LIMFOAMELE NON-HODGKIN (LNH) : neoplazii cu origine în sistemul limfoid

-pot interesa orice organ care conţine ţesut limfoid: tubul digestiv, plămânii, tegumentul,
tiroida, SNC, ficat, splina, ggl., maduva osoasa.

Limfomageneza e un proces complex, ’’multi-step’’.

Factori predispozanţi:
1.Factori genetici, ereditari: riscul real al aparitiei unui nou caz de LNH in familia unui caz
cunoscut e mic, dar totusi mai mare decat al populatiei generale.

2.Factori externi, de mediu:

-radiaţii, solvenţi organici, erbicide au un rol limitat
Infecţii Virale :
 Virusul Epstein – Barr
 Virusul uman legat de limfomul cu celule T (HTLV-1)
 Virusul imunodeficienţei umane (HIV)
 Infecţia cronică cu virusuri hepatitice, în special VHC
 Virusul Herpetic 8 (HHV-8) = V. sarcomului Kaposi => boala Castleman=LNH rar

Infecţii Bacteriene :
 Helicobacter Pylori
 Chlamidia psitacci

Din punct de vedere clinic, se descriu 2 grupuri mari:

 LNH indolente : evoluţie naturala pe parcursul a ani de zile
 LNH agresive : evoluţie naturala de sapt./luni de zile

Debut clinic : rapid/lent

Apariţia adenopatiilor e principalul fenomen clinic la debut.
ADP pot fi :localizate/generalizate, ferme/consistenţă scăzută, mobile, nedureroase.
Regiunile ggl.implicate pot fi deseori la distanţă unele de altele, spre deosebire de LH.
ADP generalizate sunt mult mai frecvente în LNH indolente, decât în LH.
Splenomegalia şi hepatomegalia sunt relativ frecvente la debut/pe parcursul evoluţiei.
-splenomegalia de dim. mari, gigantă, poate reprezenta singurul sediu al bolii
-semne neurologice (cefalee, tulburări de vedere, afazie, pareze, paralizii)
-semnele sunt diverse, in fct. de organul interesat !

Anemia e relativ frecventă si e expresia interesării medulare.

Semnele generale B (febra, transpiraţiile, ↓ în G) sunt prezente deseori, în special în LNH
agresive, iar aparitia lor in LNH indolente semnifica “accelerarea” bolii.
Paraclinic
Dg LNH : I + II +III
I.Biopsia ggl. sau biopsia chirurgicala de organ e investigatia dg. de electie.

II.Exam. morfologic al biopsiei: infiltrate limfoide anarhice, care înlocuiesc structurile

normale ale organului respectiv.
In LNH infiltratul e format în majoritate de celulele clonei maligne, spre deosebire de LH
unde celulele maligne erau relativ putine.

La examinarea biopsiei din LNH se iau în considerare următ. aspecte morfologice:

 Mărimea celulelor maligne
 Gradul de diferenţiere (nediferenţiat, imatur vs. diferenţiat, matur)
 Aspectul infiltratului limfoid

LNH indolente : aspectul de infiltrat cu celule mici, diferenţiate, dispuse nodular

LNH agresiv: aspectul de infiltrate cu celule mari, slab diferenţiate, dispuse difuz

III. Imunofenotipizarea (imunohistochimia) e esenţială pt. încadrarea precisă a subtipurilor

de LNH, f. importanta in tratamentele tintite.
Markerii imunofenotipici pt:
LNH cu celule B : CD 19, 20 , 22 , 23, 79, BCL2, ciclina D1
Linia T : CD 2, 3, 4, 7, 8, TdT
Markeri de activare: CD25, CD30 (Ki-1)
Markeri de proliferare: Ki-67
 marker nespecific pt celulele proliferante, aflate în ciclul celular
 În LNH agresive, Ki-67 e pozitiv în >50% din celule.
Markeri de clonalitate: lanţurile uşoare ale imunoglobulinelor (raport k/λ)

IV.Examenul citogenetic şi molecular - utile pt. identificarea cu mai multă precizie a unor
subtipuri de LNH si pt. confirmarea clonalităţii.
Mutaţiile oncogenei:
 c-MYC : Limfomul Burkitt ; Subtipuri agresive de Limfom B difuz cu celule mari
 BCL-2 : LNH folicular
 BCL-1/ciclina D1 : LNH cu celule de manta
 ALK : LNH anaplazic

V.Examenul citologic al sângelui periferic e deseori normal.

 Anemia e frecventa.
 Pe frotiu apar uneori celulele limfomatoase = aspect de “leucemizare”
 VI.Biopsia osteo-medulară e obligatorie în toate cazurile pt. aprecierea existenţei şi a
gradului de extindere al unui eventual infiltrat medular limfomatos.
Infiltrarea medulară e semn de boală avansată şi e mai frecventă în LNH indolente.

VSH şi LDH sunt deseori crescute, corelându-se cu:

 Agresivitate mai mare a bolii
 Volum tumoral mărit

Examinările imagistice (Rx., CT, IRM, scintigrafia, endoscopia) sunt esenţiale în aprecierea
extinderii bolii, uneori constituind şi prima unealtă diagnostică in fct. e organul afectat.
Ca şi în LH, PET-CT e util pt. aprecierea iniţială a bolii + detectarea unor focare de activitate
după tratament.

Stadializarea Ann-Arbor e valabila si pt LNH.

Clasificarea LNH in funcţie de imunofenotip :

 LNH B : 85-90 %
 LNH-T/NK : 10-15 %

Clasificarea clinică a LNH

De linie B De linie T/NK
LNH indolente - istorie naturală măsurata in ani
Limfomul limfocitic/Leucemia limfatică cronică Mycosis fungoides = Sdr. sezary
Macroglobulinemia Waldenström (LNH cutanat cu cel T) m
Limfoamele MALT a
LNH folicular grad I (celule mici) r
LNH folicular grad II (mixt) i

LNH agresive - luni

LNH cu celule de manta LNH T periferice NOS*
LNH folicular grad III (celule mari)
LNH difuz cu celule mari
LNH foarte agresive -săptămâni-luni
LNH limfoblastic B/Leucemia acută limfoblastică B LNH limfoblastic T/Leucemia acuta limfobl. T
Limfomul Burkitt
*istoria naturală a bolii = evoluţia bolii în lipsa tratamentului specific
*mielomul multiplu/plasmocitomul solitar e de linie B
Evoluţie
LNH indolente : frecvente la varstnici, evoluţie clinică prelungită, relativ “benignă”, dar
sunt dg. deseori în stadii avansate şi sunt rareori curabile.
Totusi, supravietuirea globala la 5 ani e mai mare in LNH indolente.

LNH agresive şi foarte agresive: si la P mai tineri, dar deşi au o evoluţie naturală rapid
progresivă, sunt deseori dg. în stadii timpurii şi sunt curabile.
P in viata la 5 ani sunt cei care au raspuns la trat. si sunt potential vindecabili.

In LNH sunt 2 sisteme de apreciere a prognosticului :

A. Scorul prognostic IPI - International Prognostic Index pt. LNH Agresive
Factorii de prognostic negativ IPI:
1. Vârsta >60 de ani
2. Indicele de performanţă ≥2
3. AA III - IV
4. Interesarea a ≥2 sedii extra-ganglionare
5. LDH crescută

B. Scorul prognostic FLIPI - Follicular Lymphoma Prognostic Index pt. LNH Foliculare
Factorii de prognostic negativ FLIPI:
1. Vârsta >60 de ani
2. Hemoglobina <12 g/dl
3. AA III - IV
4. Interesarea a ≥5 regiuni limfatice
5. LDH crescută

Grupele de risc IPI/FLIPI:

1. Risc scăzut = prezenţa a 0-1 factori de prgnostic negativ
2. Risc scăzut/intermediar = 2 factori
3. Risc intermediar/crescut = 2-3 factori
4. Risc crescut = 4-5 factori de prognostic negativ

Complicatiile LNH :
-fenomele de compresiune in ADP voluminoase
-infiltratie de organ prin contiguitate
-infiltratie difuza de organ extra-limfatic, cu suferinta de organ => frecvente in LNH
-frecvente: insuficienţa respiratorie, cardiaca, medulară, hepatică
fenomenele digestive, fenomene neurologice
Dg. Diferential al LNH cu: alte af. care evoluează cu ADP, orice altă neoplazie sau afecţiune
inflamatorie cronica.
Exam. IH e esenţial în diferenţierea LNH (markeri B/T) de alte neoplazii.
In afecţiunile inflamatorii cronice sunt absenţi markerii de clonalitate.

Tratamentul LNH
-e adaptat în funcţie de tipul histologic şi de factorii de risc
-în LNH indolente, asimptomatice nu se indică trat.,mai realista fiind o atitudine de
expectativa “watch-and wait”
-LNH agresive/f. agresive e absolut necesar trat. antineoplazic ChT, RT, Transplant de
celule stem, RT, Imunoterapie, Noi molecule.

Tratamente de linia 1 :
LNH linie B CD20+ : se indica asocierea de Rituximab = Ac monoclonal anti-CD20.
LNH Indolente : R-CVP
LNH Agresive : R-CHOP

LNH linie T : Fără Rituximab, pt ca celulele T limfomatoase nu exprimă Ag CD20.

Tratamente de linia 2 = de salvare : schema R-DHAP

-doar in LNH agresive, P refractari la trat. de linia 1/recidiva urmarindu-se vindecarea lor.
La P < 65 de ani recidivaţi/refractari e utilă efectuarea ulterioară a ChT “high-dose” cu
autotransplant de celule stem hematopoietice.
-in LNH indolente, recidivele nu impun tratamente „de salvare“
Tratamentul unor forme particulare de LNH
1. LNH MALT gastric HP pozitiv
-în stadiu incipient (proliferare tumorală limitata la mucoasa gastrică) e de ajuns
eradicarea prin ATB specifică a HP => va stopa proliferarea neoplazică.
-dacă proliferarea depăşeste mucoasa gastrică, e necesară neaparat si asocierea ChT

2. LNH al SNC - deoarece citostaticele in doze standard nu trec BHE in cantitate

suficienta, e necesara ChT în doze mari : Metotrexatul si Citarabina
-uneori se adm. doze mici direct intratecal/intraventricular

3. Limfomul T cutanat (mycosis fungoides) poate lua diverse forme: simple plăci
cutanate eritematoase/tumori cutanate diseminate/eritrodermie descuamativă extinsă.
În cazurile limitate, e suficient trat. non-citostatic :
 PUVA (psoralen + raze UV A) + corticoizi administraţi topic.
În cazurile avansate : ChT CHOP + alfa-interferonul + RT cu fascicul de electroni.
Uneori se obţin rezultate spectaculoase după adm. de Ac monoclonali anti-CD52
(alemtuzumab)

4. Limfomul Burkitt şi Limfomul Limfoblastic B : foarte agresive si necesita trat.

intensiv
cu ChT tip leucemie acută limfoblastică HyperCVAD !!!
Se poate adăuga Rituximab.

Scheme de ChT utilizate în LNH 6-8 cicluri de ChT la interval de 21 zile.

R-CVP:
 Rituximab
 Ciclofosfamidă
 Vincristin
 PDN
R-CHOP:
 Rituximab
 Ciclofosfamidă
 Doxorubicină
 Vincristin
 PDN
R-DHAP:
 Rituximab
 Dexametazonă
 Citarabină
 Cisplatin