Facultatea de

Medicină

Noțiuni de farmacotoxicologie generală

Disciplina de Farmacologie, anul III

Prof. dr. Camil-Eugen VARI

Pentru uz intern
Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.
https://www.xatakaciencia.com/salud/anopheles-el-mosquito-
esteril
 REACŢII ADVERSE – CONSIDERAŢII GENERALE DEFINIŢIE

• reacţii cu manifestări nedorite, nocive

% populatie pentru organism, care apar în urma
administrării medicamentelor la doze
terapeutice, în scop profilactic, curativ sau
pentru diagnostic

doză

Hiperreactivi Normali
Hiporeac+vi

https://towardsdatascience.com/understanding-the-68-95-99-7-rule-for-a-normal-distribution-
b7b7cbf760c2
 REACŢII ADVERSE – CONSIDERAŢII
GENERALE. DEFINIȚII
EVENIMENTE
ADVERSE • efecte nedorite și/sau neașteptate în relație directă sau nu cu medicația administrată

EFECTE • consecința indirectă a acțiunii terapeutice a medicamentului (sunt strict dependente de mecanismul
SECUNDARE de acțiune)

EFECTE
TOXICE • consecința acțiunii directe a medicamentului la nivelul unui anumit organ

• răspuns diminuat la o doză terapeutică de medicament, în legătură sau nu cu mecanismul de acţiune;

• cauze:
TOLERANŢĂ – reactivitate scăzută (extremă a distribuției normale gaussiene);
– condiționare genetică (idiosincrazie) – toleranță înnăscută;
– mecanism farmacocinetic sau farmacodinamic (toleranță farmacologică)

• răspuns exagerat la o doză terapeutică de medicament, în legătură sau nu cu mecanismul de acţiune;

• cauze:
INTOLERANŢĂ – reactivitate exagerată (extremă a distribuției normale gaussiene);
– condiționare genetică (idiosincrazie) – intoleranță înnăscută;
– alergie (intoleranță dobândită)
 REACŢII ADVERSE – clasificare după
mecanismul producerii
REACŢII DE TIP
ALERGIC

REACŢII DE TIP I (ANAFILACTIC)

• mecanism imunologic (intoleranţă dobândită);
• rezultat al interacţiunii între medicament sau
metabolit deveniţi antigenici şi anticorpi;
• apare la re-expunere la medicament (prima
expunere nefiind întotdeauna medicală)
• independente de doză
• Formare de IgE contra antigenelor (haptene cuplate
cu proteine endogene), complexele antigen-anticorp
fixându-se de mastocite sau leucocite cu eliberare de
histamină, leucotriene, PG; PAF;
• manifestări în 2-5 min. până la 1-2h

EXEMPLE
Tratament:
• Şoc anafilactic - N • 0,5 mg adrenalină i.v., eventual repetat la 10-20
• astm bronşic (aspirină, AINS), min.;
• edem Quinque ! • hidrocortizon hemisuccinat 100-300 mg i.v.;
• antihistaminic H1-blocant (clorfeniramină i.v.
• Reacţii anafilactoide – medicamentul in sine 10.20 mg);
produce degranulare mastocitară (dextrani); • substituenţi de plasmă şi oxigenoterapie dacă e
• bronhoconstricţia poate avea mecanism necesar
pseudoalergic sau mixt.
 REACŢII ADVERSE – clasificare după mecanismul producerii
REACŢII DE TIP
ALERGIC
REACŢII DE TIP II (CITOLITIC-CITOTOXIC)
• medicamentul sau metabolitul se combină cu
• anemie hemolitică (peniciline, metildopa);
proteine tisulare, iar celulele implicate devin
• trombocitopenie (antimalarice, rifampicină, tiazide,
antigenice formându-se anticorpi contra acestora
indometacin)
(IgG, IgM) şi activându-se sistemul complement Þ
• N agranulocitoză şi granulocitopenie (cloramfenicol, liză celulară
sulfonamide, săruri de aur, clozapină, colchicină);
•N anemie aplastică – cloramfenicol, sulfonamide,
Tratament:
fenotiazine;
• anemie hemolitică, boli de colagen,
• boli de colagen (sindrom lupoid) – hidralazină,
hepatită, nefropatie – corticosteroizi;
procainamidă, izoniazidă;
• agranulocitoză, anemie aplastică – oprirea
• icter colestatic, hepatită necrotică, nefropatie –
imediată a medicaţiei, antibiotice bactericide cu
fenotiazine, sulfamide antidiabetice, eritromicină,
spectru larg în doze mari, transfuzie de sânge
metildopa, hidralazină;
 REACŢII ADVERSE – clasificare după mecanismul producerii
REACŢII DE TIP
REACŢII DE TIP III
ALERGIC
EXEMPLE (prin COMPLEXE IMUNE)
• complexele anMgen-anMcorp acNvează complementul Þ
obstrucţia vaselor mici Þ chemotacNsm leucocitar cu
• boala serului – apariţie la 1-3 săptămâni eliberare de enzime lizozomale Þ proces inflamator
de la administrarea medicamentului
(peniciline, metildopa);
• glomerulonefrită (antimalarice,
rifampicină, tiazide, indometacin) Tratament:
• vasculită • boala serului – corticosteroizi;
• pneumonie cu fibroză şi eozinofilie

REACŢII DE TIP IV
(de tip întârziat, mediate celular)
• receptorii specifici pentru antigen sunt activaţi Þ
proliferare de limfocite T sensibilizate Þ proces • dermatită de contact;
inflamator local • rash neurticarian
 REACŢII ADVERSE – clasificare după mecanismul producerii

REACŢII DE TIP
• apneea toxică la suxametoniu (deficit de pseudocolinesterază);
IDIOSINCRAZIC • polimorfismul acetiltransferazelor;
• deficienţa unor enzime din sistemul OFMM;
• deficit enzima+c • acatalazia;
condiţionat gene+c • porfiria acută hepatică (inducţia ALA-transferazei);
(intoleranţă înnăscută); • intoleranţa la alcool (deficit de alcool-dehidrogenază);
• independente de
doză • rezistenţa la vitamina D;
• caracterizează un • deficitul de methemoglobin-reductază eritrocitară;
grup de populaţie • hipertermia malignă;
(distribuţie polimodală) • glaucomul cortizonic;
• potenţarea efectului presor al catecolaminelor la bolnavii cu
fenilcetonurie;
• hemoliza acută prin deficit de G-6-fosfat-dehidrogenază
 REACŢII ADVERSE – clasificare după mecanismul producerii
MEDICAMENTE cu tropism
farmacotoxicologic la nivel SNC
REACŢII DE TIP
TOXIC • neuroleptice Þ diskinezie tardivă;
• izoniazidă, etambutol, metronidazol Þ
polinevrite;
• mecanism toxic direct cu specificitate de organ;
• corelaţie cu doza administrată; MEDICAMENTE cu tropism
• tipuri speciale: farmacotoxicologic HEPATIC
Ø teratogenitate;

Ø carcinogenitate; • paracetamol, metotrexat Þ necroză hepatică

Ø mutagenitate. doză-dependentă;
• toxicitate acută (DL50); • steroizi 17-a- alchilaţi,rifampicină Þ interferarea
• Index terapeutic: conjugării şi excreţiei bilirubinei Þ icter;
!"!" • anestezice generale fluorurate, antiepileptice,
𝐼𝑇 = AINS, metildopa, hidralazină Þ necroză
!#!"
hepatocelulară acută;
• hepatită colestatică Þ fenotiazine, antidiabetice
orale, eritromicină
 REACŢII ADVERSE – clasificare după
mecanismul producerii
REACŢII DE TIP TOXIC CARCINOGENEZĂ

• alterarea ADN, activarea oncogenelor

(alchilanţi, griseofulvină);
MEDICAMENTE care afectează • imunosupresie;
SPERMATOGENEZA •Substituţie hormonală (estrogeni)

• acţiune reversibilă (sulfosalazina,

citostatice, estrogeni, vitamina E la doze TERATOGENEZĂ
mari, nitrofurantoina, AAS, gosipol,
antiandrogeni); • acţiune directă (citostaNce, anNNroidiene,
• acţiune reversibilă, apoi ireversibilă reNnoizi, substanţe cu toxicitate de organ);
(androgeni, steroizi anabolizanţi, • acţiune indirectă (substanţe care reduc
citotoxice) fluxul sanguin placentar, ocitocice,
hormoni).
 Clasificarea riscurilor produse de expunerea “in
utero” la medicamente
Risc malformativ
• în timpul perioadei embrionare (organogeneză) – trimestrul I de sarcină
Π(teratogen,
dismorfogen)

 Risc fetal • organogenza este deja terminată – trimestrele II şi III de sarcină;

• sunt afectate fenomenele de creştere, maturare histologică şi enzimatică;
• agresiune medicamentoasă de tip funcţional (nu sunt efecte teratogene, ci
efecte de tip toxic)

Ž Risc • cauzat de medicaţia ante partum şi de dezvoltarea insuficientă a căilor de

neonatal epurare;

 Risc
tardiv • afectarea capacităţilor cognVve şi psihomotorii;
• carcinogenitate.
 REACŢII ADVERSE – clasificare după mecanismul
producerii
DEPENDENŢA PSIHICĂ – stare particulară cu caracter constrângător pentru consumul unei substanţe în scopul
obţinerii unei satisfacţii de ordin emoţional (cauzate de euforie şi/sau halucinaţii)

Natura afectivă a senzaţiilor:

• recompensă (satisfacţie);
GIRUS CINGULAT
• pedeapsă (aversiune).
GIRUS
SUCALOS
CENTRII RECOMPENSEI:
Porţiuni ale Nucleul
ganglionilor
bazali
anterior al
talamusului
Aria
septală
• din regiunea latero-anterioară
hipotalamică către trunchiul cerebral;
HIPOTALAMUS Aria
preolfactivă
• aria septală, amigdală, arii talamice,
CORTEX
ORBITOFRONTAL ganglionii bazali
HIPOCAMP AMIGDALA • stimîulare → PLACIDITATE şi
UNCUS APATIE

CENTRII PEDEPSEI:
GIRUS HIPOCAMPIC
• aria cenuşie periapeductală;
• zonele periventriculare şi talamice
• stimulare → FURIE, AVERSIUNE
 REACŢII ADVERSE – clasificare după mecanismul
producerii
TOLERANŢA – stare de hiporeactivitate (rezistenţă aparentă la un medicament) care necesită creşterea
progresivă a dozei pentru apariţia unui efect farmacodinamic de aceeaşi intensitate).

MECANISMUL INSTALĂRII TOLERANŢEI:

• de tip farmacodinamic:
Ø reglare descendentă a receptorilor, internalizarea receptorilor (“down regulation”) – toleranţă cronică
(apare după săptămâni-luni de trtament);
Ø inactivarea receptorilor prin fosforilare

Ø epuizarea unor mediatori sau intermediari care intervin în realizarea acţiunii farmacodinamice –

tahifilaxie (toleranță acută – apare la administrarea medicamentului în doze repetate, la intervale

scurte – ore, zile)
• de tip farmacocinetic (autoinducţie enzimatică)

DEPENDENŢA FIZICĂ – fenomen patologic datorat modificărilor adaptative ca urmare a consumul

cronic al unei substanţe, manifestat prin SINDROM DE ABSTINENŢĂ la întrerupere.

MECANISMUL INSTALĂRII DEPENDENŢEI FIZICE şi a SEVRAJULUI:

• modificări adatative la nivelul sistemului activat de medicament;
• apariţia fenomenului de compensare prin contrareglare
 REACŢII ADVERSE – clasificare în funcție de predictibilitate, doză, reactivitate
individuală
TIP CARACTERISTICI DESCRIERE EXEMPLE
• doză-dependent, predictibil, legat de mecanismul de
• hipotensiune ortostatică, risc
A Augmented acțiune;
hemoragic, hipoglicemie etc.
• frecvente, în general ușoare/medii
• doză-independent, impredictibil, fără legătură cu
mecanismul de acțiune;
B Bizarre • reacţii de tip alergic şi idiosincrazic
• survine numai la anumite categorii populaționale;
• rare, pot fi severe
• survine după o expunere de lungă durată la
• nefropatia analgezică;
C Chronic medicament;
• diskinezia tardivă
• în general ireversibile
D Delayed • apare la ani după expunere • carcinogeneză (estrogeni)
• efect rebound (β-blocante)
E Ending of dose • Apare la întreruperea bruscă a tratamentului; • sindrom de abstinență;
• Insuficiență funcțională glandulară
• Neaderență;
Failure of
F • lipsa de efect a tratamentului (ineficiență terapeutică) • Medicament neconform;
treatment
• Defect genetic