Capitolul 61 (pag.

1927)
Deficitul și excesul vitaminei A
Prezentare generală a vitaminei A
Vitamina A este un micronutrient solubil în grăsimi care nu poate fi sintetizat
de novo de către mamifere; deci este un factor dietetic obligatoriu. Termenul de
vitamina A este utilizat în general pentru a se referi la un grup de compuși care
posedă activitatea biologică a trans retinolului (Fig. 61.1). Ca micronutrient solubil
în grăsimi, vitamina A este recunoscută ca fiind esențială pentru toate vertebratele
pentru vederea normală, reproducere, diferențierea celulelor și a țesuturilor și
funcțiile sistemului imunitar. Vitamina A joacă roluri critice în dezvoltarea nou-
născuților. Este necesar pentru dezvoltarea embrionară normală, hematopoieză,
răspuns imun, metabolism și creșterea și diferențierea multor tipuri de celule.
Vitamina A poate fi obținută din dietă din vitamina A preformată (estinii
retinilici, cum ar fi palmitatul de retinil) în principal în alimentele de origine
animală. Măruntaiele (în special ficatul, rinichii) sunt foarte bogate în vitamina A,
în timp ce carnea, laptele și brânza conțin niveluri moderate. Alte surse de
vitamina A includ mai multe carotenoide cu provitamina A, care se găsesc în mod
natural în multe fructe și legume, în special legumele galben-portocalii (dovleac,
dovlecei, cartof dulce) și legumele verzi cu frunze ( frunze de sveclă, spanac,
broccoli). Unul dintre cele mai bogate carotenoide este B-carotenul. a-carotenul și
carotenoizii oxigenati, cum ar fi criptoxantina B, care se găsesc în portocale, au și
activitate de vitamina A, cu o bioactivitate mai mică. În organism, acești
precursori sunt utilizați pentru sinteza 2 metaboliți esențiali ai vitaminei A. Acidul
retinoic all-trans este forma necesară pentru diferențierea celulară și reglarea
transcripției genice și este cea mai bioactivă formă a vitaminei A; 11-cis retinalul
este forma necesară vederii ca cromofor absorbant de lumină al pigmenților vizuali
rodopsina și iodopsina.

Metabolismul vitaminei A
Compușii cu vitamina A din alimente trebuie mai întâi eliberați prin procese
digestive normale. Esterii retinilici trebuie mai întâi hidrolizați în lumenul
intestinal pentru a elibera retinolul neesterificat pentru absorbție de-a lungul
barierei mucoaselor. Odată ajuns în enterocit, cea mai mare parte a retinolului este
reesterificată, formând noi esteri retinilici pentru includerea în chilomicroni.
Aproximativ 70-90% din vitamina A preformată din dietă este absorbită cu
condiția să existe 10 g grăsime în mâncare; altfel eficiența de absorbție este mai
mică. Tulburările intestinale cronice sau malabsorbția lipidelor pot duce la
deficiență de vitamina A. Carotenoidele provitaminei-A sunt transportate din
lumenul intestinal în enterocite de către transportatori specifici, apoi sunt
încorporate intacte în chilomicroni sau clivate pentru a forma retinal, un precursor
pentru retinol; B-carotenul devine retinol prin acest proces. Eficiența estimată a
absorbției carotenoidelor este de 20-50%, mai mică decât în cazul vitaminei A
preformate. Mai mult, eficiența este redusă atunci când statutul de vitamina A al
organismului este ridicat și, deoarece statutul de vitamina A poate varia, există o
variabilitate interindividuală semnificativă în absorbție eficienţă. Enzima de clivaj
a carotenului B-caroten monooxigenaza, prezentă în enterocit și în alte țesuturi la
niveluri inferioare, prezintă anumite polimorfisme cu un singur nucleotid (SNPS)
care, cel puțin in vitro, reduc eficiența conversiei B-carotenului în retinol. Studiile
clinice sugerează un efect similar in vivo.
După ce retinolul este esterificat în enterocit, esterul retinil este apoi ambalat în
chilomicroni, care sunt secretați în vasele limfatice, intră în circulația sistemică și
sunt apoi transportați și preluați de către diverse țesuturi. Atunci când nivelul de
vitamina A este adecvat, la majoritatea mamiferelor, inclusiv la om, ficatul este
principalul loc al absorbției și depozitării chilomicronului-vitaminei A, cu niveluri
potențial ridicate de esteri retinilici din celulele stelate hepatice (HSCS). Deoarece
starea de vitamina A se deteriorează în intervalul deficitar, depozitele de vitamina
A sunt mobilizate de la HSCS, astfel încât retinolul eliberat poate fi preluat și
utilizat de țesuturile extrahepatice. Retinolul circulant este legat de o proteină de
transport specifică, proteina de legare a retinolului (RBP), care la rândul său se
leagă de proteina de transport a hormonului tiroidian, transtiretina (TTR): acest
complex livrează retinol plasmatic (precum și hormonul tiroidian) la un număr
mare de țesuturi țintă de vitamina A. Mediatorul fiziologic major al absorbției
retinolului de către celule în multe țesuturi este Stra6, o proteină de domeniu
multitransmembran exprimată pe scară largă, care funcționează ca un receptor de
suprafață celulară pentru retinol legat de RBP. Stra6 nu este exprimat în mod
semnificativ în ficat, dar un receptor omolog poate efectua funcție similară. În
țesuturile țintă, retinolul este fie esterificat în esteri retinilici pentru depozitare, fie
oxidat în acid retinoic pentru funcție. În ochi, se formează 11-cis - retinal, legat de
proteina rodopsină (bastonașe) sau iodopsină (conuri), unde funcționează ca un
receptor senzor de lumină.
Statutul Vitaminei A la nou-născuți
Nou-născuții încep viața cu niveluri scăzute de vitamina A, în plasmă, ficat și
țesuturi extrahepatice, comparativ cu cele la adulți. Nivelurile plasmatice normale
de retinol sunt de 20-50 µg / dL la sugari și cresc treptat pe măsură ce copiii cresc.
Valorile medii ale retinolului seric sunt 1,19 µmol / L la băieți și fete cu vârste
cuprinse între 4-8 ani; 1,4 și 1,33 µmol / L la băieți și fete, în vârstă de 9-13 ani;
și 1,71 și 1,57 µmol / L la băieți și fete, cu vârste cuprinse între 14 și 18 ani (pentru
conversie, 1 µmol / L = 28,6 µg / dL). Valori de1,96 și 1,85 µmol / L. sunt
potrivite pentru bărbați și femei adulte în vârstă de 19-30 de ani. Fig. 61.2 arată
distribuția concentrațiilor serice de retinol la copiii din S.U.A.
Nivelurile de retinol sunt mai scăzute la nou-născuți în țările în curs de
dezvoltare, unde aporturile de vitamina A pot fi scăzute, iar deficiența de vitamina
A este o problemă nutrițională frecventă și semnificativă. Concentrațiile scăzute
de vitamina A și depozitele scăzute plasmatice de retinol sunt observate la sugarii
cu greutate mică la naștere și la nou-născuții prematuri. Malnutriția, în special
deficiența de proteine, poate provoca deficiență de vitamina A din cauza sintezei
afectate de RBP.

Inflamația cauzează niveluri scăzute de retinol în plasmă

Inflamația este o cauză a nivelurilor reduse de retinol plasmatic ca urmare a
sintezei reduse de RBP și TTR. Această afecțiune poate imita o lipsă de vitamina
A, dar nu va fi corectată prin suplimentare. În S.U.A., adulții, cei cu niveluri
moderat crescute de proteine C-reactive (CRP) indicând o inflamație ușoară, au
avut valori medii mai mici de retinol plasmatic. Măsura în care inflamația este un
factor al retinolului plasmatic scăzut la copii este incertă, dar probabil
semnificativă în bolile infecțioase acute, cum ar fi rujeola, și posibil în afecțiuni
inflamatorii cronice, cum ar fi fibroza chistică.

Funcțiile vitaminei A și mecanismele de acțiune

Cu excepția rolului său în vedere, acțiunile pleiotropice ale acestui micronutrient
sunt mediate de acidul trans-retinoic (RA), care este un ligand pentru factori
specifici de transcripție nucleară, receptorii retinoizi; RARS și RXRS reglează
expresia mai multor gene încorporate. Când un RAR este activat de RA, se
formează un complex RAR-RXR, care se leagă și activează secvențe de ADN
specifice prezente în genele sensibile la retinoid, RARES și RXRES. Genele pot fi
induse sau reprimate, în funcție de co-activatori suplimentari sau co-represori
recrutați în complexul RAR-RXR. Genele retinoid-regulate sunt implicate în mai
multe activități biologice fundamentale, incluzând reglarea diviziunii celulare,
moartea și diferențierea. Termenul retinoizi se aplică atât compușilor naturali, cât
și celor sintetici cu activitate de vitamina A și este cel mai des utilizat în contextul
vitaminei A care acționează la nivelul genei. Numeroși retinoizi sintetici au
obținut o acceptare clinică în tratamentul afecțiunilor pielii și al anumitor tipuri de
cancer. În timpul dezvoltării embrionare, acidul retinoic este printre cele mai
importante molecule de semnalizare care determină modelarea corpului
(morfogeneză). Multe procese fiziologice sunt sensibile la o deficiență sau un
exces de vitamina A sau RA, incluzând reproducerea, creșterea, dezvoltarea
oaselor și funcțiile sistemului respirator, gastrointestinal, hematopoietic și imunitar.
Vitamina A, probabil prin îmbunătățirea funcției imunitare și apărarea gazdei, este
deosebit de importantă în țările în curs de dezvoltare; studiile arată că
suplimentarea sau terapia cu vitamina A reduce morbiditatea și mortalitatea din
diverse boli infecțioase, inclusiv rujeola (vezi Capitolul 273).
Vitamina A joacă un rol critic în vedere, mediat de 11-cis retinal. Retina umană
conține 2 sisteme fotoreceptoare distincte: bastonașele, în care rodopsina sesizează
lumina de intensitate scăzută, și conurile, în care iodopsinele detectează diferite
culori; 11-cis -retinal este grupul prostetic pe ambele proteine vizuale.
Mecanismul acțiunii vitaminei A este similar pentru bastonașe și conuri, bazat pe
fotoizomerizarea 11-cis retinalului în all-trans retinal (schimbă forma atunci când
este expus la lumină), care inițiază transductia semnalului prin nervul optic la
creier, rezultând senzație vizuală. După izomerizare (cunoscută și sub numele de
fotooxidare), o serie de reacții servește la regenerarea 11-cis retinalului pentru
resinteza rodopsinei și iodopsinei; celule accesorii, inclusiv epiteliul pigmentar
retinian și celulele Müller, sunt implicate în acest sens.

Deficiența de vitamina A
Dacă copilul în creștere are o dietă bine echilibrată și obține vitamina A din
alimentele bogate în vitamina A sau provitamina A (Tabelul 61.I), riscul
deficienței de vitamina A este mic, cu toate acestea, chiar și deficiența subclinică
de vitamina A poate avea consecințe grave.
Deficiențele în țările dezvoltate sunt rare, cu excepția unor populații sărace (a se
vedea capitolul 57), sau după greșeli în prepararea alimentelor sau în diete, dar sunt
frecvente în multe țări în curs de dezvoltare și adesea asociate cu malnutriția
globală. În mediul clinic, deficiențele de vitamine pot apărea și ca complicații la
copiii cu diverse afecțiuni sau boli cronice. Informațiile obținute în istoricul
medical legate de obiceiurile alimentare pot fi importante în identificarea riscului
unor astfel de probleme nutriționale. Cu excepția vitaminei A, toxicitatea din
excesul de vitamine este rară.

Manifestări clinice ale deficienței de vitamina A

Cele mai evidente simptome ale deficienței de vitamina A sunt asociate cu
modificările morfologiei și funcțiilor celulelor epiteliale. În intestine, celulele
goblet care secretă mucus sunt afectate, iar pierderea unei bariere eficiente
împotriva agenților patogeni poate provoca diaree sau afectarea funcției barierei
epiteliale. În mod similar, secreția de mucus de către epiteliu este esențială în
tractul respirator pentru eliminarea agenților patogeni inhalați și toxici.
Modificările caracteristice ale epiteliului rezultă din deficiența de vitamina A,
incluzând proliferarea celulelor bazale, hiperkeratoză și formarea epiteliului
scuamos cornificat stratificat. Metaplazia scuamoasă a pielonilor renali, ureterelor,
epiteliului vaginal și conductele pancreatice și salivare pot duce la creșterea
infecțiilor în aceste zone. În vezica urinară, pierderea integrității epiteliale poate
duce la piurie și hematurie. La nivelul pielii, deficiența de vitamina A se manifestă
sub formă de porțiuni uscate, solzoase, hiperkeratotice, de obicei pe brațe, picioare,
umeri și fese. Combinația dintre barierele epiteliale defecte la infecție, răspunsul
imun scăzut și răspunsul scăzut la stresul inflamator, toate provenite din
insuficiența vitaminei A, pot cauza o creștere slabă și probleme grave de sănătate
la copii. Cele mai caracteristice și specifice semne ale deficitului de vitamina A
sunt leziunile oculare, dar acestea se pot manifesta destul de târziu în evoluția
deficienței de vitamina A, se dezvoltă insidios și apar rar înainte de vârsta de 2 ani.
Un simptom al debutului deficienței de vitamina A este întârzierea adaptării
întunecate, ca urmare a redimensionării reduse a rodopsinei; acest lucru poate
progresa spre orbire nocturnă. Fotofobia este un simptom frecvent. Epiteliul
pigmentar retinian (RPE), elementul structural al retinei, suferă de cheratinizare.
Când RPE degenerează, bastonașele și conurile nu au suport și, în cele din urmă, se
descompun, ceea ce duce la orbire.
Pe măsură ce deficiența de vitamina A progresează, țesuturile epiteliale
corneene și conjunctivale ale ochiului sunt puternic modificate din cauza lipsei de
AR suficientă pentru diferențierea normală a celulelor epiteliale. Corneea
protejează ochiul de mediul înconjurător și este importantă și în refracția luminii.
Etapele deficienței de vitamina A includ keratinizarea corneei și opacitatea,
sensibilitatea la infecție și formarea straturilor uscate, solzoase de celule
(xeroftalmie (fig. Fig. 61.5). Membrana conjunctivală suferă keratinizarea și
poate dezvolta plăci spumoase (pete Bitot). Când limfocitele se infiltrează în
cornee în etapele ulterioare ale infecției, degenerează ireversibil (keratomalacia și
ulcerația corneană), rezultând orbire ireversibilă. Aceste leziuni oculare sunt în
primul rând boli ale tinerilor și sunt o cauză majoră a orbirii în țările în curs de
dezvoltare, deși ratele de xeroftalmie au scăzut, numărul copiilor afectați este încă
prea mare. Tratamentul cu vitamina A, până la stadiul de keratomalacie, este
eficient în refacerea rapidă a vederii.
Alte semne clinice de deficiență de vitamina A includ o creștere generală slabă,
diaree, sensibilitate la infecții, anemie, apatie, deficiență intelectuală și creșterea
presiunii intracraniene, cu o separare largă a oaselor craniene la suturi. Pot exista
probleme de vedere ca urmare a supracreșterii osoase care provoacă presiune pe
nervul optic.
Malnutriția, în special deficiența de proteine, poate provoca deficiență de
vitamina A prin sinteza deteriorată a proteinei de transport a retinolului. În țările în
curs de dezvoltare, deficiența de zinc subclinică sau clinică poate crește riscul
deficienței de vitamina A. Există, de asemenea, unele dovezi ale aportului
marginal de zinc la copiii din S.U.A.

Diagnostic
Testele de adaptare la întuneric pot fi utilizate pentru a evalua deficiența de
vitamina A în stadiu incipient. Deși petele Bitot se dezvoltă relativ timpuriu, cele
legate de deficiența activă de vitamina A sunt de obicei limitate la copiii de vârstă
preșcolară. Xeroftalmia este o leziune foarte caracteristică a deficitului de
vitamina A. Pentru detectarea deficienței mai puțin severe (statutul marginal de
vitamina A), metodele includ citologia cu impresia conjunctivală, răspunsul la
doză relativă și testele de răspuns relativ la doză relativă. Un istoric dietetic este
util pentru a sugera sau a elimina un aport scăzut ca o cauză a simptomelor. Starea
de vitamina A marginală este relativ răspândită în rândul femeilor însărcinate și
care alăptează în zonele lumii cu resurse reduse (și, prin urmare, de consum
alimentar slab). Deși nivelul de retinol plasmatic nu este un indicator complet
exact al stării vitaminei A, s-au propus ghiduri variate pentru clasificarea nivelului
vitaminei A în baza retinolului din ser. La copii, retinolul din plasmă < 0,35µmol/L
este considerat foarte deficitar, 0,35-0,7 µMOL/L- deficient, 0,7-1,05 µmol / L
marginal și > 1.05 µmol/L adecvat. Mult timp s-a considerat că o concentrație > 20
µg/g de vitamina A în ficat este necesară pentru a sprijini o rată normală de
secreție de retinol-RBP în plasmă și, prin urmare, livrarea normală de retinol la
țesuturile periferice.

Epidemiologie și probleme de sănătate publică

Deficitul de vitamina A și xeroftalmia apar încă în toată lumea în curs de
dezvoltare, cu venituri sărace și sunt legate de subnutriție și complicate de boală.
Au fost instituite periodic diverse programe de sănătate publică pentru a furniza
doze mari de vitamina A. Suplimentarea cu vitamina A este considerată parte a
strategiei Obiectivele de Dezvoltare ale Mileniului a Organizației Mondiale a
Sănătății (OMS) pentru reducerea mortalității la vîrsta <5 ani. Suplimentele
neonatale pot fi cele mai eficiente la populațiile cu o incidență ridicată a deficienței
de vitamina A maternă. Alte strategii testate includ îmbunătățirea conținutului de
B-caroten în alimentele discontinue prin creșterea plantelor (biofortificare).

Aporturile dietetice de referință pentru populația sănătoasă

Tabelul 61.2 rezumă aporturile de referință dietetică pentru sugari și copii.
Valorile dietetice de referință includ necesarul mediu estimat (EAR), care este
necesarul mediu biologic pentru nutrienți pentru grupul de sex în vârstă de interes;
norma dietetică recomandată (ADR), care este prevăzută pentru a acoperi nevoile
fiziologice ale> 97% din populație (astfel, nevoile multor persoane sunt mai mult
decât satisfăcute consumând ADR); și nivelul superior normal (UL), un nivel de
admisie peste care riscul de efecte adverse poate crește; UL se referă numai la
consumul cronic de vitamina A preformată. RDA este exprimată ca echivalenți ai
activității retinolului (RAE; 1 RAE = 1 µg all-trans retinol; echivalenți pentru
provitamina-A în alimente 12 µg B-caroten, 24 µg a- caroten, sau 24 µg B-
criptoxantină). De la fragedă vârstă până la 18 ani, ADR crește ca urmare a
creșterii dimensiunii corpului, devenind mai mare la băieți decât la fete în perioada
adolescenței. În timpul sarcinii ADR este de 750-770 µg, iar în timpul alăptării
crește până la 1.200-1.300 µg pentru a asigura un conținut suficient de vitamina A
în timpul alăptării.
De remarcat este faptul că, în special pentru copiii mici, UL este de aproximativ
2 ori mai mare decât RDA. Acest lucru sugerează că pentru copiii a căror dietă
este bună trebuie să aveți grijă să nu folosiți suplimente dietetice (suplimente
vitamine-minerale) care conțin vitamina A preformată și / sau să evitați consumul
excesiv de alimente foarte bogate în vitamina A, cum ar fi ficatul.

Vitamina A pentru tratamentul deficienței

Un supliment zilnic de 1.500 µg de vitamina A este suficient pentru tratarea
deficienței latente de vitamina A, după care aportul la nivelul ADR ar trebui să fie
obiectivul. La copiii fără semne mai mari de deficiență de vitamina A, dar la care
sunt suspectate rezerve mici de vitamina A, ratele de morbiditate și mortalitate, ca
urmare a infecțiilor virale, cum ar fi rujeola, au fost reduse cu doze săptămânale de
vitamina A la nivelul ADR. Mai des, se administrează doze mai mari de 30-60 mg
retinol (100.000-200.000 UI / copil) o dată sau de două ori, sub o monitorizare
atentă pentru a evita toxicitatea asociată cu excesul de vitamina A. Xeroftalmia
este tratată prin administrarea orală a 1.500 µg / kg timp de 5 zile, urmată de
injecția intramusculară de 7.500 µg de vitamina A în ulei, până la recuperare. La
șobolani nou-născuți, vitamina administrată sub formă de doză suplimentară a
crescut doar tranzitoriu nivelul de retinol în majoritatea țesuturilor, deși nivelul
vitaminei A în ficat a rămas ridicat mai persistent.
Vitamina A este folosită și la sugarii prematuri pentru a îmbunătăți funcția
respiratorie și pentru a preveni dezvoltarea bolilor pulmonare cronice. O analiză a
9 studii randomizate controlate a constatat că vitamina A pare a fi benefică în
reducerea morții sau a necesității de oxigen, fără nicio diferență în rezultatele
neurodezvoltării.

Hipervitaminoza A
Hipervitaminoza cronică A rezultă din ingestia excesivă de vitamina A
preformată (retinol sau retinil ester), în general timp de câteva săptămâni sau luni.
Hipervitaminoza A este cel mai adesea cauzată de suplimente care conțin vitamina
A sau de diete, inclusiv aporturi mari de carne de organ. Aporturile zilnice cronice
de 15.000 µg și 6.000 µg pot fi toxice la adulți și, respectiv, la copii. Deoarece nu
există un antidot pentru hipervitaminoză A, iar vitamina A este ușor depozitată în
ficat și în alte țesuturi, cel mai important este să preveniți toxicitatea. Simptomele
se pot reduce rapid la retragerea vitaminei, dar rata de îmbunătățire depinde de
cantitatea de vitamina A stocată în țesuturi. Hipervitaminoza extremă A este
fatală. Semnele de toxicitate subacută sau cronică pot include dureri de cap,
vărsături (semne precoce), anorexie, mâncărime uscată care descuamă pielea și
leziuni cutanate seboreice. În hipervitaminoza cronică A, se pot observa fisuri la
colțurile gurii, alopecie și îngroșarea părului, anomalii osoase și tumefieri, mărirea
ficatului și splinei, diplopie, creșterea presiunii intracraniene, iritabilitate, stupoare,
mișcare limitată, uscăciune a membranelor mucoase și descuamarea palmelor și
tălpilor picioarelor. Radiografiile pot prezenta hiperostoză care afectează mai
multe oase lungi (Fig. 61.6). Nivelurile serice de vitamina A sunt crescute, mai
ales sub formă de esteri retinilici transportați în lipoproteine, ceea ce poate duce la
deteriorarea țesuturilor și eliberarea enzimelor hepatice în plasmă. Hipercalcemia
și / sau ciroza hepatică pot fi prezente. Hipervitaminoza A este distinctă de
hiperostoza corticală (vezi Capitolul 720).
La copiii mici, semnele de toxicitate cu vitamina A includ vărsături și fontanele
bombate, niciuna dintre acestea nu este specifică. Combinată cu anorexie, prurit și
lipsa creșterii în greutate, toxicitatea pentru vitamina A trebuie luată în considerare.
Simptomele mai puțin obișnuite includ diplopia, papiledema, paralizii ale nervilor
cranieni și alte simptome care sugerează pseudotumori cerebrale.
Dacă nivelurile ridicate de vitamina A sau retinoizi sintetici sunt luate la
începutul sarcinii, pot apărea malformații congenitale severe la făt.
Teratogenitatea a fost asociată cu doze terapeutice (0,5-1,5 mg / kg) de acid oral
13-cis -retinoic (de exemplu, Accutane), luate în general pentru tratamentul acneei
sau cancerului, în timpul primului trimestru de sarcină. O incidență ridicată (>
20%) a avorturilor spontane și a defectelor la naștere, inclusiv anomalii
craniofaciale caracteristice, a determinat Administrația Alimentelor și
Medicamentelor (FDA) din SUA să adopte mai multe reglementări stricte de
prescripție pentru astfel de medicamente la femeile în vârstă fertilă, pentru a
încerca să reducă aceste defecte la naștere.
Carotenoizii, chiar și în doze mari, nu sunt asociați cu toxicitate, dar pot
provoca îngălbenirea pielii (carotenodermie), inclusiv palmele mâinilor și niveluri
ridicate în ser (carotenemie); această stare relativ benignă dispare încet atunci
când aportul de caroten este redus. Copiii cu boli hepatice, diabet zaharat sau
hipotiroidism sunt mai sensibili. Faddismul alimentar, cum ar fi consumul excesiv
de alimente și sucuri bogate în caroten, poate fi o cauză a carotenodermiei.