TOXICOCINETICA

Toxicocinetica şi toxicodinamica. Condiţii de

realizare

Pătrunderea moleculelor sau ionilor de toxice din

mediul de muncă sau viaţă într-un sistem biologic
poate deranja, reversibil sau ireversibil, procesele
biochimice celulare normale sau poate induce injurii
sau distrugerea celulei, funcţie de biodisponibilitatea
xenobioticului.
 Biodisponibilitatea reprezintă proporţia în care
substanţa chimică ajunge în circulaţia sistemică de la
locul de administrare.

Biodisponibilitate maximă şi implicit, cel mai rapid şi

intens răspuns toxic, rezultă după injectare
intravenoasă când biodisponibilitatea este de 100%.

Calea de pătrundere a compusului în organism este

un factor decisiv care influenţează biodisponibilitatea.
Pătrunderea toxicului din mediu la locurile de producere
a efectelor toxice în organism poate fi împărţită în trei
faze:
1. Faza de expunere, care cuprinde toate procesele
apărute între diferite toxice şi/sau influenţa asupra lor
a factorilor de mediu (lumină, temperatură, umiditate).
2. Faza toxicocinetică cuprinde absorbţia toxicelor în
organism şi toate procesele care urmează: transportul
de către fluidele organismului, distribuţia şi acumularea
în ţesuturi şi organe, biotransformarea în metaboliţi şi
eliminarea (excreţia) toxicelor şi/sau a metaboliţilor din
organism.
3. Faza toxicodinamică se referă la interacţiunea
toxicelor (molecule, ioni, coloizi) cu situsurile specifice
de acţiune pe sau în celule-receptori, unde produc şi
efectul toxic.
 Moleculele sau ionii prezenţi în mediu pot
pătrunde în organism prin piele şi mucoase, sau
celulele epiteliale ale tracturilor respirator şi
digestiv, dependent de calea de pătrundere.

Studiile asupra ratei şi tiparelor de absorbţie,

distribuţie, metabolism şi eliminare a toxicelor sunt
cunoscute ca studii de toxicocinetică.

În general (dar nu întotdeauna) biodisponibilitatea

pentru o doză dată de medicament scade în următoarea
ordine: injecţie intravenoasă > inhalare > administrare
orală > aplicare dermică.
 Absorbţia

Sediile absorbţiei
 
Oamenii sunt expuşi la numeroase toxice prezente în
mediul de muncă sau viaţă, care pot pătrunde în
organismul uman pe trei căi, acestea reprezentând
principalele sedii ale absorbţiei:
 via tractul respirator prin inhalarea aerului poluat
(absorbţia respiratorie);
 via tractul gastrointestinal prin ingerarea alimentelor,
apei şi a băuturilor contaminate (absorbţia
gastrointestinală);
 prin piele, ca urmare a pătrunderii dermice, cutanate
(absorbţia dermică).
Exceptând substanţele caustice care acţionează la locul
de contact cu organismul, xenobioticele trebuie să
traverseze aceste bariere pentru a-şi exercita efectele
toxice asupra unuia sau mai multor organe ţintă.
Procesul prin care un xenobiotic traversează aceste
bariere şi intră în circulaţie este denumit absorbţie.

Absorbţia unei substanţe de la locul de expunere se

poate realiza prin:
- difuziune pasivă
- difuziune facilitată
- transport activ
- prin formarea unor vezicule de transport
(pinocitoză şi fagocitoză).
 Unii compuşi intră în organism prin sisteme
specializate de transport, dar majoritatea toxicelor par
să fie absorbite prin difuzie simplă prin stratul de celule
epiteliale din intestin, pulmon sau piele.

Dacă un compus ingerat este absorbit în tractul

gastrointestinal va ajunge prima dată la ficat prin vena
portă, unde va fi preluat de diverse enzime.

Dacă aceeaşi substanţă va intra în organism prin

pulmoni sau prin piele, va fi preluată de circulaţia
sistemică şi poate induce toxicitate sistemică, dacă se
acumulează în concentraţii suficient de mari.
 Absorbţia
gastrointestinală
Substanţele care pot pătrunde pe cale orală în
organism sunt:
- otrăvurile introduse accidental sau intenţionat
- aditivii alimentari
- toxinele alimentare
- xenobioticele din mediu acumulate în lanţul trofic
alimentar
- particulele materiale care sunt expulzate din
alveole.
Tractul gastrointestinal poate fi descris ca un tub care
traversează corpul, fiind alcătuit din gură, esofag,
stomac, intestinul subţire şi gros şi rect.
 Tractul digestiv este limitat, căptuşit de un singur strat
de celule columnare, protejate de obicei de mucus, care
nu prezintă o barieră pentru pătrunderea toxicelor.
Sistemul circulator este în strânsă legătură cu tractul
intestinal (30-50 µm de la membrană la vasele de
sânge), astfel că, odată ce xenobioticele au traversat
epiteliul tractului intestinal intrarea în capilare este
rapidă.
Fluxul sanguin venos de la stomac şi intestin
îndepărtează rapid xenobioticele absorbite şi le
introduce în vena portă hepatică, care le transportă la
ficat.
 Absorbţia chimicalelor se poate realiza de-a lungul
întregului tract gastrointestinal, dar majoritatea
xenobioticelor sunt absorbite în stomac şi intestinul
subţire.

Un factor major care influenţează absorbţia în

stomac este faptul că suprafaţa epiteliului stomacal este
foarte cutată, pentru a creşte aria suprafeţei de
absorbţie (secreţie), iar în intestin este prezenţa
microvililor, care măresc suprafaţa spre aproximativ 100
m2 în intestinul subţire.
 Factori care influenţează rata de absorbţie a toxicelor
în diverse regiuni ale TGI:

 proprietăţile fizico-chimice ale toxicelor, în special

coeficientul de partiţie Nernst şi constanta de
disociere; pentru particule, mărimea particulei este
importantă – cu cât este mai mică, cu atât creşte
solubilitatea;

 cantitatea de alimente existentă în TGI (efect de diluţie

şi legare prin adsorbţie la conţinutul intestinal);
 timpul de remanenţă în fiecare segment al TGI (de la
câteva minute în gură la o oră în stomac şi la mai
multe ore în intestine);

 suprafaţa de absorbţie şi capacitatea de absorbţie a

epiteliului;

 pH-ul local, care dirijează absorbţia toxicelor

disociate. Tractul gastrointestinal prezintă zone cu pH
foarte variabil, care poate schimba marcat
caracteristicile de permeabilitate ale compuşilor ionici.
 peristaltismul (mişcarea intestinelor sub acţiunea
muşchilor netezi din structură);

 secreţiile gastrice şi intestinale transformă toxicul în

produşi mai mult sau mai puţin solubili; bila este un
agent emulsificator care produce complecşi mai
solubili;

 expunerea mixtă şi la alte toxice, care pot induce

efecte sinergice sau antagonice în procesele de
absorbţie;
 prezenţa agenţilor complexanţi/chelatanţi;

 temperatura alimentelor;

 sănătatea individuală;

 acţiunea microflorei tractului digestiv: (aproximativ 1,5

kg), ≈60 de specii bacteriene diferite, care pot realiza
biotransformarea toxicelor.
 Distribuţia

După absorbţia prin oricare din căile de pătrundere,

toxicele vor ajunge în sânge, limfă sau alte fluide din
organism.
Fluidele organismului sunt distribuite în trei
compartimente distincte: intravas-cular, interstiţial şi
intracelular.
Sângele reprezintă vehiculul major pentru transportul
toxicelor şi a metaboliţilor lor.
Toxicele sunt absorbite ca molecule şi ioni.

Acestea prezintă numeroase posibilităţi de transport

în sânge:

 prin legare fizică sau chimică la elemente sanguine, în

special la Er;
 prin dizolvare fizică în plasmă în stare liberă;
 prin legare la una sau mai multe tipuri de proteine
plasmatice complexate cu acizi organici sau ataşate la
alte formaţiuni plasmatice.

Majoritatea toxicelor sunt transportate de plasmă şi

proteinele plasmatice.
 Distribuţia toxicelor în organe
 
Organismul uman poate fi divizat în următoarele
componente:
 organe interne;
 piele şi muşchi;
 ţesut adipos;
 ţesut conjunctiv şi oase.
Această clasificare se bazează mai ales pe gradul de
vascularizare (perfuzare sangvină) în ordine
descrescătoare.
De exemplu, organele interne (inclusiv creierul), care
reprezintă doar 12% din greutatea totală a organismului,
primesc aproximativ 75% din volumul total al sângelui.
Pe de altă parte, ţesuturile conjunctive şi oasele (15%
din greutatea totală a organismului) primesc doar 1% din
volumul total al sângelui.

Organele interne bine perfuzate primesc, în

general, cea mai mare concentraţie de toxice în cel
mai scurt timp, ca un fel de echilibru dintre acest
compartiment şi sânge. Absorbţia toxicelor de către
ţesuturile mai puţin perfuzate este mult mai lentă,
dar retenţia este mai mare şi durata de acumulare
este mai lungă, datorită perfuzării scăzute.
 Eliminarea

Un toxic poate fi eliminat simultan pe două sau mai

multe căi de eliminare. Totuşi, de obicei una din căi este
dominantă.
Eliminarea prin aerul expirat via pulmoni.
Eliminarea pe cale pulmonară (desorbţia) este tipică
pentru toxicele cu volatilitate mare (ex: solvenţi organici).
Gazele şi vaporii cu solubilitate scăzută în sânge vor fi
eliminaţi rapid pe această cale, în timp ce toxicele cu
solubilitate crescută în sânge vor fi eliminate pe alte căi.
 Excreţia renală. Rinichiul este cel mai important
organ pentru eliminarea toxicelor şi a metaboliţilor lor,
fiind un organ specializat în excreţia a numeroase toxice
şi metaboliţi hidrosolubili, menţinând homeostazia
organismului. Fiecare rinichi posedă ≈1 milion de nefroni
capabili să realizeze excreţia.
 Eliminarea biliară. Eliminarea
biliară este o cale de eliminare
importantă pentru unele toxice.
Compuşii cu greutate moleculară
mare (între 300-500 la şobolani, cobai
şi iepuri şi între 500 şi 700 la oameni)
sunt excretaţi în principal prin bilă; cei
cu greutate moleculară mică sunt
excretaţi prin urină. Compuşii excretaţi
prin bilă pot fi reabsorbiţi prin intestinul
subţire (recirculare enterohepatică).
 Eliminarea prin salivă. Unele medicamente şi ioni
metalici pot fi eliminate prin mucoasa bucală prin salivă
– de ex Pb, Hg, As, Cu, ca şi bromurile, iodurile, etil-
alcoolul, alcaloizii şi altele. Toxicele sunt apoi înghiţite,
ajungând în TGI, unde pot fi reabsorbite sau eliminate
prin fecale.

Eliminarea prin transpiraţie. Mulţi ne-electroliţi pot fi

parţial eliminaţi pe cale dermică prin transpiraţie: etil-
alcool, acetonă, fenoli, disulfura de carbon, hidrocarburi
clorurate.
 Eliminarea prin lapte. Multe metale, solvenţi organici
şi unele pesticide organoclorurate (DDT) sunt excretate
pe cale mamară prin laptele matern. Excreţia prin lapte
este evident importantă pentru mamele care alăptează,
deoarece copilul poate fi expus la substanţa
(medicamentul) luată de mamă şi/sau la metaboliţii săi.
În cazul substanţelor chimice persistente din mediu,
aceasta este o cale importantă de expunere nedorită.
Eliminarea prin păr. Analiza părului
poate fi utilizată ca indicator al
homeostaziei pentru unele
substanţe fiziologice. De asemenea,
expunerea la unele toxice, în special
unele metale grele, poate fi evaluată
prin acest tip de barieră