Ghid de diagnostic şi tratament

Boala Wilson

Gheorghe Bălan, Florea Voinea

Categorii de dovezi :

I. Dovezi aferente unor varii trialuri controlate, randomizate şi optim

configurate, fiecare cu nivel de cuprindere statistic semnificativ ;
II. Dovezi aferente cel puţin unui trial clinic larg, optim configurat, cu
sau fără randomizare , unui studiu de grup sau control-analitic de
caz, ori unei meta-analize optim configurate
III. Dovezi bazate pe experinţă clinică, studii descriptive sau rapoarte
ale unor comisii de experţi;
IV. Dovezi neclasificate

Introducere

Boala Wilson , consacrată ca degenerescenţă hepato-lenticulară după descrierea

originară a autorului (Kinnear Wilson, 1912), reprezintă o entitate patologică relativ
rară, ale cărei criterii de definiţie s-au constituit din fapte de observare clinică şi
cercetare pe durata a peste 9 decenii. Semnalată ca afecţiune neurologică familială cu
evoluţie letală asociind afectare hepatică cirogenă, boala a fost sugerat corelabilă cu
tulburări în metabolismul cuprului (Cu) prin descrierea depozitelor pericorneene –
inelul Keyser-Fleischer . Intuită pe coordonatele agregării familiale a cazurilor şi
incidenţei semnificativ crescute în arii de consanguinitate, condiţia genetică a
afecţiunii şi modelul transmisibilităţii autosomal-recesive au fost dovedite de Bearn
(1960). În 1993 este identificată gena calificat responsabilă în dezvoltarea proceselor
patologice ale metabolismului cuprului – gena ATP7B, localizată la nivelul
cromosomului 13q14-q21 , implicată în sinteza ATP-azei tip –P metal-transportoare
şi care , exprimată în paticular la nivel hepatocitar, operează în transportul
transmembranar al cuprului favorizând eliminarea biliară. Se subliniază că defectul
genetic identificat conduce la diminuarea excreţiei biliare a cuprului, în condiţiile unei
absorbţii intestinale şi transportului spre hepatocit, neafectate. Corolară,
supraîncărcarea celulei hepatice amorsează mecanisme distructive celulare, eliminarea
cuprului şi vehicularea sanguină spre alte sisteme celulare (sistem nervos central,
structuri oculare, rinichi, cord, sistem osos etc.) Suplimentar, se apreciază afectată
incorporarea cuprului în sistemele enzimatice (lysyl-oxidaza, cytochrom-oxidaza,
superoxid-dismutaza, dopamin-beta-hydroxylaza) şi ceruloplasmină, cu reducerea
corespondentă a nivelului seric al acesteia. Rata acumulărilor tisulare a Cu este
variabilă, într-o secvenţă imuabilă, cu precedenţa determinărilor hepatice oricăror alte
localizări. Din această perspectivă, developarea clinică comportă ca domenii de
exprimare simptomatică prioritare manifestările hepatice, neurologice şi psihice.
Afecţiunea este prima ca importanţă în seria manifestărilor individualizate ca
penetranţă fenotipică în acelaţi cadru (boala Menke – defect de transport al Cu, cu
transmitere X-gonosomală şi Indian Childhood Cirrhosis – tulburare de stocare cu
exprimare în copilărie ca hepatopatie cu evoluţie letală în primii 3-4 ani de viaţă,
foarte probabil legată de un exces de absorbţie).

Definiţie

Boala Wilson reprezintă o entitate clinico-biologică corelată tulburărilor

metabolismului cuprului cu afectarea excreţiei biliare, capitalizare prioritară la nivelul
ficatului dar şi altor ţesuturi şi organe (sistem nervos, cornee, rinichi, cord, sistem
osos), patogenetic subsecvente exprimării unui defect genetic (gena ATP7B) cu
transmitere autosomal recesivă.

Epidemiologie

Incidenţa globală a bolii Wilson este estimată la 10-30 milioane de cazuri.

Corespondentă unei distribuţiii medii de 1/40.000, frecveţa afecţiunii variază în limite
relativ largi, între 1/30.000 , în Japonia şi 1/100.000, în Australia. Transmiterea
genetică explică incidenţa crescută în consanguinitate, cadru în care se regăsesc peste
60% dintre cazuri. Evaluată la condiţia statusului heterozigot, frecvenţa defectului
genic este apreciată la 1/90-100.
Manifestată ca boală hepatică, afecţiunea este diagnosticată în perimetrul
copilăriei şi adolescenţei, îndeosebi în intervalul 10-13 ani, exprimarea psiho-
neurologică caracterizând ca vârstă de debut intervalul 19-20 ani.
Cu semnificaţie epidemiologică poate fi consemnată incidenţa dominantă a
cazurilor cu debut fulminant la sexul feminin (4 : 1) .

Fiziopatologie
Expunerea rezumată a câtorva date asupra absorbţiei, transportului,
metabolismului şi stocării Cu se impune necesară unei corecte înţelegeri a suportului
fiziopatologic al bolii Wilson.
 Oferta alimentară de Cu este diferită, dependentă de obiceiurile şi
particularităţile nutriţionale individuale, etnice şi geografice. Determinările cantitative
au confirmat pentru cerealele brute, fasolea uscată, fructele de mare, ciocolată şi
viscere cel mai important conţinut în Cu.
Capitalul mediu corporal de Cu pentru un subiect de vârstă adultă este de 50-
100 mg. Aportul mediu zilnic de Cu alimentar este estimat la 2-5 mg. Pentru o
absorbţie în proporţie de 40-60% realizată la nivelul stomacului şi intestinului subţire,
este apreciată o absorbţie echivalentă de 1-2 mg/zi.
La nivelul celulelor intestinale, Cu este stocat în complexe proteice
(metallothioneine) sau poate fi preluat în circulaţia venoasă portală legat de albumină
şi aminoacizi. Sub formă de Cu ionic circulă liber în cantităţi nesemnificative.
Disponibilitatea de complexare enterocitară este discutată ca mecanism în reglarea
absorbţiei, descuamarea variabilă a epiteliilor enterice de căptuşire putând juca un rol
în exportul fecal al Cu.
Accesul hepatocitar al Cu este facilitat specific pentru forma legată de
albumină, aproape 90% din cantitatea preluată regăsindu-se intrahepatocitar la
aproximativ 3 ore după absorbţie. Ciclul hepatocitar al Cu urmează secvenţial etape
distincte :
- legarea iniţială cu proteine de greutate moleculară mică (metallothioneina
şi cuprophylina citosolice şi metallothioneina lisosomală –
hepatomitochodrocupreina neonatală) ;
- încorporarea la nvelul reticulului endoplasmatic în proteine specifice –
enzime esenţiale, cu acţiuni diverse , la nivelul ţesutului conjunctiv şi
elastinei (lysyl-oxidaza), în inactivarea radicalilor liberi ( superoxid-
dismutaza citosolică), transferul de electroni (citochrom C-oxidaza),
producerea de pigmenţi (tyrozinaza) şi neurotransmiţători (dopamin beta-
hydroxylaza) ;
- încorporarea în apoceruloplasmină cu formarea ceruloplasminei
(holoceruloplasmina), o alfa-2-glicoproteină cu o capacitate de legare de
6 atomi de Cu/moleculă.

Ceruloplasmina reprezintă forma principală de transfer şi transport plasmatic

a Cu hepatocitar (aproximativ 90% a Cu circulant). Rolul fiziologic al ceruloplasminei
este insuficient cunoscut ; se apreciază a avea şi activitate enzimatică feroxidazică şi
în metabolismul aminelor (p-phenylamin-diamina şi o-dianisidina), fenolilor, cisteinei
şi acidului ascorbic. Valorile normale ale ceruloplasminei plasmatice la adult sunt de
20-45 mg/dl, pentru o concentraţie plasmatică a Cu de 70-125 mg/dl. Concentraţii
crescute ale ceruloplasminei pot fi întâlnite în afecţiuni inflamatorii acute, stări
corelate cu hiperestrogenism (sarcină, tratament substitutiv estrogenic, utilizarea de
contraceptive orale) , tratamente cu hormoni tiroidieni sau testosteron, deficitul de
corticosteroizi. Deficitele tranzitorii de sinteză a ceruloplasminei din primele 6 luni de
viaţă , explică valorile scăzute ale ceruloplasminemiei în acest interval de vârstă.
Peste 80% din Cu alimentar absorbit este excretat biliar. Eliminarea biliară
este asigurată printr-un proces de exocitoză a Cu lisosomal în canaliculii biliari, într-o
formă complexată proteic, incompatibilă cu reabsorbţia intestinală. O fracţie redusă
este eliminată urinar, salivar şi prin sângele menstrual.
Repartiţia tisulară a Cu stocat este variabilă ; aproximativ 50% este
identificată la nivelul sistemului muscular şi osos, 15% la nivel hepatic şi în procente
sensibil mai reduse la nivelul sistemului nervos central, cordului sau rinichiului.
Raportat faptelor anterior expuse, trebuie subliniat că, în boala Wilson, două
tulburări majore se identifică incriminabile : rata redusă de încorporare a Cu în
ceruloplasmină şi excreţia biliară deficitară.
Concentraţia plasmatică a ceruloplasminei este redusă în peste 95% dintre
cazurile de boală Wilson cu penetranţă fenotipică completă şi numai în aproximativ
10% dintre cazurile heterozigote. Se justifică consemnat faptul că un nivel seric scăzut
al ceruloplasminei poate fi regăsit şi în alte forme severe de afectare hepatică,
sindroamele de malabsorbţie, malnutriţie , sindroamele nefrotice şi
hipoceruloplasminemia ereditară . Această ultimă entitate asociază fenomene de
degenerescenşă nervoasă, retiniană şi pancreatică – consecinţe ale acumulării fierului ;
creşterea feritinemiei şi anemia, frecvent constatate, pot fi identificate ca principal
argument în suspectarea valenţelor enzimatice feroxidazice ale ceruloplasminei.
Patogenetic, boala Wilson apare fundamental corelată cu defecte în
eliminarea biliară a Cu şi acumularea tisulară într-o secvenţă exprimând ierarhizarea
disponibilităţilor de stocare : hepatice, corneene, cerebrale, renale, osoase , cutanate şi
la nivelul sistemului endocrin.
Nu este cunoscută cu precizie ţinta primordială a efectelor acumulării toxice
a Cu. Se consideră că excesul de Cu acţionează ca promotor al formării de radicali
liberi cu efecte oxidante asupra lipidelor şi proteinelor. Radicalii liberi generaţi
reacţionează cu acizii graşi polinesaturaţi şi acizii nucleici, conducând la alterarea
funcţiilor membranare în ansamblul lor, fosforilarea oxidativă mitocondrială,
perturbarea controlului nuclear al funcţiilor celulare, sintezei proteice şi la
expansiunea citosolică a enzimelor lisosomale. Modificări ultrastructurale interesând
reticulul endoplasmic, mitocondriile, peroxisomii şi nucleii sunt constatate în stadii
precoce de constituire a leziunilor hepatice. Sistemele enzimatice lisosomale care
conţin grupări sulfhydril sunt inhibate , Cu iniţiind deopotrivă polimerizarea
proteinelor bogate în structuri chimice thyolice (tubulina) şi manifestând efecte
perturbatoare asupra transportului proteinelor şi declanşarea formării de compuşi cu
acţiune stimulativă mitotică. Produşii de peroxidare lipidică (malondialdehida)
stimulează exprimarea genică a sintezei de colagen în fibroblaşti şi lipocite cu
fibrogeneză secundară. Perturbările respiraţiei mitocondriale şi scăderea activităţii
citochromului C sunt procese suportive ipotezei conform căreia mitocondria
reprezintă o ţintă importantă în exprimarea toxicităţii Cu asupra hepatocitului.
Asupra sistemului nervos, sunt discutate deopotrivă efecte toxice directe şi
indirecte (prin inhibiţia monoaminoxidazei A cerebrale).

Manifestări clinice

In boala Wilson, manifestările clinice au o exprimare secvenţială,

superpozabilă fenomenului dinamic al acumulării cu impact toxic a Cu în organe şi
ţesuturi. Stocarea are loc precoce la nivelul ficatului, relevarea afectării putând fi
consemnată chiar la vârsta de 3-5 ani. Epuizarea capacităţii de stocare hepatică
determină redistribuirea sistemică şi acumulările la nivelul sistemului nervos central,
consolidate obişnuit după vârsta de 20 de ani, cu instalarea manifestărilor neuropsihice
ale bolii. Acumulările corneene se exprimă prin constituirea inelului caracteristic
Keyser-Fleischer, inel brun-verzui, dispus periferic, pe faţa posterioară . In ordine,
afectarea organică prin acumulare de Cu poate interesa rinichiul, sistemul osos, pielea
şi sistemul endocrin. Manifestările hepatice, neuropsihice şi inelul Keyser-Fleischer se
constituie ca repere clinice fundamentale în recunoaşterea bolii Wilson.

Manifestările hepatice

Au o exprimare larg variabilă, într-o plajă desfăşurată între alterări

biochimice fără corespondent simptomatic şi manifestările insuficienţei hepatice acute
cu evoluţie fulminantă. Hepatomegalia asimptomatică, splenomegalia izolată, valori
persietnt crescute ale transaminazelor, steatoza hepatică, hepatita acută, hepatita de
tip autoimun,hepatita cronică activă, ciroza hepatică compensată sau decompensată
şi insuficienţa hepatică fulminantă reprezintă circumstanţele clinice în care afecţiunea
poate fi suspectată.
Manifestările hepatice nu apar niciodată înaintea vârstei de 3-5 ani,
relevându-se în primele decenii de viaţă.
Hepatomegalia asimptomatică, adesea minimă şi identificarea unor valori
uşor crescute ale transaminazelor sunt descoperite frecvent întâmplător (subiecţi
asimptomati ci, examinaţi şi/sau exploraţi circumstanţial). Alteori, în acelaşi context ,
histopatologic sunt constatate modificări steatozice.
Splenomegalia izolată poate fi constatată uneori ca expresie a
hipertensiunii portale în evoluţia unei ciroze asimptomatice.
Hepatita acută, ca modalitate de relevare a bolii Wilson nu diferă clinic de
alte forme de hepatită acută (virală sau toxică). Este forma de debut pentru
aproximativ 25% dintre cazuri, icterul, astenia, anorexia, greţurile sau durerile
abdominale reprezentând simptome obişnuite care motivează consultul medical.
Debutul manifestărilor clinice este circumscris uneori unui episod infecţios. Remisia
temporară este frecvent completă . Se semnalează relevanţa unei anemii hemolitice
uşoare şi a unor niveluri serice scăzute ale acidului uric care se impun elemente de
sugestie în investigarea bolii.
Hepatita cronică activă evoluiază obişnuit la adolescenţi şi adultul tânăr şi
se manifestă cu tabloul comun al oricăror alte forme etiologice de hepatită cronică :
astenie, anorexie, sindroame dispetice proteiforme, amenoree, pubertate tardivă,
poliartralgiile precedând adesea icterul şi creşterea nivelului seric al transaminazelor.
Uneori edemele şi ascita orientează diagnosticul de boala hepatică, hepato-
splenomegalia uşoară, valorile transaminazelor, hipoalbuminemia, creşterea
concentraţiei serice a gama-globulinelor şi tabloul histologic al puncţiei biopsie
hepatice caracterizând entitatea. Biologic, uneori evocă hepatita cronică autoimună.
Regăsit la vârsta copilăriei sau adultul care nu probează un control terapeutic, tabloul
impune un demers evaluator considerând ipoteza diagnostică a bolii Wilson.
Ciroza hepatică , silenţioasă sau cu exprimare plenară a tuturor semneleor
clinice caracteristice, la etapa manifestării semnelor neurologice este constituită în
toate cazurile de boala Wilson. Semnele cutanate, splenomegalia, ascita, hemoragia
digestivă , icterul, tulburările de coagulare, peritonita bacteriană spontană,
manifestările encefalopatice ori sindromul hepato-renal, comune tuturor formelor
etiologice nu creează dificultăţi de recunoaştere dar , încadrarea diagnostică nu rareori
este amânată. In context, investigarea particularizată suspiciunii de boală Wilson se
justifică în toate cazurile de ciroză ale adolescentului şi adultului tânăr fără o etiologie
aparentă a afecţiunii.
Insuficienţa hepatică fulminantă asociind anemia hemolitică Coombs-
negativă şi insuficienţa renală acută reprezintă o eventualitate relativ rară de debut în
boala Wilson. Obişnuit se substituie evoluţiei particulare a unei hepatite acute, cu
instalarea rapid-progresivă a insuficienţei hepatice severe, icter intens, manifestări
encefalopatice şi tulburări de coagulare, în majoritatea cazurilor cu prognostic infaust.
Evaluarea unor niveluri scăzute ale fosfatazei alcaline şi relativ modeste de creştere
ale transaminazemiei, în contrast cu severitatea fenomenelor clinice de insuficienţă
hepatică trebuie să conducă la suspiciunea bolii Wilson. Aceeaşi relevanţă este de
rezervat raportului fosfatază alcalină/bilirubină <2, parametru identificat cu
sensibilitate şi specificitate absolută pentru insuficienţa hepatică wilsoniană. Necroza
hapatocitară explică valorile crescute ale cupremiei, aparent paradoxale dar
caracteristice. In context trebuie menţionat faptul că tablouri comparabile pot dezvolta
pacienţii cu deficit de glucozo-6-fosfatdehydrogenază sau thalasemie sau bolnavi
wilsonieni cu suprimarea neavizată a terapiei chelatoare.
 Manifestările neuropsihice

Sunt de o considerabilă diversitate şi bogat exprimate deopotrivă în

formele al căror tablou clinic de relevare evocă modelul hepatitei cronice active,
cirozei hepatice sau insuficienţei hepatice fulminante.
Manifestările neurologice, posibil prezente şi la vârsta copilăriei, sunt
exprimate obişnuit mai târziu decât cele hepatice, adesea în al treilea deceniu.
Tulburările de mişcare (tremurături, mişcări involuntare), disartria, distonia rigidă,
sindromul pseudobulbar, convulsiile, cefaleea migrenoidă, tulburările de somn
reprezintă cele mai frecvente manifestări neurologice în boala Wilson. Tremurăturile
asimetrice apar la peste jumătate dintre bolnavi şi pot avea caracter variabil (posturale,
kinetice sau de repaus). Cu exprimare precoce sunt consemnate dificultăţile de
vorbire, salivaţia excesivă, ataxia şi faciesul „mască”. Spasticitatea, distonia rigidă,
convulsiile şi contracturile în flexie se regăsesc mai frecvent ca manifestări
neurologice tardive. Sunt sistematizate patru modele de relevare clinică a
manifestărilor neurologice :
- parkinsonian (aproximativ 45% dintre cazuri), cu inexpresivitate mimică
şi tulburări de mişcare ;
- pseudosclerotic (aproximativ 24%), cu tremurături evocând scleroza
multiplă ;
- distonic (aproximativ 15%), caracterizat prin hipertonie şi tulburări de
mişcare a membrelor ;
- coreic (aproximativ 11%), caracterizat prin prezenţa mişcărilor coreo-
atetozice asociate distoniei .

Manifestările psihice, întâlnite în 10-20% dintre cazuri, sunt

deopotrivă diverse şi de inegală semnificaţie. Includ : labilitate emoţională,
dezinhibiţie, impulsivitate, tulburări de personalitate , nevroze, depresii,
psihoze. Din perspectiva nivelelor de sistematizare pot fi comportamentale,
afective, cognitive şi schizofrenoide.

Semnificaţia diagnostică a manifestărilor neuro-psihice justifică

observarea minuţioasă, identificarea precoce facilitînd demersul evaluator,
diagnosticul şi ameliorarea performanţelor tratamentului recuperator.
 Manifestările oftalmologice

Cuprind depozitele de Cu în membrana Decement, la nivelul

limbului sclero-cornean, relevate ca inel Keyser-Fleischer şi la nivelul cristalinului,
exprimate prin cataractă.

Inelul Keyser-Fleischer poate fi observat direct ca o bandă

pericorneană de culoare galben-brun-verzui.Apare iniţial la nivelul polului superior,
extinzându-se secvenţial la nivelul polului inferior şi apoi circumferenţial. Examenul
oftalmoscopic facilitează o examinare detaliată. Examinarea cu ajutorul lampei cu
fantă şi gonioscopia optimizează constatarea inelului pericornean, prezent în aproape
60% dintre cazurile cu manifestări hepatice şi la peste 95% din cazurile cu manifestări
neurologice. Considerat patognomonic bolii Wilson, inelul Keyser-Fleischer poate
apare deasemenea în afecţiuni hepatice cronice colestatice (atrezia biliară parţială,
ciroza biliară primitivă, colangita sclerozantă primitivă şi unele cazuri de ciroze
criptogenetice).
Cataracta este cu o dispunere caracteristică a depozitelor
(„sunflowers”) şi particulară prin faptul de a nu afecta funcţia vizuală. Este
obiectivabilă deasemenea prin examinarea cu lampa cu fantă.
Inelul Keyser-Fleischer şi cataracta comportă rezolutivitate
terapeutică, supravegherea specializată putându-se constitui ca modalitate de apreciere
a eficacităţii terapeutice şi complianţei bolnavului.

Manifestări ale altor aparate şi sisteme

În boala Wilson pot fi întâlnite deasemenea alte multiple manifestări,

expresie a complexelor consecinţe funcţionale ale depozitării Cu. Între acestea sunt
consemnate manifestările renale (aminoacidurie şi litiaza urinară), musculoscheletale
(osteopenia, osteoporoza, artritele, osteocondrita disecantă, condromalacia rotuliană şi
condrocalcinoza), hematologice (hemoliza intravasculară Coombs-negativă), cardiace
(aritmii), pancreatice (pancreatita), endocrinologice (hipoparatiroidism) , tulburări
menstruale, infertilitate, avorturi repetate.
Manifestările renale pot fi relaţionate primar sau secundar efectelor
Cu eliberat de la nivel hepatic deşi defectul genetic caracteristic este exprimat şi la
nivelul ţesutului renal. Sunt evocate manifestări clinice similare celor întâlnite în
sindromul Falconi , probând acidifiere renală defectivă şi pierderi renale crescute de
aminoacizi, glucoză, fructoză, galactoză, pentoză, acid uric, fosfaţi şi calciu. Litiaza
urinară, întâlnită în peste 15% dintre cazuri, se poate corela hipercalciuriei şi
incapacităţii de acidifiere renală. Hematuria, nefrocalcinoza, proteinuria, peptiduria
sunt deopotrivă raportate în context, ultimele două putând apărea atât ca expresie a
afectării renale, cât şi cu semnificaţia efectelor adverse ale tratamentului cu D-
penicillamină.

Raportate acestui complex cadru de manifestări ale afecţiunii, la etapa

evaluării clinice se impun recomandările :

1. Ipoteza diagnostică a bolii Wilson trebuie considerată şi probată

sistematic pentru subiecţi care, în intervalul de vârstă 3-45 de ani,
prezintă tulburări hepatice neîncadrate etiologic (III) ;
2. Intr-un context clinic de suspectare a afecţiunii, relevanţa diagnostică
a identificării inelului Keyser-Fleischer justifică investigarea acestuia
printr-un examen oftalmologic specializat cu lampa cu fantă ; absenţa
inelului nu exclude diagnosticul de boală Wilson mai ales la bolnavii
cu afectare neurologică evidentă.

Metode de diagnostic

Demersul investigaţional de probare diagnostică a bolii Wilson trebuie

subordonat reevocării condiţiei metabolice a afecţiunii rezumând acumularea
progresivă a Cu în relaţie cu ineficienţa mecanismelor de eliminare biliară şi
incorporare în ceruloplasmină, aferente exprimării carente a defectului genei ATP7B.
Sumează investigaţii care atestă afectarea funcţională hepatică şi neurologică precum
şi consecinţele umoral-biochimice specifice metabolismului Cu.

Probe biochimice hepatice

Sindromul de citoliză probează impactul distructiv hepatocitar al acumulării
hepatice a Cu. Valorile transaminazelor se relevă, cu excepţia stadiilor incipiente ale
afecţiunii, variabil crescute. Obişnuit medii, acestea pot atinge valori considerabile în
episoadele citolitice.

Ceruloplasmina

Proteină sintetizată în principal la nivel hepatic ca apoceruloplasmină,

ceruloplasmina este eliberată în circulaţie în proporţie dominantă după incorporarea
Cu (holoceruloplasmină) şi doar în procente reduse sub formă liberă. Reprezintă
pricipala formă de transport sanguin a Cu. Fiziologic, valorile ceruloplasminei serice
variază în raport cu vârsta ; sunt semnificativ scăzute până la vârsta de 6 luni şi
comportă un vârf valoric superior concentraţiilor adultului, precoce , în copilările,
stabilizându-se apoi la cocentraţii cuprinse în intervalul 20-45 mg/dl. Corelată
incapacităţii de incorporare a Cu, concentraţia ceruloplasminei serice este scăzută în
boala Wilson . Valori ale ceruloplasminei serice sub 20 mg/dl sunt considerate cu
semnificaţie diagnostică pentru cazurile la care inelul Keyser-Fleischer este obiectivat.
Ca test singular de screening , determinarea ceruloplasminei serice se consideră a avea
valoare predictivă pozitivă în doar aproximativ 6% dintre cazuri de boală Wilson.
Deşi este acceptat faptul că în peste 90% dintre cazurile de boală, valorile
ceruloplasminei se relevă sub limita inferioară a intervalului de referinţă, valori
comparabile sunt probate şi pentru aproximativ 20% dintre cazurile heterozigote.
Trebuie deasemenea subliniat faptul că, valori scăzute ale ceruloplasminei serice pot fi
regăsite şi în condiţii patologice cu pierderi proteice renale sau intestinale precum şi în
evoluţia altor afecţiuni hepatice severe de etiologie diversă

Acidul uric

Concentraţia serică a acidului uric, scăzută în cazurile boală Wilson cu

manifestări renale exprimate în relaţie cu asocierea disfuncţiei tubulare, se justifică
evaluată în contextul clinic al asocierii manifestărilor hepatice şi neurologice la un
subiect suspectat deşi nu este recunoscută valoarea predictivă pentru afecţiune

Corolară , recomandarea determinării rutiniere a ceruloplasminei serice

în evaluarea cazurilor regrupând manifestări clinice hepatice şi psihoneurologice la
copii şi adultul tânăr este legitimă. Deşi concentraţii normale ale ceruloplasminei
serice nu exclud boala Wilson, valori sub 50 mg/dl se impun calificate ca având
valoare probatorie absolută.

Determinarea concentraţiei serice a cuprului

Semnificaţia diagnostică a cupremiei trebuie raportată faptului că forma

dominantă de vehiculare serică a Cu este cea incorporată în ceruloplasmină şi că,
independent de nivelul crescut al Cu capitalizat tisular , incorporarea deficitară explică
niveluri scăzute ale cupremiei, concordante hipoceruloplasminemiei caracteristice
afecţiunii.
Formele clinice cu afectare hepatică severă prezintă valori normale ale
cuprului seric, respectiv crescute în cazul celor cu insuficienţă hepatică fulminantă,
corespondentă unei eliminări sanguine crescute raportată citolizei. Se raportează
formei neincorporate în ceruloplasmină.
Valorile normale ale cuprului neincorporat în ceruloplasmină este <15
ug/dl. Cele superioare la 25 ug/dl sunt comune cazurilor de boală Wilson netratate.
Cuprul incorporat este evaluabil prin extrapolarea relaţiilor de echivalenţă
a procesului incorporării ( 6 atomi Cu /moleculă de ceruloplasmină, respectiv 3.15 ug
Cu/mg ceruloplasmină). Propunerea cupremiei neincorporate ca test cu valoare
probatorie diagnostică în boala Wilson poate fi considerată sub rezerva limitelor
tehnice ale determinărilor.

Determinarea cuprului excretat urinar

Eliminarea urinară a Cu reflectă nivelul Cu seric neincorporat în

ceruloplasmină . Determinarea bazală este deasemenea sub rezerva limitelor tehnice .
Valori > 100 ug/24 ore sunt considerate cu valoare diagnostică în context simptomatic
sugestiv, 40 ug/24 ore acceptându-se ca limită superioară pentru intervalul de
referinţă cu valoare diagnostică .
De valoare complementară este apreciată determinarea eliminărilor de Cu
urinar în condiţiile tratamentului cu D-penicillamină, standardizată pentru subiecţii
copii (500 mg D-penicillamină administrată la început şi 12 ore, pe durata de recoltare
de 24 de ore a urinei), pentru care valori > 1600 ug Cu/24 ore au fost calificate cu
semnificaţie diagnostică.

În relaţie cu semnificaţia diagnostică a acestor determinări pot fi reţinute

ca recomandări :

1. Eliminarea bazale a Cu urinar/24 ore trebuie evaluată pentru

diagnosticul bolii Wilson ; valori > 100 ug sunt acceptate probatorii
pentru bolnavii simtpomatici, cele >40 ug justificând explorări
suplimentare (II) ;
2. Valori >1600 ug/24 ore la copiii cărora li s-a administrat 500 mg la
început după 12 ore în intervalul de colectare urinară, poate constitui
criteriu diagnostic în boala Wilson II).

Determinarea concentraţiei cuprului tisular hepatic

Are valoare probatorie diagnostică absolută. Este exprimată prin raportare

specifică de masă pentru ţesutul hepatic uscat. Sunt apreciate normale, valori ale Cu
< 50 ug/g ţesut hepatic uscat. Valori > 250 ug/g sunt considerate de relevanţă capitală
pentru boala Wilson , sub rezerva faptului neomogenei distribuţii tisulare a Cu în
stadiile severe de afectare hepatică.
 Recomandarea determinării conţinutului de Cu în ţesutul hepatic uscat
este de maximă valoare diagnostică este justificată în cazurile indecis incadrabile şi la
pacienţii tineri. Valori > 250 ug/g au valoare diagnostică, iar cele < 40 ug/g, la
subiecţi netrataţi, exclud diagnosticul de boală Wilson (III).

Determinări speciale

Sunt rezervate în particular cazurilor cu ceruloplasminemie normală .

Coeficientul de incorporare a Cu în ceruloplasmină este propus ca

test evaluator direct în probarea defectului caracteristic bolii Wilson. Metoda rezumă
determinarea radioactivităţii serice la 1, 2 , 4, 24 şi 48 ore după ingestia de Cu
radioactiv. Raportat modelului fiziologic ( radioactivitate serică promptă după
absorbţie – eliminare hepatică , cu reapariţia radioactivităţii după incorporarea Cu în
ceruloplasmină şi relansarea serică), heterozigoţii exprimă un nivel uşor scăzut al
radioactivităţii prin comparaţie cu modelul wilsonian de progresivă prăbuşire a
radioactivităţii serice. Obţinerea radioizotopului (Cu-64, Cu-67) este dificilă iar
utilizarea Cu-65 neradioactiv şi determinarea prin spectroscopia de masă nu sunt
utilizabile de rutină. Suplimentar, evaluarea se relevă dificilă , neexistând criterii
valorice distinctive pentru subiecţii heterozigoţi.

Aspecte histopatologice .

Cu referire la relevanţa explorării histopatologice trebuie menţionat

că, în ciuda aserţiunii asupra valorii capital-probatorii a acesteia în bolile hepatice, în
microscopia optică diagnosticul de boală Wilson comportă adesea dificultăţi iar uneori
nu poate fi afirmat decât prin interpretarea seriată de specimene bioptice prelevate
dinamic.
La pacienţi asimptomatici, sunt acceptate cu instalare precoce
modificări minime dar sugestive : depozite periportale de glicogen, steatoză
microveziculară a hepatocitelor, infiltrate mononucleare periportale şi un marcat
pleiomorfism nuclear. Progresia afecţiunii completează tabloul histopatologic cu
infiltrate sporite ale racturilor portale, fibroză periportală, hiperplazie Kupfferiană şi
fibroză centrală, perivenulară.
In hepatita acută wilsoniană sunt întâlnite necroze individuale
hepatocitare, colestază minimă şi infiltrate limfocitare. Hepatita fulminantă este
caracterizată prin leziuni de steatoză microveziculară, necroze celulare coagulative,
celule kupffer pigmentate, colaps stromal, prezenţa de corpi Mallory
intracitoplasmatici, celularitate multinucleată şi proliferare ductală biliară. Hepatita
cronică activă exprimă balonizare hepatocitară, necroze focale tip piece-meal, nuclei
glicogenaţi, eroziuni ale limitantei periportale, infiltrate inflamatorii ale tractului port
şi fibroză. Ciroza, invariabil dezvoltată în evoluţia bolii, este de recunoaştere facilă
prin benzile de fibroză care delimitează nodulii de regenerare.
Explorările de histochimie (rhodanină, acid rubeanic, reactiv Timm)
pentru identificarea Cu sau complexelor Cu-proteină probează calitativ conţinutul
crescut de Cu hepatocitar. Trebuie menţionată relativitatea impresiilor pe marginea
acestor informaţii în cazul necrozelor extinse hepatocitare, când capitalul hepatic de
Cu tinde să diminue şi faptul că hepatocitele din cadrul nodulilor de regenerare adesea
nu întrunesc un capital de Cu sugestiv. Corolară este ideea că o coloraţie histochimică
negativă pentru Cu nu trebuie să excludă diagnosticul de boală Wilson.
Electronomicroscopic, modificările mitocondriale hepatocelulare sunt
relevante fără a fi specifice . Mitocondriile sunt de talie variabilă şi conţin corpi denşi
; crestele mitocondriale prezintă dilataţii polare, expresie a fenomenului de separare a
membranelor internă şi externă, iar spaţiile dintre creste apar neregulate. Detectarea
Cu incorporat la nivel lizozomal hepatocitar , corelată cuantificării Cu hepatic prin
spectrofotometria de absorbţie este suportivă diagnosticului precoce de boală Wilson.

Alte evaluări

Explorările imagistice neurologice (CT, RMN şi PET)

Tomografia computerizată (CT) şi rezonanţa magnetică nucleară

(RMN) pot oferi relaţii asupra modificărilor structurale ale ganglionilor bazali
encefalici, detectate uneori chiar anterior exprimării clinice a bolii.
Leziunile craniene evaluate computertomografic sunt bilaterale şi se
prezintă variabil. Pot fi sistematizate în două categorii : a) uşoare atenuări focale, bine
delimitate, în fantă, care interesează ganglionii bazali (în particular, putamenul) şi b)
atenuări uşoare interesînd arii largi în câmpul ganglionilor bazali, talamusului sau
nucleilor dinţaţi. Corespunzător ratei colapsului neuronal, pot fi deopotrivă constatate
semne de atrofie difuză cerebrală şi cerebelară şi o lărgire a cornului anterior al
ventriculilor laterali.
Rezonanţa magnetică nucleară se relevă cu o sensibilitate
superioară în detectarea precoce a leziunilor encefalice în boala Wilson. Sunt descrise
modificări focale identificabile în substanţa albă, puntea cerebrală şi nucleii cerebeloşi
profunzi. Leziunile sunt bilaterale şi se exprimă ca diminuări ale intensităţii
semnalului în T1 şi creşteri semnificative ale intensităţii acestuia în T2, corespondente
reducerii capitalului celular şi expansiunii gliale. Caracteristic este aspectul de ansablu
descris ca „faţă de panda gigant” realizat de intensitatea crescută a semnalului în aria
tegmentum-ului (excluzând nucleii roşii), cu păstrarea intensităţii semnalului în zonele
laterale ale părţii reticulate ale substanţei negre şi reducerea intensităţii coliculilor
superiori.
Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) relevă diminuarea
semnificativă a ratei de consum metabolic al glucozei la nivelul cerebelului şi
nucelilor striaţi şi o mai modestă diminuare a acesteia, la nivel cortical şi talamic.
Metoda evidenţiază şi o importantă reducere a activităţii dopa-decarboxilazei,
corectată după terapia chelatoare, ilustrativă alterărilor funcţionale ale mediaţiei
dopaminergice nigrostriatale.

Bilanţul neurologic specializat este justificat de polimorfismul

manifestărilor a căror cuantificare şi încadrare reclamă deprinderi şi cunoştinţe
specifice de aplicare a scalelor , atât în stadiile precoce de exprimare cât şi pe durata
supravegherii rezolutivităţii postterapeutice.

Considerând ponderea manifestărilor neurologice, recomandarea

evaluării complexe neurologice şi imagistice craniene (CT şi, cu deosebire RMN) se
justifică rezervată tuturor cazurilor cu simptomatologie evocatoare pentru boală
Wilson (III).

Evaluarea genetică

In prezent, este limitat disponibilă în medicina clinică şi se rezumă

doar la analiza comparată a pedigree-urilor folosind haplotipuri corespondente
polimorfismului genic. Investigaţia reclamă identificarea unui proband familial,
evaluat anterior clinic şi biochimic. In etape succesive se determină probandului şi
rudelor de gradul întâi mutaţiile sau haplotipul apreciind comparativ identitatea,
caracterul heterozigot sau absenţa modificărilor. Au fost identificate peste 200 mutaţii
ale genei ATP7B şi majoritatea pacienţilor sunt heterozigoţi cu mutaţii diferite ale
aceleiaşi alele, motiv pentru care analiza directă a mutaţiilor este obişnuit
neprofitabilă.

Recomandarea referă utilitatea diagnosticului genetic bazat, când

este posibil, pe analiza haplotipului aplicat ca metodă de screening familial al rudelor
de gradul întâi (III).

Particularităţi investigaţionale în diagnosticul bolii Wilson.

Sunt evocate de trei speţe clinice tangente relevării circumstanţiale a

bolii Wilson : hepatita cronică autoimună, steatoza hepatică şi insuficienţa hepatică
fulminantă.
 Hepatita cronică autoimună constituie în multe cazuri de boală
Wilson prima ipoteză diagnostică susţinută pe criterii clinice şi histopatologice.
Reevaluarea se impune în particular cazurilor identificate la vârsta copilăriei sau la
adulţi la care corticosteroizii nu confirmă rezultatele terapeutice scontate.
Steatoza hepatică rar exprimată la gradul severităţii manifestate în
steatohepatita nonalcoolică poate reprezenta prima încadrare diagnostică a bolii
Wilson.
Insuficienţa hepatică fulminantă trebuie considerată ca tablou clinic
cu evoluţie posibilă în cazul unei boli Wilson atunci când reuneşte anemie hemolitică
intravasculară Coombs-negativă, manifestări coagulopatice necorectate de tratamentul
parenteral cu vitamină K, sindrom hepatocitolotic modest , valori ale fosfatazei
alcaline normale sau substanţial scăzute, raport fosfatază alcalină/bilirubină <2 şi
instalarea rapid progresivă a insuficienţei renale, mai ales la persoane de sex feminin
la care manifestarea se regăseşte de două ori mai frecvent. Instalarea subsecventă unei
infecţii virale, administrării de medicaţie cu impact hepatotoxic sau unei hepatite acute
se constituie ca argumente suplimentare suspectării bolii Wilson.
Din perspectiva acestor fapte se impune recomandarea
investigării bolii Wilson în toate cazurile de hepatită autoimună încadrată la vârsta
copilăriei şi cele de vârstă adultă cu răspuns necorespunzător la corticoterapie (III)
precum şi în situaţia documentării modificărilor histopatologice de steatohepatită
nonalcoolică (IV) sau a manifestărilor de insuficienţă hepatică fulminantă asociind
hemoliză intravasculară Coombs-negativă, sindrom hepatocitolitic necorelat severităţii
clinice şi nivel scăzut al fosfatazei alcaline, cu raport fosfatază alcalină/bilirubină <2
(III).

Screening-ul familial

Modelul de transmitere autosomal recesivă probat al afecţiunii

impune evaluarea tuturor rudelor de gradul întâi al unui caz diagnosticat. Bilanţul
individual trebuie realizat complex, anamnestic (sindroame icterice, afecţiuni hepatice
calificate, manifestări neurologice), examen clinic analitic (inclusiv investigarea
inelului Kayser-Fleischer cu lampa cu fantă) şi umoral-biochimic detaliat (Cu seric,
ceruloplasmina, transaminazele serice, albuminemia, bilirubinemia directă şi indirectă,
eliminarea Cu urinar). Biopsia hepatică este justificată în toate cazurile cu
ceruloplasmină scăzută, probe funcţionale hepatice modificate şi absenţa inelului
Kayser-Fleischer.
Cu referire la screening-ul familial al bolii recomandarea este de
evaluare a tuturor rudelor de gradul întâi al oricărui pacient diagnosticat (II).
Stadializare

Corespondentă particularităţilor subliniate ale metabolismului Cu, istoria

naturală a afecţiunii consideră următoarele stadii :
Stadiul I - perioada iniţială de acumulare intrahepatică a Cu ;
Stadiul II - redistribuţia acută intrahepatică şi eliberarea Cu în circulaţie ;
Stadiul III - acumularea cronică a Cu în sistemul nervos şi alte ţesuturi
extrahepatice cu dezvoltarea tablourilor clinice ale afecţiunii ;
Stadiul IV - restabilirea terapeutică a echilibrului distribuţiei Cu.

Tratament

Cu o evoluţie invariabil fatală până în urmă cu o jumătate de secol,

boala Wilson este printre primele afecţiuni care au beneficiat de un tratament eficient
farmacologic. Resursele terapeutice au avut o dezvoltare progresivă de la primul agent
chelator utilizat începând cu anul 1951 (BAL – dimercaptopropanol). Perspectivele
evolutive au fost substanţial schimbate de identificarea terapiei chelatoare orale (D-
penicillamina), intrate în practica terapeutică cinci ani mai târziu. Sărurile de zinc
utilizate în blocarea absorbţiei intestinale a Cu şi transplantul hepatic ortotopic au
completat secvenţial posibilităţile terapeutice.

Fundamental patogenetic, tratamentul bolii Wilson este în principal

medical şi se substituie unei diete riguroase, raţional controlate şi utilizării medicaţiei
chelatoare de Cu.
Tratamentul dietetic vizează restricţionarea consumului alimentelor
cu un conţinut bogat în Cu. Evaluările analitice apreciază justificată limitarea
diferenţiată stadiilor evolutive ale bolii a consumului de preparate de ficat, fructelor de
mare (lobster, în special), ciocolatei, alunelor, ciupercilor, legumelor şi apei potabile
pentru care sunt identificate concentraţii înalte de Cu. Precauţiile dietetice raportate
sindroamelor clinice de insuficienţă hepatică şi retenţie hidro-salină sunt comune.
Tratamentul farmacologic utilizează în prezent principii cu
mecanisme de acţiune diferite : agenţii chelatori şi de blocare a absorbţiei Cu la
nivelul tubului digestiv.

D-penicillamina reprezintă cel mai folosit agent farmacologic în

tratamentul afecţiunii. Are acţiune chelatoare generală realizată de o grupare liberă
sulfhydryl. Efectul terapeutic este realizat prin eliminarea urinară de Cu şi inducţia de
matallothioneină. Are o resorbţie rapidă la nivelul tubului digestiv, limitată la
aproximativ 50% pentru prizele medicamentoase asociate meselor. In circulaţie se
prezintă deopotrivă sub formă legată proteic (80%) şi liberă (dimeri inactivi, cuplată
cu cysteina). Este excretată majoritar (peste 80%) la nivel renal, timpul de injumătăţire
relevându-se larg variabil (1,7 – 7 ore, în medie). Ameliorarea semnelor clinice de
boală hepatică apare în medie după 2-6 luni şi se consolidează pe durata primului an
de la iniţierea tratamentului. În fazele iniţiale de tratament, în 10-50% dintre cazuri
este posibilă agravarea simptomelor neurologice . Abandonarea tratamentului
determină progresia semnificativă a bolii hepatice cu instalarea în primul an a
insuficienţei hepatice. D-penicillamina prezintă efecte secundare diverse, în 20-30%
dintre cazuri relevându-se sever. In primele 1-3 săptămâni de la iniţierea
tratamentului, febra, erupţii cutanate, limfadenopatii, neutropenia şi trombocitopenia
pot apare ca expresie a unei hipersensibilităţi precoce şi impun suprimarea imediată a
medicaţiei. Pe durata tratamentului pot fi manifestate semne de nefrotoxicitate,
proteinurie care deasemenea justifică oprirea tratamentului. Manifestări asemănătoare
lupusului (hematurie, proteinurie, anticorpi antinucleari), sindrom Goodpasture,
trombocitopenii severe, aplazia medulară, manifestări dermatologice cu semnificaţie
toxică (elastosis perforans serpiginosa, pemfigus, lichen plan, stomatite) pot apare ca
efecte secundare tardive. Hipertardiv sunt posibile efecte adverse de ordin nefrotoxic,
reacţii alegice severem miastenia gravis, polimiozita, anosmia, retinita seroasă,
hepatotoxicitate (sideroză hepatică).
Tratamentul cu D-penicillamină comportă o toleranţă superioară în
varianta dozelor progresive, începând cu 250-500 mg/zi şi creşteri săptămânale cu 250
mg până la maximum 1500 mg/zi, administrate în 2-4 prize. Dozele de întreţinere
obişnuite sunt de 750-1000 mg/zi, în două prize. Pentru uzul pediatric, dozele indicate
sunt de 20 mg/Kgcorp/zi, în 2-3 prize. In toate situaţiile administrarea prizelor este
optim indicată cu o oră înainte sau la 2 ore după mese.
Tratamentul cu D-penicillamină se supraveghează prin determinarea Cu
urinar şi se adaptează pentru o eliminare eficace de 200-500 ug/zi.

Trientine (triethylene tetramine dihydrochloride – 2,2,2 – tetramina,

trien) reprezintă o familie de chelatori cu structură poliaminică, legarea Cu realizându-
se într-un complex stabil cu patru atomi de azot. Introdus în practica clinică în 1969,
trientine are o farmacocinetică insuficient cunoscută. Absorbţia la nivelul tubului
digestiv este modestă, fracţiile absorbite fiind metabolizate şi inactivate. Eliminarea
urinară are loc ca trien şi acetyltrien , metabolit al trienului, cu o capacitate de chelare
inferioară acestuia. Eliminările urinare de Cu, zinc şi fier sunt direct proporţionale cu
cele ale trienului urinar. Trienul este indicat în tratamentul bolii Wilson pentru
cazurile de intoleranţă la D-penicillamină sau la cele cu risc evaluat major pentru
efecte secundare redutabile (istoric de boală renală, splenomegalie, boli autoimune).
Agravarea semnelor neurologice la iniţierea tratamentului este apreciată mai puţin
frecventă. Tratamentul cu trientine are mai puţine efecte adverse (pancitopenii, anemii
sideroblastice). Dozele standard sunt de 750-1500 mg/zi, în 2-3 prize, similare dozelor
de întreţinere. Pentru uzul pediatric posologia este insuficient studiată ; sunt
recomandate 20 mg/Kgcorp/zi , în acelaşi număr de prize şi cu aceleaşi precauţii în
relaţie cu mesele. Instabilitatea chimică la temperaturi ambiante ridicate reclamă
condiţii particulare de stocare.
Normele de supraveghere a eficienţei terapeutice sunt identice celor
rezervate monitorizării tratamentului cu D-penicillamină.

Sărurile de zinc (acetatul de zinc) interferă cu absorbţia Cu la nivel

intestinal. Induc metallothioneina enterocitară, proteină bogată în cysteină cu
capacitate chelatoare pentru metale. Tropismul particular pentru Cu al
metallothioneinei la nivelul enterocitului determină reducerea transferului Cu în
circulaţia portală şi eliminarea fecală odată cu descuamarea enterocitară. Capacitatea
de inducere a metallothioneinei este exprimată şi la nivelul hepatocitului. Efectele
adverse sunt minime şi se limitează la acţiunea iritantă gastrică. Gluconatul şi sulfatul
de zinc sunt forme alternative cu o tolerabilitate sensibil mai bună. Cu apariţie
sporadică sunt descrise efecte hepatotoxice, imunosupresive, de reducere a
chemotactismului leucocitar, creşteri ale lipazei şi amilazelor serice. Preparatele sunt
recomandate ca tratament de întreţinere sau ca primă linie terapeutică la pacienţi
asimptomatici.
Dozele terapeutice zilnice sunt echivalente la 150 mg de zinc
elemental , administrate în 3 prize. Pentru uzul pediatric (masa corporală < 50 kg)
doza zilnică este de 75 mg în 3 prize
Eficienţa terapeutică este apreciată pe criterii clinice şi biochimice şi
este sugerată de eliminări urinare ale Cu < 75 ug/ 24 ore.

Tetrathiomolibdatul de amoniu reprezintă ultima resursă terapeutică

în rândul agenţilor chelatori , în curs de evaluare, rezervată şi scontat utilă ca
tratament iniţial al bolnavilor cu manifestări neurologice şi care nu par să comporte
agravări după iniţierea tratamentului. Dozele standard sunt de 120 mg/zi, în 6 prize.
Efectele secundare sunt reduse (anemii reversibile) . Nu este comercializat în prezent.

Antioxidantele sunt recomandate ca tratament adjuvant. Vitamina E

este obişnuit folosită, deocamdată fără dovezi suportive indicaţiei.

Cu referire la tratamentul bolii Wilson, pot fi reţinute

recomandările : a) pentru pacienţii simptomatici, tratamentul iniţial trebuie să un
agent chelator (D-penicillamina sau trientine) (II) ; b) tratamentul pacienţilor
asimptomatici şi de întreţinere a celor simptomatici trataţi poate fi cu doze,
corespunzător adaptate, de agenţi chelatori sau săruri de zinc (II).
Particularităţi terapeutice în boala Wilson

In acest cadru prezentăm punctual aspecte referitoare la norme de

atitudine terapeutică în relaţie cu ipostaze circumstanţiale ale afecţiunii.
Tratamentul bolnavilor asimptomatici. Cazurile identificate în screening-ul
familial la etapa asimptomatică sau presimptomatică beneficiază de tratamentul cu D-
penicillamină sau săruri de zinc, eficiente în prevenirea sau controlul progresiei
manifestărilor bolii. Utilitatea instituirii terapiei la vârste sub trei ani este neevaluată.

Tratamentul de întreţinere este rezervat cazurilor care prezintă după terapia

chelatoare o evoluţie stabilă (stare clinică bună, normalizarea transaminazelor şi
probelor funcţionale hepatice, valori normale ale concentraţiei Cu neincorporat în
ceruloplasmină şi cuprurie de 200-500 ug/24 ore sub tratament). Se realizează cu săruri
de zinc, efectiv active şi cu efecte adverse reduse. Tratamentul se aplică pe durată
nedefinită, întreruperea comportând riscul unor decompensări hepatice necontrolabile.

Tratamentul bolii Wilson în sarcină

Posibilitatea de a dezvolta o insuficienţă hepatică fulminantă la întreruperea
tratamentului afecţiunii pe durata sarcinii consacră principiul tratamentului continuu în
condiţiile nu sunt probate consecinţe asupra mamei şi fătului, deopotrivă. Tulburările
relaţionate naşterii sunt reduse, nu par să difere ca frecvenţă prin raportare la populaţia
generală şi nu prezintă particularităţi sugestive care să justifice suspectarea lor ca
dependente de tratamentul specific. Pentru gravidele la care se preconizează indicaţia
cesariană, o reducere cu 25-50% a dozei de agenţi chelatori folosită pe durata sarcinii
poate favoriza o mai bună cicatrizare şi este sugerată a atitudine terapeutică.

Tratamentul insuficienţei hepatice fulminante reclamă în cvasimajoritatea

cazurilor transplantul hepatic. Predictibilitatea evolutivă a acestor cazuri este dificilă iar
tentativele de cuantificare pe criterii de scor insuficient eligibile ca fundamentare. Intre
criteriile cu valoare prognostică sunt considerate valorile transaminazelor, bilirubinei şi
timpului de protrombină. Alternativele terapeutice de salvgardare a funcţiei renale
pretransplant ( plasmafereza, transfuzia de substituţie, hemofiltrarea , dializa sau
MARS-ul - molecular absorbent recycling system) sunt de considerat fără a a schimba
indicaţia transplantului.
Transplantul hepatic orthotopic se constituie ca unică indicaţie salvatoare
în cazul evoluţiei insuficienţei hepatice fulminante dar trebuie considerat şi în cazurile
de boală Wilson cu decompensare, refractare la tratamentul medical precum şi în
legătură cu tulburări neurologice severe raportate afecţiuniii . Corectează defectul
metabolic hepatic şi permite normalizarea capitalului de Cu în organele ţintă
extrahepatice, rata de supravieţuire fiind semnificativă chiar şi în cazul donorilor
intrafamiliali heterozigoţi. Nu este recomandat pentru tratamentul manifestărilor
extrahepatice refractare la tratament în contextul unei performanţe hepatice acceptabile.
Recomandări : a) transplantul hepatic se impune indicat în
insuficienţa hepatică fulminantă şi cazurile de boala hepatică severă refractare la terapia
chelatoare ; b) pe durata sarcinii, tratamentul trebuie continuat, o reducere a dozelor de
agenţi chelatori operată în ultimul trimestru de sarcină ; c) înafara transplantului
hepatic, tratamentul trebuie aplicat pe toată durata vieţii.
Bibliografie

1. Brewer GJ : Wilson disease. Medicine 1992, 71 : 139-164

2. Brewer GJ : Wilsons Disease. Current Treatment Options in
Neurology 2000 ; 2 : 193-204
3. Bull PC, et al. : The Wilson disease gene is a putative copper
transporting P-type ATPase similar to the Menkes gene. Nat Genet
1993 ; 5 : 327-337
4. Bowcock AM, et al. : Eight closely linked loci place the Wilson
disease locus within 13q14-q21. Am J Hum Genet Nov 1988 ; 43(5) :
664-674
5. Fink JK : Hepatolenticular degeneration (Wilsons disease).
Neurologist 2000 ; 5 : 171-185
6. Gow PJ, et al. : Diagnosis of Wilson s Disease : an experience over
three decades. Gut 2000 ; 46 : 415-419
7. Danks DM, et al. : Wilson s disease in adults with cirrhosis but no
neurological abnormalities. Br Med J 1990 ; 301 : 331-332
8. Tauber J, et al. : Pseudo-Kayser-Fleischer ring of the cornea
associated with non-Wilsonian liver disease. A case report and
literature review. Cornea 1993 ; 12 : 74-77
9. Thomas GR, et al. : The Wilson disease gene : spectrum of mutations
and their consequences. Nat Genet 1995 ; 9 : 210-217
10. Sen S, et al. : Albumin dialysis and Molecular Recirculating System
(MARS) for acute Wilson s disease. Liver Transpl 2002 ; 8 : 962-967
11.
12.Brewer GJ : Diagnosis and treatment of Wilsons disease. Semin
Neurol 1999 ; 19 : 261-270
13.Brewer GJ : Recognition, diagnosis and managemet of Wilsons
disease. Proc Soc Exp Biol Med Jan 2000 ; 223(1) : 39-46
14.Walshe JM : Copper : its role in the pathogenesis of liver disease.
Semin Liver Dis Aug 1984 ; 4(3) : 252-263
15.Sternlieb I. : Perspectives on Wilson s disease. Hepatology 1990 ; 12 :
1234-1239
16. Steindl P, et al. : Wilson s disease in patients presenting with liver
disease : a diagnostic challange. Gastroenterology 1997 ; 113 : 212-
218
17.Thomas GR, et al. : The Wilson disease gene : spectrrum of mutations
and their consequences. Nat Genet Feb 1995 ; 9(2) : 210-217
18. Huster D, et al. : Wilson disease. Internist (Berl) Jul 2005; 46(7) :
731-732
19. Akil M : Psychiatric and behavioral abnormalities in Wilsons disease.
Adv Neurol 1995 ; 65 : 171-178
20. Cox DW : Review : molecular approaches to inherited liver disease.
Focus on Wilsons disease. J Gastroenterol Hepatol 1997; 12 : S251-
S255
21. Brewer GJ, et al. : Initial therapy of Wilsons disease patients with
tetrathiomolybdate. Arch Neurol 1991 ; 48 : 42-47
22. Yuzbasiyan-Gurkan V, et al. : The treatment of Wilsons disease with
zinc :X. Intestinal metallothionein induction. J Lab Clin Med 1992 ;
120 : 380-386
23. Roberts EA, et al. : A Practical Guideline on Wilson Disease.
Hepatology June 2003 ; 1475-1492