Tetraciclinele

◼ Naturale, produse de ciuperci inferioare din genul Streptomices

◼ Semi-sinteză;

◼ Caracteristici principale:
◼ au o structură tetraciclică derivată dintr-un nucleu naftacen;
◼ activitate bacteriostatică;
◼ spectru larg asupra bacteriilor Gram-pozitive şi Gram-negative.

◼ Importanţa:
◼ AB foarte folosite în medicina veterinară datorită:
◼ - spectrului larg,
◼ - numeroaselor indicaţii terapeutice,
◼ - toxicităţii reduse.
 Istoric

◼ 1948 – aureomicina, clortetraciclina sunt izolate de

Duggar dintr-o cultură de Streptomyces aureofaciens

◼ 1950- oxitetraciclina este izolată de Finlay

◼ 1952- este descoperită structura tetraciclică de către

Woodward

◼ 1957- se prepară primele tetracicline de semi-sinteză.

 Clasificarea
◼ Ţine cont de originea naturală şi de structura lor chimică:

◼ Tetracicline naturale: tetraciclina, oxitetraciclina şi

clortetraciclina
◼ Derivaţii de semi-sinteză: doxiciclina.

Origine:
◼ TTRA sunt produse de microorganisme (bacterii) din:
◼ Ordinul Actinomicete
◼ Genul Streptomices:
◼ - Streptomices aureofaciens: clortetraciclina
◼ - Strepotomices rimosus: oxitetraciclina

◼ Sunt preparate prin fermentare şi rezultă în urma

condensării mai multor grupări acetat.
 Proprietăţi fizice şi chimice
Proprietăţi fizice:
◼ pudre cristaline gălbui (asemănătoare
aurului) “aureomicină”.
◼ bazele neionizate sunt puţin solubile în apă;
◼ sunt solubile în solvenţi organici (uleiuri,
propilenglicol).
◼ Prezenţa numeroşilor carboni asimetrici le
conferă o acţiune de polarizare.
◼ Sunt levogire.
 Caracterul amfoter predominant
bazic
◼ Caracterul acid este dat de:
◼ - înlănţuirea dicetofenolică (pka-7,7),
◼ - gruparea tricarbonilmetan de la C3 (pka=3,3).
◼
◼ Caracterul bazic este dat de:
◼ - gruparea aminică terţiară de la C4 (pka=9,7).

◼ DE RETINUT:
◼ Ele au un caracter global amfoter cu predominanţă
bazică ce determină comportamentul farmacocinetic
particular.
 Prepararea sărurilor

◼ Cele mai importante sunt sărurile acizilor tari:

◼ clorhidraţii ce sunt uşor ionizabili şi disociaţi, deci
hidrosolubili şi permit prepararea soluţiilor apoase
injectabile.
◼

◼ Datorită pH-ului acid al soluţiei injectabile pot apărea

probleme de intoleranţă locală.

◼ Sărurile de sodiu nu sunt folosite deoarece sunt

instabile şi creează probleme mari de intoleranţă
locală.
 Farmacocinetică

◼ Transformarea tetraciclinelor în organism este

condiţionată în principal de:

◼ lipofilie, mai puţin pentru compuşii utilizaţi în

medicină veterinară

◼ caracterul amfoter predominant bazic

◼ proprietăţile chelatante
 FARMACOLOGIE
◼ Derivaţii foarte liposolubili ca doxiciclina şi minociclina
prezintă o afinitate mai puţin marcantă pentru Ca alimentar;
de aceea, absorbţia lor orală este bună, mai puţin afectată
de prezenţa calciului.

◼ Absorbţia parenterală: intramusculară este incompletă din

aceleaşi motive. Calciul prezent în muşchi poate reţine la
poarta de injectare tetraciclinele datorită chelatării şi
injecţiile devin foarte dureroase. Calea intravenoasă este
cea preferată.

◼ Pentru limitarea durerii, anestezicele locale (xilocaina) au

fost încorporate în unele preparate farmaceutice
(Teramicina nedureroasă ND).
◼ Soluţiile cu excipienţi organici hidromiscibili pe
bază de propilenglicol, polivinilpirolidonă,
polioxietilenglicol sunt frecvent folosite, ele
permiţând folosirea AB sub formă de bază şi nu
de clorhidrat.

◼ Aceste soluţii eliberează mai greu principiul

activ, exercitând un efect retard (Teramicina
L.A.).

◼ În cazul oxitetraciclinei, acţiunea retard

dureaza 48 ore ceea ce permite rărirea dozelor.
 Distribuţia
◼ Distribuţia TTRA, în funcţie de solubilitate, este mare şi completă
în toate ţesuturile.
◼ Caracterul amfoter le conferă o astfel de distribuţie.
◼

◼ Distribuţia este relativ omogenă în ţesuturile moi, atât intra-, cât

şi extracelular, concentraţia serică fiind astfel foarte apropiată de
cea tisulară.
◼

◼ TTRA difuzează în principal în organele bogat vascularizate, în

special în pulmon şi ficat.
◼ Datorită proprietăţii chelatante, TTRA prezintă afinitate pentru
ţesuturile bogate în calciu, ţesuturile osoase şi dentare
determinând acestora malformaţii, în special la carnivore.
◼ TTRA datorită liposolubilităţii lor depăşesc uşor bariera
placentară.
◼ Biotransformările sunt limitate doar la
conjugări datorită stabilităţii tetraciclinelor.

◼ Eliminarea:
◼ Sunt eliminate în mare parte netransformate
prin urină şi secundar prin bilă (de ex.,
Doxiciclina după conjugare).

◼ Derivaţii de conjugare suportă un ciclu entero-

hepatic, contribuind la timpul de înjumătăţire
plasmatic prelungit.
 ◼ Spectru antibacterian al tetraciclinelor

◼ R-rezistente
◼ IS-inconstant sensibile
◼ MS-moderat sensibile
 Spectru de activitate

◼ TTRA au spectru larg ce cuprinde atât bacterii

Gram-pozitive, cât şi Gram-negative.

◼ Ele sunt active, în aceeaşi măsură, asupra:

◼ bacteriilor anaerobe,
◼ micoplasmelor,
◼ ricketziilor,
◼ leptospirelor şi chlamidiilor.
◼

◼ Sunt active asupra amibelor, coccidiilor şi asupra

histomonelor.
Mecanism de acţiune
 Mecanism de acţiune
◼ TTRA sunt AB bacteriostatice care blochează biosinteza
proteinelor bacteriene.

◼ Pătrund în celula bacteriană în principal printr-un mecanism

de transport activ (datorită transportorilor specifici care se
încarcă sub formă de chelaţi magnezieni).

◼ Cele puternic liposolubile (doxiciclina, minociclina) pot

pătrunde prin transport pasiv în bacterie.

◼ Acţiunea antibacteriană rezultă în urma fixării pe subunitatea

30S a ribozomilor, printr-o legătură chelatrică stabilită cu
grupările fosfat a ARNm.

◼ Împiedică de asemenea fixarea ARN de transfer pe ARN-ul

mesager (interacţiunea codon-anticodon).
 Rezistenţa

◼ TTRA nu fac excepţie de la apariţia antibiorezistenţei.

◼ Rezistenţa bacteriană poate ajunge la animale la 50%
din tulpinile de Salmonella şi E. coli.

◼ Rezistenţa este de tip plasmidic şi antrenează fie o

modificare a situsului de fixare ribosomal, fie o
diminuare a permeabilităţii membranare bacteriene,
pompele ionice înlăturând imediat tetraciclinele din
interiorul bacteriei.

◼ Mai mult, aceste rezistenţe sunt crescute între diferiţi

reprezentanţi ai grupei.
 Efecte nedorite sau toxice
Toxicitate scazută.
◼ Indicele terapeutic > 20.
◼ Efecte nedorite, în ordinea frecvenţei:
◼ reacţii de intoleranţă locală şi generală
◼ probleme digestive în principal la cabaline
◼ Nefrotoxicitate
◼ malformaţii dentare
◼ malformaţii osoase.
 Reacţiile de intoleranţă locală şi generală

◼ durere la locul inoculării

◼ necroze musculare (i.m.)
◼ flebite (i.v.)

◼ !!În această privinţă cea mai iritantă este clortetraciclina;

◼

◼ din acest motiv, nu se utilizează niciodată i.m. sau mamar.

◼ !TTRA nu se vor administra parenteral la

carnivorele domestice şi la cabaline.

◼ Este obligatoriu să se respecte calea de injectare recomandată

de fabricant pentru o anumită specie de animale.
 Tulburări digestive
◼ La caii supuşi stresului:
◼ - entero-colită disenteriformă letală datorită
dezechilibrului florei cecale.
La vacile lactante:
◼ - dezechilibre ale florei rumenului;
◼ - probleme digestive (diaree);
◼ - întreruperea tranzitorie a rumegării.

◼ !!! TTRA sunt bine tolerate de tineretul bovin

pentru îngrăşare.
 Nefrotoxicitate
◼ Soluţiile apoase de oxitetracicline pot produce
compuşi de degradare nefrotoxici,
epianhidrotetraciclinele.
◼ !!insuficienţă renală severă cu deshidratare şi
sindrom uremic.

◼ ATENŢIE!!
◼ Se interzice comercializarea soluţiilor apoase
pe bază de oxitetraciclină, soluţii ce prezentau
un risc major.
 Malformaţii dentare
◼ Datorită afinităţii lor pentru calciu şi deci a fixării pe ţesutul
dentar, TTRA naturale (tetraciclina, oxitetraciclina şi
clortetraciclina) provoacă:
◼ - decoloraţii dentare (dinţi galbeni, fluorescenţi);
◼ - malformaţii ale smalţului (aplazia smalţului);
◼ - fragilizare a dinţilor şi apariţia uzurii anormale.

◼ Această fixare a tetraciclinelor nu se poate face decât dacă

dinţii sunt în formare, deci au un aflux sanguin suficient.
◼

◼ Acest risc este mic sau chiar inexistent pentru tetraciclinele de

semi-sinteză liposolubile (doxiciclina, minociclina) ce prezintă
afinitate scazută pentru calciu.
 Malformaţii osoase
◼ Proprietăţile chelatante ale tetraciclinelor
naturale explică capacitatea acestora de a se
fixa pe oasele fetusului în formare.
◼

◼ Un asemenea efect teratogen a fost observat la

câini, tradus prin malformaţii ale cozii la căţei.
◼

◼ Acest efect justifică contraindicarea tetraciclinelor

naturale la căţelele gestante.

◼ Acest risc este încă inexistent la tetraciclinele de

semi-sinteză, liposolubile.
 Terapeutică. Indicaţii:
◼ Tratamentul curativ al infecţiilor bacterien: Gram-pozitivi,
cât şi Gram-negativi (germeni sensibili).
◼ Sunt indicate atât PO, cât şi parenteral în septicemii, infecţii
digestive şi pulmonare.
◼ În leptospiroza şi micoplasmoză.
◼ Doxicilina este indicată în histomonoza curcilor.
◼ În sistem industrial a porcinelor, puilor şi a vacilor pentru
prevenirea infecţiilor respiratorii sau digestive.
◼ Tratamentul infecţiilor locale:
◼ Metrite la vaci (ovule cu oxitetraciclină);
◼ Dermatologie (pomezi cu aureomicină);
◼ Dozele obişnuite sunt de 10-20mg/kgc, timp de 5-7 zile.

◼ !!!Sunt interzise în antibio-suplimentarea animalelor.

 Contraindicaţii
◼ La cabaline (în special la caii de curse valoroşi):
datorită problemelor digestive posibile.

◼ La vacile lactante (când sunt adm. PO) datorită tulb.

digestive pe care le pot determina.

◼ CONTRAINDICAŢII ABSOLUTE ale TTRA

naturale:
◼ la femelele gestante
◼ la tineret (căţei de până la 5 luni)
 Asocieri

◼ Tetraciclinele, fiind bacteriostatice

◼ nu pot fi asociate cu antibiotice bactericide active
asupra germenilor în faza de multiplicare de genul
β-lactaminelor (peniciline, cefalosporine).

◼ pot fi asociate cu antibiotice bacteriostatice

(cloramfenicol, macrolide, sulfamide) sau
bactericide, active asupra germenilor în repaus
(antibiotice polipeptidice, aminozide).
 Forme farmaceutice
◼ Forme farmaceutice injectabile:
◼ - soluţii apoase de clorhidraţi;
◼ - soluţii organice sub formă de baze (Teramicina Long
Action), cu anestezic local (xilocaina).
◼ pulberi injectabile din care se prepară soluţii ex tempore.

◼ Forme farmaceutice orale:

◼ - comprimate,
◼ - soluţii şi suspensii buvabile,
◼ - amestecuri medicamentoase (aliment medicamentos).

◼ Uz local sub diferite forme farmaceutice:

◼ ovule ginecologice,
◼ creme cutanate şi auriculare,
◼ pseudo-aerosoli şi colire,
◼ creme mamare.
 Cloramfenicolul şi derivaţii lui
(fenicoli)

◼ AB. Naturale (genul Streptomyces) -

cloramfenicolul
◼ AB. Artificiale -Tiamfenicolul şi florfenicolul

◼ au o structură simplă, nitroaromatică;

◼ activitate bacteriostatică;
◼ spectru larg: Gram-pozitivi şi Gram-negativi.
 Importanţa
◼ Florfenicolul este astăzi principalul reprezentant al
grupei fenicolilor folosit în medicina veterinară.

◼ Cloramfenicolul a avut o importanţă deosebită în

medicina veterinară, fiind unul din antibioticele cele
mai frecvent folosite datorită spectrului larg şi al
preţului de producţie foarte scăzut.

◼ Este responsabil de apariţia aplaziei medulare

ireversibile şi mortale la om.

◼ !!De aceea, este acum interzis în tratamentul

animalelor din ferme.
 Clasificare

◼ Se cunosc 2 derivaţi de cloramfenicol:

◼ florfenicolul
◼ Tiamfenicolul

◼ Origine
◼ Cloramfenicolul este produs de o bacterie din
Ordinul Actinomicete, Streptomyces venezuelae.

◼ Tiamfenicolul şi florfenicolul sunt 2 dintre produşii

artificiali.
 Proprietăţile fizice

◼ Fenicolii sunt produşi foarte solubili în solvenţii

organici şi puţin solubili în apă.
◼

◼ Se pot prepara soluţii organice retard de florfenicol.

◼ Cloramfenicolul fiind foarte amar este refuzat de

vaci şi păsări.
◼ Este permisă adăugarea de edulcoranţi.
 Proprietăţi chimice
◼ Stabilitatea fenicolilor este excelentă atât la
agenţi fizici (caldură), cât şi la cei chimici (acizi,
baze), ceea ce permite sterilizarea perfectă a
formelor farmaceutice.

◼ Neutralitatea:
◼ Sunt molecule neutre, neionizabile în funcţie de
pH.

◼ !!!nu se pot prepara săruri.

 Farmacocinetică:
Transformarea fenicolilor în organism este condiţionată în
principal de liposolubilitate şi caracterul neutru.

◼ Absorbţia orală este rapidă şi completă datorită liposolubilităţii şi

caracterului neutru.

◼ !!La rumegătoarele adulte, cloramfenicolul are o absorbţie orală

nulă datorită inactivării complete a moleculei sub acţiunea florei
bacteriene ruminale reducătoare.
◼

◼ Absorbţia parenterală a soluţiilor apoase de hemisuccinat este

rapidă şi completă.

◼ Soluţiile organice în excipienţi particulari pot conferi în schimb un

efect retard - Nuflor®.
CICLUL FARMACOCINETIC
◼ Distribuţia este omogenă (datorită caracterului lipofil şi
neutru) atât intra-, cât şi extracelular când nu este influenţată
de pH-ul mediului.

◼ Lipofilia foarte mare explică difuzia foarte uşoară în toate

organele şi în special în SNC, LCR şi umorile apoase.

◼ Biotransformarea
◼ Esterii de cloramfenicol, biologic inactivi, în adm. PO sunt
hidrolizaţi în tubul digestiv înainte de absorbţie.
◼ .
◼ Cloramfenicolul este transformat intens în ficat fie prin
glucuronoconjugare, fie prin numeroase reacţii de oxidare şi
reducere cloramfenicol redus.

◼ Aceste biotransformări sunt foarte importante în plan

toxicologic .
 Eliminarea
Fenicolii sunt eliminaţi:
- cale biliară sub formă conjugată şi pot suporta ulterior un
ciclu entero-hepatic,
- pe cale renală, aproape 20% sub formă conjugată.
◼ Timpul de înjumătăţire la pisică (cel mai lung) este dat de
deficitul de glucuronoconjugare propriu felinelor.

◼ Valoarea foarte scăzută la cabaline este legată de fixarea

redusă de proteinele plasmatice (15%) în comparaţie cu alte
specii (40-60%).

◼ Timpul de înjumătăţire al cloramfenicolului la

câteva specii de animale
◼ Specii (În ore)
◼ Câine 4,2
◼ Pisică 5,1
◼ Cal 0,9
 Spectru de activitate

◼ Fenicolii posedă spectru larg: Gram-pozitivi

şi Gram-negativi.

◼ Sunt foarte activi asupra pasteurelelor,

salmonelelor, ricketziilor şi chlamidiilor.
Spectru antibacterian al
fenicolilor
 Mecanism de acţiune

◼ Fenicolii sunt antibiotice bacteriostatice ce

blochează biosinteza proteinelor bacteriene.
 Rezistenţa

◼ Rezistenţa bacteriană a cloramfenicolului se

dezvoltă lent.
◼
◼ Totuşi, acest antibiotic este încă foarte eficace în
comparaţie cu alte antibiotice (tetracicline,
sulfamide).

◼ cloramfenicolul este interzis la animalele de fermă.

 Efecte nedorite sau toxice

◼ Cloramfenicolul are o toxicitate acută redusă.

◼ dezechilibrul florei digestive;

◼ aplazii medulare ;
◼ interacţiuni medicamentoase.
 Aplaziile medulare date de cloramfenicol

◼ Cloramfenicolul provocă două tipuri de aplazie

medulară complet independente:
◼ Aplazia reversibilă. Aceasta aplazie este direct
proporţională cu doza folosită, fiind tradusă în special
prin anemie.
◼

◼ Frecventă la pisici şi la animalele foarte tinere

datorită defectelor de glucuronoconjugare.
◼ Aplazia ireversibilă, este frecventă la om, mortală
(rară).

◼ Este independentă de doza de cloramfenicol folosită,

fiind de natură imuno-patologică.
 Dezechilibrul florei digestive
La păsări (folosit timp îndelungat) avitaminoze B şi K.
◼ La viţei suprainfecţii micotice (candidoze).

◼ !!Nu provoacă tulburări digestive la cal (contrar opiniei

conform căreia orice antibiotic cu spectru larg provoacă
adesea dezechilibre ale florei digestive).

◼ Florfenicolul, folosit în doze mari, diminuă pasager a

apetitul la bovine.
 Interacţiuni medicamentoase
◼ Cloramfenicolul poate fi la originea interacţiunilor
medicamentoase în raport cu inhibiţia enzimatică pe care o
exercită asupra citocromului P450.

◼ Acest antibiotic dubleză timpul de somn indus de pentobarbital

la câini şi să-l tripleze la pisici dacă este administrat fie
concomitent, fie cu puţin înainte.

◼ Această inhibiţie a citocromului P450 ţine aproximativ 3

săptămâni de la efectuarea injecţiei.

◼ Cloramfenicolul este contraindicat în acelaşi timp cu antibiotice

ionofore (monensin, lasalocid) utilizate ca premixuri în
creşterea păsărilor.
 Efectele mutagen şi cancerigen

◼ Efectul mutagen a fost pus în evidenţă la

unele teste in vitro;

◼ Cea cancerigenă nu a putut fi stabilită

experimental.
 Terapeutică. Indicaţii:
Cloramfenicolul este folosit în:
◼ tratamentul animalelor de companie,
◼ tratamentul pe cale generală: Gram-pozitivi sau negativi:
◼ infecţii pulmonare;
◼ infecţii digestive (salmoneloze, colibaciloze);
◼ infecţii urinare;
◼ meningite şi infecţii oculare;
◼ Este folosit în unele tratamente locale: conjunctivite, keratite.
◼ Fenicolii sunt antibioticele de alegere în tratamentul
meningitelor bacteriene, datorită bunei difuzii la traversarea
barierei hemato-meningiene.
◼ Doza de florfenicol retard este de 20mg/kgc/de
două ori la interval de 48 ore.
◼ !!Cloramfenicolul este interzis în antibio-suplimentare.
 Contraindicaţii:

◼ Florfenicolul este contraindicat la animale

datorită problemelor digestive pe care le
poate provocă.
 Asocieri

◼ Fenicolii, antibiotice bacteriostatice:

◼ nu trebuiesc asociaţi cu antibiotice bactericide
active asupra germenilor în faza de multiplicare (β-
lactamine, macrolide) datorită antagonismului “in
vitro”.

◼ pot fi asociaţi cu celelalte antibiotice

bacteriostatice (tetracicline) sau bactericide active
asupra germenilor în repaus.
 Forme farmaceutice

◼ Florfenicolul este actualmente comercializat doar pentru

bovine sub formă de soluţii organice injectabile pe bază de
polietilenglicol cu efect retard (acţiune prelungită de 48h).

◼ Cloramfenicolul este folosit la carnivorele domestice şi

păsările zburătoare sub următoarele forme:
◼ comprimate, soluţii buvabile;
◼ colire, pomade externe şi oftalmice.

◼ Tiamfenicolul este folosit sub formă de pseudo-aerosoli

destinaţi tratamentului extern al dermatozelor şi al afecţiunilor
podale ale animalelor domestice.