DEPARTAMENTUL III - ȘTIINȚE FUNCȚIONALE

Disciplina FIZIOPATOLOGIE
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14
300173 Timişoara,
Tel/Fax: +40 256 493085

CURS DE FIZIOPATOLOGIE – ANUL III MEDICINA GENERALA 2012-2013

Semestrul II

CURS 3

FIZIOPATOLOGIA AFECȚIUNILOR SERIEI LEUCOCITARE

Capitole:
I. Afectiuni NON-MALIGNE ale seriei leucocitare:
A. Tulburări cantitative = creșterea/scăderea nr. de celule
1. Leucocitoze
2. Leucopenii
B. Tulburări calitative = alterarea funcţiei celulare

II. Afectiuni MALIGNE ale seriei leucocitare:

A. Leucemii
B. Limfoame
C. Neoplasme limfo-plasmocitare

I. Afectiuni NON-MALIGNE ale seriei leucocitare:

A. Tulburările cantitative

1. Leucocitozele
Definiție: cresterea nr. de leucocite > 10 000/mm3
Cauze:
1. Neutrofilia (granulocitoza)
Fiziologică:
o Sarcină (trim. III)
o Temperaturi extreme
o Eliberarea crescută de catecolamine (stress, efort fizic, post-intervenţii
chirurgicale)
Patologică:
o Infecţii bacteriene acute
o Inflamaţii: infarct miocardic acut (IMA), arsuri, colagenoze active
Mecanism: ↑ eliberării din rezervele medulare
o Infecţii bacteriene cronice
Mecanism: hiperplazie medulară pe seria granulocitară dependentă
de factorii de creștere (citokinele de tipul IL-1, TNF stimulează
producția acestora la nivel medular)
o Afecţiuni mieloproliferative: leucemia mieloidă cronică (LMC), policitemia
vera

1
 Mecanism: proliferare medulară excesivă independentă de factorii de
creștere.

2. Limfocitoza
o Infecţii virale acute: mononucleoză infecţioasă, hepatitele virale, tuse
convulsivă, parotidită epidemică
o Infecţii bacteriene cronice: TBC, sifilis
o Afecţiuni endocrine: tireotoxicoză, insuficienţă CSR
o Afecţiuni maligne: leucemia limfatică cronică (LLC), limfoame cu descărcare
periferică

3. Eozinofilia
o Afecţiuni parazitare: trichinoza, giardioza, echinococoza
o Afecţiuni alergice:
- Rinită alergică, astm bronşic extrinsec, urticarie
- Reacţii alergice medicamentoase (! principala cauza la bolnavii
spitalizati)
o Sindroamele hipereozinofilice: sdr. Loeffler
o Afecţiuni maligne: leucemie mieloida cronica (LMC), tumori
metastazate/necrozate

4. Bazofilia
o Afecţiuni alergice (r. HS tip I): astm bronşic extrinsec, urticarie, şoc anafilactic
o Inflamaţii cronice: colită ulcerativă, poliartrită reumatoidă
o Afecţiuni maligne: LMC, policitemia vera, mielofibroza

5. Monocitoza
o Infecţii:
- Virale: mononucleoza infecţioasă
- Bacteriene: endocardita bacteriană subacută, bruceloză, TBC
o Inflamaţii cronice granulomatoase: sarcoidoza, enterita regională
o Afecţiuni maligne: leucemiile acute monocitare şi mielomonocitare, LMC,
neoplasme de sân, ovar, rinichi, digestive

Mononucleoza infecţioasă

Definiție: afecțiune limfo-proliferativă benignă produsă cel mai frecvent de infecția cu

virusul Epstein-Barr (sau cu virusul citomegalic, ambele din familia herpes-
virusurilor) cu transmitere pe cale orală (“boala sărutului”) și care afectează
adolescenții și adulții tineri.

Patogeneza:
! Virusul E-B pătrunde la nivelul tesutului limfoid oro-fariangian și determină:
⇒ limfotropism pentru limfocitele B cu 2 consecințe:
= distrugerea limfocitelor B infectate
= incorporarea virusului la nivelul genomului celular → proliferarea
limfocitelor B & sinteza de Ac heterofili cu rol diagnostic

2
 ⇒ activarea limfocitelor T CD4+ citotoxice si a celor natural-killer (NK) cu apariția
de limfocite atipice în sângele periferic (>10% din totalul limfocitelor = rol
diagnostic)
! Virusul supraviețuieste în unele limfocite B la nivel oro-faringian → infecție latentă
cu favorizarea:
⇒ recăderilor (! pe fond de imunosupresie)
⇒ răspândirea infecției (de către pacienții asimptomatici)
⇒ favorizarea apariției endemice a unor afecțiuni maligne (limfomul Burkitt &
carcinomul nazo-faringian)

2. Leucopeniile
Definiție: scăderea nr. de leucocite < 5 000/mm3
Cauze:
1. Neutropenia (< 1500/mm3) = totdeauna PATOLOGICĂ
(! Cea mai severă: agranulocitoza = risc crescut de infecții bacteriene și fungice)
Mecanisme:
a) Scăderea producţiei medulare prin:
o Supresia celulelor stem hematopoietice din afecțiuni:
! dobândite: anemia aplastică, afecțiuni medulare infiltrative (tumori, boli
granulomatoase), boala de iradiere, expunerea la toxice (situații în care
neutropenia este asociată cu anemie și trombocitopenie)
! ereditare: neutropenia ciclică, neutropenia familială
o Supresia precursorilor granulocitari indusă prin toxicitate medicamentoasă
= principala cauză de agranulocitoză !:
! dependent de doză (chimioterapia anticanceroasă = agenți alkilanți,
antimetaboliți ce induc supresie medulară) neutropenia este asociată cu
anemie și trombocitopenie
! independent de doză (ca reacție idiosincrazică la: cloramfenicol,
clorpromazină, fenilbutazonă)
o Boli asociate cu hematopoieză inefectivă (ex., anemiile megaloblastice, în
care precursorii defectuoși sunt distruși la nivel medular)
b) Creşterea distrucţiei/utilizării periferice:
o Mediată imunologic prin anticorpi în bolile autoimune (ex, lupus eritematos)
o Afecţiuni asociate cu splenomegalie în care sechestrarea splenică crescută
este asociată cu distrucția neutrofilelor:
- sarcoidoză, sdr. Felty (triada: artrită reumatoidă + splenomegalie +
neutropenie)
o Consum exagerat în: i) infecţii bacteriene severe (septicemii, febră tifoidă
TBC miliară), fungice și cu ricketsii

Manifestarile clinice sunt determinate de ↓ funcției de fagocitoză:

- ulcerații ale mucoaselor (cavitatea bucală, faringe)
- infectii bacteriene sau fungice (respiratorii, renale) cu risc de
septicemie (când nr. neutrofilelor scade sub 500/mm3)

2. Limfopenia (↓ limfocitelor < 1000/mm3) poate fi:

o Acută: IMA, septicemii, pneumonii, stress
o Cronică:

3
 - ↓ producţiei:
= Imunodeficienţe B, T şi mixte
= Post-radioterapie, medicamente (citostatice, corticoizi)
= Boli maligne: aplazii medulare, limfoame
- ↑ distrucţiei: SIDA, boli autoimune (lupus eritematos)

B. Tulburările calitative

I. Defecte ale funcţiei de CHEMOTAXIE

A. Defecte primare
1. Sdr. Chediak-Higashi
o ↓ răspunsului chemotactic al neutrofilelor
o fuziunea granulaţiilor citoplasmatice
o alterarea digestiei intracelulare
2. Sdr. leucocitelor “leneşe”
o deficit al proteinelor contractile implicate în mişcarea celulară
B. Defecte secundare
o deficienţe ale sistemului complementului " ↓ generării C5, C6, C7
o inhibiţia funcţiei chemotactice
Cauze: boala Hodgkin, ciroză, uremie

II. Defecte ale FAGOCITOZEI şi funcţiei BACTERICIDE

A. Defecte primare
1. Granulomatoza cronică:
o alterarea fagocitozei dependente de O2 prin deficit de NADH-oxidază +
glutation-peroxidază " scăderea generării de H2O2 cu efect bactericid
2. Sdr. Chediak-Higashi:
o deficit de formare a fagolizozomului
B. Defecte secundare
o scăderea opsoninelor serice (IgG, C3)
o deficitul enzimelor lizozomale

II. Afectiunile MALIGNE ale seriei leucocitare:

A. Leucemii
B. Limfoame
C. Neoplasme limfo-plasmocitare

A. LEUCEMIILE

Definiţie: proliferări maligne ale seriei leucocitare la nivelul măduvei hematogene cu

eliberarea frecventă a elementelor patologice în sângele periferic

Clasificare:
I. Dupa evoluție:
1. Leucemii acute:
o proliferarea formelor celulare imature (blastice)
(tulburări de proliferare + blocarea maturării)

4
 o evoluție rapidă, prognostic infaust
2. Leucemii cronice:
o proliferează elementele celulare mature
(doar tulburări de proliferare)
o evoluție mai lentă, prognostic mai bun

II. Dupa elementele celulare care proliferează:

1. Leucemii mieloide (granulocitare)
o acute
o cronice
2. Leucemii limfoide (limfocitare)
o acute
o cronice

LEUCEMIILE ACUTE

Definitie: proliferarea formelor celulare imature (blastice) cu blocarea diferentierii

celulare
Clasificare:
1. Leucemie mieloidă acută (LMA)
o incidenţă crescută la adulţi
o rezistentă la chimioterapie
o clasificarea French-American-British (FAB) in 8 subtipuri M0-M7 (ex: mieloblastică,
promielocitară, mielomonocitară, monocitară, eritroleucemia)

2. Leucemie limfoidă acută (LLA)

o predomină la copii
o răspuns favorabil la chimioterapie
o clasificarea FAB in 3 subtipuri:
L1 = blasti mici, limfocite B (forma cea mai frecventă la copii, prognostic bun)
L2 = blasti mari, limfocite T (forma frecventă la adulți, prognostic prost)
L3 = blasti uniformi, citoplasma vacuolara, limfocite B (forma leucemica a
limfomului Burkitt)

Etiologie:
o factori genetici, a căror implicare este demostrată de:
! activarea unor gene “cancerigene” (oncogene) secundar unor anomalii
cromozomiale (deleții, translocații, inversiuni)
! incidența crescută a leucemiilor la gemenii monozigoți, rudele de gradul I ale
pacienților cu LMA și la pacienții cu:
= defecte cromozomiale ereditare:
- sindromul Down (trisomia 21)
- sindromul Patau (trisomia 13)
- sindromul Klinefelter (XXY)
= afectiuni cu fragilitate excesivă a cromatinei:
- sindromul Bloom
- anemia aplastică Fanconi

5
 o factori chimici:
! expunere cronică la solvenți organici (benzen, toluen), ierbicide, pesticide
! tratament cu: citostatice (agenti alchilanti) şi imunosupresoare → pot
induce LMA la 3-5 ani dupa tratament
! cloramfenicol, AINS (fenilbutazona) → LMA
o radiaţiile ionizante (după bombardamentul atomic din Japonia, explozia de la
Cernobîl sau expunerea profesională neprotejată, în trecut la
medicii radiologi)
o factori virali (virusul HTLV - Human T cell Lymphotropic Virus → LLA tip L2,
virusul Epstein-Barr → LLA tip L3)

Manifestarile clinice ale leucemiilor acute:

# Constau în triada clasică: anemie + hemoragii + infecții
Mecanisme:
! sufocarea seriei eritrocitare şi trombocitare prin infiltrarea ţesutului medular
! competiţie pentru substratul metabolic
! efectul toxic al celulelor blastice leucemice asupra celulelor normale
1. Anemia este determinată de:
o sufocarea seriei eritrocitare
o eritropoeză inefectivă
o distrugerea eritrocitelor prin hipersplenism
2. Hemoragiile sunt determinate de:
o trombocitopenie prin:
- scăderea producţiei de megakariocite (datorită infiltrării măduvei)
- sechestrarea trombocitelor în splină
o CID (frecventă în leucemia promielocitară)
3. Infecţiile recurente şi febra apar datorită:
o scăderii capacităţii de apărare antimicrobiană
o eliberării de pirogeni endogeni

# Alte manifestari:
4. Anorexie, scădere ponderală, fatigabilitate
5. Tulburari neurologice prin:
o infiltrare leucemica
o hemoragie cerebrala
6. Manifestari diverse: adenopatii, hepato-splenomegalie, infiltrare cutanata,
nefropatie urica
7. Leucostaza: cresterea excesivă a blaștilor leucemici în sg. periferic
(→100.000/mm3) → emboli blastici cu ocluzia vaselor mici de la nivelul circulatiei
pulmonare si cerebrale → dispnee progresiva, confuzie/coma = risc vital & indicație
pt. plasmafereză

LEUCEMIILE CRONICE

Definitie: proliferarea şi acumularea la început a unor celule leucemice bine

diferenţiate, de tip matur

6
Clasificare:
o Leucemia mieloidă cronică (LMC)
o Leucemia limfoidă cronică (LLC)

Leucemia mieloidă cronică (LMC)

Caracteristici generale:
o apare cu predilecţie între 30-40 de ani
o este o anomalie de proliferare
o 90% din pacienţi prezintă cromozomul Philadelphia (cromozomul 22 scurt cu
translocarea materialului genetic pe cromozomul 9: (t,9;22) la nivelul
precursorilor medulari (granulocitari, eritrocitari şi megacariocitari)
o LMC face parte dintr-un grup de afectiuni maligne denumite sindroame mielo-
proliferative ce cuprind:
- policitemia vera
- trombocitemia hemoragică si
- mielofibroza idiopatică

!Obs.: Cromozomul Philadelphia conține o genă anormală rezultată din fuziunea genei BCR
(Breakpoint Chromosomial Region) de pe cr. 22 cu gena ABL (Abeson Kinase fusion gene = proto-
oncogena care este omologul celular al virusului leucemiei la soarece) de pe cr. 9 care va determina
sinteza unei proteine anormale cu activitate tirozin-kinazică responsabilă de transformarea malignă
(și care constituie ținta tratamentului cu preparatul Imatinib).

Fazele evolutive:

1. Faza cronică (mieloproliferativă) – 2-5 ani

o proliferare medulară excesivă pe seria mieloidă cu:
La nivel medular:
- mieloblaştii = sub 10% din totalul elementelor medulare
In sângele periferic:
- leucocitoză > 15.000/mm3 cu apariţia elementelor intermediare
(mielocite şi metamielocite) prezente normal numai în măduvă
- anemie ⇒ astenie progresiva, dispnee de efort
- trombocitopenie (trombocitoză uneori la debut)
o modificări biochimice caracteristice:
- FAL scăzută sau absentă
- nivelul seric al vitaminei B12 şi al transcobalaminei crescut

2. Faza accelerată – 6-18 luni

o supraproducţia & creşterea distructiei celulelor mieloide det.:
- febră, dureri osoase, scădere ponderala, infectii
- splenomegalie simptomatica
- infiltrarea altor organe: intestinul, rinichii, plămânii
- hiperuricemie cu risc de gută şi calculoză renală
- leucocitoză progresiv agravată & bazofilie
o anemie şi trombocitopenie progresivă prin infiltrare medulară cu seria
mieloidă

7
 3. Faza terminală acută (criza blastică) - 3 luni
o acutizarea leucemiei cronice
o transformarea blastică cu pierderea diferenţierii elementelor
leucemice
La nivel medular:
- mieloblaştii şi promielociţii = peste 50% din elementele medulare
In sângele periferic:
- agravarea leucocitozei (> 100.000/mm3 cu ↑ nr. elem. Blastice)
o apar si alte modificări cromozomiale (aneuploidia)
o prezintă complicaţiile LMA
o este refractară la tratament şi duce la exitus

Leucemia limfoidă cronică (LLC)

Caracteristici generale:
o apare cu predilecţie între 50-70 de ani
o este de 3 ori mai frecventă la bărbaţi
o a fost mult timp considerată o anomalie de acumulare (în sânge se
acumulează limfocite mici, aparent mature, cu viaţă lungă dar inactive
funcţional/incompetente imunologic)
o actual, este privita ca o entitate cu evolutie duală în funcție de
agresivitatea bolii caracterizată la nivel molecular

!Obs.: pacienții cu numeroase limfocite care exprima markerul CD38 si prezintă ZAP-70 (Zeta
Associated Protein) responsabilă de activarea limfocitelor T si NK au evoluție accelerată &
prognostic prost.

o celulele limfoide blastice reprezintă sub 5% din totalul elementelor

o în sângele periferic limfocitele = 10.000–150.000/mm3
o afectarea predominanta a limfocitelor B cu:
! prezenţa Ig monoclonale de tip IgG sau IgM pe membrana
limfocitelor din LLC
! incidenţa crescută a anemiei hemolitice autoimune cu Ac la cald
care poate apare în evoluţia LLC

Manifestările clinice:
o infiltrarea ganglionilor limfatici/splinei "
! adenopatii periferice
! splenomegalie
o leziunile infiltrative cutanate (leucemide)
o infiltrarea progresivă a măduvei osoase (metaplazia medulară) determină:
- anemie
- granulocitopenie " complicaţii infecţioase
- trombocitopenie " complicaţii hemoragice

8
LIMFOAMELE

Definiţie:
o proliferări neoplazice ale celulelor rezidente la nivelul ţesuturile limfatice
o se prezintă ca tumori solide ale ţesutului limfo-reticular, de regula fără
invadarea sângelui periferic
(când aceasta are loc, discutăm de faza ”leucemică” a limfomului respectiv)
Etiologie: plurifactorială, similar leucemiilor:
o predispoziție genetică (agregare familială)
o agenţi infecţioşi şi virali (HTLV-1, v. Epstein-Barr)
o afecţiuni ale sistemului imun (imunodeficienţe, boli autoimune)

Clasificare:
o Limfoamele HODGKIN
o Limfoamele NON-HODGKINIENE
- ambele boli infiltrează organele limfatice DAR au caracteristici biologice,
prezentare clinică şi prognostic diferite

LIMFOMUL HODGKIN
Caracteristici generale:
o debut cu adenopatie izolată:
! latero-cervicală, nedureroasă
! mediastinală asimptomatică, descoperită întâmplător la Rx de rutină
o extensie prin contiguitate, pe cale limfatică, de la o regiune limfatică la cea
învecinată
o frecvent, simptomatologie sistemică asociata: subfebrilităţi, transpiraţii
nocturne, scădere ponderală, datorită citokinelor secretate de celulele maligne
o curabil în peste 75% din cazuri ⇒ prognostic bun
o elementul histologic de dg. = celula Sternberg-Reed (celulă malignă cu aspect
stelat, nucleu bilobat sau multilobat cu nucleoli proeminenţi)

LIMFOAMELE NON-HODGKINIENE
Caracteristici generale:
o debut cu:
o poliadenopatie cervicala, axilara, inghinala, mezenterica sau
o localizare extranodala: nazofaringe, tractul gastro-intestinal, testiculele, tes.
moi
o tendinţă la metastazare medulară şi localizare extralimfatică
o simptomatologia sistemică rareori prezentă
o curabile în maximum 25% din cazuri ⇒ prognostic rezervat
o lipsa celulelor Sternberg-Reed

NEOPLASMELE LIMFO-PLASMOCITARE
Definiţie: proliferări maligne ale unei clone de plasmocite
Etiologie: multifactorială
o predispoziţie genetică

9
 o substanţe chimice (solventi, pesticide) si radiatii
o agenţi infecţioşi bacterieni şi virali
Clasificare:
1. Mielomul multiplu (plasmocitomul)
2. Macroglobulinemia Waldenstrom

MIELOMUL MULTIPLU

Patogeneza:
- clona de plasmocite maligne secretă în sânge și urină proteine monoclonale anormale
(de unde și denumirea de paraproteinemii) alcatuite din:
- fie moleculele intregi de Ig (frecvent IgG, ocazional IgA şi rar IgM) sau
- fie doar componente ale Ig = lanţuri uşoare de imunoglobuline (k sau λ)
care fiind mici se filtrează glomerular și se elimină prin urină
(paraproteinurie)
- aceste proteine sunt evidenţiate pe ELFO sub forma aşa-numitei componente M
plasată în regiunea gama-globulinelor (de unde și denumirea de gamapatii
monoclonale)

Manifestari:
1. Infiltrarea și distructia oaselor (plasmocite > 30% din celularitatea măduvei
hematogene) det:
o multiple zone de osteoliză cu resorbtie osoasa ⇒
o dureri osoase + fracturi pe os patologic ⇒
o hipercalcemie prin stimularea osteoclastelor cu afectare renala
2. Secretia proteinei M responsabila de:
o paraproteinemie cu proteina M > 3 g/dl în sângele periferic
o paraproteinurie Bence-Jones (termolabilă)

Complicatii:
o Deficitul răspunsului imun umoral (leucopenie si hipogamagobulinemie) ⇒ infecţii
recurente
o Insuficienta renala ⇒ principala cauza de deces

! Obs.:
Clasificarea actuala OMS a proliferarilor neoplazice ale seriei leucocitare - dupa tipul liniei care
prolifereaza - cuprinde:
I. Neoplaziile liniei mieloide:
a. Neoplasmele mieloproliferative:
b. Bolile mielodisplazice
c. Sindroamele mielodisplazice
d. Leucemiile mieloide acute
II. Neoplaziile liniei limfoide:
a. Neoplasmele limfocitelor B precursoare și periferice
b. Neoplasmele limfocitelor T si NK
c. Limfoamele Hodgkin (boala Hodgkin)
! Obs.: a si b de la II includ neoplasmele cunoscute anterior drept limfoame non-hodgkiniene.
Pentru simplitatea expunerii am optat pentru structurarea expunerii potrivit clasificarii vechi.

10