamelor. Această constatare impune urmărirea tumorii, fiind propusă o schemă de
evaluarea imagistică periodică a pacienŃilor cu hamartoame mai mici de 4 cm la intervale de 6-12
luni.
Toate celelalte tipuri tumorale amintite sunt rar întâlnite în practica curentă. O formă
aparte este tumora derivată din Ńesutul juxtaglomerular sau reninomul, care datorită hipersecreŃiei
de renină se manifestă prin hipertensiune secundară refractară la terapie, hipokaliemie, cefalee,
mialgii, polidipsie şi poliurie. Reninomul apare mai frecvent în decada a 4-a – a 5-a de viaŃă, mai
ales la femei. Diagnosticul este susŃinut de hipertensiunea hiperreninemică, dacă se
demonstrează creşterea concentraŃiei de renină numai în una din venele renale şi cu condiŃia să se
excludă afectarea arterei renale ipsilaterale.
În concluzie, cea mai mare problemă de diagnostic pozitiv o constituie absenŃa
manifestărilor clinice ale acestor tumori. Sunt însă şi situaŃii când tumora devine manifestă clinic
(hipertensiunea rebelă la tratament sau tabloul clinic de hemoragie internă secundar rupturii
tumorale, ce poate merge până la şoc hemoragic în cazul hamartomului), dar aceste cazuri sunt
rar întâlnite. Cel mai des diagnosticul se pune întâmplător la explorarea imagistică de rutină.
Orice masă tumorală renală identificată va ridica mari probleme de diagnostic diferenŃial cu
carcinomul renal. Numai pe baza datelor clinice şi imagistice, cu anumite excepŃii, cum sunt
hamartoamele, este practic imposibil să se facă această diferenŃiere. Se impune astfel necesitatea
unui examen histopatologic. Chiar şi confirmarea histologică devine o problemă în cazul
adenomului, pentru care nu există criterii histologice şi imunohistochimice sigure care să asigure
caracterul benign, cele actuale fiind numai arbitrare. Odată cu creşterea incidenŃei acestor
formaŃiuni renale s-a dezvoltat conceptul de “small renal mass”, similar într-un fel cu cel al
nodulului pulmonar solitar. Pentru că 80% din acestea se dovedesc a fi maligne, ca tratament se
optează în general pentru nefrectomie totală. La aceasta se adaugă o serie de noi opŃiuni
terapeutice : nephron-sparing surgery sau chiar simpla observaŃie a tumorii. Într-un efort de a
stabili criterii imagistice şi clinice care să permită deosebirea dintre leziuni, un studiu pe 862 de
cazuri desfăşurat la clinica Cleveland (Ohio) a urmărit posibilitatea ca o tumoră renală să fie
benignă sau malignă pornind de la analiza cu un model de regresie multivariant a mai multor

3
date (vârstă, sex, dimensiunea radiologică a tumorii, simptome, pacient fumător sau nefumător).
Abilitatea de a discrimina între tumori maligne versus benigne s-a dovedit a fi robustă, iar
nomograma folosită în acest studiu s-a dovedit utilă în luarea deciziilor clinice 2.

Tumorile renale maligne (TRM). Reprezintă marea majoritate a tumorilor renale –

85%, şi până la 3% din totalitatea cancerelor adultului. IncidenŃa e cu 10-20% mai mare la negrii
americani din motive neclare. Majoritatea cazurilor de cancer renal sunt sporadice şi National
Cancer Institute estimează că numai 4% sunt forme familiale. Tot National Cancer Institute
estimează ca 1,38% din cei născuŃi în prezent, bărbaŃi şi femei, vor fi diagnosticaŃi cu cancer
renal la un moment dat în viaŃă 3. IncidenŃa cancerului a fost în creştere în ultimele decade
datorită diagnosticului mai frecvent, care a condus şi la creşterea importantă a supravieŃuirii la 5
ani dacă tumora este descoperită în stadii incipiente. SupravieŃuirea la 5 ani în stadii avansate nu
s-a modificat cu mult faŃă de anii ’70, ba chiar agresivitatea cancerelor renale pare a fi în
creştere, cauza fiind neclară 1.
Cea mai frecventă formă de cancer renal este adenocarcinomul (95%). Mai rar întâlnite
sunt sarcomul şi tumora Wilms a adultului. Majoritatea tumorilor maligne renale sunt, însă,
metastaze ale altor cancere primitive.
Dintre tumorile Wilms 3% se întâlnesc la adult, 80% din ele între decadele a 3-a – a 10-a
de viaŃă, iar restul de 20% la tineri cu vârsta între 15 şi 20 de ani. Diagnosticul se face la fel ca
pentru adenocarcinoame, dar se aplică stadializarea folosită în pediatrie. Spre deosebire de
adenocarcinomul renal, tumora Wilms este chimio şi radiosensibilă, tratamentul tumorii fiind
similar cu cel de la copil, dar cu rezultate şi prognostic mult mai slabe la adulŃi 4.
Adenocarcinomul renal reprezintă forma cea mai răspândită de cancer renal. Afectează
mai ales bărbaŃii cu un raport M/F=3/2 şi este descoperit mai frecvent la vârstnici, cu o incidenŃă
maximă în a 6-a – a 7-a decadă de viaŃă 5. IncidenŃa adenocarcinoamelor renale este în creştere.
Histologic, în marea lor majoritate ele au punct de plecare în celula epitelială a tubilor contorŃi
proximali, dar există controverse legate de posibilitatea originii acestei celule şi în porŃiuni mai
distale ale tubilor 1, 6. În practică o clasificare simplă şi utilă în alegerea tratamentului împarte
adenocarcinoamele în două tipuri : cu celule clare (marea majoritate – 70-80%) şi alte tipuri
celulare (cromofil, cromofob, provenit din ductul colector sau neclasificabil).
Prezentarea iniŃială a unui pacient cu carcinom renal este foarte variabilă: jumatate sunt
diagnosticaŃi întâmplător imagistic, iar restul pe baza diagnosticului clinic (de obicei formele
avansate) sau screeningului. Posibilitatea de a diagnostica clinic tumora Ńine de manifestările ei
datorate dezvoltarii locale, bolii metastatice sau sindroamelor paraneoplazice care aduc pacientul
la medic – acestea realizează o serie de tablouri clinice şi sindroame care, însă, atunci când sunt
descoperite anunŃă un stadiu avansat de boală şi posibilităŃi terapeutice reduse. Uneori
prezentarea iniŃială poate fi dramatică, cu semne de hemoragie retroperitoneală, datorată rupturii
unei tumori friabile. În prezent, însă, odată cu progresele imagisticii, diagnosticul iniŃial al
carcinomului renal este în 50% din cazuri întâmplător, la un examen ecografic sau CT,
recomandat de obicei pentru o altă afecŃiune, respectiv simptomatologie decât cea urinară. Cresc
astfel şansele ca tumora să fie diagnosticată în stadii precoce care permit o abordare terapeutică
cu un prognostic mult mai bun. Diagnosticul iniŃial precoce al carcinomului renal se face şi în
grupuri selecŃionate pentru screening.
Screening-ul în populaŃia generală nu s-a dovedit cost eficient datorită incidenŃei scăzute
a carcinomului renal în populaŃia generală; chiar delimitarea unor grupuri populaŃionale mai
restrânse, cum ar fi fumătorii, nu a crescut suficient de mult incidenŃa pentru a face screeningul

4
cost eficient. Mai mult, după cum am amintit, nu se poate discrimina clinico-imagistic între
carcinom renal şi TRB, cum este adenomul (TRB reprezentând totuşi 10-20% din toate tumorile
renale). Screening-ul este însă aplicabil şi cost eficient pentru o serie de populaŃii-Ńintă, la risc
pentru adenocarcinom renal. Acestea sunt :
1. pacienŃii cu insuficienŃă renală cronică terminală – dializaŃi 7 (risc relativ de 5-20 de ori
mai mare faŃă de populaŃia generală, au indicaŃie de screening începând cu anul al III-lea de
dializă);
2. boala renală chistică dobândită;
3. scleroza tuberoasă (se recomandă screening bianual începând cu vârsta de 15-20 de
ani);
4. formele familiale de cancer renal şi rudele lor de grad I (sindromul Von Hippel-
Lindau, carcinomul renal papilar ereditar, leiomiomatoza familială, sindromul Birt-Hogg-Dubé).
Deşi anterior fusese luat în discuŃie screening-ul pentru pacienŃii cu rinichi polichistici, studii
recente nu demonstrează o creştere a riscului la acest grup pe de o parte şi pe de altă parte ar fi
dificil de evaluat imagistic un asemenea pacient, la care arhitectura intrarenală poate fi profund
modificată, dupa cum au demonstrat Mosetti şi colaboratorii 1.
Metodele propuse pentru screening sunt folosirea de dipstick-uri şi sumarul de urină
pentru identificarea hematuriei, dozarea antigenului CA-9, studii genetice, ecografia sau
examenul CT periodic. Singurul marker tumoral dovedit a fi specific pentru cancerul renal este
CA-9 1, 8.
Etapele de urmat în diagnosticul cancerului renal sunt: diagnosticul clinic şi imagistic,
modificările biologice, stadializarea tumorii (Robson sau TNM) şi diagnosticul histologic şi
imunohistochimic.
Tabloul clinic extrem de variabil întâlnit la pacienŃii cu carcinoam renal a făcut ca în
trecut acesta tumoră să poartă titulatura de “tumora internistului”, devenind actualmente mai
degraba “tumora radiologului” dacă se Ńine cont ca 50% sunt descoperite imagistic accidental.
Deşi clasic se descria triada hematurie – durere locală – tumoră palpabilă, aceasta se regăseşte
doar la 15% din cazuri şi semnifică boală avansată. Alt mod de prezentare este ca astenie,
asociată cu pierdere ponderală şi maleză. Este, însă, de precizat faptul că oricare dintre aceste
semne poate apărea şi evolua independent de celelalte. Este posibilă şi prezentarea iniŃială cu
ruptură şi hemoragie retroperitoneală – sindrom Wunderlich, mergând până la şoc hemoragic –
50% din hematoamele retroperitoneale sunt cauzate de carcinoame renale sau hamartoame 1.
Din anamneza pacientului trebuie reŃinuŃi factorii de risc dovediŃi pentru carcinomul
renal:
1. fumatul (Lindblad a demonstrat o creştere a riscului relativ de 1,4 – 2,5 ori comparativ
cu nefumătorii);
2. sexul masculin şi vârsta înaintată;
3. dieta bogată în grăsimi şi lipide, săracă în fructe şi legume;
4. obezitatea;
5. expunerea la radioterapie şi chimioterapie;
6. expunerea la cadmiu;
7. formele familiale de cancer renal;
8. expunerea la analgetice care conŃin fenacetină;
9. insuficienŃa renală cronică în faze terminale şi dializă;
10. antihipertensivele – diuretice, tiazidicele în special (este neclar dacă riscul crescut se
datorează folosiri acestora sau hipertensiunii “per se”, unii autori considerând mai degrabă

5
hipertensiunea drept adevaratul factor de risc - Shapiro şi colaboratorii). Factor de risc
neconfirmat este şi expunerea la vitaminele A şi E, descrisă de Richard la lucrătorii din fabricile
de produse farmaceutice 1.
Hematuria este cel mai important semn, apare la 60% din cazuri, adeseori nerelatată de
pacient. Ea apare prin invazia tumorală în căile urinare. Hematuria din cancerul renal este totală
şi “capricioasă”, putând fi macro/microscopică, unică sau repetată, dureroasă sau nu 5. Ea poate
apărea precoce sau în stadii mai avansate, în functie de dezvoltarea tumorală spre pelvisul renal,
respectiv spre capsulă. Orice hematurie trebuie investigată pentru că ea poate semnifica o
afecŃiune gravă. Este importantă diferenŃierea hematuriei de alte cauze de urini colorate roşiatic
(porfiriile, medicamente, coloranŃi alimentari, hemoglobinurie, mioglobinurie – atenŃie la
folosirea dipstick-urilor în ultimele două situaŃii). În investigarea unei hematurii trebuie căutată
originea ei în tractul urinar şi cauza. Originea hematuriei este stabilită cu proba celor 3 pahare –
hematuria totală indicând drept sursă a sângerării tractul urinar superior; cheagurile vermiforme
sugerează tot originea în tractul urinar superior. Elementele clinice asociate ajută la stabilirea
cauzei – extrarenală, nefrologică sau urologică – a hematuriei. Dintre hematuriile fără alte semne
asociate, 20% sunt de cauza tumorală 9. Un pas obligatoriu în demersul diagnostic al hematuriei
este ecografia renală.
Durerea apare la 30-40% din cazuri şi este de obicei un semn tardiv. Este descrisă ca o
durere surdă, profundă, dar poate să apară şi sub formă de colică nefretică în hematurii
abundente cu cheaguri obstructive. Asocierea durere – hematurie pretează la diagnostic
diferenŃial cu litiaza renală, rinichiul ectopic, rinichiul în potcoavă, rinichiul polichistic,
tuberculoza renală şi a căilor urinare, etc.
Tumora palpabilă apare la 40% din cazuri, în general tardiv şi asociază şi celelalte semne.
PrezenŃa ei denotă boala local avansată. Tumorile dezvoltate din polul inferior se pot palpa mai
precoce, în timp ce tumorile de pol superior pot să rămână nepalpabile datorită dezvoltării
subdiafragmatice. La palpare se decelează o masă retroperitoneală dură, neregulată, cu contact
lombar, putând fi mobilizată sau fixată (în boala avansată local). Palparea se va face cu blândeŃe
pentru că tumorile se pot rupe, rezultând tabloul clinic al sindromului Wunderlich, sau pot fi
mobilizaŃi trombi neoplazici.
Prin extensie locală tumora poate să penetreze şi să perforeze organele vecine ducând la
apariŃia de hemoragii digestive, ocluzii intestinale, icter, peritonite, etc. Cancerul renal este un
neoplasm extrem de hemofil. În 10% din cazuri există extensie directă endovenoasă printr-un
tromb neoplazic care poate să se întinda prin vena renală şi cavă inferioară infra şi
supradiafragmatic până în atriul drept. Trombusul neoplazic poate să rămână flotant în torentul
sangvin sau să infiltreze peretele cavei, în acest caz fiind asociat cu un prognostic rezervat.
Astfel se explică apariŃia varicocelului ireductibil (mai frecvent pe dreapta, unde vena renală are
un traiect mai scurt) şi a sindromului de obstrucŃie de cavă inferioară (edeme, splenomegalie,
circulaŃie colaterală de tip cavo-cav).
Boala metastatică poate fi prima manifestare a carcinomului renal în 10% din cazuri, în
timp ce la momentul diagnosticului ea se întâlneşte la 30%. Cel mai frecvent metastazele se
întâlnesc în plămân (60%), sistem osos (40%), ganglioni (30%), ficat (25%), suprarenale şi mai
rar în colon, pancreas şi rinichiul opus. Expresia clinică este foarte variată: tuse seacă persistentă,
fracturi pe os patologic (metastazele osoase sunt osteolitice), semne neurologice, icter, etc. 10.
Sindroamele paraneoplazice există la 20-30% din cazuri în momentul diagnosticului, dar
pot fi şi prima manifestare a bolii. Ele sunt rezulatatul secreŃiei celulelor neoplazice: peptide

6
PTH-like, renină, eritropoetină, anticoagulanŃi, insulină, prostaglandine, factori de creştere,
citokine diverse.
Alterarea stării generale (25-30% din cazuri) este recunoscută clasic prin termenul de
“maleză” şi se prezintă ca scădere ponderală, astenie şi anorexie.
Febra (3-16% din cazuri) poate fi primul semn şi este cvasipermanentă, prelungită 38,5-
39˚C, fără legatură cu infecŃii urinare. Aceste manifestări sunt secundare eliberării de citokine.
Creşterea vitezei de sedimentare a eritrocitelor se înregistrează la 55% din cazuri.
Sindroamele hematologice sunt reprezentate de anemie şi mai rar de poliglobulii,
trombocitoze, reacŃii leucemoide şi leucoze.
Anemia (36% din cazuri) este de obicei normocroma şi normocitară, dar poate fi şi
hipocromă şi microcitară şi poate fi cauzată de inflamaŃia cronică, metastaze în măduva osoasă
sau pierderi de sânge.
Poliglobulia (până la 5-7 milioane eritrocite/mm³) este secundară sintezei de renină.
Trombocitoza antrenează hipercoagulabilitate şi apariŃia tromboflebitelor migratorii
(sindromul Trousseau) 11.
Afectarea hepatică – sindromul Stauffer (14%), apare în afara bolii metastatice în ficat şi
se manifestă ca ficat uşor mărit de volum, difuz, uneori şi cu splenomegalie (14%), febră,
fatigabilitate, pierdere ponderală; creşteri ale fosfatazelor alcaline, bilirubinei indirecte, gamma
globulinelor, timpul Quick prelungit, hipoalbuminemie şi rareori creşteri de transaminaze. La
biopsie se constată un aspect inflamator bogat în limfocite şi minime leziuni de necroză. Cauza
pare să fie sinteza tumorală de interleukină 6 împreună cu alte citokine; funcŃia hepatică revine la
normal după nefrectomie la 60-70% din cazuri 10.
Alterările endocrine – Hipercalcemia este cea mai frecventă manifestare, secundară
sintezei de peptide PTH-like. Hiperparatiroidismul secundar duce la manifestări neuromusculare,
cardiace, psihice, tulburări gastrointestinale şi calcificări secundare în patul tumoral, miocard,
creier şi periarticular. Paraclinic se identifică hiperfosfaturie, hipofosfatemie, fosfatazele alcaline
sunt crescute. Paratiroidele sunt de dimensiuni normale în majoritatea cazurilor. Datorită
secreŃiei tumorale se mai pot întâlni: sindrom Cushing, miopatii, secreŃia inadecvată de ADH (sd.
Schwartz-Barter), galactoree, ginecomastie, scăderea libidoului, alopecie de tip masculin,
hirsutism, amenoree.
Afectarea cardiovasculară se referă în primul rând la hipertensiunea secundară (37%),
datorată fie secreŃiei de renină, fie compresiei tumorale pe artera renală. Dezvoltarea de fistule
arterio-venoase intratumorale (obiectivate uneori prin sufluri) duce rar la insuficienŃă cardiacă.
Urmărirea manifestărilor paraneoplazice este importantă pentru că ele dispar de obicei
odată cu rezecŃia tumorii primare, fiind criteriu de succes al intervenŃiei chirurgicale, în timp ce
reapariŃia lor semnifică recidivă.
În diagnosticul carcinomului renal trebuie urmărite o serie de date de laborator utile în
evaluarea preoperatorie şi diagnosticul sindroamelor paraneoplazice: hemograma şi sideremia
(identifică anemia şi tipul ei, trombocitozele, leucocitozele, etc.), evaluarea funcŃiei hepatice şi
renale, sumarul de urină (identifică hematuria microscopică, proteinuria), probele de coagulare,
electroliŃii serici şi urinari, determinarea lactat-dehidrogenazei, fosfatazelor alcaline,
imunoglobulinelor. Este de considerat determinarea markerilor tumorali: antigenul
carcinoembrionar, fetoplacentar şi CA-9 (cel mai specific pentru cancerul renal 8.
Diagnosticul imagistic este primul pas ce trebuie făcut după orice suspiciune clinică şi de
primă intenŃie este ecografia. Ecografia are un aport diagnostic important, poate decela
determinările secundare abdominale (mai ales hepatice) iar examenul Doppler poate preciza

7
invazia tumorală endovenoasă. Nu oferă, însă informaŃii despre natura tumorii. Examenul CT
este superior ecografiei şi apreciază mai exact dimensiunile tumorii, dezvoltarea locoregională,
implicarea endovenoasă (cu rezerve), boala metastatică. Examenul CT oferă posibilitatea de a
stadializa tumora suficient de precis pentru a ghida atitudinea terapeutică. El permite
diagnosticul diferenŃial cu hamartomul, dar nu şi cu celelalte tumori benigne. Este inferior RMN
în decelarea afectării ganglionare. RMN nu este obligatoriu, dar poate fi mai util decât tomografia
în decelarea metastazelor şi invaziei venoase.
Radiografia renovezicală simplă a ieşit practic din uz în abordarea actuală (semnele
clasice radiologice sunt mărirea unui rinichi, deformarea conturului renal, stergerea psoasului,
prezenŃa de calcificări în masa tumorală). Pe de altă parte, radiografia cord-pulmon rămâne
obligatorie în evaluarea preoperatorie şi este utilă în detectarea metastazelor pulmonare.
Urografia intravenoasă (putând arăta amprentarea aparatului pielocaliceal), ureteropielografia,
pielografia retrogradă şi scintigrafia renală şi-au pierdut din valoare odată cu dezvoltarea
tehnicilor imagistice moderne. Scintigrafia osoasă poate, însă să detecteze metastazele cu 8-9
luni înainte ca ele să aibă expresie radiologică.
Arteriografia renală e recomandată actual doar cazurilor selectate, (tumori pe rinichi unic
sau unic funcŃional sau tumori bilaterale) în care se practică preoperator pentru a se putea cruŃa
cât mai mult Ńesut renal funcŃional. Cavografia împreună cu ecografia Doppler sunt obligatorii
atunci când există semne de invazie endovenoasă: edeme, circulaŃie colaterală de tip cavo-cav,
varicocel ireductibil. PuncŃia cu ac fin rămâne controversată în literatură şi nu se practică de
rutina 1.
Diagnosticul diferenŃial al carcinomului renal beneficiază în prezent de marele avantaj pe
care îl oferă imagistica modernă. În trecut puneau probleme de diagnostic bolile care asociau ca
semne rinichi măriŃi de volum cu hematurie, mai ales datorită riscului de grefare a unui neoplasm
pe o astfel de leziune: rinichiul polichistic, hidronefroza, formele hipertrofice de tuberculoză
renală, pielonefrita xantogranulomatoasă, chistul solitar renal sau abcesul renal. Actualmente,
cea mai mare problemă de diagnostic diferenŃial sunt tumorile benigne (necesită aproape mereu
probarea histologică) şi dintre ele adenomul (în cazul căruia examenul histologic nu poate oferi
certitudini).
Pentru ca diagnosticul să fie complet, este necesară stadializarea preoperatorie a tumorii,
pentru a avea un punct de plecare în alegera tratamentului optim. Până în anii ’90, cea mai
folosită clasificare a fost cea propusă de Robson. Problema acestei clasificări a fost
heterogenicitatea mare a pacienŃilor incluşi în stadiul III, lucru ce a condus la discrepanŃe mari
legate de supravieŃuirea la 5 ani şi prognostic în cazul pacienŃilor încadraŃi în acest stadiu. Drept
urmare, actualmente se foloseşte clasificarea TNM (Tabelul 1). Aceasta permite o stratificare
mai bună a riscului de deces la pacienŃii incluşi în stadiul III şi alegerea mai bună a
tratamentului12, 13.

Clasificarea TNM este codificată după cum urmează:

T: T1a: Tumoră ≤ 4.0 cm, limitată la rinichi; T1b: Tumoră > 4.0 cm şi ≤ 7.0 cm, limitată
la rinichi; T2: Tumoră > 7.0 cm, limitată la rinichi; T3a: Tumora invadează suprarenala/ grăsime
perirenală, dar nu dincolo de fascia Gerota; T3b: Tumora se extinde în vena renală sau ramurile
sale principale, sau cava sub diafragm; T3c: Tumora se extinde în vena cavă deasupra
diafragmului sau invadează peretele cavei; T4: Tumor invadeaza dincolo de fascia Gerota.
N: N0: fără metastaze în ganglionii regionali; N1: metastaze într-un singur nodul; N2:
metastaze în peste un nodul.

8
 M: M0: fără metastaze; M1: metastaze prezente.

Stadiul T N M
Stadiul I T1 N0 M0
Stadiul II T2 N0 M0
Stadiul III T1 sau T2 N1 M0
T3 N0 sau N1 M0
Stadiul IV T4 Orice N M0
Orice T N2 M0
Orice T Orice N M1
Tabelul 1. Clasificarea TNM (propusă de American Joint Comitee, 2002)

Tratamentul cancerului renal

Cancerul renal este o tumoră chimio şi radiorezistentă, tratamentul chirurgical rămânând

singurul considerat a putea vindeca boala. Imunoterapia este tratamentul de primă linie în
formele avansate de boală, însă cu rezultate puŃin spectaculoase. În ultimii ani înŃelegerea
mecanismelor biologice celulare şi fiziopatologiei tumorale a permis elaborarea unor molecule
care interferă cu căile semnal de proliferare şi angiogeneză tumorală, cu rezultate superioare
imunoterapiei în stadiile avansate ale bolii. Acest tip de tratament este cunoscut sub titulatura de
“targeted therapy” şi a primit şi el indicaŃie de primă linie pentru cancerele renale în stadiul IV.
Alte modele experimentale de tratament se află încă în faza de dezvoltare sau asteaptă validarea
în trialuri clinice. Progresele înregistrate în tratamentul cancerului renal se datorează mai degrabă
descoperirii precoce a tumorii decât tratamentului mai eficace 1, 14, 2.
În stadiile I-III singurul tratament dovedit a fi eficient a fost cel chirurgical. Chirurgia
este de primă intenŃie în fazele precoce ale bolii, cu cele mai bune rezultate în stadiul I
(supravieŃuirea la 5 ani 90-98%). Timpul de aşteptare de la descoperirea tumorii la operaŃie este
în USA de aproape 1,2-3 luni. S-a observat că intervalul de aşteptare mai lung nu a modificat
supravieŃuirea la 5 ani, raportată pe stadii clinice 15.
Tratamentul chirurgical presupune nefrectomia totală sau parŃială. Nefrectomia totală
presupune rezecŃia perifascială a rinichiului, a grăsimii perirenale, a nodulilor regionali şi a
glandei suprarenale (în cazuri selectate glanda suprarenală putând fi lăsată pe loc). RezecŃia
nodulilor nu influenŃează supravieŃuirea, dar permite stadializarea corectă şi oferă date
prognostice importante. Implicarea endovenoasă poate să necesite rezecŃia peretelui cavei dacă
trombul este invaziv (semn de prognostic negativ). Dacă extensia tumorală se face endovenos
până la nivelul atriului drept prin tromb neoplazic flotant, este necesar abordul în echipă
chirurgicală mixtă: urologică şi cardiovasculară, cu oprirea cordului şi extragerea trombului.
Numai trombii invazivi în peretele cavei agravează prognosticul.
Nefrectomia parŃială (nephron sparing surgery) se adresează pacienŃilor cu rinichi unic
anatomic sau funcŃional, tumori bilaterale, bolnavilor taraŃi; în prezent această indicaŃie s-a extins
şi pentru tumorile T1a şi T1b (<7 cm) ca alternativă la nefrectomiile radicale 16,17.
În arsenalul chirurgilor a pătruns treptat abordul laparoscopic, cu avantajul unei incidenŃe
reduse a insuficienŃei renale postoperator. Dezavantajele acestei proceduri sunt timpii operatori
prelungiŃi şi complicaŃiile postoperatorii mai frecvente. Noi tehnici chirurgicale sunt ablaŃia cu
radiofrecvenŃă şi criochirurgia 13.

9
 Aproximativ 20-30% din cazuri suferă recăderi, de obicei în primii 2-3 ani 2. Din acest
motiv a fost propusă folosirea terapiei adjuvante postoperator. Studiile cu interferon şi
interleukină 2 în doze mari nu au demonstrat însă beneficii semnificative. Radioterapia adjuvantă
nu a oferit nici ea beneficii. Rămân să fie evaluate şi moleculele ce blochează căile semnal ale
proliferării celulare (targeted therapy). Atitudinea cea mai corectă postoperator este urmărirea
prin examen CT de control toraco-abdominal la 4-6 luni de la intervenŃie şi ulterior la indicaŃie,
precum şi evaluarea clinică şi biologică completă periodică. PacienŃilor cu recăderi trebuie să li
se propună includerea în studii clinice.
Stadiul IV reprezintă boală avansată pentru care se poate indica sau nu actul chirurgical,
chirurgia nefiind o contraindicaŃie în acest stadiu. Se pot aborda chirurgical metastazele (când
sunt unice sau grupate) împreună cu tumora primară sau se poate opta pentru nefrectomie
citoreductivă urmată apoi de tratament cu interferon sau “targeted therapy” şi urmărire
postoperatorie. Într-un număr foarte mic de cazuri s-a observat, după eliminarea tumorii primare
regresia spontană a metastazelor, fapt care a atras atenŃia asupra eficienŃei activităŃii antitumorale
a sistemului imun propriu 18.
Pentru stadiul IV fără posibilitate de rezecŃie chirurgicală şi în cazul recurenŃelor,
prognosticul este rezervat. Chimioterapia nu a avut succes, iar utilizarea ei este controversată.
Regimurile cu cele mai bune rate de răspuns au fost cele ce au folosit gemcitabină (17%),
floxuridină (12%), 5-fluorouracilul (10%), paclitaxel, însă fără răspunsuri complete. RezistenŃa
la citostatice este conferită de produsul genei multidrug resistance (MDR1) – glicoproteina p,
care acŃionează ca o pompă transmembranară responsabilă pentru efluxul citostaticului din
celule. Studii recente arată că această pompă ar putea fi inhibată de blocanŃii de canale de
calciu2,13.
În ideea că adenocarcinomul renal este o tumoră imunogenă şi că vindecarea s-ar putea
obŃine prin creştrea antigenicităŃii tumorii sau reactivităŃii antitumorale, în ultimii 15-20 de ani s-
au folosit ca tratament de primă linie interferonul alfa şi interleukina 2 în doze mari. Rata de
răspuns la tratament este de aproximativ 10-20% şi adesea răspunsul este incomplet.
Descoperirea genei supresoare von Hippel-Lindau (VHL) în 1993 şi a mammalian target of
rapamycine (mTOR) şi rolul acestora în biologia tumorală au reprezentat premisele pentru
dezvoltarea “targeted therapy” [n tratamentul cancerului renal. Produsul genei VHL scade în
condiŃii normale cantitatea de factor indus de hipoxie (HIF) intracelular; în celule normale, gena
VHL nu permite acumularea HIF decât în condiŃii de hipoxie celulară. Totodată acumularea
intracelulară a HIF este stimulată de mTOR. HIF are capacitatea de a se lega de porŃiuni din
ADN-ul celular ducând la transcripŃia ARNm ce codifică o serie de factori de creştere dintre care
cei mai importanŃi sunt: VEGF, PDGF, TGF, EGF, şi duce la creşterea expresiei antigenului
CA9 şi a transportorului transmembranar al glucozei. Aceştia sunt responsabili de o serie de
efecte autocrine şi paracrine, interacŃionând cu receptori membranari specifici cu acŃiune tirozin-
kinazică (TK) care declanşează o cascadă de evenimente în celulele tumorale şi nu numai, ce au
drept consecinŃă stimularea proliferării celulelor neoplazice şi a angiogenezei tumorale 14.
În prezent, targeted therapy îşi propune să interfere tocmai cu aceste verigi
fiziopatologice, blocând receptorii dotaŃi cu activitate tirozin-kinazică ai factorilor de creştere
amintiŃi. Medicamentele aprobate până în prezent de FDA pentru tratamentul cancerului renal
sunt :
- sunitinib (blochează receptorul tirozin-kinazic al VEGF si PDGF);
- sorafenib (blocant al RAF kinazei, VEGF si PDGF);
- temsirolimus (inhibitor mTOR).

10
 Sunitinib a avut o rată de răspuns superioară (31% faŃă de 6%) în comparaŃie cu
interferonul, devenind astfel de primă linie în tratamentul actual al cancerelor în stadiul IV.
Temsirolimus a dovedit şi el activitate superioară în comparaŃie cu interferonul, iar asocierea cu
acesta pare să fie şi ea superioară temsirolimus-ului administrat singur. Încă în faza a III-a de
trial clinic se afla Bevacizumab, un anticorp monoclonal anti-VEGF. Numeroase alte molecule
sunt în curs de evaluare 14.
La pacienŃii aflaŃii în stadiul IV trebuie considerate includerea pe criterii de eligibilitate în
studii clinice, tratamente combinate şi terapia paliativă. În cazul osteoporozei datorate
hiperparatiroidismului se recomandă terapia cu bisfosfonaŃi, iar în cazul trombozelor tratamentul
anticoagulant.
În curs de evaluare, ca potenŃiale tratamente în fazele avansate, sunt transplantul de celule
stem allogene şi vaccinuri (pentru stimularea antigenică a celulelor dendritice).
Prognosticul depinde în primul rând de stadiul bolii. Au fost desemnaŃi ca predictori
pentru supravieŃuire redusă 20:
- lactatdehidrogenaza >1,5 valoarea normală;
- anemia;
- calciul seric > 10 mg/dl;
- peste două metastaze;
- scor de performanŃă Karnofsky ≤ 70;
- interval mai mic de un an între diagnosticul iniŃial şi începerea terapiei sistemice.
Pentru prognostic se elaborează diverse nomograme şi scoruri care vor permite
tratamentul optim al tumorilor renale. Un astfel de exemplu este UCLA integrated staging
system care reuneşte date legate de stadiul TNM al tumorii, gradul nuclear Furhman şi date
furizate de Eastern Cooperative Oncology Group.
Sarcomul renal. Este o varietate tumorală rar întâlnită (1-3% dintre toate tumorile renale),
mai frecventă la bărbaŃi, în a 5-a decadă de viaŃă. Aproximativ 50% sunt leiomiosarcoame şi se
întâlnesc în special la femei. Histologic sunt tumori derivate din structurile conjunctive, în
special cu punct de plecare la nivelul capsulei renale. Simptomele apar de obicei tardiv.
Prezentarea clinică este cu scădere ponderală şi durere, uneori tumora fiind şi palpabilă. Când
invadează în căile urinare provoacă hematurie. Sarcomul are tendinŃa la dezvoltare locoregională
importantă şi metastazează precoce, cu precădere în plămân şi ficat. Examenul CT poate să
sugereze ca punct de plecare al tumorii capsula renală; tumora poate avea un aspect tomografic
hipovascular şi poate conŃine densităŃi osoase sau lipidice.
Diagnosticul diferenŃial se face cu adenocarcinomul renal prin examen histologic.
Tratamentul este reprezentat de nefrectomia radicală; se practică excizii largi pentru că recidivele
locale se întâlnesc frecvent. Chimioterapia cu doxorubicină şi ifosfamidă nu a oferit rezultate
spectaculoase.
Cancerul renal metastatic reprezintă, de fapt, majoritatea tumorilor maligne renale, fiind
mult mai frecvent întâlnite decât cancerul renal primitiv. În studii de necropsie, la 12% din
cazurile de deces prin cancer de orice tip, altul decât cancerul renal, se întâlnesc metastaze în
rinichi, lucru explicabil prin faptul că aportul sangvin mare primit de rinichi îl transformă într-un
mediu propice pentru grefarea celulelor neoplazice. Cel mai des leucemiile şi limfoamele (34%)
dau metastaze renale, urmate de cancerul pulmonar (20%), cancerul de sân, melanoamele şi
cancerele digestive. Metastazele sunt, în general, clinic silenŃioase, rareori devenind
simptomatice. Tratamentul este cel al tumorii primare, dar localizarea unei metastaze în rinichi
denotă boală avansată şi resurse terapeutice reduse.

11
Bibliografie
1. Campbell S, Novick A, Bukowski R. Renal tumors in Kavoussi L, Novick A, Partin A, Peters C, Wein A - Campell
& Walsh's Urology, 9th ed. Ed. Saunders, Philadelphia, 2007, p.1567-1636.
2. Marston W. Recent advances in diagnosis and management of kidney cancer. AUA Anaheim annual meeting
highlights. Rev Urol 2007; 9(3):133-54.
3. Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) Stat fact sheets. Cancer of the Kidney and Renal Pelvis.
2008, online : http://seer.cancer.gov/statfacts/html/kidrp.html.
4. Yokomori K. Wilms’ Tumor (Nephroblastoma) in Hino O. Kidney Cancer - Contributions to nephrology. Recent
Results of Basic and Clinical Research. 1999, Tokyo, 128: 82-99.
5. Sinescu I, Gluck G. Tumorile renale parenchimatoase la adult si copil in Angelescu N. Tratat de patologie
chirurgicala. 2003, 2:2850-2885.
6. Siow W, Yip S, Tan P (2000). Renal cell carcinoma: incidental detection and pathological staging. 2000 online :
http://www.rcsed.ac.uk/Journal/vol45_5/4550005.htm.
7. Ishikawa I. Renal Cell Carcinomas in Patients on Long-Term Hemodialysis, in Hino O, Kidney Cancer -
Contributions to nephrology. Recent Results of Basic and Clinical Research. 1999, Tokyo, 128:28-45.
8. Skates S, Iliopoulos O. Molecular Markers for Early Detection of Renal Carcinoma. Clinical Cancer Research
2004;10:6296-6301.
9. Costache C. Hematuria- Algoritm de diagnostic, Jurnalul de Chirurgie (Iasi). 2005, 1(3):265-270.
10. Sachdeva K. Renal Cell Carcinoma. 2008 online : http://www.emedicine.com/ med/fulltopic/topic2002.htm.
11. Bick R. Cancer-Associated Thrombosis. New Eng J Med, 2003, 349:109-111.
12. Cohen H, McGovern F. Renal-Cell Carcinoma. New Eng J Med, 2005, 353:2477-2490.
13. Novick A. Kidney Cancer: New concepts in evaluation and management, AUA Anaheim annual meeting
highlights, Rev Urol 2007; 9(3):133-54.
14. Campbell S. Advanced Kidney Cancer: Molecular targeted therapies and multidisciplinary approaches, AUA
Anaheim annual meeting highlights, Rev Urol 2007; 9(3):133-54.
15. Andrew S. Waiting Time From Diagnosis To Nephrectomy For Renal Cell Carcinoma: Does It Affect Survival?.
2008 online: http://www.medicalnewstoday.com/articles/112451.php;
16. Motzer R, Bolger G, Boston B, Carducci A. Renal cell carcinoma NCCN Guidelines. Practice Guidelines in
Oncology - National comprehensive cancer network, 2008 online :
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/kidney.pdf.
17. Ljungberg B, Hanbury D, Kuczyk M, Merseburger A, Mulders P, Patard JJ, Sinescu I. Guidelines on Renal Cell
Carcinoma, European Association of Urology practice guidelines, 2007 online :
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/kidney.pdf.
18. Hamid Y, Poller D. Spontaneous regression of renal cell carcinoma:a pitfall in diagnosis of renal lesions. J Clin
Pathol, 1998, 51:334-336.
19. Singh DR, Gaitonde K, Santoshi N, Patil N, Srinivas V. Renal cell carcinoma presenting as hypertension. Indian
J Urol, 2002, 19:80-81.
20. Hudes M, Carducci M, Tomckaz P et all. Temsirolimus, interferon alfa or both for advanced renal cell
carcinoma. N Eng J Med 2007, 356(22):2271-2281.

12