Universitatea de Medicină și Farmacie “Carol Davila” din

București

Mecanisme fiziopatologice în
inflamație (III)

Curs fiziopatologie pentru studenți – anul III

An universitar 2020/2021

Șef de lucrări dr Roxana Nedelcu

Fiziopatologia inflamației

Sistemul imun reprezintă o componentă importantă a protecției organismului

uman împotriva bolii.

În acest curs vor fi discutate mecansime imunologice neadecvate, care se

pot asocia cu:
• exces de inflamație
• deficit de inflamație
• prezența unor stări inflamatorii al căror rol nu este bine înțeles încă.

Partea introductivă conține o scurtă recapitulare a principiilor generale de

funcționare a sistemului imun.
Fiziopatologia inflamației

Cuprins:
 Introducere: recapitularea funcției integrate a sistemului imun
 Imunodeficiența - incapacitatea sistemului imun de a genera reacții
imunologice atunci când este necesar;
 Hipersensibilitatea - incapacitatea sistemului imun de a preveni reacții
imunologice împotriva unor antigene străine inofensive;
 Autoinflamația și autoimunitatea - incapacitatea sistemului imun de a
preveni reacții imunologice împotriva unor antigene proprii;
 Evadarea tumorală - incapacitatea sistemului imun de a genera reacții
imunologice antitumorale adecvate;
 Sindromul răspunsului inflamator sistemic - incapacitatea sistemului
imun de a controla intensitatea reacțiilor imunologice (vezi efectele sistemice
ale inflamației - SIRS);
 Inflamația cronică asociată cu boli sistemice (cardiovasculare,
neurodegenerative, obezitate).
Introducere

• Inflamația reprezintă unul dintre aspectele esențiale în cadrul răspunsului

imun înnăscut  localizarea agentului care produce injuria și deplasarea
celulelor fagocitare la nivelul injuriei

• Sistemul imun înnăscut este implicat în reacțiile imunologice îndreptate

împotriva antigenelor străine care pătrund la nivelul organismului, fără să fie
nevoie să fi existat o expunere prealabilă a organismului la acel antigen

• Unul dintre rolurile esențiale ale răspunsului imun înnăscut este și de a

furniza informația inițială necesară pentru activarea sistemului imun
adaptativ
 Introducere

Sistemul imun – principii generale

• Sistemul imun este o rețea complexă de celule și țesuturi care
interrelaționează în cadrul mecanismelor de apărare a organismului împotriva
agenților patogeni

• Anumite structuri ale sistemului imun sunt capabile să producă reacții imune față
de numeroase antigene străine, încă de la prima expunere, reprezentând
componenta înnăscută a sistemului imun

• Răspunsurile imune au intensitate mai ridicată, sunt mai adecvate și specifice

atunci când expunerea la un anumit antigen se repetă; celulele care adaptează
răspunsul imun tipului de antigen, deteminând reacții selective și mai eficiente,
alcătuiesc componenta adaptativă a sistemului imun
Introducere

Sistemul imun – principii generale

• Reacțiile imune înnăscute și adaptative necesită un control foarte strict,
pentru a preveni injuria tisulară excesivă

Un sistem imun eficient:

 protejează corespunzător organismul împotriva antigenelor patogene;

 învață din experiența inițială, astfel încât să devină mai eficient la

expunerile
secundare;

 controlează reacțiile imune, astfel încât țesuturile sănătoase să nu fie

lezate.
Introducere

Sistemul imun –
principii generale
Prinicpalele componente ale sistemului imun înnăscut includ:

• barierele fizice și biochimice realizate de piele și mucoase;

• celulele sistemului fagocitar mononuclear;
• neutrofilele;
• celulele NK;
• mediatori chimici – complementul, kininele, factorii coagulării, citokinele.
 Prinicpalele componente ale sistemului imun înnăscut

Robins and Cotran - Pathologic Basis of Disease, 10th edition, 2018, Elsevier Saunders
Introducere

Sistemul imun – principii generale

• Imunitatea specifică adaptativă se referă la funcțiile îndeplinite de
limfocitele T (LT) și limfocitele B (LB)

• Limfocitele prezintă receptori specifici pe suprafața lor prin

intermediul cărora sunt capabile să recunoască antigenele prezentate:
TCRs (T cell receptors) și BCRs (B cell receptors)

• În urma expunerii inițiale la un antigen, limfocitele sunt supuse

fenomenului de expansiune clonală, fiind ulterior distribuite la nivelul
organismului pentru a recunoaște și a reacționa față de un antigen
particular; aceste celule „cu memorie” vor fi capabile să exercite
răspunsuri imune mai rapide și mai ample în cazul expunerii repetate
la antigenul pe care „l-au memorat”
 Principalele tipuri
de limfocite și
funcțiile acestora

Robins and Cotran - Pathologic Basis of Disease, 10th edition,

2018, Elsevier Saunders
Introducere

Funcția integrată a sistemului imun

• Separarea componentelor imune în sistemele înnăscut și adaptativ ale
imunității este utilă pentru studiu, însă clasificarea este artificială, cele două
componente funcționând integrat

• Un antigen nou care pătrunde la nivelul organsimului, depășind barierele

cutanate sau mucoase, întâlnește în general celulele dendritice și
macrofagele tisulare, localizate strategic la nivelul organismului, ca parte a
sistemului fagocitar mononuclear

• Macrofagele inițiază activitatea componentelor imune, atât înnăscute, cât

și adaptative.
Introducere

Funcția integrată a sistemului imun

• Inițial, macrofagele activate eliberează citokine

• Citokinele (ex. IL1, TNFα) induc la nivelul celulelor endoteliale capilare

expresia liganzilor pentru integrine și selectine, ce contribuie la aderarea
leucocitelor circulante la nivelul peretelui vascular și apoi migrarea la nivelul
țesuturilor unde sunt localizate antigenele

• Neutrofilele, macrofagele și celulele NK sunt atrase la nivel local de către

factori chemotactici  factorii chemotactici pot fi eliberați de macrofage,
produși ai sistemului complementului sau ai țesutului lezat
Introducere

Funcția integrată a sistemului imun

• Injuria tisulară poate activa: cascada coagulării, care formează o rețea
de fibrină ce „capturează” și localizează agentul patogen; sistemul
kininelor ce contribuie la vasodilatație și crește fluxul sanguin local; alți
mediatori chimici vasodilatatori pot fi eliberați de la nivelul
celulelor, în special al mastocitelor degranulate la locul inflamației

• Mediatorii chimici ai inflamației sunt implicați în producerea manifestărilor

caracteristice inflamației: căldură, edem, eritem, durere, pierderea funcției
(vezi semnele cardinale ale inflamației)
Introducere

Funcția integrată a sistemului imun

• Neutrofilele, macrofagele și celulele NK ce ajung la nivelul țesuturilor
își identifică țintele prin intermediul receptorilor înnăscuți, localizați pe
suprafața lor celulară; aceste celule sunt eficiente atât în timpul primei
expuneri la un antigen dar și în cadrul expunerilor ulterioare

• Receptorii se leagă de opsonine și de molecule exprimate de microbi

(ex. lipopolizaharide, manoză)

• Celulele NK eliberează citotoxine la nivelul țintelor lor

• Macrofagele și neutrofilele fagocitează și digeră țintele patogene

Introducere

Funcția integrată a sistemului imun

• Celulele dendritice și macrofagele captează antigenele, le procesează și le
prezintă LTh în asociere cu proteinele MHC (complexului major de
histocompatibilitate) de tip II

• Celulele dendritice se deplasează de la nivel tisular spre zonele LT de la

nivelul ganglionilor limfatici

• Activarea LTh determină secreția unui număr crescut și variat de citokine

ce stimulează dezvoltarea și activitatea a numeroase celule imune, printre
care: macrofage, neutrofile, celule NK, LTc (limfocitele T citotoxice), LTh, LB
Introducere

Funcția integrată a sistemului imun

• Unele LB care întâlnesc antigenul la nivelul ganglionilor limfatici, vor
capta antigenul prin intermediul BCRs

• Antigenul captat va fi procesat și prezentat LTh în asociere cu proteinele

MHC II ale LB

• LTh complementare vor ineracționa cu LB (via MHC II – TCR – CD4) și vor

stimula LB prin secreția de citokine și prin semnale mediate de coreceptori

• LB astfel activate proliferează formând o clonă celulară, dintre acestea

unele celule devenind celule cu memorie iar altele plasmocite
Introducere

Funcția integrată a sistemului imun

• Plasmocitele sintetizează și secretă anticorpi, care se vor lega specific de

antigene
producția semnificativă de anticorpi durează 10-14 zile să apară,
explicând simptomatologia pacienților infectați

• Anticorpii intensifică funcția celulelor fagocitare înnăscute prin gruparea

antigenelor în complexe largi, mai ușor de recunoscut și de fagocitat pentru
celulele nespecifice
 Introducere

Funcția integrată a sistemului imun

• LTh secretă citokine - IL2 și IFNγ, care cresc eficiența macrofagelor

• După îndepărtarea antigenului de la nivelul organismului, macrofagele

îndepărtează debriurile inflamatorii și celulele moarte de la nivelul țesutului

• Macrofagele secretă enzime și factori de creștere care stimulează

vindecarea

• După infecția primară, LB și LT cu memorie populează organsimul gazdei,

putând declanșa răspunsuri imune eficiente foarte rapid în cazul unor
expuneri secundare  antigenul va fi îndepărtat, în general, înainte ca semnele de
boală să apară.
Introducere

Funcția integrată a sistemului imun

• În cazul în care agentul patogen este un virus, secvența de desfășurare
a evenimentelor este ușor diferită

• Celulele infectate viral vor iniția activitatea LTc, pentru distrugerea

celulelor infectate

• Celulele NK joacă un rol important în recunoașterea și distrugerea

celulelor infectate care nu pot fi recunoscute de LTc, deoarece au scăzut
expresia proteinelor MHC I; răspunsurile LTh și LB nu diferă în infecțiile
virale; neutrofilele sunt mai puțin importante în infecții virale
Fiziopatologia inflamației

Cuprins:
 Introducere: recapitularea funcției integrate a sistemului imun
 Imunodeficiența - incapacitatea sistemului imun de a genera reacții
imunologice atunci când este necesar;
 Hipersensibilitatea - incapacitatea sistemului imun de a preveni reacții
imunologice împotriva unor antigene străine inofensive;
 Autoinflamația și autoimunitatea - incapacitatea sistemului imun de a
preveni reacții imunologice împotriva unor antigene proprii;
 Evadarea tumorală - incapacitatea sistemului imun de a genera reacții
imunologice antitumorale adecvate;
 Sindromul răspunsului inflamator sistemic - incapacitatea sistemului
imun de a controla intensitatea reacțiilor imunologice (vezi efectele sistemice
ale inflamației - SIRS);
 Inflamația cronică asociată cu boli sistemice (cardiovasculare,
neurodegenerative, obezitate).
Imunodifciența - incapacitatea sistemului imun de a
genera reacții imunologice atunci când este necesar

• Imunodeficiența este starea în care abilitatea sistemului imun de a

lupta împotriva agenților nocivi este parțial sau total compromisă

• astfel, persoanele imunocompromise sunt la risc pentru a face infecții

oportuniste, pe lângă infecțiile care afectează pacienții
imunocompetenți

• imunodeficența scade și vigilența supravegherii imunologice antitumorale,

prin care sistemul imun scanează celulele organismului și le distruge pe cele
neoplazice (vezi capitolul evadarea tumorală)
Clasificarea
IMUNO-
imunodeficiențelor DEFICIENȚE

Imunodeficiențe Imunodeficiențe
primare secundare

boli cronice, infecții

severe, cu medicament
imuno- deficite
evoluție e imuno-
supresoare nutriționale
prelungită supresoare

Imunodeficiențe Imunodeficiențe
primare ale primare ale
imunității imunității
înnăscute adaptative
Defecte
Defecte ale
Defecte ale combinate
sistemului Defecte ale Defecte ale
celulelor ale
complement limfocitelor B limfocitelor T
fagocitare limfocitelor
ului
B+T
Imunodeficiența

Distincția dintre imunodeficiențele primare și secundare se referă la

originea deficitului imunologic:

 la nivelul sistemului imun propriu-zis

 respectiv consecința unui factor extern ce afectează sistemul imun

sau a deficienței unei componente ce susține sistemul imun
Imunodeficiența

A. Imunodeficiențele primare
• sunt afecțiuni genetice rare, de obicei ereditare și prezente de la naștere,
putând deveni însă evidente în copilările sau în viața adultă

• există peste 130 boli caracterizate prin afectarea primară a funcției uneia
sau a mai multor componente ale sistemului imun

• o clasificare generală le-ar putea împărți în:

- defecte ale sistemului imun innăscut
- defecte ale sistemului imun adaptativ
Imunodeficiența

A. Imunodeficiențele primare
• imunodeficiențele primare ale sistemului imun înnăscut privesc
în special defectele celulelor fagocitare și ale complementului

• imunodeficiențele primare ale sistemului adaptativ se referă în

special la deficitele limfocitelor B, ale limfocitelor T sau la deficite
combinate ale limfocitelor B și T
Imunodeficiența

A. Imunodeficiențele primare
a. Defecte ale sistemului imun înnăscut – exemple:

• Deficitul receptorilor implicați în recunoașterea agenților nocivi de la

nivelul celulelor gazdei (TLR-Toll-like receptors)  absența semnalelor
intracelulare de sinteză a citokinelor și de stimulare a sistemului imun să
combată agenții nocivi;

• Defecte de adeziune ale leucocitelor  alterarea deplasării acestora

la nivelul loculului agresiunii, a distrugerii și ingestiei agenților patogeni (ex.
Deficitul adeziunii leucocitare);
Imunodeficiența

A. Imunodeficiențele primare
a. Defecte ale sistemului imun înnăscut – exemple:

• Deficitul de sinteză al substanțelor cu rol în distrugerea agenților

nocivi, la nivelul celulelor fagocitare (ex. Boala granulomatoasă
cronică);

• Deficitul proteinelor complemenetului  afectarea procesului

de opsonizare.
Imunodeficiența

A. Imunodeficiențele primare
b. Defecte ale sistemului imun adaptativ – exemple:
• Deficitul limfocitelor B  alterarea producției de anticorpi, cu ineficiența
imunității umorale (ex. Imunodeficiența variabilă comună);

• Deficitul limfocitelor T  alterarea răspunsurilor imune mediate celular, cu

ineficiența imunității celulare (ex. Candidoza mucocutanată cronică);

• Deficitul combinat al limfocitelor B și T, majoritatea rezultând din alterări ale

limfocitelor T care conduc la alterări secundare ale limfocitelor B (ex.
Imunodeficiența combinată)
Imunodeficiența

B. Imunodeficiențele secundare
• sunt numite și imunodeficiențe dobândite

• sunt afecțiuni produse în general de medicamente sau alte boli

ale pacientului

• sunt mai frecvente decât imunodeficiențele primare și apar mai

târziu pe parcursul vieții.
Imunodeficiența
B. Imunodeficiențele secundare - exemple:
• Nivelul crescut cronic, prelungit al glicemiei produce alterarea
funcțională a leucocitelor (ex. Diabet zaharat);
• Afectarea măduvei hematopoietice în anumite neoplazii conduce la
sinteza medulară scăzută a limfocitelor (ex. Leucemii, limfoame);
• Medicamentele utilizate pentru supresia inflamației pot avea
efecte imunodeficitare la nivelul întregului organism (ex.
Corticosteroizii);
• Alimentația neadecvată poate conduce la deficitul unor factori
necesari reacțiilor imunologice (ex. Deficitul calciului la vârstnici);
• Agenți microbieni care infectează limfocitele (ex. SIDA – sindromul
imunodeficienței umane).
 Imunodeficiențe – exemplu

Candidoza cronică cutaneo-mucoasă

- Se caracterizează prin infecții recurente sau

persistente ale pielii, mucoaselor și unghiilor
cu fungi din specia Candida

- Mecanismul fiziopatologic este reprezentat de

o deficiență a răspunsului inflamator
declanșat de antigenele Candida

- Au fost descrise tulburări ale sintezei

citokinelor (deficit de IL-17, IL-2 și IFNγ) și
disfuncția limfocitelor T
https://emedicine.medscape.com/article/1091928-clinical
Fiziopatologia inflamației

Cuprins:
 Introducere: recapitularea funcției integrate a sistemului imun
 Imunodeficiența - incapacitatea sistemului imun de a genera reacții
imunologice atunci când este necesar;
 Hipersensibilitatea - incapacitatea sistemului imun de a preveni reacții
imunologice împotriva unor antigene străine inofensive;
 Autoinflamația și autoimunitatea - incapacitatea sistemului imun de a
preveni reacții imunologice împotriva unor antigene proprii;
 Evadarea tumorală - incapacitatea sistemului imun de a genera reacții
imunologice antitumorale adecvate;
 Sindromul răspunsului inflamator sistemic - incapacitatea sistemului
imun de a controla intensitatea reacțiilor imunologice (vezi efectele sistemice
ale inflamației - SIRS);
 Inflamația cronică asociată cu boli sistemice (cardiovasculare,
neurodegenerative, obezitate).
 Hipersensibilitatea - incapacitatea sistemului imun de a
preveni reacții imunologice împotriva unor antigene
străine inofensive

• Hipersensibilitatea/reacția de hipersensibilitate/intoleranța imună se

referă la reacțiile excesive nedorite ale sistemului imun, ce conduc la
răspunsuri inflamatorii, distructive, inconfortabile sau chiar letale,
incluzând alergiile și autoimunitatea

• Reacțiile de hipersensibilitate necesită o pre-sensibilizare a gazdei,

fiind clasificate de Gell și Coombs:
Hipersensibilitatea
Clasificarea reacțiilor de hipersensibilitate conform Coombs & Gell
• Reacția de hipersensibilitate de tip I presupune activarea
mastocitelor prin legarea IgE (imunoglobulinelor E) de membrana
celulară
• Reacția de hipersensibilitate de tip II implică legarea IgM sau IgG
(imunoglobulinelor G) de suprafața celulară sau de antigenele
matrixului
• Reacția de hipersensibilitate de tip III include legarea IgG de antigene
solubile, formând complexe imune circulante
• Reacția de hipersensibilitate de tip IV implică interacțiunea celulară
directă, mediată de limfocitele T, fiind diferită de reacțiile anterior menționate
mediate prin anticorpi
Tip Denumiri alternative Mecanism Exemple
HS
I Alergia (HS imediată) Antigenele libere se leagă de IgE pe suprafața mastocitelor și a Atopia, anafilaxia, astmul, sdr Churg-Strauss
bazofilelor, cauzând eliberarea de molecule vasoactive.
II Reacție citotoxică, mediată de anticorpi Anticorpii de tip IgM sau IgG se leagă de antigene de pe Anemia hemolitica indusă medicamentos,
suprafața unor celule țintă care de fapt aparțin gazdei dar nu afecțiuni autoimune, urticaria cronică
mai sunt recunoscute de sistemul imun și sunt distruse.

III Boala complexelor imune Anticorpii de tip IgG se leagă de antigene solubile formând Lupus sistemic eritematos, glomerulonefrita
complexe imune circulante, ce se pot depozita vascular, tisular. poststreptococică

IV Reacție mediată celular, independentă Limfocitele T sunt activate de celulele prezentatoare de Dermatita de contact
de anticorpi, întârziată antigen, iar atunci când antigenul este prezent din nou în viitor
limfocitele T cu memorie activează răspunsuri inflamatorii.

Clasificarea reacțiilor de hipersensibilitate

 Mecanismul fiziopatologic al alergiilor

Adptat dupa SariSabban - Sabban, Sari (2011) Development of an in vitro model system for studying the interaction of Equus caballus IgE with its high- affinity FcεRI receptor (PhD thesis), The University of
Sheffield, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=18139876
Hipersensibilitatea

Alergiile
• reprezintă incapacitatea mecanismelor de control ale sistemului
imun de a preveni răspunsuri imunologice împotriva unor
antigene inofensive

• termenul de alergie este utilizat predominant în cazul reacțiilor

imediate de tip I mediate prin IgE dar și alte tipuri de
Hipersensibilitate includ reacții alergice
Alergii – exemplu

Atopia

- Reprezintă predispoziția de a dezvolta reacții de

hipersensibilitate alergică mediate de IgE
- ἀτοπία (Greaca) = absurditate

- Reacțiile excesive mediate de IgE după expunerea la

variați alergeni (ex polen, acarieni, alimente, etc)
conduc la manifestări clinice de tipul:
• Dermatita atopică
• Rinită alergică
• Astm alergic

- Valoarea crescută a IgE serice este specifică

https://en.wikipedia.org/wiki/Atopy; Bolognia Textbook of Dermatology
Fiziopatologia inflamației

Cuprins:
 Introducere: recapitularea funcției integrate a sistemului imun
 Imunodeficiența - incapacitatea sistemului imun de a genera reacții
imunologice atunci când este necesar;
 Hipersensibilitatea - incapacitatea sistemului imun de a preveni reacții
imunologice împotriva unor antigene străine inofensive;
 Autoinflamația și autoimunitatea - incapacitatea sistemului imun de a
preveni reacții imunologice împotriva unor antigene proprii;
 Evadarea tumorală - incapacitatea sistemului imun de a genera reacții
imunologice antitumorale adecvate;
 Sindromul răspunsului inflamator sistemic - incapacitatea sistemului
imun de a controla intensitatea reacțiilor imunologice (vezi efectele sistemice
ale inflamației - SIRS);
 Inflamația cronică asociată cu boli sistemice (cardiovasculare,
neurodegenerative, obezitate).
 Autoinflamația și autoimunitatea - incapacitatea
sistemului imun de a preveni reacții imunologice
împotriva unor antigene proprii

Toleranța

• în mod normal, la nivelul organismului nu au loc reacții imunologice

îndreptate împotriva structurilor proprii, concept denumit toleranță
imună de tip self (self-tolerance)

• la anumiți indivizi, toleranța față de self este alterată și se declanșează

boli distructive autoimune

• factori care contribuie la pierderea toleranței imunologice sunt: defecte

genetice, factori de mediu, activarea sistemului imun de către alți agenți
nocivi ce alterează expresia antigenelor proprii
Autoinflamația și autoimunitatea
Toleranța

• Foarte multe tipuri de receptori antigenici se formează în timpul

maturizării limfocitelor, iar unii dintre acești receptori pot recunoaște și
antigene proprii

• Deoarece unele dintre antigenele proprii nu pot fi “mascate”, este

nevoie să existe mecanisme de eliminare sau de control a limfocitelor
care pot recunoaște auto-antigenele

• Aceste mecanisme fac parte din două clase principale: toleranța

centrală și toleranța periferică
 Autoinflamația și autoimunitatea
Toleranța
Toleranța de tip central
• are ca mecanism principal eliminarea limfocitelor auto-reactive în timpul maturizării
acestora în organele limfoide centrale: în general limfocitele T auto-reactive mor la
nivelul timusului și limfocitele B la nivelul măduvei hematogene

• o parte a limfocitelor T imature din această categorie, care nu vor fi îndepărtate, vor
deveni limfocite T reglatoare (LTreg, regulatory T cells)

• limfocitele B auto-reactive care nu mor prin apoptoză pot suferi un proces de editare a
receptorilor, adică rearanjarea genelor receptorilor antigenici, conducând la expresia
unor receptori noi care nu mai sunt auto-reactivi
Autoinflamația și autoimunitatea

Toleranța
• Mecanismele toleranței centrale nu sunt perfecte  limfocitele auto-reactive
care scapă acestei selecții pot fi supuse altor mijloace de control, periferice

Toleranța periferică include câteva mecanisme de preveinire a autoreactivității:

• a). Anergia reprezintă inactivarea funcțională a limfocitelor atunci când întâlnesc
anumite antigene, în anumite condiții:
- știind că pentru activarea limfocitelor este nevoie de recunoașterea
peptidelor antigenice în asociere cu moleculele MHC de la nivelul APC dar și
de semnale costimulatoare transmise de APC, limfocitele devin anergice
dacă semnalele costimulatoare nu sunt transmise de APC sau dacă este
activat un receptor inhibitor de la nivelul LT în locul celui costimulator
Autoinflamația și autoimunitatea

Toleranța periferică include câteva mecanisme de preveinire a

autoreactivității:
• a). Anergia reprezintă inactivarea funcțională a limfocitelor atunci
când întâlnesc anumite antigene, în anumite condiții:
- limitarea activării limfocitelor B față de antigenele proprii
se produce în absența LT specifice dar și prin expresia
receptorilor inhibitori pe suprafața LB.
Autoinflamația și autoimunitatea
Toleranța
Toleranța periferică include câteva mecanisme de preveinire a
autoreactivității:
• b). Supresia indusă de limfoctele T reglatorii (LTreg) previne
reacțiile imunologice împotriva antigenelor proprii
- mecanismele de acțiune ale acestor limfocite se
explică prin: secreția citokinelor imunosupresive
(ex IL10) care inhibă activarea și funcțiile
limfocitare; reducerea abilității APC de a activa LT.
Autoinflamația și autoimunitatea
Toleranța

Toleranța periferică include câteva mecanisme de preveinire a

autoreactivității:

• c). Eliminarea prin apoptoză în cadrul toleranței periferice se

referă la mecanismele prin care LT
care recunosc antigene proprii
primesc semnale care inițiază
moartea lor prin apoptoză.
Autoinflamația și autoimunitatea

Toleranța
Toleranța periferică include câteva mecanisme de preveinire a autoreactivității:

• d). Privilegiul imun se referă la situația antigenelor care nu sunt prezentate sistemului
imun, fiind localizate în organe precum creierul, testiculul și ochiul
- aceste țesuturi sunt privilegiate imunologic prin faptul că localizarea lor
permite ca antigenele de la acest nivel să nu fie eliberate uzual în
vasele sanguine sau limfatice
- absența celulelor dendritice sau a altor celule care să aibă
caracteristicile operaționale ale celulelor dendritice (captarea
antigenelor, migrarea la nivelul ganglionilor limfatici, prezentarea
antigenelor limfocitelor T naive) la nivelul parenchimului SNC
reprezintă baza celulară a privilegiului imun nervos.
Autoinflamația și autoimunitatea

Autoinflamația
• condițiile autoinflamatorii sunt definite prin inflamație anormal de
intensă, determinată de dereglarea sistemului imun înnăscut,
predispoziția gazdei fiind necesară și suficientă; frecvent se asociază și
activarea sistemului imun adaptativ și autoimunitate

• mecanismul fiziopatologic al bolilor autoinflamatorii constă în

activarea excesivă a sistemului imun înnăscut, fără ca limfocitele T sau B
autoreactive specifice să joace un rol

• episoadele de inflamație sistemică aparent spontane apar în absența

titrurilor ridicate de autoanticorpi și a limfocitelor T antigen-specifice
Autoinflamația și autoimunitatea

Autoimunitatea
• condițiile autoimune sunt caracterizate prin răspunsuri anormale față
de antigenele proprii, determinate de activarea aberantă atât a
sistemului imun înnăscut, cât și a celui adaptativ

• pierderea toleranței imunologice produce activarea autoreactivă a

limfocitelor B și T; se poate asocia cu inflamație cronică, distrucție
tisulară locală sau extinsă
Autoinflamația și autoimunitatea
Autoimunitatea

Bolile autoimune pot fi:

• organ-specifice, atunci când răspunsurile imune sunt îndreptate împotriva

unui organ particular sau a unui tip de celule, rezultând distrucție tisulară
localizată;

• sistemice, atunci când complexele imune și autoanticorpii produc leziuni în

special la nivelul țesutului conjunctiv și al vaselor sanguine, afectând mai
multe organe (de aceea, se mai numesc boli ale țesutului vasculo-conjunctiv
sau colagenoze)
 Factorii care conduc la
pierderea toleranței imune și la
dezvoltarea autoimunității
includ:

 moștenirea unei susceptibilități

genetice asociată cu alterarea
mecanismelor toleranței imunologice
și

 factorii de mediu, precum

infecțiile/alte injurii tisulare care
conduc la expunerea antigenelor
proprii, activarea celulelor
prezentatoare de antigen și a
limfocitelor la nivelul țesuturilor.
Robins and Cotran - Pathologic Basis of Disease, 10th edition, 2018, Elsevier Saunders
 Autoinflamația și autoimunitatea

Autoimunitatea

Mecanismul autoimunității
• nu este pe deplin descifrat
• până în prezent se consideră că rezultă din efectele combinate
ale:
 susceptibilității genetice, care influențează toleranța
limfocitelor, și
 factori de mediu precum infecțiile sau alți triggeri ai inflamației,
care alterează răspunsurile față de antigenele proprii.
 Autoimunitatea – exemplu

Vitiligo

- este o boală depigmentantă a pielii, în care

celulele care produc melanina
(melanocitele) sunt distruse imunologic

- au fost identificați autoanticorpi îndreptați

împotriva proteinelor melanocitare

- a fost evidențiată și distrucția directă a

melanocitelor de către limfocitele T
autoreactive
https://www.healthline.com/health/macule#images
https://www.pinterest.com/pakaponglewtragul/
Fiziopatologia inflamației

Cuprins:
 Introducere: recapitularea funcției integrate a sistemului imun
 Imunodeficiența - incapacitatea sistemului imun de a genera reacții
imunologice atunci când este necesar;
 Hipersensibilitatea - incapacitatea sistemului imun de a preveni reacții
imunologice împotriva unor antigene străine inofensive;
 Autoinflamația și autoimunitatea - incapacitatea sistemului imun de a
preveni reacții imunologice împotriva unor antigene proprii;
 “Evadarea” tumorală - incapacitatea sistemului imun de a genera reacții
imunologice antitumorale adecvate;
 Sindromul răspunsului inflamator sistemic - incapacitatea sistemului
imun de a controla intensitatea reacțiilor imunologice (vezi efectele sistemice
ale inflamației - SIRS);
 Inflamația cronică asociată cu boli sistemice (cardiovasculare,
neurodegenerative, obezitate).
“Evadarea” tumorală - incapacitatea sistemului imun de
a genera reacții imunologice antitumorale adecvate

• sistemul imun poate controla dezvoltarea neoplaziilor prin procesul

numit supraveghere imunologică

• mecanismele care se asociază cu alterarea controlului apariției și

evoluției cancerelor sunt:
- pe de o parte, lipsa integrității sistemului imun al gazdei, neindusă de
tumorigeneză;
- pe de altă parte, mecanismele de evadare tumorală, care distrug
capacitatea gazdei de apărare imunologică.
“Evadarea” tumorală

• imunitatea antitumorală a fost intens studiată, înțelegerea și

elucidarea mecanismelor ce stau la baza ei reprezentând soluția
elaborării unor tratamente imunologice eficiente împotriva
cancerului

• Burnet (1970) a elaborat teoria supravegherii imune

antitumorale, care a fost completată în ultimii ani cu alte etape
ce fac parte din activitatea sistemului imun desfășurată în lupta
împotriva cancerului
“Evadarea” tumorală

Au fost descrise următoarele faze în cadrul imunității antitumorale:

• eliminarea, echivalentă a teoriei clasice a supravegherii imune, care
presupune recunoașterea și eliminarea celulelor canceroase de către
sistemul imun, prevenind astfel dezvoltarea în continuare a unor
tumori;

• faza de echilibru, tumorile putând avea una din următoarele evoluții în

continuare:
- să fie total eliminate de către sistemul imun sau
- să intre într-o perioadă nedeterminată de latență sau
- să progreseze spre ultima etapă - faza de evadare.
“Evadarea” tumorală
Mecanismele “evadării” tumorale
• legătura dintre supravegherea imunologică și progresia tumorală a
fost evidențiată în cazurile în care răspunsurile imune sunt compromise
din cauza unor boli genetice sau a altor patologii (vezi capitolul
imunodeficiențe)

• la pacienții cu imunodeficiențe, incidența și progresia cancerelor sunt

substanțial mai grave

• deficiențele imunității înnăscute sau dobândite pot conduce la dezvoltarea

tumorilor; deficitul de producere și de control ale răspunsurilor inflamatorii, în
special când sunt implicate sinteza IFN-γ, limfocitele T și celulele NK,
determină o rată crescută de producere a cancerelor
 Mecanismele
“evadării” tumorale
în cancer

• Pierderea antigenicității

• Pierderea
imunogenicității

• Micromediul tumoral
imunosepresiv

Immune Escape Mechanisms as a Guide for Cancer Immunotherapy.

Gregory L. Beatty and Whitney L. Gladney. Clin Cancer Res; 21(4); 687–92.
©2014
“Evadarea” tumorală

Mecanismele “evadării” tumorale

Modularea antigenică
• antigenele exprimate de celulele tumorale sunt importante pentru
elicitarea unor răspunsuri imunologice specifice antitumorale

• pentru evitarea eliminării mediate imunologic, tumorile pot produce

pierderea antigenicității:
 prin producerea unor mutații ale antigenelor care erau capabile să
inducă reacții imunologice;
 prin alterarea procesului de prezentare a antigenelor.
“Evadarea” tumorală

Mecanismele “evadării” tumorale

Imunogenitatea
• tumorile care păstrează suficiente antigene care pot declanșa un
răspuns imun, pot scăpa de eliminarea imunologică prin scăderea
imunogenității tumorale

• de exemplu, este stimulată expresia moleculelor

imunoinhibitoare pe suprafața celulelor maligne, cum ar fi expresia
moleculei membranare PD-L1.
“Evadarea” tumorală
Mecanismele “evadării” tumorale
Infiltratul inflamator tumoral
• deși rolul infiltratului inflamator peritumoral ar trebui să fie de
inhibare a dezvoltării tumorale, s-a constatat că:
- nu toate tumorile prezintă un infiltrat inflamator leucocitar peritumoral;
- în cazul tumorilor care prezintă un infiltrat ce poate fi eficient ințial (ex.
melanomul), variabilitatea leucocitelor poate să faciliteze formarea unui
sediu privilegiat imunologic, care alterează efectul imunității antitumorale.

• abilitatea tumorilor de a orchestra un micromediu imunosupresiv

reprezintă un punct esențial de plecare a terapiei imunomodulatoare în
cancer.
 “Evadarea” tumorală – exemplu

Melanomul
- Melanomul este un tip agresiv de cancer
cutanat, în care mecanismele evadării tumorale
menționate anterior sunt foarte active

- Ințelegerea acestor mecanisme a condus la

elaborarea unor tratamente imunologice care
vizează:
Activarea limfocitelor T
Ghidarea limfocitelor T activate la nivelul
micromediului tumoral
Identificarea si atacarea celulelor maligne
tumorale
“It ’s every immunologist ’s dream to use the immune system to cure cancer.”
Bolognia Textbook of Dermatology Steven Rosenberg, 1992
Bibliografie:

• Robins and Cotran - Pathologic Basis of Disease, 10th edition, 2018,

Elsevier Saunders
• Copstead and Banasik - Pathophysiology, 5th edition, 2013, Elsevier
Saunders
• Origin and physiological roles of inflammation. Medzhitov, R. 2008, Nature,
Vol. 454, pg. 428-435.
• emedicine.medscape.com