GENETICĂ MEDICALĂ SEM.

I - BFK
Galben Marius-Nicolae, grupa 3, BFK

Referat - Boli monogenice

Denumire: Hemofilie
Hemofilia face parte din categoria bolilor proteinelor implicate în controlul homeostaziei extracelulare şi
anume, proteinele implicate în realizarea hemostazei. Dintre formele de hemofilie, cele mai raspândite sunt
tipul A (80-85% dintre cazurile de hemofilie) şi B (14%), ambele cu transmitere X-recesivӑ, care au ca şi
cauză deficite congenitale de factor VIII şi respectiv factor IX de coagulare; acest deficit determinӑ sinteza
insuficientӑ de trombinӑ pe calea intrinsecӑ de coagulare cu consecințe în plan clinic.

Frecvență/incidență/raport M:F

Potrivit Centrului pentru Controlul si Preventia Bolilor in SUA (CDC), incidența hemofiliei A este de
aproximativ 1 la 5,000 de băieti nou născuti.. Aproximativ 400 de bebelusi se nasc cu hemofilie, anual.
Hemofilia A este de patru ori mai frecventă decât hemofilia B, iar peste jumătate dintre pacienții cu
hemofilie A au forma severă de hemofilie. Hemofilia afectează cu precădere barbații, fiind transmisa pe cale
genetică de la mame. De obicei, boala este diagnosticată din primii ani de viața, odată cu apariția primelor
traume fizice.
In SUA aproximativ 33.000 de barbati sufera de aceasta boala.
Conform “World Federation of Hemophilia Report on the Annual Global Survey”, publicat în octombrie
2017, în România este estimat un număr de 1.615 persoane cu hemofilie A, ceea ce încadrează această boală,
conform definiției acceptate în Uniunea Europeană, ca fiind o boală rară și inclusă în Orphanet, portalul
european al bolilor rare. Conform aceleiași baze de date, în țările din categoria celor cu venituri medii
superioare (bazat pe World Bank Group 2015 rankings for GNI/capita) din care face parte și România,
47,5% dintre pacienți suferă de o formă severă de hemofilie.

Etiologie genetică
Mutații ce duc la pierderea cantitativӑ a funcției genei ce codificӑ factorul VIII al coagulӑrii. Deficitul de
factor VIII are implicații profunde în cascada coagulӑrii datoritӑ rolului acestui factor în activarea factorului
X, alӑturi de factorul IX.

1
GENETICĂ MEDICALĂ SEM. I - BFK

Tipuri de boală (în funcție de nivelul activitӑții factorului VIII):

 forma uşoarӑ - activitate restantӑ 5-40% (0,05 – 0,40 UI/mL), diagnostic dupa vârsta de 2 ani (15-31%
din cazurile de hemofilie A)
 forma moderatӑ - activitate restantӑ 1-5% (0,01-0,05 UI/mL), diagnostic la vârsta de 1-2 ani (15-26% din
cazurile de hemofilie A)
 forma severӑ - activitate restantӑ <1% (< 0,01 UI/mL), diagnostic pozitiv în primul an de viațӑ (43-70%
din cazurile de hemofilie A)

Fenotip
In cadrul tabloului clinic apar hemoragii la traumatisme minore, ce pot dura ore/zile în lipsa tratamentului
adecvat. Hemoragiile interne pot avea consecințe clinice grave, în momentul în care se suprapun peste
afecțiuni preexistente (de exemplu, hemoragii ale tractului digestiv) sau au localizӑri deosebite (de exemplu,
hemoragie intracerebralӑ ce reprezintӑ o cauzӑ importantӑ de deces la pacienții cu forme grave de boalӑ).
Hematoamele subcutanate sau intramusculare pot da compresiuni nervoase sau chiar obstrucție de cӑi
aeriene. Hemartrozele (hemoragia intraarticularӑ) reprezintӑ elementul cheie al tabloului clinic, fiind

2
GENETICĂ MEDICALĂ SEM. I - BFK
frecvente şi repetate. Ele determinӑ în timp artropatie cu incapacitate funcționalӑ severӑ, cele mai frecvente
articulații afectate fiind genunchii şi coatele.
Formele severe sunt diagnosticate chiar de la naştere sau în perioada perinatalӑ datoritӑ hemoragiei
prelungite de la nivelul bontului ombilical sau prezenței hematoamelor masive cefalice.
Formele moderate de boalӑ se caracterizeazӑ prin apariția hematoamelor şi hemartrozelor odatӑ cu începerea
mersului.
Formele minore de boalӑ se depisteazӑ cu ocazia unor traumatisme sau intervenții chirurgicale.

Screening și diagnostic prenatal

Termenul se refera la totalitatea procedurilor de diagnostic care pot fi efectuate pentru a obtine
informatii despre embrion sau fat.

Se bazeazӑ pe mӑsurarea activitӑții factorului VIII de coagulare (valoarea normalӑ se considerӑ între
50-100%). Timpul de sângerare (TS) şi timpul de protrombinӑ (TPT) sunt normale, iar timpul de coagulare
(TC) şi timpul parțial de tromboplastina (TPTP) sunt crescute. Mutațiile genice pot fi depistate prin tehnici
PCR, Southern blot sau secvențare.

Cand este indicata testarea diagnosticului prenatal?

Indicatiile diagnosticului prenatal:

• Varsta avansata a parintilor; riscul de a da nastere unui copil cu o anomalie cromozomiala creste cu varsta
mamei iar riscul de a da nastere unui copil cu o boala monogenica creste cu varsta tatalui.

• Teste de screening care au aratat risc crescut pentru anomalii cromozomiale sau defecte de tub neural
(spina bifida)

• Semne ecografice sugestive pentru o afectiune genetica istoric familial pozitiv pentru o boala genetica
(ruda afectata de o afectiune cu determinism genetic) Existenta unei anomalii cromozomiale structurale la
unul dintre parinti

• Cuplu cu avorturi spontane recurente in antecedente

Sursa: https://www.medicover.ro/despre-sanatate/diagnosticul-prenatal-informatii-utile-pentru-un-
copil-sanatos,126,n,285

3
GENETICĂ MEDICALĂ SEM. I - BFK

Diagnostic postnatal

Copilul va fi testat după naștere pentru hemofilia A, dintr-o probă de sânge luată din cordonul
ombilical. Testarea pentru hemofilia B la nou născuți nu este eficientă întrucât nou născuții au un nivel
scazut de factor IX. Testarea pentru factorul IX al coagulării este mai eficientă dupa ce copilul a împlinit 6
luni.

Diagnosticul diferențial implică alte anomalii ale coagulӑrii (hemofilia B; boala von Willebrand; deficitul
de factor II/V/VII/X/XI/XII/XIII; boala tromboticӑ congenitalӑ determinatӑ de deficitul proteinei C);
trombocitopatii; hemofilia dobanditӑ etc.

Risc de recurență/Sfat genetic

In cazul în care o femeie are antecedente heredo-colaterale de hemofilie, statusul de carrier poate fi
determinat prin screeningul mutației genei F8C. Dacӑ femeia este purtӑtoare ea are un risc de 50% de avea
băieți bolnavi şi 50% de a avea fete purtӑtoare. Având în vedere inactivarea preferențialӑ a cromosomului X
existӑ un risc mic de a avea şi fete bolnave. Existӑ metode de diagnostic prenatal care sӑ permitӑ
identificarea sexului produsului de concepție şi a mutațiilor în cazul în care fӑtul este de sex masculin; din
cauza riscurilor asupra sarcinii, diagnosticul prenatal se indicӑ doar în cazurile în care existӑ istoric familial
pozitiv de boalӑ sau se cunoaşte statusul de purtӑtor al mamei.

In cazul în care mama are un bӑiat cu hemofilie, dar nu existӑ istoric familial pozitiv, trebuie luată în calcul
şi posibilitatea unor mutații de novo, care sunt responsabile de pânӑ la 1/3 din cazurile de boalӑ.

4
GENETICĂ MEDICALĂ SEM. I - BFK

Tratament

In prezent, se utilizeazӑ ca modalitate de terapie administrarea intravenoasӑ a concentratului de factor VIII

derivat plasmatic

(se realizeazӑ în prealabil inactivarea virală a HBV, HCV şi HIV) sau obținut prin recombinare (cu risc
extrem de scӑzut de contaminare virală). Scopul este de a pӑstra un nivel al factorului VIII de 30% în
tratarea unor hemoragii moderate, de 50% în hemoragiile severe şi de 80-90% în cele cu potențial letal.

In 30% din cazurile grave de hemofilie pot apare reacții imune, prin dezvoltarea de autoanticorpi IgG
(predominant IgG4) care neutralizeazӑ factorul VIII administrat. Aceasta reacție pare a fi mai frecventӑ la
pacienții de origine africanӑ şi, deasemenea, în cazurile cu deleții genice, mutații nonsens sau cu schimbarea
cadrului de citire. In acest caz tratamentul constӑ în administrarea unor doze mai mari de factor VIII,
administrarea de factor VIII porcin sau factor VII activat recombinat, desensibilizare sau inducerea
toleranței imune. In cazurile deosebit de grave se încearcӑ imunosupresie.

Alte preparate utilizate în cazurile uşoare sau moderate sunt desmopresina şi antifibrinoliticele. Transplantul
hepatic se utilizeazӑ rar, în cazurile foarte grave care beneficiazӑ de donator compatibil. In viitor se
preconizează tratarea bolii prin terapie genicӑ.