Leziunea renală acută în sindromul nefrotic la copii

Sindromul nefrotic (SN) este una dintre cele mai frecvente boli ale rinichilor
depistate în copilărie și se caracterizează printr-un curs de recidivare. Au fost
raportate diverse complicații la copiii cu SN, inclusiv infecții, tromboembolism,
hipovolemie și leziuni renale acute (LRA). Există, în multe cazuri, o scădere modestă
a funcției renale la pacienții cu proteinurie activă datorită scăderii permeabilității
glomerulare care se îmbunătățește atunci când ei intră în remisie. Cu toate acestea,
leziunea renală acută mai pronunțată în sindromul nefrotic are o origine
multifactorială. Este, cel mai adesea, secundar hipovolemiei, medicamentelor
nefrotoxice și infecțiilor, deși pot fi observate și alte motive. În ultimii ani s-a
observat o creștere a incidenței LRA în SN. Există date limitate despre corelația dintre
LRA în SN la copii și rezultatele pe termen lung. O mai bună înțelegere a acestei
condiții din ce în ce mai frecvente va ajuta la îmbunătățirea rezultatelor pacientului
[1]. 

Sindromul nefrotic (SN) este una dintre cele mai frecvente boli de rinichi
observate în copilărie [2]. Se caracterizează prin proteinurie grea, hipoalbuminemie și
anasarca și are, în general, un curs de remitere recidivant. Copiii cu SN au riscul de a
dezvolta complicații precum infecția, tromboembolismul venos (TE), hipovolemie și
leziuni renale acute (LRA) [3].  În timp ce infecțiile și TE pot fi parțial explicate prin
proteinuria semnificativă observată în SN, LRA în SN este mai complicat de
explicat. Este de origine multifactorială și poate fi secundară epuizării volumului
intravascular, necrozei tubulare acute, nefritei interstițiale, medicamentelor
nefrotoxice, infecțiilor sau trombozei venei renale [4].

Până în ultimii ani, majoritatea informațiilor despre epidemiologia LRA din SN

proveneau din rapoartele de caz. Un studiu recent realizat de Rheault  folosind date
din Healthcare Cost and Utilization Project Kids' Inpatient Database (HCUP-KID) a
raportat o creștere cu 158% a frecvenței spitalizărilor cu SN complicate cu LRA între
2000 și 2009 [5]. Frecvența spitalizărilor secundare altor complicații observate cu SN
precum infecția și TE a rămas stabilă în aceeași perioadă.  Având în vedere riscul
rezultatelor adverse pe termen lung în urma LRA la copii, este important să se
înțeleagă mai bine problema.

Epidemiologie

Leziunea acută renală este mai frecvent raportată la adulții cu SN idiopatic. Una

dintre cele mai răspândite recenzii pe această temă a fost realizată de Smith și
Havslett [6]. Au analizat 79 de cazuri de insuficiență renală acută (IRA), care a afectat
75 de pacienți, raportate în literatura de specialitate din 1966. Vârsta medie a
pacienților în raportul lor a fost de 58 de ani, iar IRA a fost documentată în medie la
29±5 zile de la debutul sindromului nefrotic. Paisprezece pacienți au murit de uremie
sau au necesitat dializă cronică și 3 au fost pierduți din urmărire. La pacienții care au
avut restabilirea funcției renale (n- 58), IRA a durat 7 săptămâni.  De asemenea, ei au
remarcat că, deși IRA a fost adesea atribuită epuizării volumului, starea majorității
pacienților nu s-a îmbunătățit după corectarea deficitului de volum, iar 60% din cazuri
au prezentat modificări histopatologice în concordanță cu necroza tubulară acută
(NTA). 

Un studiu mai recent realizat de Chen et al.  au analizat 277 de pacienți cu

sindrom nefrotic idiopatic [7]. Aceștia au definit LRA folosind criteriile (RIFLE) care
includ riscul disfuncției renale (R), leziuni ale rinichiului (I), eșecul funcției renale
(F), pierderea funcției renale (L) și boala renală în stadiu terminal (E). În cohorta lor,
în general, 95 (34%) pacienți aveau LRA dintre care 51 (18%) cu stadiul RIFLE
(R); 24 (9%) cu stadiul RIFLE (I); și 20 (7%) pacienți cu insuficiență în stadiul
RIFLE (F).  Recuperarea funcției renale a fost observată în 94-100% în cele trei
grupuri.  LRA mai severă a fost asociată cu mai mult timp pentru a obține remiterea și
ratele mai mici de remitere completă. Hipoalbuminemia severă, vârsta înaintată și
sexul masculin au fost identificate drept factori de risc ai LRA în analiza regresiei
logistice.

La copii, în mod normal, în SN s-au raportat rate mai mici de LRA, deși acest
lucru poate fi în parte legat de definițiile utilizate. Studiile mai vechi care descriu
agravarea mai severă a funcției renale sau IRA raportează un număr mai mic în
comparație cu studiile care utilizează definițiile mai noi standardizate ale LRA. Un
studiu polonez a raportat IRA la 8/1006 (0,8%) copii cu SN idiopatic [8]. Ei au
observat că hipoalbuminemia semnificativă, prezența infecției și cursul sever al
sindromului nefrotic au fost factori de risc importanți pentru dezvoltarea IRA. Un
studiu mai recent bazat pe datele din HCUP-KID pentru anii 2006 și 2009 a arătat că
8% din spitalizări la copii cu SN aveau un diagnostic asociat de IRA [9]. 

Într-un singur studiu dintr-un centru din India, Sharma și colab. Au analizat LRA
la 355 de copii cu SN. Ei au definit LRA folosind modificarea pediatrică a criteriilor
RIFLE (p-RIFLE) [10]. Incidența generală a LRA a fost de 23,7%; dintre care 11,2,
7,9 și 4,5% copii au avut p-RIFLE în stadiile R, I și, respectiv, F. Infecția, expunerea
la medicamente nefrotoxice și sindromul nefrotic rezistent la steroizi (SRNS) au fost
principalii factori de risc pentru dezvoltarea LRA. The Midwest Pediatric Nefrology
Consortium (MWPNC) a evaluat copiii cu SN din 17 centre. Utilizând aceeași
definiție p-RIFLE, LRA a fost stabilită la 58,6% din 336 de copii și 50,9% din 615
spitalizări (27,3% în stadiul R, 17,2% în stadiul I și 6,3% în stadiul F) [3]. Au fost
raportați factori de risc similari cu studiul anterior. 

Un alt studiu retrospectiv pe 16 copii cu sindrom nefrotic rezistent la steroizi,

tratați cu inhibitori de calcineurină (CNI) steroid, a observat că 13/16 pacienți (81,3%)
au avut cel puțin un episod de LRA [11].  Numărul mediu de episoade de LRA a fost
de 2,1±1,5 în general. 

Tabelul 1 rezumă rapoartele recente privind epidemiologia AKI la copiii cu SN

[1].
Tabelul 1. Rezumatul studiilor epidemiologice recente la copii cu sindrom nefrotic și
leziune renală acută

Fiziopatologia leziunii renale acute

Tradițional au fost raportate câteva grade de disfuncție renală la copiii cu

SN. Rapoartele inițiale au descris 10-20% pacienți cu uree crescută în sânge la
prezentare [12]. Ulterior, Studiul internațional al bolilor renale la copii a raportat că
32% din copiii cu boală cu modificări minime (MCD) și 40% dintre cei cu
glomeruloscleroză segmentară focală (FSGS) au avut niveluri de creatinină serică >
de percentila 95% a controalelor adaptate la vârstă [13]. Există o atenționare la
utilizarea creatininei la copiii cu SN.  Secreția tubulară a creatininei este foarte mare
în prezența proteinuriei avansate care poate duce la supraestimarea ratei de filtrare
glomerulară (RFG) în mod semnificativ [14]. Aceasta este încă una din limitările
utilizării creatininei pentru diagnosticul LRA. Există adesea o întârziere a leziuni ca
urmare a creșterii creatininei care poate fi mușamalizată de prezența unei
supraîncărcări de fluide care duce la supraestimarea funcției renale [15].
 Disfuncția renală în SN este, în general, reversibilă.  Buhlin a raportat rata de
filtrare glomerulară deficitară (RFG) prin clearance-ul inulinei la debutul sindromului
nefrotic la șase din 13 copii [16]. Cursul clinic al acestor copii nu s-a diferențiat de cel
al celorlalți pe parcursul unei urmăriri de 1-7 ani și niciunul nu a avut o scădere a
RFG mai târziu în cursul întreruperii. Această disfuncție renală reversibilă este parțial
mediată de procesul de fuziune a podocitelor [17]. Unul din studiile inițiale efectuate
de Berg și Bohlin a analizat hemodinamicile renale la 16 copii cu boală cu modificări
minime verificate prin biopsie [18]. Aceștia au studiat clearance-ul inulinei și acidului
para-amino hippuric (PAH) în faza proteinurică și non-proteinurică a SN și au
remarcat că RFG și fracția de filtrare (FF) au fost semnificativ reduse în faza de
proteinurie în comparație cu controalele, în timp ce clearance-ul PAH a fost
normal. Aceiași pacienți, în timp ce erau în remisie și în absența proteinuriei, RFG și
FF au fost semnificativ la valori normale și respectiv peste valori normale, iar
clearance-ul PAH a rămas neschimbat. Ei au ajuns la concluzia că clearance-ul
normal al PAH în prezența proteinuriei a exclus hipovolemia ca fiind cauza RFG
redusă și au postulat că RFG scăzută se datora probabil permeabilității glomerulare
reduse și / sau suprafeței reduse de filtrare. Studiile ulterioare au arătat că procesul de
fuziune a podocitelor duce la scăderea frecvenței fracției de filtrare [17]. Aceasta
reduce permeabilitatea peretelui capilar glomerular la apă și solutii mici precum
creatinina. Reducerea permeabilității hidraulice datorată scăderii frecvenței fracției de
filtrare a fost ulterior arătată și în alte studii [19]. Reducerea permeabilității
glomerulare contribuie la reducerea RFG la majoritatea pacienților cu SN [4].

Ipoteza tradițională de „ subumplere” și volumul de sânge efectiv redus nu se mai

crede a fi responsabil pentru reducerea RFG. În timp ce majoritatea acestor pacienți
au o presiune oncotică plasmatică scăzută, există, de asemenea, o presiune interstițială
crescută, împreună cu un flux limfatic crescut care menține un volum normal de sânge
[4]. Numeroase studii au arătat că, în absența unui tratament diuretic prelungit,
majoritatea pacienților cu SN nu au redus volumul de sânge circulant [20]. 
 Similar cu ipoteza de subumplere, alte mecanisme postulate pentru LRA în SN nu
au rezistat testului timpului. Un astfel de mecanism a fost filtrarea scăzută din
presiunea intratubulară ridicată secundară cauzată de structura proteică.  Koomans a
sugerat că, la debutul recidivei, scurgerea puternică a albuminei glomerulare ar putea
duce la obstrucția tubulară. Acest lucru a fost raportat și la doi pacienți cu sindrom
nefrotic care au progresat rapid spre insuficiență renală. Histologia renală la acești
pacienți a arătat o mulțime de proteine mari în tubii corticali dilatați împreună cu
umflarea podocitelor. Se presupune că structura și precipitatul proteic din capsula
Bowman conțineau proporții variate de albumină și globulină, dar nici o proteină
Tamm-Horsfall și tubulele nu au arătat modificări ale compresiei din turnare [21]. O
altă teorie, „nefrosarca”, a sugerat că edemul interstițial în SN a indus colapsul
tubular. În anumite serii a fost raportată leziunea tubulară ischemică și necroză
tubulară, dar mecanismul de bază rămâne neclar. 

Fujigaki și colegii săi au analizat schimbările de celule tubulare la 37 de pacienți

adulți cu boală cu modificări minime [22]. Treisprezece pacienți (35,1%) aveau LRA
prin boala renală: Ghidurile de practică clinică pentru Îmbunătățirea rezultatelor
globale (KDIGO) pentru criteriile LRA în momentul biopsiei renale (33). Ambele
grupuri au fost similare în ceea ce privește vârsta lor, istoricul hipertensiunii arteriale,
utilizarea diureticelor, proteinurie și albumina serică. În timp ce markerii de leziune
tubulară (N-acetil-B-D-glucozaminidaza urinară și alpha1-microglobulină urinară) au
fost crescute în ambele grupuri, acestea au fost semnificativ mai mari la pacienții cu
LRA. De asemenea, aceștia au analizat expresia imunohistochimică a vimentinei ca
un marker al leziunii tubulare și au observat că tubii vimentin-pozitivi au fost măriți
în ambele grupuri, dar zona tubulară vimentin-pozitivă pe arca interstițială a fost
semnificativ crescută în grupul LRA. Ei au ajuns la concluzia că leziunile tubulare
proximale au fost observate la pacienții cu boală cu modificări minime fără disfuncție
renală și au fost mai severe în prezența disfuncției renale și LRA.
 Un studiu relativ recent a postulat că adulții cu LRA în boala cu modificări
minime pot avea insuficiență circulatorie tranzitorie la debutul sindromului nefrotic
[7].  Chen și colab.  a studiat 55 de adulți cu boală cu modificări minime și a constatat
că cei cu LRA aveau tensiune arterială mai ridicată și un nivel mai mic de albumină
serică decât grupul non-LRA. Biopsia lor a scos la iveală efectele mai severe ale
subțierii membranei bazale, edemului interstițial și aplatizarea epiteliului tubular. De
asemenea, au găsit o expresie crescută a endotelinei 1 în tuburile și glomerulii
pacienților cu LRA decât la cei fără. Întrucât endotelina 1 este un vasoconstrictor care
acționează asupra vascularizării renale și reduce fluxul de sânge și RFG, ei au emis
ipoteza că a existat vasoconstricție și ischemie la debutul proteinuriei și că a fost o
complicație reversibilă observată la un subset de pacienți.

Etiologia AKI în sindromul nefrotic

Hipovolemie

Aceasta poate fi secundară diareei, vomelor sau diurezei excesive, în special în

apariția hipoalbuminemiei. 

Infecțiile

Infecțiile sunt un trigger frecvent pentru LRA în SN. Un singur studiu din
Pakistan, care a analizat 119 copii cu SN care au dezvoltat LRA, a raportat că
infecțiile au fost responsabile pentru 56% din cazuri [23]. Aceasta a inclus peritonita
bacteriană spontană, gastroenterita acută, sepsisul și pneumonia. În studiul lui Rheault
et al.  copiii cu infecție au de două ori mai multe șanse să dezvolte LRA decât copiii
fără infecție. Conform unei revizuiri, peritonita a fost evenimentul declanșator pentru
4/8 cazuri de LRA raportate [24]. Autorii au emis ipoteza că peritonita poate agrava
hemodinamicile intra- și extrarenale printr-o producție crescută intraperitoneală de
citochine precum factorul de necroză tumorală-α și interleukina-6. 
Medicamente nefrotoxice

Expunerea nefrotoxică este o cauză frecventă a LRA la copiii cu SN [3]. Rheault

și colegii au arătat că mai mult de jumătate din toate spitalizările la copiii cu SN au
fost frecvent complicate de cel puțin o expunere la medicamente nefrotoxice în timpul
șederii în spital, iar 20% au fost expuse la cel puțin două medicamente nefrotoxice.
Medicamentele obișnuite au inclus inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
(ACE-Is), inhibitori de calcineurină (CNIS) și antibiotice nefrotoxice. Creșterea
numărului de medicamente nefrotoxice, zilele de expunere și intensitatea expunerii
sunt asociate cu un risc mai mare pentru LRA [3]. 

Alte cauze mai puțin frecvente includ tromboza venei renale, nefrită interstițială
acută sau leziuni tubulare acute [3, 4]. Rareori un pacient poate prezenta
glomerulonefrită rapid progresivă (GN) și sindrom nefrotic. Acest lucru nu este
frecvent întâlnit în SN idiopatic și este adesea secundar lupusului eritematos sistemic,
nefropatiei membranoase sau GN membranoproliferative. Acești pacienți au un
sediment urinar activ (celule roșii, turnare granulară și celulară) și biopsia lor poate
prezenta o glomerulonefrită în semilune.  LRA poate fi observată, de asemenea, la
pacienții cu forma colapsă de glomeruloscleroză focală segmentară (FSGS), care este
secundară atât leziunii glomerulare cât și tubulare.

Abordarea diagnosticului

Evaluarea copiilor care prezintă LRA și SN depinde de prezentarea clinică, de

severitatea LRA și dacă este cunoscută cauza sindromului nefrotic. 

Majoritatea copiilor, cu boală cu modificări minime presupuse, au nevoie doar de

un istoric detaliat și de examinare, împreună cu laboratoarele de bază pentru a stabili
cauza LRA. Un subset foarte mic va avea nevoie de o biopsie renală ca parte a
evaluării lor inițiale. De obicei, o biopsie este justificată dacă pacientul are
caracteristici atipice care pot sugera un diagnostic alternativ, cum ar fi GN în
seminulă (sediment urinar activ) sau forma colaps de FSGS. De asemenea, biopsia
poate fi luată în considerare dacă copilul nu are factori de risc evidenti pentru
dezvoltarea LRA și nu răspunde la măsurile terapeutice standard (resuscitarea în
volum, întreruperea medicamentelor nefrotoxice, tratamentul infecției). 

În ultimii ani, lipocalina asociată cu gelatinaza neutrofilă (NGAL) a apărut ca un

biomarker util pentru diagnosticul precoce al LRA [25].  NGAL este o proteină mică
exprimată în neutrofile și epitelii diferite, în special segmentele nefronice distale ale
rinichiului și expresia acestuia este reglată ca răspuns la leziuni renale [25].  În teorie,
poate ajuta la diferențierea dintre LRA prerenală și LRA intrinsecă / structurală [3]. 
Cu toate acestea, la pacienții cu SN, nu a fost utilizat pentru această indicație
particulară.  Există unele studii care arată o creștere a NGAL la pacienții cu rezistență
la steroizi sau toxicitate pentru ciclosporină [26, 27]. În viitor, este posibil ca
biomarkerii mai noi să nu poată fi descoperiți pentru a facilita diagnosticul precoce și
fenotiparea mai precisă a LRA pentru a îmbunătăți managementul.

Managementul

Managementul LRA este în mare parte suportiv. LRA ușoară, care poate fi
observată la debutul SN, împreună cu edemul și proteinuria, se rezolvă adesea pe
măsură ce pacientul intră în remisie cu steroizi. Cei care prezintă o epuizare a
volumului intravascular, infecție sau medicamente nefrotoxice răspund la gestionarea
adecvată a factorilor incitanti.  În timp ce înlocuirea volumului îi ajută pe cei care au o
epuizare a volumului intravascular, perfuziile cu albumină nu s-au dovedit a fi
benefice pentru managementul LRA.  Adesea se pierde imediat în urină și nu
îmbunătățește nici albumina serică și nici funcția renală. 

Rezultat

Majoritatea pacienților, în special cei care aveau LRA ușoară în legătură cu

permeabilitatea glomerulară afectată, se recuperează până la funcția renală normală,
pe măsură ce intră în remisie sindromul nefrotic. Cu toate acestea, întrucât frecvența
LRA pare să crească, împreună cu o expunere crescută la medicamente nefrotoxice,
există o îngrijorare tot mai mare cu privire la efectele pe termen scurt și lung ale LRA
la această populație de pacienți [3].

În raportul The Midwest Pediatric Nephrology Consortium (MWPNC), 12 copii

(2%) au necesitat dializă [3].  Durata spitalizării a fost mai lungă la copiii cu LRA și a
crescut odată cu severitatea LRA [3]. Acești copii aveau, de asemenea, mai multe
șanse să necesite îngrijire în ATI. Sharma și colab.  a raportat că timpul mediu de
recuperare a functiei renale a crescut odată cu severitatea LRA, variind de la 15± 2
zile pentru LRA stadiul R până la 28±5 zile pentru LRA stadiul F [28]. 

Copiii cu SN, în special cei care sunt rezistenți la steroizi și care necesită
tratament cu inhibitori de calcineurină au riscul de a dezvolta BCR progresivă [3]. În
ultimii ani, a crescut gradul de conștientizare a LRA cu BCR continuum. Cu toate
acestea, există date limitate despre legătura dintre LRA în SN și progresia către BCR. 

Într-o analiză a rezultatelor pe termen scurt în urma LRA, Yaseen și colab.  a

raportat recuperarea funcției renale la 3 luni la 65/119 copii (56%) [23]. Dintre restul,
5 pacienți au murit și 49 (41,2%) au dezvoltat diferite grade de BCR. Acest lucru a
inclus 17 (14,3%) pacienți cu stadiu 2 de BCR, 18 (15,1%) stadiul 3 BCR, 10 (8,4%)
până la stadiul 4 și 4 (  3,4%) cu stadiul 5 al BCR / boala renală în stadiul
final. Factorii asociați cu evoluția LRA în BCR în acest studiu au fost sindromul
nefrotic steroid rezistent, glomeruloscleroza focală segmentară pe histopatologie,
consumul de ciclosporină și LRA secundar toxicității medicamentelor. 

Beins și Dell au raportat că creatinina a revenit la nivelul inițial în 71% din

episoadele LRA, în timp ce restul au adoptat o nouă linie de bază [11]. În studiul lor,
6/16 pacienți (37,5%) au dezvoltat boală renală în stadiu final (ESRD) în timpul unei
urmăriri medii de 6,6 ani.  Numărul mediu de episoade de LRA timp de un an de
urmărire a pacientului a fost asociat semnificativ cu dezvoltarea boli renale în stadiu
final.  RFG estimată a fost asociată invers cu un număr mediu mai mare de episoade
de LRA.

Concluzie

O scădere a RFG din cauza scăderii permeabilității glomerulare nu este

neobișnuită în SN și poate să nu aibă implicații pe termen lung. Cu toate acestea, pare
să existe o creștere a ratelor LRA în ultimii ani. Având în vedere prevalența destul de
ridicată a SN în copilărie și ratele aparent crescânde ale LRA, medical trebuie să fie
capabil să recunoască și să gestioneze LRA în timp util pentru a preveni complicațiile
în viitor. Rezultatele adverse au fost raportate pe termen lung în urma LRA din alte
cauze. Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina corelațiile dintre LRA în
SN pediatric și rezultatele pe termen lung.
 Bibliografie

[1] Front. Pediatr., 14 January 2019, Acute Kidney Injury in Nephrotic Syndrome,
Shina Menon, Division of Nephrology, Department of Pediatrics, University of
Washington School of Medicine, Seattle Children's Hospital, Seattle, WA, United
States

[2] Eddy AA, Symons JM. Nephrotic syndrome in childhood. Lancet (2003) 362:629-

39. doi:10.1016/S0140-6736 (03)14184-0

[3] Rheault MN, Zhang L, Selewski DT, Kallash M, Tran CL, Seamon M, et al. AKI
in children hospitalized with nephrotic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol. (2015)
10:2110–8. doi:10.2215/CJN.06620615

[4] Meyrier A, Niaudet P. Acute kidney injury complicating nephrotic syndrome of

minimal change disease. Kidney Int. (2018). 94:861–9.doi:10.1016/j.kint.2018.04.024

[5] Rheault MN, Wei CC, Hains DS, Wang W, Kerlin BA, Smoyer WE. Increasing
frequency of acute kidney injury amongst children hospitalized with nephrotic
syndrome. Pediatr Nephrol. (2014) 29:139–47. doi: 10.1007/s00467-013-2607-4

[6] Smith JD, Hayslett JP. Reversible renal failure in the nephrotic syndrome. Am J
Kidney Dis. (1992) 19:201–13. doi: 10.1016/S0272-6386(13)80001-7

[7] Chen T, Lv Y, Lin F, Zhu J. Acute kidney injury in adult idiopathic nephrotic
syndrome. Renal Fail. (2011) 33:144–9. doi:10.3109/0886022X.2011.553301

[8] Kilis-Pstrusinska K, Zwolinska D, Musial K. Acute renal failure in children with

idiopathic nephrotic syndrome. Pol Merkur Lekarski (2000) 8:462–4.

[9] Gipson DS, Messer KL, Tran CL, Herreshoff EG, Samuel JP, Massengill SF, et al.
Inpatient health care utilization in the United States among children, adolescents, and
young adults with nephrotic syndrome. Am J Kidney Dis. (2013) 61:910–7. doi:
10.1053/j.ajkd.2012.12.025
[10] Akcan-Arikan A, Zappitelli M, Loftis LL, Washburn KK, Jefferson LS,
Goldstein SL. Modified RIFLE criteria in critically ill children with acute kidney
injury. Kidney Int. (2007) 71:1028–35. doi: 10.1038/sj.ki.5002231

[11] Beins NT, Dell KM. Long-term outcomes in children with steroid-resistant
nephrotic syndrome treated with calcineurin inhibitors. Front Pediatr. (2015) 3:104.
doi: 10.3389/fped.2015.00104

[12] White RH, Glasgow EF, Mills RJ. Clinicopathological study of nephrotic
syndrome in childhood. Lancet (1970) 1:1353–9. doi: 10.1016/S0140-
6736(70)91268-7

[13] Churg J, Habib R, White RH. Pathology of the nephrotic syndrome in children: a
report for the International Study of Kidney Disease in Children. Lancet (1970)
760:1299–302. doi: 10.1016/S0140-6736(70)91905-7

[14] Carrie BJ, Golbetz HV, Michaels AS, Myers BD. Creatinine: an inadequate
filtration marker in glomerular diseases. Am J Med.(1980) 69:177–82. doi:
10.1016/0002-9343(80)90376-9

[15] Sutherland SM, Kwiatkowski DM. Acute kidney injury in children. Adv Chronic
Kidney Dis. (2017) 24:380–7. doi: 10.1053/j.ackd.2017.09.007

[16] Bohlin AB. Clinical course and renal function in minimal change nephrotic
syndrome. Acta Paediatr Scand. (1984) 73:631–6. doi: 10.1111/j.1651-
2227.1984.tb09987.x

[17] Bohman SO, Jaremko G, Bohlin AB, Berg U. Foot process fusion and
glomerular filtration rate in minimal change nephrotic syndrome. Kidney Int. (1984)
25:696–700. doi: 10.1038/ki.1984.76

[18] Berg U, Bohlin AB. Renal hemodynamics in minimal change nephrotic

syndrome in childhood. Int J Pediatr Nephrol. (1982) 3:187–92.
[19] Drumond MC, Kristal B, Myers BD, Deen WM. Structural basis for reduced
glomerular filtration capacity in nephrotic humans. J Clin Invest. (1994) 94:1187–95.
doi: 10.1172/JCI117435

[20] Eisenberg S. Blood volume in persons with the nephrotic syndrome. Am J Med
Sci. (1968) 255:320–6. doi: 10.1097/00000441-196805000-00007

[21] Venkataseshan VS, Faraggiana T, Grishman E, Marquet E, Churg J. Renal

failure due to tubular obstruction by large protein casts in patients with massive
proteinuria. Clin Nephrol. (1993) 39:321–6.

[22] Fujigaki Y, Tamura Y, Nagura M, Arai S, Ota T, Shibata S, et al. Unique

proximal tubular cell injury and the development of acute kidney injury in adult
patients with minimal change nephrotic syndrome. BMC Nephrol. (2017) 18:339. doi:
10.1186/s12882-017-0756-6

[23] Yaseen A, Tresa V, Lanewala AA, Hashmi S, Ali I, Khatri S, et al. Acute kidney
injury in idiopathic nephrotic syndrome of childhood is a major risk factor for the
development of chronic kidney disease. Renal Fail. (2017) 39:323–7. doi:
10.1080/0886022X.2016.1277743

[24] Cavagnaro F, Lagomarsino E. Peritonitis as a risk factor of acute renal failure in

nephrotic children. Pediatr Nephrol. (2000) 15:248–51. doi: 10.1007/s004670000415

[25] Devarajan P. Biomarkers for the early detection of acute kidney injury. Curr
Opin Pediatr. (2011) 23:194–200. doi: 10.1097/MOP.0b013e328343f4dd

[26] Devarajan P. Biomarkers for the early detection of acute kidney injury. Curr
Opin Pediatr. (2011) 23:194–200. doi: 10.1097/MOP.0b013e328343f4dd

[27] Gacka E, Zyczkowski M, Bogacki R, Paradysz A, Hyla-Klekot L. The

Usefulness of Determining Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin Concentration
Excreted in the Urine in the Evaluation of Cyclosporine A Nephrotoxicity in Children
with Nephrotic Syndrome. Dis Markers (2016) 2016:6872149. doi:
10.1155/2016/6872149

[28] Sharma M, Mahanta A, Barman AK, Mahanta PJ. Acute kidney injury in
children with nephrotic syndrome: a single-center study. Clin Kidney J. (2018)
11:655–8. doi: 10.1093/ckj/sfy024