Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
net/publication/265422528
CITATIONS
READS
0
4,697
2 authors:
Some of the authors of this publication are also working on these related projects:
All content following this page was uploaded by Mihai Vasile Marinca on 18 August 2015.
The user has requested enhancement of the downloaded file.
Cancerul
Cancerul esofagian
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul esofagian (CE) reprezintă circa 1% dintre toate cancerele şi 6% dintre toate
cancerele gastrointestinale; mortalitatea înaltă rivalizează cu cea prin cancer pancreatic
şi este de circa 4 ori mai crescută faţă de a cancerelor rectale. Incidenţa brută (6,6/
100.000 locuitori/an) şi mortalitatea (6,1/100.000 locuitori/an) sunt în creştere în
Uniunea Europeană; vârsta medie de apariţie este de 67 ani (rar sub 25 ani) [1].
În întreaga lume sunt consemnate în prezent circa 500.000 cazuri de CE, dar există o
marcată variaţie geografică; regiunile cu incidenţă crescută includ China (Linxian), Iran,
Franţa şi Africa de Sud [2].
Factori de risc
Fumatul pe termen lung şi consumul de alcool sunt factorii cei mai importanţi de risc
pentru carcinoamele scuamocelulare, iar esofagul Barett, obezitatea, refluxul gastro-
esofagian sunt incriminate pentru adenocarcinoamele esofagiene.
Factori predispozanţi
sindrom Howel-Evans sau tilosis (hiperkeratoză palmo-plantară, achalazia cardiei)
(30% din cazuri);
sindrom Plummer-Vincent (anemie feriprivă, disfagie, fald esofagian) (10%);
esofag scurt (5%);
esofagită peptică (1%);
boală celiacă, achalazie, infecţii cu Human Papilloma Virus (HPV), cancere de sferă
ORL etc. [3].
169
Cancerul esofagian
HISTOLOGIE
Sediul cel mai frecvent al CE este 1/3 inferioară a esofagului (toracic inferior, 43%),
urmată de 1/3 medie (toracic superior, 37%) şi cea superioară (cervical, 20%).
Carcinoamele epidermoide sunt cele mai frecvente (95%) şi se localizează în 1/3
superioară; adenocarcinoamele (5%) se localizează aproape exclusiv în 1/3 inferioară.
În numeroase ţări vestice, incidenţa adenocarcinoamelor esofagiene (esofag distal şi
joncţiune gastroesofagiană – tipic la nivelul esofagului Barett) este în creştere rapidă,
incidenţa carcinoamelor scuamocelulare fiind în scădere.
Clasificarea Siewert subîmparte tumorile joncţiunii gastroesofagiene în 3 tipuri: tip I (tumori ale
esofagului distal), tip II (tumori ale cardiei) şi tip III (tumori gastrice subcardiale) [4].
Printre tumorile maligne neepiteliale, leiomiosarcomul este cel mai frecvent, mai rare
fiind rabdomiosarcoamele, coriocarcinoamele şi mioblastoamele.
Tumorile gastrointestinale stromale (TGIS) pot surveni la nivel esofagian, dar de obicei
sunt benigne.
DIAGNOSTIC
Examen clinic
semne precoce: disfagie progresivă, pierdere ponderală rapidă, senzaţie de presiune
retrosternală, durere iradiată interscapular în timpul deglutiţiei;
semne tardive: paralizie a corzii vocale drepte/ diafragmatică, regurgitaţie, tuse;
examenul fizic: adenopatii cervico-supraclaviculare, caşexie sau hepatomegalie.
Investigaţii paraclinice
esofago-gastro-fibroscopie cu biopsie;
tranzit esofagian baritat: stenoză neregulată, lacună sau imagine de adiţie;
radiografie toracică;
ecografie abdominală;
examen CT toraco-abdominal:
extensie peri-esofagiană aortică, traheo-bronşică şi/sau în ganglionii paraesofagieni şi
mediastinali;
metastaze hepatice (35%), pulmonare (20%), osoase (9%) şi suprarenaliene;
scintigrafie osoasă şi/sau examen CT cerebral – doar în cazul apariţiei de simptome
osoase, respectiv neurologice;
examen prin IRM – rezultate similare cu examenul CT;
fibroscopie traheo-bronşică: extensie bronşică de vecinătate (necesară în tumorile cu
dimensiuni > 25 mm pentru a exclude invazia traheei sau fistula traheoesofagiană);
endoscopie cu ultrasunete (EUS) – poate completa informaţiile obţinute prin
examenul CT:
profunzimea invaziei;
metastazele în ganglionii periesofagieni (50%);
depistarea precoce a tumorii recidivate [5,6];
tomografie cu emisie de pozitroni (PET) - utilă atunci când examenul CT este negativ
pentru boala metastatică, iar diagnosticul ar putea schimba tratamentul (20-25%
dintre pacienţi) [7];
mediastinoscopie, laparotomie - rar utilizate.
STADIALIZARE
În Europa este utilizată clasificarea TNM a tumorilor esofagiene a UICC, în timp ce în
S.U.A. este utilizată cea elaborată de AJCC; aceste două stadializări sunt foarte
apropiate.
Ediţia a 6-a a stadializării TNM UICC/AJCC (2002) nu aduce modificări clasificărilor
precedente [8].
Din punct de vedere practic, este importantă împărţirea esofagului în segment cervical
(18 cm de la arcada dentară), toracic superior (21 cm) şi toracic inferior (32 cm).
N (adenopatiile loco-regionale)
No fără metastaze în ganglionii regionali
N1 metastaze în ganglionii regionali
M (metastazele la distanţă)
Mo fără prezenţa metastazelor la distanţă
M1 cu prezenţa metastazelor la distanţă
Pentru tumorile esofagului toracic inferior - M1a metastaze în ganglioni celiaci
- M1b alte metastaze la distanţă
Pentru tumorile esofagului toracic superior - M1a nu se aplică
- M1b alte metastaze la distanţă/ în ganglionii non-regionali
Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul IIA T2-3 No Mo
Stadiul IIB T1-2 N1 Mo
Stadiul III T3 N1 Mo
T4 Orice N Mo
Stadiul IV Orice T Orice N M1
Stadiul IVA Orice T Orice N M1a
Stadiul IVB Orice T Orice N M1b
Diagnostic diferenţial
tumori esofagiene benigne;
stenoza esofagiană post caustică;
achalazia cardiei;
cancerul gastric al fornixului [9].
171
EVOLUŢIE
CE se extinde pe cale limfatică, prin contiguitate sau pe cale hematogenă.
Diseminarea limfatică poate fi submucoasă sau intramurală, pe o distanţă de 5-10 cm de
tumora primară şi la ganglionii regionali. Când tumora se localizează în porţiunea medie
a esofagului sunt interesaţi (2/3 cazuri) şi ganglionii subdiafragmatici. Dacă tumora
primară se localizează în porţiunea terminală a esofagului, ganglionii pericardiali şi
coronarieni sunt afectaţi în peste 80% cazuri.
În fazele avansate de evoluţie, complicaţiile mai frecvente sunt reprezentate de: fistule
de perete posterior al traheei/ bronhiei stângi, mediastinite, hemoragii grave (prin
interesarea sau perforarea marilor vase mediastinale) [10].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Chirurgia este mijlocul cel mai important în tratamentul CE cu extensie locală sau loco-
regională şi reprezintă cea mai bună şansă pentru vindecare, paliaţia disfagiei şi/sau
controlul local.
Chirurgia cu scop curativ
Procedurile chirurgicale includ o varietate de rezecţii radicale largi (Ro, margini de
rezecţie > 5 cm în ţesut sănătos) ale tumorii primare, cu limfadenectomie regională
(esofagectomie transtoracică/ transhiatală/ toracică totală, laringo-esofagectomie [CE
cervical], esofagectomie radicală în bloc, rezecţie endoesofagiană endotoracică).
Există o relaţie demonstrată între volumul rezecţiei tumorale şi rezultatele obţinute,
rezecţia incompletă prezentând doar un beneficiu minim sau nici un avantaj.
Intervenţia de elecţie în CE constă în excizia "în bloc" a tractusului esofagian, cu ≥ 10 cm de ţesut
sănătos în amonte şi aval de neoplazie. Concomitent se extirpă întreg ţesutul mediastinal posterior
care înconjoară esofagul. În funcţie de experienţa chirurgicală, se va practica limfadenectomia
lărgită prin extensia de la plexul celiac (inferior) până la vasele pulmonare (superior). În general,
pacienţii cu CE cervicale nu sunt consideraţi candidaţi pentru rezecţia locală [3,4].
Vârsta singură nu mai reprezintă o contraindicaţie a chirurgiei.
Controverse:
tipul de intervenţie preferabil: transtoracic, transhiatal, altele;
extensia rezecţiei (axială, radială, limfatică);
metodele de reconstrucţie;
validitatea conceptului de esofagectomie „de salvare” [1].
Mortalitatea operatorie este de 5-10%, iar supravieţuirea pe termen lung nu depăşeşte
25% dacă sunt invadaţi ganglionii regionali. La pacienţii la care rezecţia completă este
posibilă (25-30%), supravieţuirea la 5 ani este de 15-30%. Supravieţuirea generală la 5
ani la pacienţii cu CE operaţi variază între 5 şi 20% [10].
Chirurgia paliativă
Laserterapia endoscopică pentru combaterea obstrucţiei şi/sau hemoragiei
(mortalitate <1%) necesită dilataţie mecanică prealabilă, în şedinţe repetate.
Fotosensibilizarea tumorilor esofagiene cu un derivat de porfirină creşte energia
laser absorbită de tumoră, dar se asociază cu riscul de fotosensibilizare generalizată
(durează 4-6 săptămâni).
Dilatarea esofagiană poate fi eficace în combaterea disfagiei la peste 90% din
pacienţi. Efectul său este însă temporar (durată medie ≤ 4 săptămâni).
Protezarea endoesofagiană este necesară la circa 15% dintre pacienţii cu CE
obstructiv. Sunt disponibile 17 tipuri de proteze expandabile, relativ uşor de inserat
sub ghidaj endoscopic sau fluoroscopic, cu o rată de succes tehnic de 85-95%.
Eficacitatea este de 80-100%, dar cu o durată a răspunsului de 5-6 luni. Rata de
complicaţii precoce şi tardive este de 10-20%.
Avantaje: creşte capacitatea de înghiţire a salivei, permite alimentaţia orală, reduce
riscul de aspiraţie prin fistulă esotraheală.
Dezavantaje: perforaţie, dislocare, necroză, simptome de reflux, sângerare, senzaţie de
corp străin, preţ de cost foarte crescut.
Contraindicaţii: localizare tumorală la mai puţin de 2 cm de sfincter, speranţă de viaţă <
6 săptămâni, pacient necooperant.
Dieta constă în eliminarea alimentelor care blochează esofagul sau aderă la locul de
fixare a protezei.
Stent-urile pot fi utilizate cu succes înainte sau după chimio-radioterapie, pentru
combaterea edemului indus de tratament, care agravează iniţial disfagia [1,3,4].
Sondele de gastrostomă sunt necesare pentru nutriţia enterală numai cu indicaţii
precise (a se vedea capitolul „Nutriţia la pacientul oncologic”) [11,12].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia externă
Carcinomul epidermoid al esofagului este radiosensibil.
Radioterapia definitivă
Radioterapia externă (RTE) poate fi utilizată în tumorile inoperabile cu extensie
inferioară, cu intenţie curativă la 5-10% din cazurile fără metastaze sau fistule traheo-
bronşice (DT ≥ 50-60 Gy, fracţionare convenţională).
RTE cu intenţie curativă este recomandată şi în cazurile cu tumori limitate dar cu
contraindicaţii medicale, sau cu o localizare anatomică care face dificil abordul
chirurgical.
Persistenţa sau recidiva tumorii primare după RTE se întâlnesc în 56-85% din cazuri.
Pacienţii care răspund la RTE pot fi propuşi pentru rezecţia chirurgicală.
Supravieţuirea pacienţilor trataţi cu RTE singură nu s-a modificat substanţial în ultimele
două decade: ratele de supravieţuire la 1, 2 şi 5 ani sunt de 33%, 8% şi respectiv, 7%, iar
supravieţuirea mediană este de circa 12 luni.
Radioterapia singură este considerată paliativă, şi se recomandă la pacienţii incapabili să
tolereze chimio-radioterapia concomitentă [1].
Radioterapia preoperatorie
Studiile randomizate nu au demonstrat că RTE preoperatorie singură ar aduce un
beneficiu la pacienţii cu CE; aceasta nu determină o creştere semnificativă a procentelor
de rezecabilitate şi nici a supravieţuirii globale.
Tratamentul radioterapic preoperator nu se recomandă în afara studiilor clinice şi nu-
şi găseşte indicaţii în practica curentă actuală [13].
Radioterapia postoperatorie
RTE ca singură modalitate terapeutică postoperatorie nu a confirmat beneficii în CE.
Este indicată, dacă rezecţia chirurgicală este incompletă, sau marginile de rezecţie
sunt pozitive; scade semnificativ riscul de recidivă (de la 35% la 10%) la pacienţii cu
ganglioni negativi după rezecţia curativă, fără efect aparent pe supravieţuire [10,14].
Brahiterapia
Brahiterapia de paliaţie poate fi utilizată numai în anumite cazuri bine selecţionate ca
tratament simptomatic şi poate fi preconizată în completarea RTE sau ca alternativă
terapeutică la pacienţii prealabil trataţi cu RTE.
Paliaţia este obţinută în 50-90% din cazuri.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Carcinoamele scuamocelulare par a fi mai sensibile la chimioterapie, dar nu există nici
o diferenţă în rezultatele pe termen lung între acestea şi adenocarcinoame.
Chimioterapia paliativă
Chimioterapia (CHT) reprezintă frecvent o modalitate de tratament paliativ eficace; va
fi asociată cu chirurgia, RT sau protezarea esofagiană în scopul combaterii disfagiei.
Agenţii chimioterapici utilizaţi în monoterapie determină rate de răspuns (RR) de 15-25%
(răspunsuri parţiale, de scurtă durată – 2-5 luni), fără impact asupra supravieţuirii.
Polichimioterapia cu cisplatin, 5-fluorouracil (5-FU), taxani creşte RR (până la 45-80%), durata
răspunsului (7 luni), dar şi toxicitatea secundară, fără a ameliora însă supravieţuirea; rezultatele
rămân nesatisfăcătoare [12].
Asocierea cisplatin cu 5-FU este regimul actual cel mai frecvent utilizat (eventual
concomitent cu RTE), atât în boala localizată cât şi pentru paliaţia bolii metastatice.
În prezent, datele care să clarifice rolul CHT în formele metastatice de CE lipsesc.
Terapia simptomatică, intensivă, rămâne o alternativă de preferat la vârstnici sau la
pacienţii cu stare generală alterată [21].
PFC
Cisplatin 75-100 mg/m² I.V. ziua 1
5-Fluorouracil 1000 mg/m²/zi I.V. (perfuzie continuă) zilele1-4(5)
Paclitaxel 175 mg/m² I.V. (perfuzie 3h) ziua 1
Se repetă la fiecare 4 săptămâni.
RR 37.7%
IP
Irinotecan 65 mg/m²) I.V. ziua 1
Cisplatin 30 mg/m² I.V. zilele 1,8,15,22
Se repetă la fiecare 6 săptămâni.
RR 57%
Chimioterapia adjuvantă
Esofagectomia este asociată cu morbiditate perioperatorie considerabilă, comparativ cu
cancerul mamar, de exemplu, care limitează uneori opţiunile terapeutice ulterioare.
Chimioterapia adjuvantă a fost evaluată în două studii care au inclus numai pacienţi cu
carcinoame epidermoide. Nu au fost observate diferenţe în termenii supravieţuirii.
Chimioterapia postoperatorie nu este recomandată ca practică de rutină (I,A) [20].
Chimioterapia neoadjuvantă (preoperatorie)
Tratamentul chimioterapic preoperator poate determina o creştere a rezecabilităţii, fără
creşterea mortalităţii şi morbidităţii operatorii; rata recidivelor la distanţă a fost
considerabil redusă cu CHT neoadjuvantă, dar recidiva locală a rămas nemodificată.
Se poate utiliza asocierea cisplatin/5-FU, 2-3 cicluri înainte de intervenţia chirurgicală
(şi 2 cicluri postoperator, dacă pacientul prezintă răspuns histologic sau boală
staţionară). Oxaliplatin ar putea deveni candidat la utilizarea în CHT preoperatorie [19].
Ratele de răspuns la polichimioterapia neoadjuvantă pot depăşi 40-50%, dintre care
peste 25% dintre pacienţi pot obţine răspuns histologic complet; totuşi, supravieţuirea
nu este ameliorată în CE epidermoide comparativ cu chirurgia singură (studiu pe 440 de
pacienţi). În ciuda beneficiilor teoretice potenţiale, sunt necesare alte studii care să
demonstreze avantajul CHT preoperatorii în supravieţuirea pacienţilor cu CE rezecabil.
În adenocarcinoamele esofagiene, CHT preoperatorie a devenit un standard în Marea
Britanie şi unele ţări de Europa, în timp ce în S.U.A. acesta este chirurgia singură sau
chimio-radioterapia definitivă (fără chirurgie).
În cancerele epidermoide esofagiene în stadii potenţial rezecabile (I-III), CHT
neoadjuvantă singură nu este un tratament standard.
Terapiile asociate: Chimio-radioterapia
Fiecare pacient cu CE trebuie evaluat individual. La persoanele fără comorbidităţi, cu
status bun de performanţă, stadiu avansat şi dorinţă de a fi tratat în manieră agresivă,
chimio- şi/sau radioterapia preoperatorie poate fi propusă după o discuţie cu pacientul.
Pacienţii vârstnici, sau medical compromişi, care sunt incapabili să tolereze efectele
secundare severe ale chimio-radioterapiei, vor fi trataţi chirurgical [10].
Chimio-radioterapia concomitentă este considerată actual standard de tratament
pentru pacienţii cu CE nerezecabil, sau o alternativă la chirurgie în CE rezecabil.
Chimio-radioterapia preoperatorie
Rezultatele nesatisfăcătoare după chirurgia imediată, datorate în mare parte tehnicilor
chirurgicale neadecvate, au concentrat atenţia asupra tratamentelor asociate (chimio-
radioterapia) preoperator, mai ales în stadiile II-III de CE. Această modalitate rămâne
controversată, datorită atât dificultăţii de a dispune preoperator de o stadializare corectă,
cât şi rezultatelor contradictorii din studiile clinice randomizate.
Rezultatele chimio-radioterapiei (CHT-RT) fără chirurgie sunt comparabile cu cele
obţinute prin chirurgia singură [12].
Când se preconizează un tratament preoperator, este necesară o stadializare mai
agresivă, prin examen endoscopic (eventual cu ultrasunete), CT, laparoscopie; frecvent
este necesară montarea unei sonde de gastrostomă pentru nutriţie.
Rezultatele studiilor randomizate au demonstrat obţinerea de răspunsuri complete (RC)
la mai mult de 25% dintre pacienţi, ca şi o creştere a supravieţuirii [15].
Asocierea concomitentă a chimio-radioterapiei determină efecte secundare importante
cu impact profund asupra stării de nutriţie a pacientului.
CHT-RT concomitentă este o cauză majoră a sindromului anorexie-caşexie la pacienţii
cu CE. Din acest motiv, instituirea precoce a terapiei nutriţionale este un principiu de
tratament în CE avansat [16,17,18].
Chimio-radioterapia adjuvantă
Chimio-radioterapia adjuvantă rămâne în curs de studiu [10,20].
CHT-RT adjuvantă a fost testată într-un studiu randomizat (US Intergroup INT0116,
556 pacienţi) ce demonstrează ameliorarea supravieţuirii fără boală şi a supravieţuirii la
3 ani numai la pacienţii cu limfadenectomie extensivă (D2) şi CHT-RT. Totuşi, se
remarcă toxicitatea hematologică severă (grad 3/4 la 54% dintre pacienţi) şi toxicitatea
digestivă (grad 3/4 la 33% dintre pacienţi).
STRATEGIE TERAPEUTICĂ
Stadiul I
Chirurgia radicală reprezintă tratamentul standard (supravieţuirea la 3 ani este de
75% în cazul unei rezecţii complete, dar nu depăşeşte 25% dacă sunt invadaţi
ganglionii regionali).
Pacienţii care din motive medicale nu pot suferi intervenţia chirurgicală vor fi supuşi
chimio-radioterapiei, cu rezultate superioare RT singure (I,A).
Stadiul IIA
În cazul adenocarcinoamelor, chirurgia este tratamentul de rutină.
Chirurgia singură nu este alegerea optimă, dacă rezecţia completă a tumorii nu este
posibilă (30% dintre tumorile T3, şi 50% dintre tumorile T4). În aceste situaţii, se
recomandă RT postoperatorie pentru a creşte controlul local. Supravieţuirea pe
termen lung rareori depăşeşte 15% chiar în cazul rezecţiei complete.
Se poate interveni chirurgical după chimio-radioterapie, dar beneficiile acestei
modalităţi nu au fost probate de studiile multicentrice de fază III.
Stadiul IIB
Se poate propune rezecţia chirurgicală iniţială, dar rezultatele sunt nesatisfăcătoare
la pacienţii cu afectare ganglionară.
Se poate interveni chirurgical după chimio-radioterapie, dar beneficiile acestei
modalităţi nu au fost probate de studiile multicentrice de fază III.
Chimioterapia primară concomitentă cu radioterapia s-a dovedit benefică (studiul
RTOG 85-01 sau studiul European)
Stadiul III
Rezecţii chirurgicale paliative pot fi luate în considerare pentru toate leziunile T3.
Recomandări ESMO 2005:
„Pacienţii cu boală local-avansată ar putea beneficia de chimioterapie preoperatorie, şi în
special de chimio-radioterapie preoperatorie, prin creşterea ratelor de rezecţie completă
tumorală, creşterea controlului local şi ameliorarea supravieţuirii (I,B). Totuşi, chimio-
radioterapia preoperatorie poate creşte mortalitatea postoperatorie. Pacienţii cu răspuns
tumoral iniţial la chimio-radioterapie ar putea să nu beneficieze de chirurgie, motiv
pentru care ar trebui trataţi numai prin chimio-radioterapie definitivă (II,B).
Protocolul cisplatin cu 5-FU asociat cu RT, urmat de chirurgie, poate fi considerat cea
mai bună opţiune terapeutică (II,B). În prezent, nu este clar dacă RT creşte supravieţuirea
comparativ cu chimioterapia singură, şi care pacienţi nu ar beneficia de chirurgie” [20].
Stadiul IV
La momentul diagnosticului, circa 50% din pacienţii cu CE vor prezenta metastaze şi
sunt candidaţi la terapia paliativă. Pacienţii cu boala metastatică prezintă o supravieţuire
medie de 6 luni.
Opţiunile terapeutice standard sunt:
Montarea unui stent esofagian
Laserterapia endoluminală (distrucţie tumorală prin electrocoagulare).
Radioterapia cu sau fără intubare intraluminală şi dilatare (DT 30 Gy, 2 Gy/fracţie,
zilele 1-5, săptămânile 1-3).
Brahiterapia intraluminală.
Chimioterapia – răspunsuri parţiale la pacienţii diagnosticaţi cu adenocarcinoame
esofagiene distale metastatice:
Până în prezent, nu sunt disponibile date care să clarifice rolul chimioterapiei în formele
metastatice de cancer esofagian.
Se administrează regimuri de CHT similare cu cele utilizate în carcinoamele gastrice, sau în
carcinoamele epidermoide de sferă ORL, dar cu răspunsuri obiective mai modeste. CHT nu
a fost asociată cu o prelungire a supravieţuirii.
Terapia simptomatică (alternativă recomandabilă la vârstnici sau la pacienţii cu stare
generală alterată).
URMĂRIRE
Nu există un standard de supraveghere la pacienţii cu CE avansat loco-regional. Se
practică examenul clinic cu anamneza simptomelor recente, hemoleucograma, ureea,
electroliţii, testele hepatice la fiecare 4 luni în primul an, ulterior la 6 luni timp de 2 ani
şi apoi anual.
Radiografia toracică, examenul CT abdominal/ toracic şi endoscopia digestivă
superioară se vor solicita când aspectul clinic este sugestiv pentru recidive sau
metastazare.
Bibliografie
1. Leonard DG, Kelsen DP, Allegra CJ. Esophageal cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins 2005:61-71
2. Alberts R.S, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004: 185-195.
3. Chau I, Cunningham D. Cancer of the oesophagus. În: Williams C, ed. Evidence-based oncology. Londra:
BMJ Books 2003:223-242.
4. Posner MC, Forastiere AA, Minsky BD. Cancer of the esophagus. In: DeVita VT Jr., Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:861-908.
5. Miron L. Cancerul esofagian. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului - ghid terapeutic. Iaşi: Editura
Tehnopress, 2003:105-113.
6. Heitmiller FR, Forastiere AV. Esophagus. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical
oncology. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:1517-1545.
7. Kleinberg LR, Forastiere AA, Heitmiller R. Esophagus. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed.
New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1787-1818.
8. American Joint Committee on Cancer. Esophagus. În: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:91-98.
9. Robustelli della Cuna G, Bonadonna G. Carcinoma dell’ esofago. In: Bonadonna G, ed. Medicina
oncologica. 7ma ed. Milano: Mason, 2003:847-954.
10. Urshel JD. Esophageal cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based
approach. New York: Springer, 2006:664- 679.
11. Boyce HW. Esophageal malignancies and premalignant conditions. In: Kirsner J, ed. The growth of
gastroenterologic knowledge during the twentieth century. Malvern: Lea & Febiger, 1994:11-34.
12. Cooper JS, Guo MD, Herskovic A, et al. Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer:
long-term follow-up of a prospective randomized trial (RTOG 85-01). Radiation Therapy Oncology
Group. JAMA 1999;281(17):1623-167.
13. Smith TJ, Ryan LM, Douglass HO Jr, et al. Combined chemoradiotherapy vs. radiotherapy alone for early
stage squamous cell carcinoma of the esophagus: a study of the Eastern Cooperative Oncology Group. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42 (2): 269-276.
14. Minsky BD, Pajak TF, Ginsberg RJ, et al. INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05) phase
III trial of combined-modality therapy for esophageal cancer: high-dose versus standard-dose radiation
therapy. J Clin Oncol 2002; 20(5):1167-1174.
15. Bosset JF, Gignoux M, Triboulet JP, et al. Chemoradiotherapy followed by surgery compared with
surgery alone in squamous-cell cancer of the esophagus. N Engl J Med 1997; 337(3):161-167.
16. Bates BA, Detterbeck FC, Bernard SA, et al. Concurrent radiation therapy and chemotherapy followed by
esophagectomy for localized esophageal carcinoma. J Clin Oncol 1996;14(1):156-163.
17. Kelsen DP, Bains M, Burt M. Neoadjuvant chemotherapy and surgery of cancer of the esophagus. Semin
Surg Oncol 1990;6(5):268-273.
18. Benson Al-B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2007: 257-263.
19. Chong G, Cunninham D. Oesophagian cancer: preoperative chemotherapy. Ann Oncol 2004;
15(suppl.4):iv87-iv91.
20. Stahl M, Kataja VV, Oliveira J. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatemnt and
follow up of esophageal cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i26-i28.
21. Scheithauer W. Esophageal cancer: chemotherapy. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv83-iv86.
22. Urba S. Esophageal cancer: preperative or definitive chemoradiation. Ann Oncol 2004;15(suppl.4): iv983-
iv96.
23. Riccardi D, Allen K. Nutritional management of patients with esophageal and esogastric junction cancer.
Moffitt Center Cancer Control Journal 1999;6(1):12-15.
24. Paz BI, Hwang JJ, Iyer R. Esophageal cancer. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica Oncology 2007:251-271.
25. Stahl M. Esophageal cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up.
Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii15-ii16.
CANCERELE DIGESTIVE
Cancerul gastric
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul gastric (CG) reprezintă a doua cauză de deces prin cancer în lume (12,1% din
totalitatea deceselor prin cancer) şi a doua sau a treia neoplazie ca frecvenţă. Prevalenţa
şi mortalitatea CG (particular a localizărilor distale) a scăzut semnificativ în toate
regiunile geografice, şi la toate vârstele, cu 2% până la 7% pe an.
Incidenţa CG în Uniunea Europeană este actual de 18.9 cazuri/ 100.000 locuitori/ an, cu
rate de 1,5 ori mai crescute la sexul masculin şi cu vârful de incidenţă în decada a
şaptea; mortalitatea este de 14,7 cazuri/ 100.000 locuitori/ an. În Japonia, Europa de Est
şi America de Sud (în special Chile şi Costa Rica), incidenţa CG este epidemică. În
Japonia, incidenţa CG este maximă (100 cazuri/100.000 locuitori/an) şi reprezintă prima
cauză de deces prin cancer. La nivel modial, CG reprezintă aproximativ 930.000 de
cazuri noi şi determină mai mult de 700.000 de decese [1,2].
ETIOLOGIE
Principalii factori asociaţi cu risc crescut de CG sunt:
nutriţionali:
consumul scăzut de grăsimi şi proteine;
consumul de carne sau peşte sărat;
consumul crescut de nitraţi;
dieta săracă în vitaminele A şi C.
de mediu:
preparare insuficientă a mâncării;
lipsa refrigerării;
dietă hidrică săracă;
profesie: industria cauciucului, mine de cărbuni;
fumatul.
! alcoolul nu a demonstrat o relaţie cauzală cu apariţia CG
sociali:
condiţie socio-economică precară.
iatrogeni:
intervenţii chirurgicale anterioare pe stomac, în special pentru ulcer gastric.
! tipul intervenţiei nu influenţează riscul relativ.
infecţioşi:
Helicobacter pylori este detectat în 90% dintre neoplaziile gastrice de tip intestinal, în 32%
din leziunile de tip difuz şi în limfomul gastric.
genetici:
anomalii ale genei p53, observate în > 60% din CG;
alterarea genei APC în >50% dintre adenocarcinoamele bine diferenţiate;
amplificarea oncogenei c-met în CG avansat [2].
leziuni premaligne:
gastrita cronică atrofică sau hipertrofică (boala Ménètrier);
anemia pernicioasă;
indivizi cu grup sangvin AII (CG predominant de tip infiltrativ, mai rar exofitic);
metaplazia intestinală (80% din piesele de rezecţie în Japonia).
182
CANCERELE DIGESTIVE
HISTOLOGIE
Recomandare ESMO 2005: „Diagnosticul de cancer gastric trebuie bazat pe biopsia
gastroscopică / chirurgicală, iar histologia se va formula în acord cu clasificarea OMS.”
Circa 90-95% din CG sunt adenocarcinoame (difuz, papilar, tubular, mucinos, de tip
intestinal etc.), restul de 5% fiind leiomiosarcoame, limfoame, tumori carcinoide,
carcinoame (scuamocelulare, nediferenţiate, cu celule “în inel cu pecete”); tumorile
gastro-intestinale stromale (TGIS) reprezintă 2-3% din toate tumorile gastrice, şi sunt
cel mai frecvent localizate la nivel gastric [4,5].
Localizarea cancerelor la nivelul stomacului este distală în 40% din cazuri, proximală în
35% din cazuri şi la nivelul corpului gastric în 25% din cazuri.
Clasificarea histologică (Lauren):
tip difuz (leziuni unice sau depozite reduse de celule mici în submucoasă);
tip intestinal (celule mari columnare, cu infiltrate inflamatorii, localizate în arii de gastrită
atrofică sau metaplazie intestinală);
tipuri mixte.
Clasificarea anatomică macroscopică:
tipul cu diseminare superficială, focală (polipoidă, aspect fungic sau ulcerativ);
tipul infiltrativ (linita plastică).
Clasificarea Societăţii Japoneze de Endoscopie (JES):
tip I (polipoid sau pseudotumoral);
tip II (plat, minim supradenivelat/subdenivelat);
tip III (cancer asociat cu ulcer adevărat).
DIAGNOSTIC
Examen clinic
astenie;
dureri minime (jenă, disconfort) epigastrice şi/sau abdominale;
disfagie (CG cardial);
pierdere ponderală, anorexie/saţietate precoce (linita plastică);
eructaţii,vărsături (CG antral);
hematemeză (10-15%), melenă/hemoragii oculte în materiile fecale;
masă tumorală palpabilă în epigastru;
adenopatie metastatică supraclaviculară stângă (semnul Virchow-Troisier) sau axilară
stângă (semnul Irish);
noduli subcutanaţi periombilicali (semnul Sister Mary Joseph);
hepatomegalie, icter, ascită (stadiu foarte avansat, incurabil);
sindroame paraneoplazice:
achantosis nigricans (55%);
polimiozita, dermatomiozita;
eritem circinat, pemfigoid;
demenţa, ataxia cerebeloasă;
tromboza venoasă idiopatică;
sindrom Cushing ectopic sau sindrom carcinoid (rar);
semnul Lesser-Trélat.
Investigaţii paraclinice:
anemie hipocromă hiposideremică;
anemie Biermer;
markerii tumorali:
antigenul carcino-embrionar (ACE) este crescut în 40-50% din cazuri (util în urmărirea
pacienţilor, nu însă şi în screening);
alfa-fetoproteina (AFP) şi CA19.9 sunt crescute la 30% dintre pacienţii cu CG.
radiografia abdominală cu substanţă de contrast (BaSO4) nu facilitează biopsia (în
75% din cazuri), dar prezintă avantajul non-invazivităţii; permite diagnosticul pozitiv
al unor leziuni de 5-10 mm:
pierderea mobilităţii peretelui gastric;
defecte de umplere (imagini lacunare);
alterări ale mucoasei cu imagine de ulceraţie şi/sau zonă extinsă de rigiditate a peretelui
gastric (linita plastică).
tomografia computerizată (torace, abdomen, pelvis) permite aprecierea:
extensiei tumorii primare;
implicării ganglionilor limfatici regionali;
metastazelor la distanţă.
ecografia endoscopică (sonde de 7.5-12 MHz) este o modalitate de stadializare
complementară examenului CT, excelentă pentru evaluarea:
extensiei în profunzime;
statusului ganglionilor regionali, perigastrici.
scintigrafia osoasă se efectuează în scopul detectării metastazelor osoase, la pacienţi:
simptomatici, cu dureri osoase sugestive;
asimptomatici, dar cu valori crescute ale fosfatazei alcaline.
gastrofibroscopia:
prezenţa tumorii de diferite aspecte (vegetantă, ulcerată, linita plastică);
tumorile submucoase infiltrative sau extensia extramurală la nivelul nervilor vagi pot fi
detectate prin alterări funcţionale (peristaltism anormal, scăderea distensibilităţii pereţilor
gastrici, tulburarea funcţiei pilorice) [6,7,8].
Ulcerele peptice persistente refractare la tratament trebuie prompt evaluate radiologic
(examen baritat) sau endoscopic !
laparoscopia (asociată sau nu cu ecografia laparoscopică):
detectează metastazele oculte hepatice sau peritoneale;
permite o stadializare cu o acurateţe mai mare (este complementară evaluării CT);
laparotomia exploratorie determină extensia bolii cu mult mai mare exactitate decât
examinarea CT.
STADIALIZARE
Actualul sistem de stadializare TNM utilizat în CG nu ia în considerare:
localizarea tumorală la nivelul stomacului;
tipul histologic;
tipul creşterii tumorale (linita plastică);
rezecabilitatea bolii [9].
184
TABEL 6-4. Clasificarea stadială TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a 6-a) a CG
T (tumora primară)
Tx tumora primară nu poate fi evidenţiată
To fără evidenţierea tumorii primare
Tis carcinom in situ (tumoră intraepitelială, fără invazia laminei
propria) T1 tumora invadează lamina propria sau submucoasa
T2 tumora invadează stratul muscular sau subseros*
* penetrarea stratului muscular, cu extensie la nivelul ligamentelor gastrocolic sau gastrohepatic sau al marelui,
respectiv al micului epiploon, fără perforarea seroasei peritoneale viscerale ce acoperă aceste structuri, se
clasifică drept T2; dacă peritoneul visceral, ce acoperă ligamentele gastrice sau epiploanele este perforat, atunci
tumora este clasificată drept T3.
T2a tumora invadează muscularis propria
T2b tumora invadează subseroasa
T3 tumora invadează seroasa viscerală peritoneală
T4 tumora invadează structurile adiacente (splina, colonul transvers, ficatul, diafragmul,
pancreasul, peretele abdominal, glanda suprarenală, rinichiul, ansele intestinului
subţire, retroperitoneul)**
** extensia intramurală la nivelul duodenului sau esofagului este clasificată după cel mai profund nivel de invazie,
pe oricare localizare, inclusiv stomacul.
N (adenopatiile loco-regionale)
Nx ganglionii regionali nu pot fi evidenţiaţi
No fără metastaze în ganglionii regionali
N1 metastaze în 1-6 ganglioni limfatici regionali
N2 metastaze în 7-15 ganglioni limfatici regionali
N3 metastaze în mai mult de 15 ganglioni regionali
** ganglionii regionali sunt cei situaţi de-a lungul marii şi micii curburi, arterei gastrice stângi, hepatice comune,
splenice, celiace, şi ganglionii hepatoduodenali. Alte adenopatii intra-abdominale (retropancreatice, mezenterice,
paraaortice) sunt clasificate drept metastaze la distanţă.
M (metastazele la distanţă)
Mx nu se evidenţiază metastaze la distanţă
Mo fără metastaze la distanţă
M1 metastaze la distanţă prezente
Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul IA T1 No Mo
Stadiul IB T1 N1 Mo
T2a/b No Mo
Stadiul II T1 N2 Mo
T2 N1 Mo
T3 No Mo
Stadiul IIIA T2a/b N2 Mo
T3 N1 Mo
T4 No Mo
Stadiul IIIB T3 N2 Mo
Stadiul IV T4 N1-3 Mo
T1-3 N3 Mo
Orice T Orice N M1
PROGNOSTIC
Supravieţuirea la 5 ani în CG local avansate este redusă la 5-15%, în ciuda eforturilor
constante de ameliorare diagnostică şi terapeutică. Circa 20% dintre pacienţi se prezintă
cu boală rezecabilă. Riscul de recidivă loco-regională sau la distanţă este mai mare de
80%, chiar după gastrectomia curativă [3].
Cel mai important element cu importanţă prognostică rămâne diagnosticul precoce al
bolii. Este în continuare intens discutată importanţa limfadenectomiei regionale şi a
extensiei acesteia.
Factorii asociaţi cu prognostic nefavorabil sunt:
vârsta avansată;
localizarea proximală;
pierderea ponderală >10%;
aspectul de linnitus plastica;
grad histologic scăzut (G3-4);
invadarea a >4 ganglioni limfatici;
tumori aneuploide (flowcitometrie).
Analiza multifactorială a studiilor publicate relevă ca factori prognostici semnificativi:
infiltrarea peretelui gastric (invazia sau nu a seroasei);
prezenţa metastazelor ganglionare [10].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Tratamentul chirurgical este unica soluţie cu intenţie curativă. Problema rămâne aceea
de a stabili care sunt pacienţii candidaţi la rezecţie. În ţările europene, circa 18% din
pacienţii cu cancer gastric sunt inoperabili, 19% sunt supuşi unei intervenţii paliative şi
numai 37% sunt susceptibili de intervenţie curativă.
Rezecţia chirurgicală rămâne tratamentul definitiv în stadiile precoce de CG (T1-2), cu
supravieţuiri la 5 ani de la 70% la 95%. Totuşi, formele de CG care, deşi localizate, sunt
asociate cu extensie tumorală dincolo de submucoasă, prezintă supravieţuiri la 5 ani de
doar 20-30% din cazuri [12].
Tratamentul chirurgical cu intenţie curativă
Obiectivele tratamentului chirurgical în CG potenţial curabile sunt: confirmarea
rezecabilităţii, rezecţia extinsă, stadializarea patologică cât mai corectă, refacerea
continuităţii tubului digestiv şi a funcţiei gastro-intestinale.
Aprecierea posibilităţilor de rezecţie
Laparoscopia s-a dovedit o excelentă modalitate pentru evaluarea extensiei şi a
rezecabilităţii bolii (înaintea efectuării laparotomiei), fiind complementară explorărilor
imagistice prin acurateţea diagnosticului însămânţărilor peritoneale sau al metastazelor
hepatice mici, nedecelabile prin alte metode; în cazul tumorilor nerezecabile,
laparoscopia reduce morbiditatea, timpul de spitalizare şi costurile de diagnostic.
În plus, ecografia laparoscopică reuşeşte să identifice leziunile cu risc crescut de
recidivă (T3-4), care necesită tratament chimioterapic neoadjuvant.
Extensia rezecţiei (aprecierea gradului de rezecţie)
Rezecţia gastrică depinde de localizarea şi de extensia tumorii primare. Gastrectomia
subtotală este preferată celei totale, care nu aduce nici un beneficiu pentru
supravieţuire şi este grevată de o morbiditate ridicată.
Singurele excepţii în care poate fi aplicată gastrectomia totală sunt: (a) cancerul treimii
superioare (proximale) a stomacului (caracterizat printr-o incidenţă crescută a penetrării
seroasei, tumori mari ulcero-infiltrative, metastaze ganglionare); (b) infiltrarea tumorală
difuză sau tumora de corp gastric cu extensie până la 6 cm spre cardia sau pilor.
Intervenţia va include în aceste cazuri rezecţia esofagului inferior (se asociază frecvent
cu infiltrarea vaselor limfatice submucoase esofagiene), a duodenului proximal şi
omentectomia. În tumorile cu localizare mediană sau distală este suficientă o margine
de siguranţă de 5 cm la periferia tumorii macroscopice [14,15].
Extensia limfadenectomiei
Trebuie excizaţi cel puţin 15 ganglioni limfatici pentru o stadializare N valabilă.
Limitele rezecţiei ganglionare în timpul gastrectomiei sunt încă un subiect de
controversă. De regulă, limfadenectomia include lanţurile limfatice situate de-a lungul
arterelor celiace, gastrică stângă, splenică şi hepatică (nivel D2), ceea ce permite o
stadializare pTNM mai corectă decât în cazul rezecţiei ganglionare D1 (numai
adenopatiile paracardiale şi perigastrice).
Limfadenectomia extinsă (D2 sau mai mult) a fost corelată cu o stadializare mai
precisă, o îmbunătăţire a controlului loco-regional şi o creştere a supravieţuirii (cu
excepţia cazurilor cu metastaze peritoneale, diseminări ganglionare distale sau linită
plastică). În cazul CG depistat precoce, limfadenectomia sistematică poate anula
diseminarea ganglionară. Datele studiilor retrospective au arătat că disecţia D2 este
sigură şi nu prezintă o morbiditate excesiv de crescută (deşi două trialuri europene
mai recente indică o rată crescută a morbidităţii şi mortalităţii).
Totuşi, ţinând cont de valoarea sa terapeutică, disecţia D2 poate fi aplicată pe cazuri
selectate de pacienţi şi nu de rutină [12].
Rezecţia organelor adiacente
Rezecţia organelor adiacente este indicată în cazul diverselor complicaţii ale CG,
cum ar fi ocluziile, perforaţiile în cavitatea peritoneală sau penetrarea în organele
vecine. Splenectomia nu este indicată de rutină datorită ratei crescute a complicaţiilor
ulterioare, cu excepţia extensiei tumorale directe [14].
Tratamentul chirurgical paliativ
Deoarece supravieţuirea pacienţilor cu CG avansat este oricum redusă, beneficiul
oricărei operaţii efectuate, privit ca ameliorare simptomatică, trebuie să depăşească
morbiditatea şi mortalitatea perioperatorie.
Indicaţiile chirurgiei paliative sunt: durerea, hemoragia, disfagia şi ocluzia.
Tehnica operatorie constă în rezecţia gastrică paliativă sau by-pass-ul intestinal.
La anumiţi pacienţi selecţionaţi, rezecţia tumorii primare realizează o ameliorare
simptomatică mai evidentă, chiar în prezenţa bolii reziduale macroscopice, cu o
morbiditate şi o mortalitate acceptabile. Indicaţiile de gastrectomie paliativă nu sunt
încă stabilite, depinzând de maniera de tratament a centrului spitalicesc în care este
internat bolnavul.
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia adjuvantă
Carcinomul gastric este relativ rezistent la radioterapie (RT).
Radioterapia poate scădea rata recidivelor locale dar nu ameliorează supravieţuirea ca
modalitate unică postoperatorie. RT postoperatorie poate fi preconizată la pacienţii care
nu sunt candidaţi pentru chimioterapie.
Pacienţii cu tumori T3-T4 prezintă un risc crescut de recidivă locală după tratamentul
chirurgical radical (ablaţia tumorii macroscopice), chiar şi cei fără adenopatii prezente
(No) având o supravieţuire la 5 ani de doar 50%. Se pare că radioterapia externă
acţionează asupra adenopatiilor regionale sau seroasei gastrice invadate, şi sterilizează
marginile de rezecţie [2,12].
Se poate administra o doză moderată de RT (40 Gy), eventual asociată cu
chimioterapia cu 5-fluorouracil (5-FU) şi leucovorin.
Radioterapia paliativă
La pacienţii cu recidivă locală / metastaze, se utilizează uneori doze moderate de RT
externă, mai degrabă în scopul paliaţiei simptomelor decât al ameliorării supravieţuirii.
Recidiva gastrică locală/loco-regională sau adenopatiile metastatice survin în 40-65%
dintre pacienţi după o rezecţie gastrică cu intenţie curativă. RT singură nu a
demonstrat un efect de creştere a supravieţuirii, dar RT (DT 40 Gy, în 4 săptămâni)
în asociaţie cu 5-FU (15 mg/kg/zi I.V., în primele 3 zile de RT) poate ameliora
supravieţuirea la pacienţii cu boală localizată dar nerezecabilă.
Această modalitate este limitată de posibilităţile tehnice, riscurile inerente ale
iradierii abdominale, delimitarea optimă necunoscută a câmpurilor de iradiere şi
diminuarea statusului de performanţă al acestor pacienţi.
La pacienţii cu recidivă locală focală se poate încerca administrarea postoperatorie a
unor doze crescute de RT, în încercarea de a prelungi supravieţuirea, deşi în literatura
actuală nu există date care să susţină această indicaţie [16].
În boala avansată, RT poate fi utilizată pentru paliaţia hemoragiei gastrice, durerilor
şi vomismentelor datorate obstrucţiei, metastazelor osoase sau cerebrale.
Dozele administrate pentru paliaţia durerii sunt mai mici decât în terapia adjuvantă
(DTmax 40 Gy).
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Multe citostatice au fost studiate pe parcursul a 20 ani în tratamentul CG. Deşi ratele de
răspuns s-au ameliorat continuu, supravieţuirea pacienţilor cu boală avansată continuă
să fie redusă.
Monochimioterapia
Principalul chimioterapic studiat în monoterapie a fost 5-fluorouracil (5-FU), care a
demonstrat o rată de răspuns (RR) obiectiv de 21%. Alţi agenţi chimioterapici
investigaţi au fost mitomicina C (RR 30%), doxorubicina (RR 17%), cisplatin (RR
19%), ftorafur (RR 27%). Noii agenţi de tipul taxanilor au demonstrat răspunsuri
obiective de 5% (paclitaxel) până la 14% (docetaxel). Fluoropirimidinele orale (UFT,
capecitabină), camptotecin, oxaliplatin sunt în studiu. Capecitabina s-a demonstrat a nu
fi inferioară faţă de 5-FU, iar eficacitatea oxaliplatin nu este inferioară cisplatin.
Polichimioterapia
Asocierile de citostatice au fost utilizate pentru a ameliora rezultatele; s-au făcut
numeroase încercări de a dezvolta protocoale de CHT mai eficiente (RR 5-50%). Până
acum nici unul din protocoalele studiate nu s-a dovedit superior, din punct de vedere al
supravieţuirii, comparativ cu monochimioterapia cu 5-FU.
Asocierea PF (cisplatin, 5-FU) a reprezentat protocolul "standard" în CG, în
principal datorită efectelor secundare relativ reduse.
Asocierea FAM (5-FU, adriamicin, mitomicina C) a fost larg utilizată în anii 1980;
RR obţinute sunt de maxim 42%, cu o supravieţuire mediană de 12,5 luni; este
asociată cu efecte secundare semnificativ mai mari decât monoterapia cu 5-FU, fără
beneficii suplimentare pentru supravieţuire şi durata răspunsului.
Asocierea FAMTX (5-FU, adriamicin, metotrexat), protocol ce aplică principiul
modulării biochimice al 5-FU, determină RR de 40% (12% RC) şi supravieţuire
mediană de 7-12 luni. Nu prezintă avantaje faţă de monoterapia cu 5-FU.
Asocierea ECF (epirubicin, cisplatin, 5-FU) determină RR de 50-70% şi supravieţuiri
mediane de 10-17 luni; a devenit un standard în Canada şi unele ţări din Europa
(recomandare ESMO), fiind superior FAMTX [18].
Asocierea EAP (etoposid, adriamicin, cisplatin) determină RR de 50% în boala
metastatică şi de 70% în boala localizată, cu supravieţuiri mediane de 10-17 luni; este
mai puţin benefic la pacienţii cu carcinomatoză peritoneală şi alte M1; determină
toxicitate importantă, cu decese în 10% din cazuri.
Asocierea ELF (etoposid, 5-FU modulat cu leucovorin) determină RR de 48% (12%
RC), supravieţuire mediană de 10 luni; efectele secundare mai reduse o recomandă la
pacienţii vârstnici, cu funcţie renală alterată.
Asocierea MLP-F (metotrexat, cisplatin, 5-FU şi leucovorin) determină RR de 82%
(33% RC) şi supravieţuire mediană de 16 luni; acest regim ameliorează rezultatele în
boala metastatică dar cu preţul unei toxicităţi severe la 25% din pacienţi ce necesită
spitalizare; procentajul de RC este obţinut şi prin asocierea RT.
Asocierea FAP (5-FU, adriamicin, cisplatin) determină RR de 34% şi supravieţuire
mediană de 30 săptămâni, dar cu o toxicitate secundară semnificativă.
Asocierea PELF (cisplatin, epirubicin, 5-FU cu leucovorin) determină RR de 43%,
cu preţul unor efecte secundare importante.
Mai multe studii mari randomizate sunt în curs, comparând de exemplu docetaxel şi
cisplatin cu PF, sau irinotecan şi cisplatin cu PF. Capecitabina şi oxaliplatin oferă
alternative la 5-FU şi cisplatin şi sunt încorporate în regimurile actuale de referinţă în
studiile clinice: ECF, ECX, EOF şi EOX [23].
PLF
Cisplatin 50 mg/m2 I.V. (perfuzie 15’) zilele 1,15
Calciu folinat 500 mg/m2 I.V. (perfuzie 30’) înainte de 5-FU zilele 1,8,15,22
5-Fluorouracil 2600 mg/m2 I.V. (perfuzie continuă 24h) zilele 1,8,15,22
Se repetă la fiecare 4 săptămâni.
EAP
Etoposid 120 mg/m2 I.V. zilele 4-6 sau
100 mg/m2 I.V. (la pacienţii cu vârste > 60 ani)
Adriamicin 20 mg/m2 I.V. zilele 1,7
Cisplatin 40 mg/m2 I.V. zilele 2,8
Se repetă la fiecare 4 săptămâni.
DCF
Cisplatin 75 mg/m2 I.V. (perfuzie 1h) ziua 1
Docetaxel 75mg/m2 I.V. (perfuzie 1h) ziua 1
5-Fluorouracil 750 mg/m2 I.V. (perfuzie continuă 24h) zilele 1-5
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (maxim 8 cicluri).
Chimioterapia neoadjuvantă
Chimioterapia preoperatorie (însoţită sau nu de administrarea intraperitoneală de
citostatice) este în prezent studiată într-un număr de centre din SUA, aplicarea sa în
clinică necesitând însă trialuri de fază III pentru confirmarea rezultatelor. Aparent,
ameliorează procentul de rezecabilitate al tumorilor local avansate, până la 72-77%, în
diverse studii, fără o creştere semnificativă a morbidităţii şi mortalităţii perioperatorii.
Studiul NCRI MAGIC (503 pacienţi) este primul ce identifică un avantaj de
supravieţuire pentru chimioterapia perioperatorie (24 luni vs. 20 luni). Pe baza
rezultatelor recente ale acestui trial, regimul ECF, preferat în Anglia şi unele ţări din
Europa, ar trebui considerat o opţiune terapeutică preoperatorie la pacienţii cu cancere
gastrice rezecabile. Beneficiile acestei atitudini sunt scăderea volumului tumoral,
substadializarea, creşterea susceptibilităţii de rezecţie curativă, a supravieţuirii generale
şi a intervalului liber de progresie a bolii [20].
Chimioterapia adjuvantă
Chimioterapia adjuvantă singură nu a fost acceptată ca standard terapeutic, deoarece nu
şi-a demonstrat eficacitatea în studiile mari randomizate de fază III, deşi meta-analizele
sugerează tendinţe spre obţinerea unui beneficiu (redus). Mai mult, analiza de subset
demonstrează că acest beneficiu se aplică numai în studiile întreprinse în Asia şi Europa
de Vest. Rolurile chimioterapiei intraperitoneale şi a terapiilor biologice ţintite în
adjuvanţa CG rămân a fi definite [26].
Chimio-radioterapia
Pacienţii cu CG în stadii avansate (T3-4, orice N, Mo) prezintă un risc foarte crescut de
recidivă după chirurgia potenţial curativă (rezecţia tuturor tumorilor macroscopice).
Asocierea chimio-radioterapiei preoperatorii la pacienţii high-risk conduce la
beneficii aparente de reducere a bolii loco-regionale, de obţinere a unei paliaţii pe
termen lung şi poate converti cancerele nerezecabile în rezecabile.
Asocierea chimio-radioterapiei postoperatorii în CG avansate este considerată un
standard în SUA, dar nu este acceptat pretutindeni în Europa datorită toxicităţii
iradierii abdominale şi a tipului de chirurgie recomandat.
Publicaţii recente tind să acorde un beneficiu asocierii chimio-radioterapiei
postoperatorii numai în cazurile cu risc crescut de recidivă, unde aceasta poate ameliora
atât supravieţuirea generală cât şi supravieţuirea fără recidivă.
Un studiu de referinţă (INT-0166) a demonstrat un beneficiu semnificativ de
supravieţuire generală (50% vs. 41%) şi supravieţuire fără boală (48% vs. 31%) pentru
chimio-radioterapia adjuvantă comparativ cu chirurgia singură [21].
Asociere concomitentă:
5-Fluorouracil 400 mg/m2 I.V. zilele 1-4 şi 33-35
Acid folinic 20 mg/m2 I.V. zilele 1-4 şi 33-35
Chimioterapia paliativă
Chimioterapia paliativă poate determina paliaţia satisfăcătoare a simptomelor în CG
avansat (beneficiu clinic) şi, uneori, remisiuni durabile.
În ultimele studii efectuate cu regimuri de tip FAMTX s-a obţinut totuşi o ameliorare a
supravieţuirii, faţă de tratamentul simptomatic (supravieţuire la 1 an de 40%, iar la 2 ani
de 10%, în timp ce aproape toţi pacienţii care primesc numai tratament simptomatic
decedează în cursul primului an de la diagnostic).
Asocierea DCF (docetaxel, cisplatin, 5-fluorouracil) a demonstrat un beneficiu clinic
(ameliorarea statusului Karnofsky, greutăţii corporale şi supravieţuirii fără durere), şi
chiar prelungirea supravieţuirii comparativ cu protocolul PF (cisplatin/5-FU) la pacienţii
cu cancere gastro-esofagiene avansate (un singur studiu randomizat – V325) [28].
Chimioterapia intraperitoneală
Aplicarea chimioterapiei intraperitoneale se bazează pe apariţia, obişnuită în cancerul
gastric, a recidivelor peritoneale şi hepatice, părând capabilă să trateze micrometastazele
cu această localizare. De asemenea, trebuie avut în vedere faptul că laparotomia creşte
riscul de extensie abdominală şi implantare la nivelul cavităţii peritoneale.
Tratamentul se poate efectua cu mitomicină C, 5-FU şi analogii săi, cisplatin.
Citostaticele se introduc în timpul laparoscopiei exploratorii după rezecţia tumorii
primare şi se lasă în cavitatea peritoneală 1-2 ore, ceea ce permite o mare intensitate
a dozei fără toxicitate sistemică. Diverse studii arată rezultate contradictorii, în ceea
ce priveşte ratele de răspuns şi durata supravieţuirii.
O modalitate deosebită o constituie perfuzia peritoneală hipertermică continuă, care
se dovedeşte eficientă numai în tratamentul bolii peritoneale de volum mic.
Principalele indicaţii sunt prezenţa carcinomatozei peritoneale după rezecţia tumorii
primare, sau riscul crescut de recidivă cu aceeaşi localizare.
Procentele de supravieţuire la 3 ani sunt mai crescute, comparativ cu pacienţii netrataţi,
dar fără diferenţe semnificative.
Ca efecte secundare, poate afecta anastomoza operatorie sau prelungi ileusul
postoperator.
STRATEGIE TERAPEUTICĂ
În funcţie de prezentarea bolii, se disting trei modalităţi de abord terapeutic:
boala localizată – chirurgia este opţiunea principală, cu posibilitatea discutabilă de a
utiliza radioterapia şi/sau chimioterapia ca tratamente adjuvante;
boala local avansată nerezecabilă – radio- şi/sau chimioterapia pot ameliora
supravieţuirea numai la un număr redus de cazuri;
boala diseminată – terapia este de obicei exclusiv paliativă şi simptomatică [2].
Stadiul 0
Supravieţuirea la 5 ani la pacienţii trataţi cu gastrectomie şi limfadenectomie,
raportată în Japonia (unde CG este diagnosticat frecvent în stadiul 0), este mai mare
de 90%, fapt confirmat şi de studiile americane [2,13,18].
Stadiul I
rezecţie gastrică subtotală (sau totală în cazuri selecţionate) şi limfadenectomie
regională;
chimio-radioterapie postoperatorie – recomandată la pacienţii cu ganglioni pozitivi
(T1, N1) şi cu invazia musculară (T2, No);
chimioterapie neoadjuvantă – în curs de evaluare clinică [2,13,18].
Stadiul II
intervenţie chirurgicală parţială sau extinsă (în funcţie de localizarea tumorii
primare, aşa cum a fost descrisă anterior); rolul limfadenectomiei D2 este nesigur, şi
unele studii semnalează o morbiditate secundară crescută;
chimioterapia adjuvantă – recomandată;
chimioterapia neoadjuvantă – în curs de evaluare clinică [2,13,18].
Recomandări ESMO 2007:
„Judecată prin prisma analizelor combinate, chimioterapia (CHT) pre- şi postoperatorie
cu regimul ECF creşte rata de rezecţie R0, supravieţuirea fără progresie şi
supravieţuirea generală la pacienţii cu adenocarcinoame gastrice sau eso-gastrice
(studiul european MAGIC). Pe baza acestui studiu, CHT perioperatorie cu regimuri tip
ECF poate fi considerată o alternativă la CHT-RT postoperatorie, la pacienţii cu
adenocarcinoame gastrice şi ale joncţiunii esogastrice rezecabile.
CCHT adjuvantă conferă un beneficiu minim de supravieţuire (III,C), deşi acesta nu a
fost demonstrat în studiile individuale. Deoarece toxicitatea CHT postoperatorii este
considerabilă, selecţia atentă a pacienţilor pentru acest tratament este obligatorie” [27].
Stadiul III
chirurgia radicală – rezecţia curativă este rezervată pacienţilor fără extensie
ganglionară regională la momentul explorării chirurgicale;
chimioterapia adjuvantă – recomandată;
chimioterapia neoadjuvantă – în curs de evaluare clinică [2,13,18].
Toţi pacienţii cu tumori rezecabile vor fi operaţi, 15% din aceştia putând fi vindecaţi
chirurgical, în special dacă extensia limfatică este minimă (< 7 ganglioni regionali).
Supravieţuirea generală în condiţiile aplicării tratamentelor actuale uni- şi multimodale
este însă scăzută.
Terapia cazurilor cu rezecţie incompletă/inoperabili rămâne paliativă.
Toţi pacienţii din stadiul III de boală vor fi consideraţi candidaţi potenţiali pentru
trialuri clinice.
Stadiul IV
chirurgia radicală trebuie practicată ori de câte ori este posibil, urmată de CHT-RT;
chimioterapia neoadjuvantă – în curs de evaluare clinică.
Toţi pacienţii nou diagnosticaţi cu boală metastatică vor fi consideraţi candidaţi
potenţiali pentru participarea la studii clinice.
URMĂRIRE
Deşi nu există actual standarde de supraveghere a pacienţilor cu CG după tratamentul
chirurgical, efectuarea anamnezei şi examenului clinic la fiecare 4 luni timp de un an,
apoi la 6 luni timp de 2 ani şi ulterior anual, pare rezonabilă. Vor fi solicitate examene
paraclinice şi imagistice numai când sunt sugerate de prezenţa unor simptome clinice.
Deficitul de vitamină B12 se poate dezvolta la majoritatea pacienţilor cu gastrectomie
totală şi la 20% dintre cei cu gastrectomie subtotală, la un interval de 4-10 ani.
Suplimentarea de vitamină B12 se face cu doze de 1000 µg intramuscular lunar [18].
Urmărirea pacienţilor după rezecţia gastrică completă presupune inclusiv evaluarea
probelor hepatice, determinarea CEA şi radiografia toracică.
Bibliografie
1. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:185-195.
2. Pister PWT, Kelsen DP, Powell SM, et al. Cancer of the stomach. În: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer - principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2005:909-944.
3. Ungureanu G, Miron L. Cancerul gastric şi duodenal. În: Ungureanu G, Covic M, eds. Terapeutica
medicală. Iaşi: Editura Polirom, 2000:251-260.
4. Fine G, Chan K. Alimentary tract. În: Kissane JM, ed. Anderson's pathology. 8th ed. Saint Louis: CV
Mosby, 1985:1055-1095.
5. Maehara Y, Sakaguchi Y, Moriguchi S, et al. Signet ring cell carcinoma of the stomach. Cancer 1992;
69(7):1645-1650.
6. Gunderson LL, Donohue JH, Alberts SR. Cancer of the stomach. În: Abeloff MD, ed. Clinical oncology.
3th ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1819-1862.
7. Robustelli della Cuna G, Bondadonna G. Neoplasie dell’ aparato dirigente. În: Bonadonna G, ed.
Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:954-969.
8. Bonin SR, Roderich E, Scwartz RE. Gastric cancer. În: Pazdur R, ed. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 7th ed. New York: CMP, 2004:259-271.
9. American Joint Committee on Cancer. Stomach. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:99-106.
10. Miron L. Cancerul gastric. În: Bild E, Miron L, ed. Terapia cancerului - ghid practic. Iaşi: Editura
Tehnopress, 2003:125-130.
11. Miron L. Cancerul gastric. În: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului: principii şi practică.
Iaşi: Editura Kalos, 2005:182-217.
12. Saif MW. Gastric cancer. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda handbook of clinical
oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:73-90.
13. Hundahl SA, Macdonald JS, Smalley SR. Stomach.. În: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology -
an evidence based approach.. New York: Springer, 2006:680-703.
14. Brennan MF, Karpeh MS Jr. Surgery for gastric cancer: the American view. Semin Oncol 1996;
23(3):352-9.
15. Bozzetti F, Marubini E, Bonfanti G, et al. Subtotal versus total gastrectomy for gastric cancer: five-year
survival rates in a multicenter randomized Italian trial. Italian Gastrointestinal Tumor Study Group. Ann
Surg 1999;230(2):170-8.
16. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery
alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001;345(10):725-
730.
17. Kelsen DP. Postoperative adjuvant chemoradiation therapy for patients with resected gastric cancer:
Intergroup 116. J Clin Oncol 2000;18(suppl.21):32S-40S.
18. Benson Al B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott. Williams & Wilkins, 2003:231-293.
19. Bugat R. The treatment of gastric cancer. State of the art and new drugs. În: Proceeding Book of the 15th
International Congress on Anti-Cancer Treatment (ICACT). Paris, 2004:22-23.
20. Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Party. Surgical resection with or without
preoperative chemotherapy in oesophageal cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2002;
359(9319):1727-1733.
21. National Comprehensive Cancer Network. Gastric cancer. În: NCCN Clinical Practice Guidelines in
Oncology, June 2006. www.nccn.org
22. Starling N, Cunningham D. The role of systemic therapy for localised gastric cancer. Ann Oncol 2006;
17(suppl.10):x115-x121.
23. Wagner AD, Grothe W, Haerting J, et al. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systemic review
and meta-analysis based on aggregate data. J Clin Oncol 2006;24:2903-2909.
24. Cunningham D, Jost LM, Purkalne G, et al. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up of gastric cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i22-i24.
25. Benson Al-B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott, Williams & Wilkins, 2007:263-289.
26. Mahtani RL, Rodger JW, Macdonald JS. Gastric cancer: adjuvant therapy. In: Macdonald JS, ed.
Advances in the management of gastric cancer. New York: COAB CMP Oncology, 2006:35-53.
27. Cunningham D. Gastric cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, tratment and follow-up.
Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii17-ii18.
28. Ajani JA, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Clinical benefit with docetaxel plus fluorouracil and
cisplatin compared with cisplatin and fluorouracil in a phase III trial of advanced gastric or gastro-
esophageal cancer adenocarcinoma: The V-225 Study Group. J Clin Oncol 2007;25(22):3205-3209.
CANCERELE DIGESTIVE
HISTOLOGIE
Marea majoritate a neoplaziilor intestinale este reprezentată de tumorile benigne (35%),
restul cazurilor fiind adenocarcinoame (> 50%), limfoame (22%), tumori carcinoide
(11%) şi sarcoame (7%).
Tumorile maligne se distribuie la nivel duodenal (25%), jejunal (27%) şi ileal (48%).
Adenocarcinoamele reprezintă majoritatea tumorilor maligne ale intestinului subţire,
mai ales duodenale (35%) – supraampular/periampular/subampular – şi jejunale (39%).
Tumorile carcinoide ale intestinului subţire sunt privite ca o entitate separată (prezentată
în capitolul “Tumori endocrine”) [2].
DIAGNOSTIC
Elementele sugestive pentru diagnosticul clinic sunt:
masă abdominală palpabilă;
semne de ocluzie intestinală;
durere abdominală persistentă;
hemoragii oculte în materiile fecale / hemoragie digestivă de origine neclară [3].
Diagnosticul paraclinic este dificil, în absenţa semnelor radiologice de ocluzie
intestinală, mai ales pentru tumorile primare jejunale sau ileale.
STADIALIZARE
Stadializarea carcinoamelor de intestin subţire se face conform sistemului TNM UICC
1997, care a rămas nemodificat în ediţia a 6-a TNM AJCC/UICC 2002 [4].
196
CANCERELE DIGESTIVE
N (adenopatiile loco-regionale)
Nx ganglionii limfatici regionali nu sunt definiţi
No absenţa metastazelor în ganglionii regionali
N1 metastaze la nivelul ganglionilor regionali
M (metastazele la distanţă)
Mo absenţa metastazelor la distanţă
M1 prezenţa metastazelor la distanţă
Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2-4 No Mo
Stadiul III orice T N1 Mo
Stadiul IV orice T orice N M1
PROGNOSTIC
Majoritatea cancerelor de intestin subţire sunt diagnosticate în faze avansate de boală,
datorită simptomatologiei nespecifice. În general, prognosticul nu este favorabil: după
extirparea chirurgicală completă, supravieţuirea globală la 5 ani este de 25%.
Stadiul bolii este cel mai important factor predictiv pentru supravieţuire în
adenocarcinoamele intestinului subţire; alţi factori prognostici adverşi sunt vârsta
(mai mare de 75 ani) şi localizarea duodenală. Supravieţuirea generală la 5 ani este
de 20% (65%, 48%, 35% şi 4% pentru stadiile I, II, III, şi respectiv IV) [5].
În limfoamele intestinului subţire, tratamentul multimodal asigură o supravieţuire
globală la 5 ani de 50%.
În general, leiomiosarcomul prezintă un prognostic mai favorabil decât
adenocarcinomul, după chirurgia cu intenţie curativă supravieţuirea la 5 ani fiind de
50-75%. În cazul rezecţiilor paliative, supravieţuirea la 5 ani este de 25%.
Carcinoidele intestinului subţire tind să prezinte o evoluţie clinică indolentă. Acestea
rămân localizate la nivelul intestinului subţire, speranţa de viaţă fiind asemănătoare
cu cea a populaţiei generale. Extensia la ganglionii regionali în cazul tumorilor
complet rezecabile comportă o supravieţuire la 5 ani de 80%. Aproximativ 50% din
pacienţii cu tumori nerezecabile şi circa 30% din pacienţii cu diseminări hepatice
sunt în viaţă la 5 ani. Odată cu apariţia sindromului carcinoid, durata medie de
supravieţuire este de circa 3 ani [7].
EVOLUŢIE
Adenocarcinoamele intestinului subţire metastazează în ganglionii regionali şi ulterior
în ficat, plămân şi os. Sarcoamele diseminează hematogen la nivel pulmonar, hepatic şi,
mai rar, în ganglionii limfatici regionali.
Complicaţiile mai frecvente sunt: ocluzia, invaginaţia, perforaţia intestinală şi
hemoragia. Sindromul carcinoid comportă apariţia unor episoade paroxistice de: astm
bronşic, fenomene vasomotorii şi tulburări acute de tranzit [6].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Prima opţiune terapeutică este rezecţia chirurgicală, când aceasta este posibilă.
Chimioterapia (CHT) se administrează fără rezultate semnificative; radioterapia (RT) nu
este utilizată în general.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Chirurgia reprezintă tratamentul de elecţie şi presupune rezecţia segmentară cu margini
largi a intestinului (> 10 cm proximal şi distal), cu ablaţia ganglionilor regionali şi a
mezenterului adiacent.
În neoplaziile duodenale, se practică duodeno-cefalopancreatectomia.
În localizarea ampulară se practică o intervenţie care să conserve pilorul, pentru a
menţine activitatea funcţională a stomacului.
Rolul chirurgiei „de citoreducţie tumorală” (debulking) în formele local avansate de
cancere intestinale rămâne controversat.
În prezenţa metastazelor hepatice, după rezecţia tumorii primare se poate recurge la
metastazectomie, luând în consideraţie posibilitatea ameliorării simptomelor (scop
paliativ) şi eventual prelungirea supravieţuirii.
Ca şi în alte neoplazii gastro-intestinale, chirurgia reprezintă modalitatea principală de
tratament şi ratele de vindecare sunt proporţionale cu posibilitatea de rezecţie completă.
Supravieţuirea generală la 5 ani în tumorile complet rezecate este de numai 20%. Ratele
de supravieţuire la 5 ani la pacienţii cu leiomiosarcom (cea mai frecventă formă de
sarcom primar a intestinului subţire) rezecat sunt de aproximativ 50% [7].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia (RT) are indicaţii clare (limitate) doar în limfoamele intestinului subţire.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Experienţa utilizării chimioterapiei în adenocarcinoamele intestinului subţire este
redusă, motiv pentru care se preferă aplicarea principiilor valabile în tratamentul
cancerelor de colon. În general, rezultatele sunt însă dezamăgitoare.
Cele mai utilizate citostatice sunt 5-fluorouracil (5-FU) şi mitomicina C, ce au demonstrat
un nivel cert, deşi modest, de activitate.
Asocierea la 5-FU a doxorubicinei, BCNU sau ciclofosfamidei nu a demonstrat o ameliorare
substanţială a rezultatelor.
Chimioterapia adjuvantă nu se poate recomanda în adenocarcinoamele intestinului
subţire pe baza datelor obiective actuale.
Chimioterapia adjuvantă este indicată în cazul limfoamelor intestinale cu următorii
factori de risc nefavorabili prezenţi:
histologia de limfom de înaltă agresivitate (cu celule mari);
masă abdominală de mari dimensiuni (diametru > 7 cm);
stadiul avansat în clasificarea Ann Arbor.
Se utilizează asociaţiile chimioterapice utilizate în limfoamele maligne cu debut
ganglionar (a se vedea capitolul „Limfoame maligne non-hodgkiniene”), cu supra-
vieţuiri la 5 ani între 40-50%.
Nici în cazul leiomiosarcoamelor intestinale chimioterapia nu întruneşte suficiente
argumente de eficacitate spre a fi recomandată de rutină.
198
Chimioterapia se recomandă în cazul tumorilor carcinoide în fază avansată,
nerezecabile, în prezenţa a cel puţin 4 elemente:
afectare hepatică funcţională prin progresia bolii;
tumora cu creştere rapidă;
prezenţa de semne prognostice nefavorabile;
excreţiei urinare de 5-HIAA mai mare de 150mg/zi.
Asociaţia citostatică cea mai eficace include: streptozocin, 5-FU, ± antraciclină.
Eficacitatea terapiei cu IFN-α recombinat este redusă (RR < 20%), dar este în măsură să
controleze satisfăcător (40-50% cazuri) simptomatologia (diaree şi flush cutanat) şi să
reducă chiar şi secreţia urinară de 5-HIAA [8].
STRATEGIA TERAPEUTICĂ
Opţiunile standard de tratament în neoplaziile intestinului subţire variază în funcţie de
stadiu şi de histologia tumorii.
Adenocarcinoame
Tumori de mici dimensiuni (rezecabile)
Opţiunea standard este rezecţia chirurgicală radicală.
Tumori nerezecabile / metastatice
Se optează pentru:
by-pass chirurgical al leziunii obstructive;
radioterapie (RT) paliativă;
tehnicile de radio-chimioterapie concomitentă (CHT cu rol de radiosensibilizare) – în
curs de evaluare;
testarea de noi citostatice (ex. derivaţii de camptotecin) în studii de fază I şi II – în
boala metastatică.
Leiomiosarcoame
Opţiunile terapeutice sunt identice cu cele aplicabile în adenocarcinoame.
În faţa histologiei de leiomiosarcom intestinal se va avea în vedere şi posibilitatea
diagnosticului de tumoră gastro-intestinală stromală (TGIS), motiv pentru care trebuie
solicitat un examen imunohistochimic pentru depistarea expresiei proteinei c-Kit.
Limfoame
Tumori localizate la peretele intestinal (IE)
Opţiunile terapeutice standard sunt:
rezecţia chirurgicală singură cu prelevarea a minimum 12 ganglioni şi examen
histologic extemporaneu;
dacă ganglionii sunt negativi (No) se poate recomanda chimioterapia opţional;
în cazul extensiei bolii la ganglionii regionali (N+), CHT este tratamentul de elecţie.
Tumori avansate nerezecabile
Se recomandă:
polichimioterapie;
RT – ar putea reduce riscul recidivelor în patul tumoral.
Tumori gastro-intestinale stromale (TGIS)
Tumori rezecabile
Tratamentul standard este chirurgia radicală:
rezecţie intestinală segmentară, cu excizia în bloc a oricărei structuri aderente, dar
fără excizia extensivă a mezenterului (deoarece nu se cunoaşte riscul de metastazare
ganglionară)
Tumori nerezecabile / metastatice
Se pot avea în vedere următoarele opţiuni terapeutice:
by-pass chirurgical (paliativ) al leziunilor obstructive / nerezecabile;
rezecţie paliativă;
RT paliativă;
CHT paliativă;
imatinib mesilat – în TGIS metastatice (a se vedea capitolul „Tumori gastro-
intestinale stromale”).
Boala recidivată
În boala recidivată local se poate recomanda:
chirurgia;
RT paliativă;
CHT paliativă:
în adenocarcinoamele sau TGIS de intestin subţire recidivate nu există o chimioterapie
considerată eficace.
în limfoamele recidivate, chimioterapia rămâne tratamentul principal.
includerea în studii clinice care să evalueze noi modalităţi terapeutice precum
chimio-radioterapia [6].
Bibliografie
1. Zeh H III. Cancer of the small intestine. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1035-48.
2. Serour F, Dona G, Birkenfeld S, et al. Primary neoplasms of the small bowel. J Surg Oncol 1992;
49(1):29-34.
3. Robustelli della Cuna G, Gennari L. Neoplasie dell’ apparecchio dirigente. În: Bonadonna G, ed.
Medicina oncologica. Milano: Masson, 1999:907-913.
4. American Joint Committee on Cancer. Small intestine. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New
York: Springer, 2002:107-112.
5. Rose DM, Hochwald SN, Klimstra DS, et al. Primary duodenal adenocarcinoma: a ten-year experience
with 79 patients. J Am Coll Surg 1996;183(2):89-96.
6. North JH, Pack MS. Malignant tumors of the small intestine: a review of 144 cases. Am Surg 2000;
66(1):46-51.
7. Coit DG. Cancer of the small intestine. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:1204-
1216.
8. Donohue JH. Adenocarcinoma and other small intestinal malignancies. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes
DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:733- 745.
9. National Comprehensive Cancer Network. Small Intestine Cancer. In: NCCN Clinical practice guidelines
in oncology, January 2007. www.nccn.org
10. Benson Al-B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Wolter Kluwer Lippincott, Williams & Wilkins, 2007: 269-270.
Tumorile gastro-intestinale
EPIDEMIOLOGIE
Epidemiologia TGIS este incomplet cunoscută. Incidenţa este de aproximativ 11-15
cazuri/milion locuitori/an, cu o prevalenţă de 10-20 cazuri la un milion de locuitori.
La momentul prezentării, majoritatea pacienţilor cu TGIS sunt în decada a cincea sau a
şasea de viaţă, rareori, unele TGIS sunt diagnosticate la pacienţii cu vârste mai mici de
40 ani (vârsta medie 66-69 ani).
Nu este demonstrată nici o relaţie de: rasă, etnie, ocupaţie sau distribuţie geografică, dar
există o discretă predominenţă masculină [3].
HISTOLOGIE
TGIS sunt tumori cu celularitate moderată sau bogată, morfologic heterogene, de la
aspectul cu celule fusiforme (spindle-cell) la tipul epitelioid şi variate forme mixte:
forma fusiformă (70-80%):
celule alungite cu nucleu aplatizat şi citoplasmă bazofilă sau eozinofilă;
pot simula tumori de muşchi neted sau tumori de teacă neurală;
pot prezenta vascularizaţie bogată, hemoragii, hialinizare sau degenerescenţă mixoidă.
forma epitelioidă (20-30%):
celule rotunde sau poligonale cu nuclei rotunzi centrali sau excentrici; acestea pot prezenta
mitoze dar tipic prezintă o evoluţie mai benignă spre deosebire de varianta cu celule
fusiforme [4].
Majoritatea TGIS se dezvoltă din tunica externă musculară şi din acest motiv sunt
predominant exofitice (se dezvoltă de-a lungul peretelui intestinal, protuzând în
cavitatea abdominală). În tumorile mici, mucoasa suprajacentă este frecvent intactă, dar
ulcerarea poate apare în cele mari, agresive.
Agresivitatea TGIS a fost subestimată. Circa 50% din TGIS sunt metastatice sau
clasificate cu „risc crescut” la momentul diagnosticului [8].
Invazia organelor de vecinătate poate fi semnalată în 1/3 din cazuri. Metastazele sunt
frecvente şi pot fi observate în 50% din cazuri. Ficatul este cel mai frecvent afectat
(65%), urmat de peritoneu (21%). Metastazele în ganglionii limfatici, pulmonare şi
osoase sunt considerate rare [10].
Majoritatea pacienţilor dezvoltă recidive după rezecţia chirurgicală completă. Sediile
cele mai frecvente de recidivă sunt ficatul şi peritoneul [5].
201
Tumorile gastro-intestinale stromale
Biologie moleculară
TGIS definesc un grup distinct de tumori gastrointestinale cu originea în celulele
interstiţiale Cajal (CIC), care acţionează ca reglatoare ale peristaltismului intestinal (rol
de pace-maker). CIC exprimă în mod normal c-Kit (CD117) – receptor tirozinkinazic
tip III pentru factorul de creştere al celulei stem (SCF).
Aproximativ 95% din TGIS prezintă coloraţie pozitivă pentru c-Kit (CD117), care
reprezintă cea mai bine definită caracteristică imunoreactivă a TGIS şi le diferenţiază
de tumorile cu origine reală în muşchiul neted (ex. leiomioame şi leiomiosarcoame)
şi de cele derivate din creasta neurală (ex. schwanoame şi neurofibroame) [6].
c-Kit este o glicoproteină membranară care serveşte ca receptor pentru SCF şi prezintă activitate
tirozinkinazică, corelată cu expresia receptorului de creştere a plachetelor (PDGF), factorul de
stimulare a macrofagelor şi ligandul FLT3. Funcţia c-Kit este critică pentru funcţionarea CIC şi a
precursorului celulelor hematopoietice, mastocitelor şi celulelor germinale. SCF este responsabil
pentru promovarea creşterii tumorale şi prevenirea morţii celulare în multe din aceste neoplasme.
Imunocoloraţia poate fi pozitivă şi pentru alţi markeri: Bcl-2 (80%), CD34 (70%), actina specifică
musculară (50%), actina muşchiului neted (35%), proteina neurală S-100 (10%) şi desmina (5%).
Totuşi, şi alte tumori maligne (melanoamele maligne, seminoamele, sarcoamele şi
unele leucemii) pot exprima CD117. Din fericire, distincţia dintre TGIS şi acestea
poate fi efectuată pe criterii histologice [7].
TGIS sunt caracterizate şi prin mutaţii la nivelul genei c-Kit, localizată pe braţul lung
al cromozomului 4 (4q11-q12), care codifică un receptor tirozinkinazic implicat în
transducerea semnalului biologic la nivel extracelular. Proto-oncogena c-KIT
prezintă un rol în dezvoltarea hematopoiezei normale, ca şi în migrarea celulelor
stem, fiind exprimată pe mastocitele umane, celulele mieloide, melanocite, celulele
epiteliale mamare şi CIC normale.
DIAGNOSTIC
Examen clinic
TGIS pot surveni în orice parte a tubului digestiv, cel mai frecvent în stomac (> 70%) şi
intestinul subţire (20-30%), dar pot apare şi la nivelul rectului (5%), esofagului (2%) şi
în localizări variate (5%) precum: vezica biliară, pancreas, mezenter, epiplon şi
retroperitoneu. Manifestările clinice sunt foarte variabile, depinzând de localizare şi de
dimensiunea tumorii.
Frecvent, TGIS de dimensiuni reduse (obişnuit asimptomatice, datorită originii
submucoase şi tendinţei de creştere exofitice) sunt diagnosticate ocazional, în cursul
unei explorări imagistice, endoscopice sau al unei intervenţii chirurgicale.
Dimensiunile tumorilor sunt în general situate între 2 şi 30 cm la momentul
diagnosticului. Cele mai frecvente simptome sunt: hemoragia digestivă acută
(ulceraţii mucoase sau ruptură tumorală [25%]), anemia (hemoragii oculte), senzaţia
de disconfort, plenitudine sau durerea abdominală; o masă abdominală palpabilă se
poate întâlni la unii pacienţi. Localizarea submucoasă poate determina obstrucţie sau
perforaţie, în special în localizările esofagiene sau de intestin subţire. Tumorile
esofagiene se pot prezenta cu disfagie, iar cele care survin în duoden se pot asocia cu
compresiunea capului pancreatic cu febră şi icterul. TGIS rectale se pot asocia cu
simptom de efect de masă precum: disuria, flux urinar întrerupt datorat invaziei
vezicii urinare [10].
Investigaţii imagistice
Pentru evaluarea TGIS sunt disponibile mai multe metode imagistice ce includ:
ecografia abdominală, examenul computer tomografic (CT), imagistica în rezonanţă
magnetică (IRM) şi tomografia cu emisie de pozitroni (PET).
Examenul CT este de elecţie în evaluarea TGIS, fiind accesibil şi cu acurateţe
crescută (particular pentru metastazele hepatice). Poate furniza informaţii utile pentru
diferenţierea TGIS de limfoame şi tumorile epiteliale gastrointestinale, şi pentru
diagnosticul ocluziei intestinale (30% din TGIS). Ocazional, pot fi detectate prin CT
tumorile intestinale mici; poate, de asemenea, ghida biopsia transparietală. Odată cu
introducerea noilor terapii moleculare, examenul CT are un rol important în
evaluarea răspunsului la tratament şi a recidivelor în TGIS [8,11].
Diagnostic diferenţial
Deoarece TGIS prezintă un spectru morfologic relativ mare, diagnosticul diferenţial
include un număr de tumori mezenchimale, neurale şi neuroendocrine ce pot apărea în
abdomen: leiomioame, leiomiosarcoame, schwanoame, tumori solitare fibroase, tumori
mioblastice inflamatorii, fibromatoză, sarcom sinovial, tumori neuroendocrine
pancreatice (carcinoide şi insulare), tumori de glomus gastric, mezoteliom malign,
angiosarcom carcinom sarcomatoid.
Fibromatoza şi leiomiosarcomul sunt entităţile clinico-patologice cel mai frecvent
confundate cu TGIS.
Succesul recent în tratamentul TGIS cu imatinib mesilat (Glivec ®) a deschis o nouă
prioritate în a efectua acest diagnostic cu acurateţe [9].
PROGNOSTIC
Majoritatea TGIS prezintă un potenţial malign incert. Aprecierea riscului de recidivă
este importantă, deoarece se va pune problema unui tratament adjuvant.
Progresia acestor tumori urmează o evoluţie caracteristică, care include recidiva la
nivelul rezecţiei, diseminarea intra-abdominală sau seroasă şi dezvoltarea metastazelor
hepatice. Se menţionează că şi în TGIS cu risc scăzut, recidivele se pot întâlni chiar şi
după 20 ani. Din acest motiv, majoritatea experţilor nu consideră TGIS ca entităţi cu
adevărat benigne [11,12].
Vârsta, indexul mitotic şi mărimea tumorii primare (< 5 cm vs. > 5 cm) sunt factori
prognostici independenţi.
Supravieţuirea la 5 ani este de 20% în tumorile cu diametru > 10 cm şi de aproximativ 60%
în cele cu diametru < 5 cm. Tumorile de dimensiuni mici (< 1cm) descoperite incidental
sunt aproape invariabil benigne [10].
Tumorile cu activitate mitotică crescută (> 50 de mitoze pe câmpul microscopic de înaltă
rezoluţie) sunt considerate agresive, cu potenţial crescut de malignitate.
Pacienţii cu ruptura tumorii în cavitatea abdominală înainte sau în timpul chirurgiei
prezintă un risc foarte crescut de recidivă [12].
Aneuploidia este un factor prognostic negativ pentru TGIS, dar analiza prin
citometria de flux nu este utilizată în practica diagnostică curentă.
O altă trăsătură prognostică este localizarea tumorală.
Mai multe studii au demonstrat că tumorile cu localizare primară gastrică prezintă un
prognostic mai bun decât cele localizate la nivelul intestinului subţire sau rectului.
203
TABEL 6-8. Evaluarea riscului de recidivă în TGIS rezecabile [12]
Categoria de risc Mărime T Indice mitotic
Risc foarte redus < 2 cm < 5/50 CRI
Risc scăzut 2-5 cm < 5/50 CRI
Risc intermediar < 5 cm 6-10/50 CRI
5-10 cm < 10/50 CRI
Risc crescut > 5 cm > 5/50 CRI
> 10 cm orice rată mitotică
orice dimensiune > 10/50 CRI
CRI - per câmp microscopic de rezoluţie înaltă
PRINCIPII DE TRATAMENT
În general, tratamentul optim pentru TGIS este chirurgia; formele nerezecabile şi
metastatice prezintă un prognostic nefavorabil, cu o supravieţuire mediană de 12 luni şi
un răspuns slab la chimioterapia uzuală a sarcoamele de părţi moi [13].
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Chirurgia reprezintă principala terapie la pacienţii cu TGIS primare, localizate, al
cărei scop principal este rezecţia tumorală totală.
Pentru TGIS rezecabile, confirmarea histologică preoperatorie nu este necesară (risc
crescut de ruptură, hemoragie sau diseminare).
Din aceleaşi motive, tumora trebuie înlăturată chirurgical în bloc (margini de rezecţie în
ţesut sănătos). Limfadenectomia extinsă nu este necesară de rutină, deoarece
metastazele ganglionare sunt rare.
Rezultatele sunt relativ bune pentru pacienţii cu tumori cu risc scăzut sau
intermediar, dar recidiva este aproape inevitabilă (80-90% din cazuri), chiar după
rezecţia completă, în cazul tumorilor de risc crescut; supravieţuirea la 5 ani în aceste
cazuri este de 54%.
Datorită evoluţiei imprevizibile postoperatorii este necesară urmărirea prin metode
imagistice pentru depistarea precoce a recidivei, ceea ce asigură un beneficiu de
supravieţuire.
Deşi majoritatea recidivelor survin în primii 2 ani de la rezecţie, în tumorile cu index
mitotic scăzut metastazarea poate surveni şi după 10 ani. Recidiva este mai frecventă la
nivel local şi peritoneal, şi este frecvent asociată cu metastaze hepatice (şi uneori
peritoneale, spre deosebire de majoritatea sarcoamelor de părţi moi, care metastazează
la nivel pulmonar).
Pacienţii cu recidive prezintă prognostic nefavorabil. Tratamentul recidivei prin
chirurgie, embolizare arterială sau iradiere este ineficace [14].
Tratamentul loco-regional: (Chemo)embolizarea arterială hepatică
Embolizarea arterială hepatică sau chemoembolizarea (CHEAT) reprezintă o formă
atractivă de paliaţie la pacienţii cu TGIS metastazate hepatic.
Ocluzia arterială este eficace, deoarece tumora este hipervascularizată. Nu este clar dacă
rezultatele CHEAT sunt datorate ameliorării concentraţiei locale a citostaticului sau
întreruperii vascularizaţiei tumorale [10].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Eficacitatea radioterapiei (RT) în TGIS nu a fost probată.
Deşi RT este esenţială în terapia locală a sarcoamelor de părţi moi ale extremităţilor, în
TGIS rolul acesteia este minim datorită potenţialului toxic pentru ţesuturile
înconjurătoare şi necesităţii iradierii pe câmpuri mari.
RT poate fi utilizată ocazional pentru paliaţia simptomelor TGIS, cum ar fi hemoragia la
nivelul recidivei tumorale peritoneale.
La pacienţii cu boală recidivată local sau diseminată, rezultatele terapiei chirurgicale
secundare şi ale RT determină rezultate uniform nefavorabile [3,6].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Chimioterapia (CHT) convenţională prezintă o utilitate minimă în tratamentul TGIS
primare sau recidivate [1,2,7].
Este dificil a se evalua răspunsul TGIS la CHT convenţională. Analiza studiilor istorice
publicate a demonstrat rate de răspuns reduse (0-15%) la o varietate de agenţi citostatici
clasici activi în sarcoamele de părţi moi (ex. doxorubicin, ifosfamidă).
Tradiţional, standardul de îngrijire după rezecţia completă a tumorii primare este
observaţia simplă, fără tratament adjuvant: aceasta reflectă în fapt ineficacitatea CHT
convenţionale. Cu această strategie, în TGIS localizate, supravieţuirea la 1 şi 3 ani a fost
de 90% şi, respectiv de 58% [14].
Chimioterapia intraperitoneală
O strategie terapeutică incluzând citoreducţia peritoneală şi CHT intraperitoneală cu
cisplatin şi doxorubicin a fost preconizată de unii clinicieni.
Deoarece metastazele peritoneale ale TGIS sunt superficiale, CHT intraperitoneală
cu mitoxantron după citoreducţia chirurgicală este sigură şi fezabilă. Toxicitatea a
fost redusă şi timpul de supravieţuire a crescut de la 8 la 21 luni. Astăzi, CHT
intraperitoneală este rezervată pacienţilor cu tumori rezistente la imatinib [11].
Tratamentul sistemic: Noile terapii moleculare
Dezvoltarea inhibitorilor de tirozinkinază a schimbat tratamentul TGIS nerezecabile.
Imatinib mesilat (STI571, Glivec®) un inhibitor al diferite tirozinkinaze, incluzând
BCR/ABL, c-Kit şi receptorului factorului de creştere plachetar (PDGF-R). Inhibiţia
BCR/ABL explică activitatea spectaculoasă a imatinib în leucemia mieloidă cronică
(LMC), în timp ce inhibiţia c-Kit explică activitatea în TGIS [15].
Experienţa privind utilizarea imatinib este foarte recentă. Imatinib a fost aprobat în mai
2001 pentru tratamentul LMC rezistente la terapia cu interferon, şi în februarie 2002
pentru TGIS metastatice [16].
În prezent, imatinib mesilat este considerat tratamentul standard pentru formele
avansate, inoperabile şi metastatice de TGIS.
Doza optimă de imatinib nu este standardizată dar, uzual, doza de atac variază între 400
şi 1000 mg/zi. Este bine cunoscut că doza optimă variază de la pacient la pacient şi până
ce vor fi disponibile alte date se începe cu doza de 400 mg/zi P.O.; la pacienţii în
progresie, doza se poate creşte la 600-800 mg. Nu este clar dacă dozele mai mari oferă o
eficacitate superioară.
Durata optimă a tratamentului nu a fost încă stabilită, dar se recomandă continuarea
administrării până la progresia bolii.
Ratele de răspuns (RR) variază între 51-75% şi rata generală de control al tumorii este >
90%. Aproximativ 65-70% din pacienţi obţin un răspuns parţial şi alţi 15-20% aspect de
boală stabilă. Durata mediană a răspunsului este de 12-15 săptămâni. Unele TGIS
reacţionează lent şi obţinerea unui răspuns parţial poate dura şi 1 an. Numai 5% din
pacienţii cu TGIS obţin un răspuns complet [13].
Sunt în curs noi studii privind rolul imatinib mesilat ca tratament adjuvant sau
neoadjuvant. Tratamentul adjuvant cu imatinib este eficace în boala minimă reziduală,
dar nu şi în boala local avansată [16,17].
În TGIS metastatic, rezecţia chirurgicală completă urmată de tratament cu imatinib nu
aduce beneficii suplimentare faţă de tratamentul cu imatinib de primă linie singur
(studiul BFR14, ASCO 2006).
Efectele adverse principale ale imatinib (tratabile la majoritatea pacienţilor) sunt:
astenie moderată;
dureri abdominale;
rash;
diaree;
edem periorbitar;
crampe musculare intermitente;
hemoragiile gastro-intestinale intermitente (comunicate la câţiva pacienţi) sunt
asociate cu sinteza masivă de factor de necroză tumoral (TNFα) indusă de acest
agent [18].
Fenomenul de instalare a rezistenţei la imatinib reprezintă principalul obstacol al
tratamentului. Rezistenţa primară este definită ca progresia (în general multifocală) în
primele 6 luni de terapie cu imatinib; aceste tumori prezintă mutaţii în exonul 9 al Kit,
sau c-Kit wild type, sau mutaţii la nivelul PDGFRα. Rezistenţa secundară este definită
ca progresia care survine după 6 luni de tratament cu imatinib şi cunoaşte două tipuri:
parţială şi multifocală.
Aproximativ 12-14% dintre pacienţi manifestă rezistenţă primară la imatinib, peste 40%
dezvoltă rezistenţă secundară în decurs de circa 2 ani, iar o proporţie redusă de pacienţi
nu tolerează terapia iniţială cu imatinib [19,20].
Studii preliminare sugerează următoarele 4 mecanisme de rezistenţă la imatinib, după
modelul LMC:
achiziţia unor mutaţii punctiforme la nivelul genei c-Kit sau PDGF;
amplificarea genomică a c-Kit;
supraexpresia kinazei;
activarea unei căi alternative (necunoscută încă) cu pierderea supraexpresiei c-Kit şi
rezistenţă funcţională în tumorile iniţial sensibile la imatinib [21].
La pacienţii cu TGIS multifocale în progresie după imatinib sunt testate noi terapii
pentru a combate mecanismele rezistenţei moleculare.
Inhibitorul kinazic cu ţintă multiplă sunitinib (SU11248, Sutent ®) este actual testat în
studii de fază III, fiind activ într-o varietate de TGIS cu mutaţii dobândite, rezistente
la imatinib.
Un studiu de fază II privind utilizarea sunitinib la pacienţii cu TGIS rezistente la
imatinib a determinat remisiune parţială la 8% din pacienţi şi aspecte de boală staţionară
pe o perioadă > 6 luni la 37% din pacienţi.
Sunitinib este asociat cu eficacitate semnificativă şi tolerabilitate acceptabilă la pacienţii
cu TGIS rezistenţi sau intoleranţi la imatinib. Totuşi, nu pare să aibă o acţiune
inhibitorie eficace la pacienţii cu TGIS recidivate, cu mutaţii genice ale c-Kit la nivelul
exonului 11 [22].
Alte medicaţii în studiu vizează mecanismele de semnal biologic intracelular, precum
calea rapamycinei, prin administrarea combinaţiei RAD001 + imatinib (la pacienţii
cu TGIS cu progresie documentată după imatinib în monoterapie), şi PKC 412.
Alte asociaţii sunt în curs de evaluare.
STRATEGIE TERAPEUTICĂ
Boala localizată
excizia chirurgicală completă a tumorii, cu margini de rezecţie libere (câţiva
centimetri):
se evită ruptura tumorală;
tratamentul adjuvant şi/sau neoadjuvant cu imatinib este considerat experimental şi
nu se administrează de rutină:
ar putea fi luat în considerare la unii pacienţi, pentru a obţine conservarea organului;
se recomandă în cazul rupturii tumorale.
radioterapia (RT) sau chimioterapia convenţională (CHT) nu prezintă o valoare
dovedită în adjuvanţă [13].
Boala recidivată/ metastatică
► Terapia de primă linie
imatinib 400-600 mg/zi P.O. (doza de iniţiere standard); doza de 800 mg/zi P.O.
determină un avantaj în timpul de progresie a bolii (PFS), în special la pacienţii cu
mutaţii în exonul 9 al c-Kit, dar fără un avantaj de supravieţuire;
rezecţia chirurgicală a tumorilor reziduale la pacienţii responsivi poate fi luată în
considerare în cazuri selectate, dar beneficiul terapeutic nu este probat în studii
clinice randomizate;
excizia metastazelor infectate sau obstructive este necesară.
Stadializare
Metastatic Imatinib 400 mg/zi
Biopsie, dacă este necesar, pentru stabilirea strategiei terapeutice
sau 600 mg/zi
Într-o perioadă mai scurtă de zece ani, TGIS au părăsit anonimatul pentru a deveni un
model de succes a terapiilor moleculare ţintite. Studiile actuale tind din ce mai mult să
acrediteze ideea că aceste tumori nu reprezintă o singură entitate uniformă, ci mai
curând o familie de neoplazii strâns înrudite. Sunt aşteptate progresele în definirea
căilor de semnal biologic care să conducă la continuarea succesele terapeutice în
tratamentul TGIS.
Odată cu ameliorarea tehnologiilor şi descifrarea de noi mecanisme moleculare în
cancer, translaţia spre noi terapii a tumorilor solide va continua după modelul TGIS.
Bibliografie
1. Clary BM, De Matteo RP, Lewis JJ et al. Gastrointestinal stromal tumours and leyomiosarcoma of the
abdomen and retroperitoneum: a clinical comparison. Ann Oncol 2001;8:290-299.
2. Mazur MT, Clark HB. Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis. Am J Surg Pathol 1995;
19:507-519.
3. Joensu H. Introduction: the TGIS story in brief. În: EIS Sarcoma and TGIS ESMO International
Symposium - Gastrointestinal stromal tumors: a comprehensive update. Novartis Oncology 2006:18-22.
4. DeMateo RP, Lewis JJ, Leung D, et al. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns
and prognostic factors for survival. Ann Surg 2002;23:51-58.
5. Crişan D, Olinici CD. Tumorile stromale gastro-intestinale – principii de diagnostic şi tratament. Rad &
Oncol Med 2003,4:213-217.
6. Demetri GD. Gastro-intestinal stromal tumors. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 1050-
1060.
7. Miettinem M, Sobin LH, Sarlomo-Rikala M. Immunohistochimical spectrum of TGISs at different sites
and their differential diagnosis with a refference to CD117 (KIT). Mod Pathol 2000;13:1134-1142.
8. Corless CL, Flether JA, Heinrich MC. Biology of gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 2005;
22:3813-3825.
9. Labianca R, Taino R, Messina C. An overview on management of gastro-intestinal stromal tumours
(TGIS). În: Proceeding Book of the 15th International Congress on Anti-Cancer Treatment (ICACT).
Paris 2004: 65-69.
10. Saif WM. Other gastrointestinal tumors. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda handbook of
clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2005:145- 151.
11. Kamel RI, Elliot FK, Fishman EK. Imaging of gastrointestinal stromal tumor. În Chang AE, ed.
Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer Science, 2006:413- 424.
12. Fletcher CD, Berman JJ, Cortess C et al. Diagnosis off gastrointestinal stromal tumors: A consensus
approach. Hum Pathol 2002;152:459-465.
13. Joensuu H. Gastrointestinal stromal tumor (TGIS). Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x280-x286.
14. Miron L, Miron I. Gastrointestinal stromal tumors – from a poorly defined pathologic oddity to a
milestone in solid oncology. Maedica 2006;1(1):66-71.
15. Eisenberg BL. Imatinib messylate: a molecular targeted therapy for gastro-intestinal stromal tumors.
Oncology 2003;1:1615-1619.
16. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal
stromal tumors. Science 1998; 279:577-580.
17. Heinrich MC, Corless LC, Demetri DG, et al. Kinase mutation and imatinib response in patients with
metastatic gastro-intestinal stromal tumor. J Clin Oncol 2003;21:4342-4349.
18. Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Ricala M, et al. Effect of tyrozin kinase inbibitor STI571 in a pacient
with a metastatic gastrointestinal stromal tumor. New Engl J Med 2001;344:1052-1056.
19. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced
gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002;347-472.
20. Heinrich MC, Cortess CL, Blanke ChD, et al. Molecular correlates of imatinib resistence in
gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 2006;24(29):4764-4775.
21. Tuveson DA, Willis NA, Jacks T, et al. STI571 inactivation of the gastrointestinal stromal tumor c-KIT
oncoprotein: biological and clinical implications. Oncogene 2001;20:5054.
22. Blay JY, Bonvalot S, Casali P, et al. Consensus Meeting for the management of gastrointestinal stromal
tumors - Report of the TGIS Consensus Conference 2004. Ann Oncol 2005;16(4):566-778.
23. Blay J-Y, Le Cesne A. Gastrointestinal stromal tumors: ESMO Clinical recommandations for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii27-ii29.
24. Reichardt P. Optimising therapy for GIST patients. EJC Suppl 2006;4(suppl.1):19-26.
25. Blanke CD. Gastrointestinal stromal tumors: three perspectives on current diagnosis and therapy. EJC
Suppl 2006;4(suppl.1):1-6.
CANCERELE DIGESTIVE
Cancerul colo-rectal
EPIDEMIOLOGIE
Cancerele colo-rectale (CCR) reprezintă 15% din toate cancerele umane (locul doi în
lume, al treilea în România la ambele sexe), cu rate crescute de morbiditate
(aproximativ 3,5 milioane cazuri anual) şi mortalitate (circa 400.000 pe an).
Incidenţa CCR în Europa este de 58/100.000 locuitori/an, iar mortalitatea de
30/100.000 locuitori/an. În România, frecvenţa CCR este în creştere rapidă (dublarea
incidenţei şi mortalităţii în ultimii 20 de ani!), atingând în 2000 o incidenţă de
17,74/100.000 locuitori/an, care situează România printre ţările cu frecvenţă medie a
acestui neoplasm. CCR au devenit a doua cauză de deces prin cancer (după cele
bronho-pulmonar, dar devansând cancerul gastric), cu un număr de 4.150 decese în
2002 (19,05/100.000 locuitori) [1].
Circa 50% din pacienţii cu CCR mor datorită acestei neoplazii; boala este operabilă
în 80% din cazuri, dar 35% dintre aceştia se prezintă cu recidive la distanţă [2].
ETIOLOGIE
Factorii de risc ai CCR sunt multipli [3]:
Vârsta: riscul creşte cu vârsta: mai mult de 90% din CCR survin la pacienţii cu vârste
de peste 50 ani, dar 3% dintre acestea survin la pacienţii mai tineri de 40 ani.
Sexul: incidenţa cancerului de colon este mai crescută la femei, iar cancerele rectale
sunt mai frecvente la bărbaţi.
Etnia: mai frecvente la afro-americani; mortalitatea creşte la bărbaţii de rasă neagră.
Istoric de CCR sau adenoame colonice: adenom tubular (risc scăzut), tubulo-vilos
(risc intermediar), vilos (risc crescut).
Polipii colo-rectali: polipii adenomatoşi prezintă potenţial de malignizare. Polipii de
mici dimensiuni (<1 cm) nu se asociază cu creşterea incidenţei CCR, cei > 1 cm
determinând însă incidenţe crescute de 4-7 ori pentru polipoza multiplă; riscul de
malignizare a unui polip > 1 cm este de 2,5% la 5 ani, 8% la 10 ani şi 24% la 20 ani.
Fumatul: creşte riscul de adenoame/ CCR de 2,5 ori.
Obezitatea.
Dieta: dietele vegetale cu conţinut bogat în fibre şi sărac în grăsimi pot reduce riscul
de CCR. Consumul crescut de grăsimi, glucide rafinate se asociază cu un risc crescut.
Deficitul de calciu: consumul zilnic a 1.25-2 g de Ca2+ a fost asociat cu o reducere a
riscului de adenoame recurente (studii randomizate).
Deficitul de micronutrimente: carenţa în folaţi, vitamina E şi D creşte riscul de CCR.
Bolile inflamatorii intestinale: 1% dintre pacienţii cu CCR au un istoric de colită
ulcerativă (CU), riscul de CCR crescând de 7-11 odată ori cu vârsta: 3% la 15 ani de
la debutul CU, 5% la 20 ani şi 9% la 25 ani. Boala Crohn creşte riscul de CCR de
1.5-2 ori.
Factorul genetic: 15% din toate CCR survin la pacienţii cu istoric de cancere colice
la rude de gradul I.
Sindroamele polipozice familiale (polipoza adenomatoasă familială (FAP), sindromul
Gardner, Turcot, Peutz-Jeghers, sindromul adenoamelor plate [flat-adenoma syndrome,
FAS], polipoza juvenilă), sunt asociate cu un risc foarte crescut de CCR.
212
CANCERELE DIGESTIVE
Sindromul Lynch II este un sindrom ereditar autosomal dominant (penetranţă familială 90%)
caracterizat prin multiple carcinoame colice, pancreatice, gastrice şi extradigestive (sân,
ovar, uter). Sindromul Lynch I cuprinde cancerele colice ereditare non-polipozice (HNPCC),
sincrone şi metacrone, ce survin la vârste <50 ani la cel puţin 3 membri din aceeaşi familie,
minim 2 generaţii succesive.
Alţi factori: istoricul personal sau familial de alte cancere (sân, endometru, ovar);
expunerea la azbest şi infecţiile virale cu papiloma virusuri pot determina CCR.
HISTOLOGIE
Tipurile histologice de cancer de colon includ:
Adenocarcinoamele (majoritatea CCR);
Carcinoamele mucinoase (coloide);
Carcinoamele cu celule „în inel cu pecete”;
Tumorile schiroase;
Tumorile cu diferenţiere neuroendocrină – prognostic tipic mai nefavorabil decât
variantele de adenocarcinom pur [4].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Elementele sugestive pentru diagnosticul CCR sunt:
colonul drept: durere abdominală, melenă, masă abdominală palpabilă;
colonul stâng: tulburări de tranzit, dureri, modificări ale calibrului materiilor fecale;
rect: rectoragii, tenesme, dureri abdominale, masa rectală palpabilă.
stadii avansate: pierdere ponderală, hepatomegalie, icter, anemie.
Examenul fizic va include obligatoriu: tuşeul rectal, aprecierea stării generale, a
prezenţei adenopatiilor periferice şi a hepatomegaliei [5].
Investigaţii paraclinice
Evaluarea generală: bilanţ hematologic, biochimic; radiografie toracică.
Rectoscopia şi colonoscopia: vizualizarea tumorii, biopsia şi examenul histologic,
precum şi căutarea unei a doua leziuni (polip).
Clisma baritată: lacune neregulate, ulceraţii, stenoze; examenul în dublu contrast
este important pentru diagnosticul leziunilor mici şi al polipilor.
Examenul computer tomografic (CT) abdomino-pelvin: prezenţa metastazelor
hepatice sau peritoneale şi evaluarea nivelului de penetraţie a peretelui colic.
Ecografia endoscopică (EUS): evaluarea preoperatorie a tumorilor mari, în special
rectale (combinaţia dintre tuşeul rectal şi ecografia endorectală poate preciza
indicaţia de operabilitate şi defini grupul de pacienţi ce beneficiază de chimio-
radioterapie preoperatorie) [6]
Markerii tumorali: rol diagnostic redus, dar valoroşi în monitorizarea recidivei.
Antigenul carcinoembrionar (CEA) este cel mai utilizat pentru urmărirea evoluţiei CCR şi
detecţia precoce a recidivei locale şi a metastazelor hepatice, dar este prea puţin sensibil şi
specific pentru a fi utilizat în depistarea precoce. Creşterea CEA seric este corelată cu
diferenţierea histologică, stadiul şi gradul de afectare viscerală. Alţi markeri (CA19.9 şi
TAG-72) sunt utilizaţi în monitorizarea recidivelor, în completarea dozării CEA [7]
TABEL 6-10. Bilanţul preterapeutic în CCR [8]
Standard:
- Anamneza; antecedentele familiale şi personale
- Examen clinic general
- tuşeu rectal (la femei: examen ginecologic prin examen cu valve şi tuşeu vaginal)
- colon: colonoscopie (confirmare prin biopsie, verificarea tumorilor sincrone)
- rect: rectoscopie (confirmare prin biopsie), completată cu colonoscopie (tumori sincrone)
- Ecografie abdomino-pelvină
- Examen CT abdomino-pelvin
- rect: ecografie endorectală / CT / IRM pelvin (aprecierea necesităţii RT preoperatorii)
- Radiografie toracică
- Markeri tumorali: antigen carcinoembrionar (CEA)
- Hemoleucograma completă, testele de coagulare
- Probe hepatice şi renale
Opţional:
- Clisma baritată cu dublu contrast (în caz de dificultăţi la colonoscopie)
- IRM abdomino-pelvin (în caz de alergie la substanţa de contrast)
- Dozarea CA19.9 (dacă CEA este negativ)
STADIALIZARE
Se recomandă utilizarea cu prioritate a ediţiei a 6-a (2002) a sistemului de stadializare
TNM AJCC/UICC [9].
N (adenopatiile loco-regionale)
Nx starea ganglionilor regionali nu poate fi definită
No fără metastaze în ganglionii regionali
N1 metastaze în 1-3 ganglioni pericolici sau perirectali
N2 metastaze în > 4 ganglioni limfatici pericolici sau perirectali
N3 metastază în oricare dintre ganglionii situaţi în lungul arterelor ileo-colice, colică
dreaptă, colică medie, colică stângă, mezenterică inferioară şi rectală superioară
M (metastazele la distanţă)
Mx prezenţa metastazelor la distanţă nu poate fi dovedită
Mo fără prezenţa metastazelor la distanţă
M1 metastaze la distanţă prezente
214
Gruparea pe stadii Supravieţuire la 5 ani (%)
Categoria TNM Dukes* Astler-Coller modificat
Stadiul 0 Tis No Mo – – 100
Stadiul I T1 No Mo A A 93.2
T2 No Mo A B1
Stadiul IIA T3 No Mo B B2 84.7
Stadiul IIB T4 No Mo B B3 72.2
Stadiul IIIA T1-2 N1 Mo C C1 83.4-59.8
Stadiul IIIB T3-4 N1 Mo C C2/C3 64.1-42.0
Stadiul IIIC Orice T N2 Mo C C1/C2/C3 44.3-27.3
Stadiul IV Orice T Orice N M1 – D 8.1
* stadiul Dukes B este compus din 2 subgrupe prognostice: mai bun (T3NoMo) şi mai puţin favorabil (T4NoMo)
PRINCIPII DE TRATAMENT
CANCERUL DE COLON
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Chirurgia reprezintă modalitatea terapeutică principală în cancerul de colon.
Radicalitatea intervenţiei chirurgicale presupune exereza largă a segmentului
intestinal afectat tumoral şi a segmentului de drenaj limfatic; obţinerea de margini
libere proximal, distal şi lateral are importanţă capitală.
Rezecabilitatea cancerelor de colon depăşeşte 90%, numai 2-7% din cazuri fiind inoperabile.
Mortalitatea perioperatorie variază între 3-10%, depăşind 15% doar în rezecţia abdomino-pelvină.
Tipul de intervenţie operatorie este condiţionat de localizare, dimensiunea, extensia
tumorii şi starea generală a pacientului, putând consta în colectomie (dreaptă/
transversă/ intermediară/ stângă) sau rezecţie sigmoidiană.
Numărul ganglionilor limfatici rezecaţi şi examenul histologic al acestora este foarte
important pentru o stadializare precisă.
Intervenţia chirurgicală paliativă (pentru simptome precum obstrucţia acută sau
sângerările persistente) include colostomia sau chiar rezecţia bolii metastatice.
Metastazectomia hepatică este asociată cu o mortalitate < 5% şi o morbiditate perioperatorie de
30%, putând determina o supravieţuire la 5 ani de 26-38%. Rezultatele pot fi ameliorate prin
asocierea terapiilor sistemice şi loco-regionale. Contraindicaţii: boala extrahepatică, dimensiunile
leziunii (>10 cm), prezenţa metastazelor multiple sau valori ale CEA > 200 mg/ml [10].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Nu sunt disponibile date din studii randomizate care să susţină utilizarea radioterapiei
(RT) în tratamentul cancerelor de colon.
RT postoperatorie (DT 45 Gy, 1.8 Gy/zi) este testată la pacienţi cu risc de recidivă:
în stadiul B3 – cu extensie la întreg peretele colic, cu aderenţă sau invazie a structurilor
vecine şi ganglioni negativi;
în stadiul C3 – ca în stadiul B3, dar cu ganglionii regionali pozitivi;
în cazul tumorilor suprainfectate sau fistulizate;
în cazul bolii reziduale după excizia incompletă [1].
În aceste subgrupuri de pacienţi, RT poate ameliora controlul local şi supravieţuirea fără
semne de boală. Asocierea chimioterapiei (5-fluorouracil cu acid folinic) reprezintă o
tentativă de ameliorare a rezultatelor terapeutice.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Chimioterapia adjuvantă
Tratamentul cancerelor de colon a parcurs substanţiale progrese în ultimii 10-15 ani. În
baza studiilor actuale se pot deduce următoarele concluzii cu privire la chimioterapia
(CHT) adjuvantă:
CHT adjuvantă timp de 6 luni în stadiul III (Dukes C) reduce rata de recidivă (63%
vs. 58%) şi ameliorează riscul de deces cu 25-30%, şi supravieţuirea absolută cu 10-
15%. Oricare dintre regimurile utilizate oferă rezultate echivalente.
Valoarea CHT adjuvante în stadiul II (Dukes B) nu este încă certă; această opţiune
poate fi rezonabil oferită pacienţilor tineri, informaţi, cu caracteristici de risc crescut:
bine stabilite – debut prin ocluzie intestinală;
– perforaţia peretelui intestinal;
– aderenţă tumorală.
mai puţin certe – tumori puţin diferenţiate;
– invazie venoasă/ limfatică/ perineurală;
– valori crescute preoperator ale AFP [10].
Protocolul recomandat în aceste cazuri ar fi 5-FU/AF (bine tolerat, efecte secundare
minime), dar beneficiul terapeutic este redus (ameliorare a supravieţuirii de 3-4%).
Asocierea 5-FU cu levamisol este actual de importanţă istorică (obţine reducerea cu
41% a ratelor de recidivă şi cu 33% a mortalităţii generale) [11,12].
Administrarea 5-FU cu acid folinic (leucovorin, AF) timp de 6 luni este echivalentă
cu administrarea timp de 12 luni.
Asocierea 5-FU cu doze reduse de AF (20 mg/m²) este echivalentă cu administrarea
de doze mari (200-500 mg/m2) de AF.
Nu există diferenţe între regimurile acceptate actual în adjuvanţă: administrarea 5-FU
în zilele 1-5, 6 cicluri la fiecare 4-5 săptămâni, cu AF low-dose, faţă de administrarea
5-FU săptămânal x 6, 4 cicluri la fiecare 8 săptămâni, cu AF high-dose. Profilul de
toxicitate al acestor regimuri diferă (mielosupresia şi mucozita orală sunt mai
frecvente cu protocolul Mayo Clinic, în timp ce diareea este mai severă în
administrarea săptămânală) (Tabel 10).
Noile citostatice, active în cancerele de colon avansate (oxaliplatin, irinotecan,
tegafur [UFT], capecitabină), sunt susceptibile să prezinte o valoare ca tratament
adjuvant, dar acest fapt nu este probat încă în studiile clinice [13].
Oxaliplatin aduce un beneficiu în termenii riscului absolut de 4%, cu preţul unei toxicităţi
neurologice reversibile.
Irinotecan ameliorează intervalul de supravieţuire fără boală (DFS) în stadiul III de cancere
de colon.
Fluoropirimidinele orale prezintă activitate similară cu terapia intravenoasă. În adjuvanţă,
capecitabina nu determină rezultate inferioare faţă de 5-FU/AF low-dose, devenind o
alternativă la pacienţii care nu vor tolera 5-FU, AF şi oxaliplatin.
Asociaerea irinotecan, 5-fluorouracil, leucovorin (IFL), administrată în adjuvanţă la
pacienţii cu cancere de colon în stadiul III, nu ameliorează supravieţuirea generală (OS) şi
nici supravieţuirea fără boală (DFS), dar creşte toxicitatea (inclusiv letală) comparativ cu
tratamentul adjuvant cu 5-FU/AF (CALGB 89803 – studiu randomizat de fază III, 1264
pacienţi – a demonstrat că progresele înregistrate în cancerul metastatic nu se regăsesc
obligatoriu şi în terapia adjuvantă).
TABEL 6-12. Protocoale de CHT adjuvantă în cancerul de colon
Mayo Clinic (Poon MA et al, J Clin Oncol 1989)
Acid folinic 20 mg/m2 I.V. (bolus, 10´ înainte de 5-FU) zilele 1-5
5-Fluorouracil 425 mg/m2/zi I.V. (bolus) zilele 1-5
Se repetă la fiecare 4 săptămâni (6 cicluri).
Irinotecan monoterapie
Irinotecan 125 mg/m² I.V. (perfuzie 90´) zilele 1,8,15,22
Se repetă la fiecare 6 săptămâni.
IFL (Saltz)
Irinotecan 125 mg/m² I.V. (perfuzie 90´) zilele 1,8,15,22(,29,36)
Leucovorin 20 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22(,29,36)
5-FU 400-500 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22(,29,36)
Se repetă la fiecare 6-8 săptămâni.
RR crescute (49% vs. 31%), supravieţuire mediană mai lungă (7.0 vs. 4.3 luni), OS mai lungă (17,4 vs. 14,1 luni)
comparativ cu 5-FU/AF.
FOLFIRI
Irinotecan 180 mg/m² I.V. (perfuzie 90´) ziua 1
Leucovorin 200 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) ziua 1
5-FU 400 mg/m² I.V. (bolus) ziua 1 apoi
2400-3000 mg/m² I.V. (perfuzie continuă 46h) zilele 1-2
Se repetă la fiecare 2 săptămâni.
FOLFOX4
Oxaliplatin 85 mg/m² I.V. (perfuzie 120´) ziua 1
Leucovorin* 200 mg/m² I.V. (perfuzie 120´) zilele 1-2
5-FU 400 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1-2 apoi
600 mg/m² I.V. (perfuzie continuă 22h) zilele 1-2
Se repetă la fiecare 2 săptămâni.
*Leucovorin poate fi administrat concomitent cu oxaliplatin, dar datorită incompatibilităţii acestuia din urmă cu
serul fiziologic, ambele se vor combina în ser glucozat 5%.
FOLFOX6
Oxaliplatin 100 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) ziua 1
Leucovorin 400 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) ziua 1
5-FU 400 mg/m² I.V. (bolus) ziua 1 apoi
2400-3000 mg/m² I.V. (perfuzie 46h) zilele 1-2
Se repetă la fiecare 2 săptămâni.
Capecitabină monoterapie
Capecitabină 2000-2500 mg/m² P.O. (2 prize/zi) zilele 1-14
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.
Se preferă dozele mai reduse, datorită toxicităţii secundare (eritrodisestezia şi mucozita) prezente, deşi limitate.
CAPOX (XELOX)
Oxaliplatin 130 mg/m² I.V. ziua 1
Capecitabină 2000 mg/m2 P.O. (2 prize/zi) zilele 1-15
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.
UFT + AF
UFT* 100 mg/m² P.O. (3 prize/zi) zilele 1-28
Acid folinic 30 mg/m² P.O. (3 prize/zi) zilele 1-28
Se repetă la fiecare 5 săptămâni.
*Doza de UFT se referă la componentul tegafur (D max 600 mg/zi).
IROX
Oxaliplatin 85 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) zilele 1,2
Irinotecan 80 (200mg)/m² I.V. (perfuzie 30´) ziua 1(8,15)
Se repetă la fiecare 4 săptămâni (cu G-CSF).
AIO
Irinotecan 80-100 mg/m² I.V. (perfuzie 90´) zilele 1,8,15,22(,29,36)
Leucovorin 500 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) zilele 1,8,15,22(,29,36)
5-FU 2300 mg/m² I.V. (perfuzie 24h) zilele 1,8,15,22(,29,36)
Se repetă la fiecare 6-8 săptămâni.
Douillard
Irinotecan 180 mg/m2 I.V. (perfuzie 2h) ziua 1
Leucovorin 200 mg/m2 I.V. (perfuzie 2h) zilele 1-2
5-FU 400 mg/m2 I.V. (bolus) zilele 1-2
600 mg/m2 I.V. (perfuzie 22h) zilele 1-2
Se repetă la fiecare 2 săptămâni.
5-FU/LV + bevacizumab
Acid folinic 500mg/m2 I.V. zilele 1,8,15,22,29,36
5-Fluorouracil 500 mg/m2 I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22,29,36
Bevacizumab 5 mg/kg I.V. (perfuzie 90’) zilele 1,15,29
Se repetă săptămânal până în săptămâna 6, ulterior (din ziua 43) la fiecare 2 săptămâni.
Circa 60% din pacienţii cu CCR se prezintă cu boală avansată (în principal metastaze
hepatice), care netratată determină o supravieţuire mediană de 5-6 luni [21].
Cei cinci agenţi care s-au adăugat într-o succesiune rapidă la panoplia terapeutică a
CCR (oxaliplatin, irinotecan, capecitabină, bevacizumab, cetuximab) au dublat
supravieţuirea mediană în CCR metastatic (de la 10 la 20 luni), faţă de rezultatele
obţinute cu asocierea 5-FU/AF. Alegerea tratamentului se bazează pe eficacitate,
profilul toxic şi preferinţa pacientului [23].
Prima linie de tratament optim în CCR metastatic se bazează actual pe dubla
asociaţie de fluoropirimidină cu oxaliplatin sau irinotecan, care trebuie asociate cu
bevacizumab. Este bine cunoscut că, după eşecul unui regim de tip irinotecan+5-FU
în prima linie, se va continua în linia a II-a cu asocierea 5-FU+oxaliplatin, deoarece
oxaliplatin nu este foarte eficace ca monoterapie [24].
Fluoropirimidinele orale (capecitabină UFT) au demonstrat o eficacitate similară cu
regimul clasic 5-FU/AF, uşurinţă de administrare şi ameliorarea calităţii vieţii
Terapia cu bevacizumab poate fi responsabilă pentru expunerea crescută a pacienţilor
la complicaţii postoperatorii, motiv pentru care aceasta trebuie efectuată la interval
de 4-6 săptămâni înainte sau după chirurgie.
Dozare
- bevacizumab 5 mg/kg la 2 săptămâni, în asociere cu FOLFOX4/FOLFIRI
- bevacizumab 7.5 mg/kg la 3 săptămâni, în asociere cu oxaliplatin 130 mg/m2, ziua 1, şi
capecitabină 1000 mg/m2 x 2/zi, zilele 1-14, repetat la fiecare 3 săptămâni.
STRATEGIE TERAPEUTICĂ
Stadiul 0
Excizia locală sau polipectomia simplă cu margini libere sau rezecţia segmentară de
colon (pentru leziunile mari ce nu sunt abordabile prin excizia locală).
Stadiul I
Rezecţie largă chirurgicală şi anastomoză colo-colică.
Stadiul II
Rezecţie chirurgicală largă şi anastomoză.
CHT adjuvantă, RT sau imunoterapia se pot administra numai în cadrul unor trialuri.
Deşi unele subgrupe de pacienţi cu stadiul II de boală (obstrucţie completă, perforaţie)
prezintă un risc crescut de metastazare postoperator, nu există argumente conform
cărora chimioterapia s-ar asocia cu o ameliorare evidentă a supravieţuirii [26].
Stadiul III
Stadiul III de cancer de colon presupune invazia ganglionară regională; numărul ganglionilor
implicaţi afectează prognosticul: pacienţii cu 1-3 ganglioni invadaţi prezintă o supravieţuire mai
lungă faţă de cei cu ≥ 4 ganglioni cu metastaze.
Opţiunile terapeutice sunt:
Rezecţia chirurgicală largă şi anastomoza.
Chimioterapia postoperatorie cu 5-FU/AF timp de 6 luni (pentru pacienţii ce nu sunt
candidaţi pentru studii clinice).
Chimioterapice sau terapii biologice noi (în cadrul unor studii clinice) [26].
Stadiul IV
Metastazectomia hepatică (1-3 leziuni) poate determina supravieţuiri de 20-30%.
Ablaţia criochirurgicală a fost asociată cu controlul pe termen lung.
Chimioterapia intra-arterială hepatică cu 5-FU, fluoxuridină sau antraciclină poate
determina răspunsuri obiective la nivelul metastazelor hepatice, dar fără creşterea
supravieţuirii în comparaţie cu chimioterapia sistemică.
Alte terapii propuse în metastazele hepatice includ: embolizarea intrahepatică şi
radioterapia interstiţială.
Toxicitatea locală hepatică este crescută, incluzând anomalii ale funcţiilor hepatice şi
scleroză biliară fatală.
Chimioterapia paliativă cu 5-FU în perfuzie continuă este considerată standard:
RR pot creşte după modularea cu AF, dar fără un efect clar asupra supravieţuirii.
IFN- asociat cu 5-FU adaugă un plus de toxicitate, fără nici un beneficiu clinic.
Irinotecan (camptotecin, CPT-11) determină RR de 10-20% la pacienţii în progresie
după 5-FU, fiind considerat standard pentru acest grup de pacienţi.
UFT (Tomudex®) a demonstrat o activitate similară cu 5-FU/AF în bolus [26,27].
Alte regimuri
Capecitabina (Xeloda®) monoterapie
Irinotecan monoterapie (350 mg/m2) sau IFL
XELOX (oxaliplatin şi capecitabină)
XELIRI (Irinotecan şi capecitabina)
5-FU monoterapie, perfuzie continuă
Linia a II-a
Orice regim care nu a fost utilizat în prima linie de tratament (ex. FOLFOX urmat de FOLFIRI)
Cetuximab monoterapie sau în asociere cu irinotecan
Bibliografie
1. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:195-201.
2. Miron L. Cancerele colo-rectale. În Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii şi
practică. Iaşi: Editura Kolos 2005:269-288.
3. Kim GP, Takimoto Ch, Allegra CJ. Colorectal cancer. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 107-122.
4. Niederhuber JE, Cole CE, Grochou L. Colon cancer. În: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New
York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1977-1942
5. Libutti SK, Saltz LB, Rustgi AK, et al. Cancer of the colon. În: DeVita VT JR, Hellman S, Rosenberg
SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:1061-1109.
6. Robustelli della Cuna G, Gennari L. Neoplasie dell’ aparecchio dirigente. În: Bonadonna G, ed. Medicina
oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:907-913.
7. Skibber JM, Minsky BD, Hohh PM. Cancer of the colon and of the rectum. În: DeVita VT Jr. Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2001:1216-1319.
8. Ellernhorn JDI, Cullinane CA, Coia LR, et al. Colorectal and anal cancers. În: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinarry approach. 8th ed. New York: CMP
Oncology, 2004:323-357.
9. UICC/AJCC – Cancerele de colon şi rect. În: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor
maligne. Ed. a 6-a (2002). Editura Ministerului Sănătăţii, 2005:72-77.
10. Taal BG, Van Tinteren H, Zoetmulder FA. Adjuvant 5-FU plus levamisole in colonic or rectal cancer:
Improven survival in stage II and III. Br J Cancer 2001;85:1437-1443.
11. Skibber JM, Eng C. Colon, rectal, and anal cancer management. În: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006: 704-732.
12. Sobrero A, Gugliemi A. Current controversis in the adjuvant therapy of colon cancer. Ann Oncol 2004;
15(suppl.4):iv39-iv41.
13. Cassidy J. Adjuvant chemotherapy for colon cancer. În: Perry CM, ed. Educational book of the American
Society of Clinical Oncology 41st annual meeting, 2005:260-263.
14. Tabernero J, Salazar R, Casado E. Targeted therapy in advanced colon cancer: the role of new therapies.
Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv55-iv62.
15. Miron L. Chimioterapia cancerelor colo-rectale. În: Stanciu C, ed. Cancerul colo-rectal: epidemiologie,
clinică, prevenţie. Iaşi: Editura „Gr.T.Popa”, 2003:262-294.
16. Miron L. Tratamentul sistemic al cancerelor colo-rectale. Standarde actuale şi perspective. Rev Med Chir
2003;107(4):752-775.
17. van Custem EJD, Oliveira J, Kataja VV. ESMO Minimum clinical recomandation for diagnosis, adjuvant
treatment and follow-up of colon cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i16-i17.
18. Labianca R, Garassimo MC. Adjuvant chemotherapy for colon cancer. În: Proceedings Book of 17th
International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris 2006:51-54.
19. Benson Al. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:231-293.
20. de Gramont A. Management of different lines of treatment in metastatic colorectal cancer. În:
Proceedings Book of the 17th International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris 2006:147-152.
21. de Gramont A. Overview on the management of advanced colorectal cancer. În: Proceedings Book of the
15th International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris 2004:35-38.
22. Mass RD, Fyfe G, Hambleton J et al. Bevacizumab in combination with 5-FU/leucovorin improves
survival in patients with metastatic colorectal cancer: a combined analysis. J Clin Oncol 2004;22:274.
23. de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as
first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18(16):2938-2947
24. Miron L, Marinca M, Clement D. Tratamentul sistemic al cancerului colo-rectal metastatic: opţiuni şi
standarde actuale. Rev Ed Med Cont Gastroenterol 2006;1(5):53-61.
25. National Comprehensive Cancer Network. Colon cancer. În: Clinical practice guidelines in oncology.
2007, www.nccn.org
26. Ellenhorn JDI, Culliane CA, Coia LR, et al. Colon, rectal, and anal cancers. In: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica
Oncology 2007:339-365.
27. Grothey A. The continuum of care in colo-rectal cancer: eliminanting the concept of distinct lines of
treatment. In Govindan R, ed. American Society of Clinical Oncology Education Book 43rd Annual
Meeting 2007:224-228.
28. Hermann R. Colon cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, adjuvant treatment and
follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii21-ii22.
29. Van Cutsem EJD. Advanced colo-rectal cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii25-ii26.
CANCERUL RECTAL
Recidiva locală şi/sau metastazele la distanţă survin la 50% din pacienţii cu cancer
rectal. Factorii de risc semnificativi sunt prezenţa adenopatiilor metastatice şi invazia
profundă în peretele intestinal.
În absenţa adenopatiilor, rata de recidivă este de 5-19% în stadiul I şi de 15-30% în
stadiul II; în stadiul III, incidenţa recidivelor pelvine creşte la peste 50%.
Recidivele locale (în absenţa bolii metastatice) sunt mult mai frecvente în cancerul
rectal spre deosebire de cancerele de colon. Procedura de excizie totală a mezorectului
scade semnificativ riscul, totuşi recidivele locale rămân frecvente la pacienţii în stadiile
II şi III. Din acest motiv, pe lîngă tehnicile chirurgicale agresive (exenteraţii pelvine
anterioare, posterioare, rezecţii sacrate), în cancerele rectale avansate sunt necesare alte
modalităţi terapeutice asociate, cum ar fi chimio-radioterapia.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Chirurgia este tratamentul primar, care poate determina vindecarea a 45% din pacienţii
cu cancer rectal [1].
Cancerul rectal poate fi tratat curativ doar dacă este diagnosticat în stadiul localizat,
prognosticul fiind în relaţie cu profunzimea invaziei tumorale în peretele rectului şi cu
prezenţa sau absenţa afectării ganglionare.
Procedurile de stadializare preoperatorii includ examinarea digitală rectală, examenul
computer tomografic sau rezonanţa magnetică nucleară, evaluarea endoscopică
ecografică (EUS), biopsia.
EUS este o metodă sensibilă de evaluare a stadiului tumoral (95%), a extensiei ganglionare
(74%) şi a bolii regionale peritoneale [2].
Examenele CT, IRM şi tomografia cu emisie de pozitroni (PET) pot fi utilizate şi în detecţia
bolii metastatice (cel mai frecvent localizată hepatic).
Stadializarea clinico-patologică este cel mai bun indicator prognostic.
Opţiunile chirurgicale pentru tumorile rectale includ următoarele:
Rezecţie anterioară rectală – pentru rectul mijlociu şi superior (6-15 cm de la
marginea anală);
Rezecţie şi anastomoză colo-anală cu/fără împingere, excizie transanală, abord
transsfincterian şi parasacrat sau rezecţie abdomino-perineală – pentru rectul inferior
(0-5 cm de la marginea anală):
Excizia mezorectală totală (EMT);
mezorectul este definit ca ţesutul vascular, limfatic şi neural aderent circumferenţial la rect
de la promontoriul sacrat la muşchii ridicători anali;
date ale unor studii europene sugerează că ratele de recidivă locală ar putea fi scăzute prin
disecţia „în bloc” a întregului mezorect la momentul extirpării tumorale [5].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia preoperatorie (neoadjuvantă) externă
Determină ameliorarea controlului local şi a supravieţuirii fără recidivă, fiind
administrată în următoarele scopuri:
creşterea procentelor de rezecabilitate prin reducerea volumului tumoral (down staging);
diminuarea posibilităţii de diseminare intraoperatorie a bolii neoplazice;
sterilizarea micrometastazelor şi/sau a adenopatiilor regionale.
Se utilizează doze totale (DT) de:
25-35 Gy în 1-2 săptămâni (fracţii zilnice de 2, 3 şi 5 Gy);
45 Gy în 4-5 săptămâni (fracţii zilnice de 1,8-2 Gy);
Riscul (singular) este cel al unui tratament excesiv al stadiilor precoce (stadiul I).
EUS poate defini mai bine invazia neoplazică locală (acurateţe diagnostică: 87-95%),
diminuând riscul de substadializare (5%) şi suprastadializare (5-18%).
Radioterapia preoperatorie (neoadjuvantă) endocavitară
Pentru a se obţine rezultate favorabile, tumora trebuie să îndeplinească următoarele
condiţii:
să fie foarte accesibilă (la distanţă de cel mult 12 cm de orificiul anal);
să aibă dimensiuni reduse (≤ 3-5 cm în diametru);
să fie puţin infiltrativă, moderat sau bine diferenţiată [5].
Iradierea se poate face pe volumul-ţintă de ordinul I (ganglionii pelvini, cicatricea
perineală), de ordinul II (pelvis), eventual de ordinul III (ganglionii para-aortici) prin:
două câmpuri opuse izocentrice antero-posterioare cu supravoltaj;
patru câmpuri izocentrice (tehnica "box");
trei câmpuri izocentrice (unul dorsal şi două laterale, cu filtru pană);
câmp direct.
Radioterapia postoperatorie (adjuvantă)
Radioterapia postoperatorie determină scăderea ratei recidivelor locale, dar nu prezintă
un rol cert asupra supravieţuirii.
Se pot administra DT de:
45-50 Gy în 5-6 săptămâni (fracţii zilnice de 1.8 Gy) pe volumul-ţintă de ordinul II (restanţe
tumorale) + 10-15 Gy în 1-2 săptămâni pe volumele-ţintă de ordinul I (boost)
45-50 Gy în 5-6 săptămâni (fracţii zilnice de 1.8 Gy) pe volumul-ţintă de ordinul III
Radioterapia "sandwich"
Presupune administrarea RT:
preoperator: 25 Gy în 2 săptămâni (fracţii zilnice de 2.5 Gy)
postoperator: 25 Gy în 2 săptămâni (fracţii zilnice de 2.5 Gy)
Chimio-radioterapia postoperatorie
Pacienţii în stadiile II-III de cancer rectal prezintă un risc crescut de recidivă locală şi
sistemică, terapia adjuvantă trebuind în aceste cazuri să combată ambele probleme.
Asocierea 5-fluorouracil (5-FU) cu RT (DT 40-44 Gy pe volum de ordinul II,
eventual "split course") este eficace şi trebuie considerată ca standard actual [7].
Adăugarea de derivaţi de nitrozuree, levamisol sau leucovorin la acest regim nu
ameliorează rezultatele [1].
STRATEGIE TERAPEUTICĂ
Stadiul 0
Opţiunile terapeutice sunt:
Excizie locală sau polipectomie simplă;
Rezecţie rectală completă pe cale transanală / transcoccigiană (în leziunile mari, ce
nu sunt abordabile prin excizia locală);
Iradiere endocavitară;
Radioterapie externă locală.
Stadiul I
Opţiunile terapeutice recomandate în stadiul I sunt:
Rezecţie anterioară chirurgicală cu anastomoză termino-terminală (când se poate
practica o rezecţie adecvată, cu suficient rect restant distal pentru a permite o
anastomoză convenţională sau endo-anală);
Excizie chirurgicală largă cu rezecţie abdomino-perineală (în leziunile prea distale
pentru a fi abordate prin rezecţie anterioară);
Rezecţie chirurgicală transanală ± radioterapie externă perioperatorie ± 5-FU;
Radioterapie endocavitară ± radioterapie externă (în tumorile < 3 cm, mobile,
neulcerate, bine diferenţiate, fără adenopatii palpabile) [6].
Stadiul II
În aceste stadii pot fi invadate vaginul, uterul, parametrele, ovarele, vezica urinară sau
prostata; din acest motiv, opţiunile terapeutice sunt următoarele:
Rezecţie tumorală anterioară joasă largă (cu reanastomoză, când aceasta este
posibilă), urmată de chimioterapie şi apoi de radioterapie postoperatorie.
Rezecţie chirurgicală largă pe cale abdomino-perineală, cu chimioterapie adjuvantă şi
ulterior radioterapie postoperatorie.
Exenteraţie pelvină totală / parţială, cu chimioterapie adjuvantă şi apoi radioterapie
postoperatorie (când se documentează invazia celorlalte organe pelvine).
Radioterapie preoperatorie ± chimioterapie, urmată de chirurgie (în tentativa de a
conserva funcţia sfincteriană) [7].
Radioterapia intraoperatorie (IORT) cu electroni pe sediile cu boală reziduală
microscopică sau macroscopică.
IORT poate fi asociată cu RTE şi CHT numai la anumiţi pacienţi selecţionaţi, cu intenţia de
a ameliora controlul local [8].
Stadiul III
Opţiunile terapeutice includ:
Excizie chirurgicală largă şi rezecţie anterioară joasă cu reanastomoză colo-rectală
sau colo-anală, urmată sau nu de chimioterapie şi radioterapie postoperatorie;
Rezecţie chirurgicală largă, pe cale abdomino-perineală, urmată de chimioterapie
adjuvantă şi radioterapie postoperatorie;
Exenteraţie pelvină totală / parţială, urmată de CHT şi ulterior de RT adjuvantă;
Radioterapie preoperatorie ± CHT, urmată de chirurgie (în tentativa de a conserva
funcţia sfincteriană), după care se poate administra CHT adjuvantă [7]:
Radioterapia preoperatorie este superioară celei postoperatorii, asocierea cu chimioterapia
determinând o ameliorare suplimentară a controlului local;
Radioterapie postoperatorie pe sediile tumorale reziduale după chirurgia de exereză;
IORT pe sediile cu boală reziduală microscopică sau macroscopică;
Chimio-radioterapie paliativă.
Stadiul IV
Opţiunile terapeutice sunt:
Rezecţie chirurgicală cu anastomoză sau by-pass al leziunilor ocluzive sau rezecţie
simplă pentru paliaţia simptomelor (rectoragie);
Rezecţia chirurgicală a metastazelor izolate (pulmonare, hepatice, ovariene);
Chimio-radioterapia pentru paliaţia locală;
Chimioterapia singură pentru metastazele la distanţă, după rezecţia bolii locale;
Includerea pacientului în studii clinice de evaluare a noilor citostatice şi a terapiilor
biologice antitumorale (9).
Boala recidivată
Opţiunile terapeutice în formele recidivante de cancere de rect sunt:
Rezecţia recidivelor locale cu intenţie paliativă sau curativă în anumite cazuri
selecţionate (mai ales dacă intervenţia iniţială nu a fost adecvată);
Rezecţia metastazelor hepatice sau pulmonare izolate la subgrupuri selectate de
pacienţi (au fost raportate rate de vindecare la 5 ani reduse);
Radioterapia paliativă;
Chimioterapia paliativă;
Chimio-radioterapia paliativă [9].
URMĂRIRE
Recomandări ESMO 2005/2007:
„Urmărirea are scopul de a identifica pacienţii care necesită terapie de salvare sau
paliativă şi pentru a preveni cancerele colo-rectale secundare. Nu există dovezi că
urmărirea periodică după un tratament eficient ameliorează rezultatele la pacienţii cu
cancer rectal.
Recomandările provizorii pentru urmărirea pacienţilor cu cancer rectal sunt:
- Anamneza şi rectosigmoidoscopia (cu endosonografia este disponibil) la fiecare 6 luni
timp de 2 ani (V,D);
- Istoric şi colonoscopie cu rezecţia polipilor la fiecare 5 ani;
- Examenul clinic, de laborator şi explorările radiologice nu prezintă un beneficiu probat
şi trebuie limitate la pacienţii cu simptome de suspiciune” [10,11].
Bibliografie
1. Libutti SK, Tepper JE, Saltz LB, et al. Cancer of the rectum. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg
SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2005:1110-1125.
2. Skibber JM, Eng C. Colon, rectal, and anal cancer management. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach.. New York: Springer, 2006:704-732.
3. UICC/AJCC – Cancerele de colon şi rect. In: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor
maligne. Ed. a 6-a (2002). Editura Ministerului Sănătăţii, 2005:72-77.
4. Ellernhorn JDI, Cullinane CA, Coia LR, et al. Colorectal and anal cancers. In: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology,
2004:323-357.
5. Enker WE, Thaler HT, Cranor ML, et al. Total mesorectal excision in the operative treatment of
carcinoma of the rectum. J Am Coll Surg 1995;181(4):335-346.
6. Zaheer S, Pemberton JH, Farouk R, et al. Surgical treatment of adenocarcinoma of the rectum. Ann Surg
1998; 227(6):800-811.
7. Valentini V, Coco C, Cellini N, et al. Preoperative chemoradiation for extraperitoneal T3 rectal cancer:
acute toxicity, tumor response, and sphincter preservation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;
40(5):1067-1075.
8. Gunderson LL, Nelson H, Martenson JA, et al. Locally advanced primary colorectal cancer:
intraoperative electron and external beam irradiation +/- 5-FU. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;
37(3):601-614.
9. National Comprehensive Cancer Network. Rectal cancer. In: Clinical practice guidelines in oncology.
2007, www.nccn.org
10. Tveit KM, Kataja VV. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up
of rectal cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i20-i21.
11. Glimelius B. Rectal cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up.
Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii23-ii24.
12. Wsalty LB, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Irinotecan, fluorouracil plus leucovorin is not superior to
fluorouracil plus leucovorin alone as adjuvant treatment for stage III colon cancer: results of CALGB
89803. J Clin Oncol 2007;25:3456-3461.
CANCERELE DIGESTIVE
Cancerul anal
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul anal (CA) reprezintă 1-2% dintre cancerele intestinale şi circa 4% din
totalitatea neoplaziilor tractului digestiv inferior. Peste 80% din CA survin la vârste de
50-60 ani, mai frecvent la femei (raport M/F 2:1).
Anatomic, CA sunt localizate la nivelul canalului anal (de la inelul anal la mijlocul
distanţei dintre linia pectinată şi marginea anală, mai frecvent la femei) şi al marginilor
anale (incluzând pielea perianală, mai frecvent la bărbaţi – incidenţa la adultul tânăr de
sex masculin este în creştere, în relaţie cu infecţia cu HPV şi HIV) [1].
ETIOLOGIE
Etiologia este necunoscută, dar sunt consideraţi factori favorizanţi:
infecţia cu HPV 16 şi 18 (ar putea fi un factor etiologic) sau HIV;
ragadele / fisurile anale / hemoroizii;
istoric de boli cu transmitere sexuală / condiloame şi limfogranuloame veneriene;
istoric de relaţii sexuale anale, mai mult de 10 parteneri sexuali în antecedente;
antecedente de cancer de col uterin, vulvar sau vaginal;
SIDA / imunosupresia după transplantele de organe solide;
utilizarea corticosteroizilor pe termen lung;
fumatul de ţigarete (creşte riscul de CA x 8) [2].
HISTOLOGIE
Majoritatea tumorilor sunt carcinoame epidermoide (sau adenocarcinoame):
carcinom spinocelular – cel mai frecvent
carcinom cloacogenic (bazaloid)
carcinom tranziţional
carcinom mucoepidermoid
carcinom nediferenţiat
adenocarcinom
Tumorile anale de alte histologii includ:
limfoame
carcinoame microcelulare (small cell)
melanoame [3].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Simptomele sugestive pentru diagnostic sunt:
rectoragia (50%) prurit (15%);
durere (arsură) anală (40%), senzaţia de corp străin intrarectal (25%), tenesme;
prezenţa la palpare a unei tumorete dure sau a unei ulceraţii anale cu margini
infiltrate (tuşeu rectal);
prezenţa adenopatiilor inghinale [4].
232
CANCERELE DIGESTIVE
Investigaţii paraclinice
examinarea endoscopică (anoscopia, rectoscopia) cu descrierea leziunii şi aprecierea
invaziei în organele adiacente (vezică, uretră, vagin);
biopsia incizională (eventual sub ghidaj anoscopic);
biopsia ganglionară – diferenţierea adenopatiei inghinale inflamatorii de o metastază;
examenul computer tomografic (CT) pentru evaluarea adenopatiilor pelvine;
radiografie toracică standard şi ecografie hepatică (deşi metastazele la distanţă sunt
rare la momentul diagnosticului);
cistoscopie şi examen ginecologic – aprecierea infiltraţiei în organele urogenitale [5].
STADIALIZARE
Mărimea tumorii primare este cel mai important factor prognostic pentru supravieţuire
la pacienţii cu carcinom anal. Stadializarea carcinoamelor anale se face conform
sistemului TNM statuat de UICC şi AJCC în 1997. Noua clasificare TNM 2002 (ediţia a
6-a) nu aduce modificări [6].
N (ganglionii regionali)
No fără prezenţa metastazelor în ganglionii regionali
N1 metastaze prezente în ganglionii perirectali (i)
N2 metastaze în ganglionii iliaci interni şi/sau inghinali unilaterali
N3 metastaze în ganglionii perirectali şi inghinali şi/sau iliaci interni şi/sau inghinali bilaterali
M (metastaze la distanţă)
Mo absenţa metastazelor
M1 prezenţa metastazelor
Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2-3 No Mo
Stadiul IIIA T4 No Mo
T1-3 N1 Mo
Stadiul IIIB T4 N1 Mo
orice T N2-3 Mo
Stadiul IV orice T orice N M1
EVOLUŢIE
Cancerul anal tinde să disemineze prin contiguitate, pe cale limfatică şi mai rar pe cale
hematogenă.
Invazia locală (20-30%) include pielea şi ţesutul subcutanat al perineului, ţesutul
adipos al spaţiilor ischio-rectale, vaginul, uterul (femei), uretra, prostata şi veziculele
seminale (bărbaţi).
Diseminarea limfatică se face preponderent (47%) pe calea ascendentă (ganglionii
rectali, recto-sigmoidieni, sigmoido-colici şi aortici) sau pe calea laterală (23%)
(ganglionii obturatori, hipogastrici şi sacraţi laterali). Calea limfatică superficială
conduce la prezenţa adenopatiilor inghinale.
Pe cale hematogenă (3-12%), prin intermediul plexului hemoroidal, embolii tumorali
ajung în ficat înaintea pătrunderii în sistemul port.
Complicaţiile cele mai frecvente sunt: hemoragia, hematuria, metroragia, complicaţiile
infecţioase locale (abcese, proctită).
Efectele secundare majore ale tratamentului survin în corelaţie cu radioterapia externă
sau interstiţială: scleroza anală (ce poate face necesară practicarea colostomiei) şi
necroza postradică cu formarea de fistule [7].
PROGNOSTIC
Prognosticul carcinoamelor epidermoide ale canalului anal este relativ bun.
În formele asimptomatice de tumori anale maligne supuse chirurgiei locale,
supravieţuirea fără semne de boală poate atinge 100% cazuri. Supravieţuirea la 5 ani
oscilează între 50-80%.
Factorii prognostici majori sunt:
sediul tumorii (canal anal vs. piele perineală);
mărimea tumorii (tumorile < 2 cm prezintă un prognostic mai bun);
gradul de diferenţiere tumorală (tumorile bine diferenţiate sunt de prognostic mai
favorabil faţă de tumorile mai puţin diferenţiate);
invazia ganglionară: absenţa afectării ganglionare sau excizia locală [8].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Carcinoamele anale sunt neoplazii frecvent curabile.
În stadiile iniţiale, tratamentul chirurgical şi/sau radioterapia (RT) prezintă o finalitate
curativă. În formele local avansate, abordul terapeutic actual cuprinde o asociere de
chimio-radioterapie, indicaţia chirurgicală fiind mult redusă.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Tratamentul chirurgical, considerat standard până la apariţia chimio- şi radioterapiei,
constă din intervenţii radicale:
Amputaţia abdomino-perineală (procedeul Miles), cu intenţie curativă, are indicaţii
limitate la cazurile recidivate sau la cele local avansate nevindecate prin tratamentul
asociat chimio-radioterapic.
Excizia locală obţine un bun control local, cu vindecare pentru tumorile mici,
superficiale.
După chirurgia singură, chiar radicală, recidivele locale sunt frecvente [9].
234
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia externă (RTE)
RTE primară cu energii înalte are ca scop vindecarea, cu evitarea colostomiei şi cu
conservarea funcţiei sexuale masculine. Efectele toxice imediate şi tardive sunt minime,
dezavantajul major al RTE fiind posibilitatea apariţiei stricturilor sfincteriene.
RTE poate fi singura metodă de tratament în tumorile T1-2No, în doze totale de 60-
70 Gy (1.8 Gy x 5/săptămână). Se poate lua în considerare administrarea split-course,
cu o pauză de 2 săptămâni.
Brahiterapia intracavitară
După RTE (DT 45-50 Gy pe tumora primară şi ariile ganglionare) se poate adăuga o
doză suplimentară (boost) de 15-20 Gy prin implante intracavitare de Iridium-192
(192Ir) (supravieţuire fără boală la 5 ani de 67%).
Supravieţuirea la 5 ani a pacienţilor cu cancer anal, trataţi numai cu RT (DT 45-70 Gy)
este de 32-92%, cu rate de control local de 60-90%. Aceste rezultate sunt comparabile
cu cele obţinute prin chirurgia radicală, în funcţie de mărimea tumorii [10].
Pacienţii în stadiul IV trebuie avuţi în vedere pentru includere în trialurile clinice [14].
Cancerul anal
Boala recidivată
Recidivele locale după radioterapie, chimioterapie sau chirurgie pot fi controlate
eficient, utilizând tratamentele alternative (ex. rezecţia chirurgicală după RT şi invers).
Răspunsul complet la tratamentul combinat (CHT-RT) este de aşteptat la 80-90% dintre
pacienţii cu cancer de canal anal. Este importantă evaluarea răspunsului la tratament
prin examinarea atentă a canalului anal, ţinând cont că aceste cancere pot continua să
regreseze >3 luni după terminarea tratamentului. Din acest motiv, biopsia recomandată
după completarea tratamentului nu se va practica mai devreme de 3 luni dacă nu apar
progresia bolii sau alte semne de recidivă precoce. Dacă această biopsie este pozitivă, se
va practica rezecţia abdomino-pelvină care permite obţinerea unui control pe termen
lung şi a unei supravieţuiri crescute la 40-60% dintre pacienţi [5].
URMĂRIRE
Pacienţii cu cancer anal trebuie monitorizaţi la fiecare 3 luni în primii 3 ani, la fiecare 6
luni în următorii 2 ani şi ulterior anual.
Monitorizarea presupune: anamneza simptomelor, examinarea fizică, hemoleucograma
completă, testele hepatice, radiografia pulmonară, ecografia abdominală şi un examen
computer tomografic la fiecare 6-12 luni în primii 3 ani [2].
Bibliografie
1. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:185-195
2. Cummings BJ, Ajani JA, Swallow CJ. Cancer of the anal region. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg
SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2005:1125-1138.
3. Skibber JM, Eng C. Colon, rectal, and anal cancer management. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach.. New York: Springer, 2006:704-732.
4. Robustelli della Cuna G, Bonadonna G. Neoplasie dell’aparecchio dirigente. In: Bonadonna G, ed.
Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1013-1016.
5. Ellernhorn JDI, Culliane CA, Coia LR, et al. Colon, rectal and anal cancers. In: Pazdur R, ed. Cancer
management: a multidisciplinarry approach. 10th ed. New York: CMP Medica Oncology 2007:339-65.
6. American Joint Committee on Cancer. Anal canal. În: Robin S, Wittekind F. AJCC Cancer Staging
Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002:125-130.
7. Malik U, Mobiuddin M. Cancer of the anal canal. În: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed.
Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone 2004:1967-1981.
8. Minsky BD, Hoffman JP, Kelsen DP. Cancer of the anal region, În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg
SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2001:1319-1342.
9. Saif MW, Hamilton MJ. Anal cancer. În: Abraham J, Allegra JC, eds. Bethesda Handbook of clinical
oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:113-125.
10. Cummings BJ. Anal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990;19(5):1309-15.
11. Zucali R, Doci R, Bombelli L. Combined chemotherapy-radiotherapy of anal cancer. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 1990;19(5):1221-3.
12. Wolmark N, Wieand HS, Hyams DM, et al. Randomised trial of postoperative adjuvant chemotherapy
with or without radiotherapy for carcinoma of the rectum. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel
Project Protocol R-02. JNCI 2000;92:388-396.
13. Benson AlB III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins 2003:250-251
14. National Comprehensive Cancer Network. Anal cancer. În: Clinical Practice Guidelines in Oncology
(PDQ®). Health Professionals Version 2007. www.nccn.org
237
CANCERELE DIGESTIVE
Cancerul hepatic
EPIDEMIOLOGIE
Carcinomul hepatocelular (CHC) reprezintă a cincea neoplazie umană (667.000 cazuri
noi în 2005 în lumea întreagă). Indicele de mortalitate prin CHC atinge 94%.
Europa – incidenţă de la 14/100.000/an (Italia) până la 1,7/100.000/an (Olanda) la
bărbaţi, şi de la 4/100.000/an (Spania) până la 0,3/100.000/an (Irlanda) la femei;
mortalitate de la 1,9/100.000/an (SUA, Anglia) până la 1,5-20/100.000/an (Austria,
Africa de Sud), respectiv 115/1.000.000 locuitori/an (China, Thailanda)
România – incidenţă 7,54/100.000/an la bărbaţi, respectiv 3,79/100.000/an la femei;
mortalitate 6,73/100.000/an la bărbaţi şi 3,91/100.000/an la femei [1].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru apariţia CHC sunt:
Ciroza hepatică:
infecţia cronică cu VHB/ VHC
consumul cronic de alcool
aflatoxina B1 (Aspergillus flavus)
Incidenţa cumulativă la 5 ani a CHC la pacientul cirotic este de 15-20%. Bărbatul
cirotic cu valori mari ale AFP prezintă un risc foarte crescut de a dezvolta un CHC.
Fumatul
Diabetul zaharat (insulina)
Tratamentele hormonale: contraceptivele orale, steroizii androgenici
Thorotrast® (substanţă de contrast radiologică) [2].
HISTOLOGIE
Tumorile maligne primare hepatice sunt în general adenocarcinoame, cu două tipuri
majore: carcinomul hepatocelular (90%) şi colangiocarcinomul (carcinomul căilor
biliare intrahepatice) [3].
Carcinomul hepatocelular varianta fibrolamelară (1% din CHC) nu se asociază cu
ciroza hepatică, este frecvent la vârste mai tinere, prezintă o evoluţie clinică lentă şi
poate fi de obicei rezecată chirurgical.
O variantă frecvent confundată cu metastazele de carcinoame renale şi suprarenale este
carcinomul primitiv cu celule clare.
Mult mai rar, se întâlnesc sarcoame hepatice (hemangioendoteliom, sarcom cu celule
Kupfer). Hepatoblastomul apare rar la adult, fiind mult mai frecvent la copii şi
adolescenţi [5].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Diagnosticul de CHC este stabilit fie în stadiile avansate, fie întâmplător în cursul unui
examen ecografic. Multicentricitatea şi metastazele intrahepatice sunt tipice, în timp ce
localizările secundare extrahepatice sunt foarte rare; metastazele osoase sunt mai
frecvente în colangiocarcinom.
Cancerul hepatic
Cele mai frecvente semne clinice (nespecifice) în CHC sunt:
durerea (91%);
pierderea ponderală (35%);
vomismentele (8%);
hepatomegalia (89%);
creşterea de volum a abdomenului (43%);
icterul (7-41%);
manifestări paraneoplazice (hipoglicemie, hipercalcemie, hipercolesterolemie, febră,
sindrom carcinoid, eritrocitoză, porfirie cutanată tardivă, hipertiroidism, osteoporoză,
ginecomastie, atrofie testiculară, pubertate precoce) [1,3].
Investigaţii paraclinice
nivele crescute de alfa-fetoproteină (AFP) (70% - prognostic nefavorabil);
creşterea transaminazelor, a fosfatazei alcaline şi a γ-glutamil-transpeptidazei (γGT),
hiperbilirubinemie.
aspecte tumorale caracteristice de scintigrafie hepatică, ecografie abdominală,
computer tomografie (CT) şi imagistică în rezonanţă magnetică (IRM) [6].
STADIALIZARE
Sistemul de stadializare TNM a fost criticat deoarece nu evaluează boala hepatică de
bază, care este evident un factor major prognostic la pacienţii cu cancer hepatic, în afara
stadiului tumoral.
TABEL 6-19. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a 6-a) a tumorilor hepatice
şi ale căilor biliare intrahepatice [7]
T (tumora primară)
Tx tumora primară nu poate fi diagnosticată
To fără evidenţa tumorii primare
T1 toate tumorile solitare fără invazie vasculară, indiferent de dimensiune
T2 toate tumorile solitare cu invazie vasculară, indiferent de stadiu şi de dimensiune,
sau tumorile multiple cu dimensiuni < 5 cm.
T3 tumori unice/ multiple cu evidenţa invaziei vasculare majore şi cu dimensiuni > 5 cm
T4 tumoră sau tumori cu invazie directă la organele adiacente, altele decât vezica biliară, sau
cu perforaţia peritoneului visceral
N (adenopatiile loco-regionale)
Nx ganglionii regionali nu pot fi evaluaţi
No fără adenopatii în ganglionii regionali
N1 adenopatii regionale metastatice prezente
M (metastazele la distanţă)
Mx metastazele la distanţă nu pot fi apreciate
Mo fără metastaze la distanţă
M1 metastaze la distanţă prezente
239
Gruparea pe stadii
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2 No Mo
Stadiul III T1-2 N1 Mo
T3 No Mo
T4 Orice N Mo
Stadiul IV Orice T Orice N M1
PROGNOSTIC
AFP este un marker biologic util atât în diagnosticul cât şi în prognosticul CHC. Circa
50-70% dintre pacienţii cu CHC prezintă valori crescute ale AFP la momentul
diagnosticului, aceştia având o supravieţuire mediană mai redusă [8].
Alte variabile cu valoare prognostică sunt:
statusul de performanţă;
funcţia hepatică (rezervă hepatică adecvată: bilirubină <2.0 mg/dl, albumină serică
>3.5 g/dl, absenţa ascitei şi a disfuncţiilor neurologice, status nutriţional excelent);
prezenţa şi severitatea cirozei în relaţie cu clasificarea Child-Pugh (Tabel 19) [4,9].
Prognosticul pacienţilor netrataţi rămâne nefavorabil: supravieţuirea mediană este de 3-
6 luni şi depinde de gradul afectării hepatice.
Stadiul B (intermediar)
Pacienţi asimptomatici cu tumori multinodulare, fără invazie vasculară sau extensie extrahepatică
Stadiul C (avansat)
Pacienţi simptomatici, sau invazie tumorală vasculară sau extrahepatică manifestă.
Stadiul D (terminal)
Pacienţi cu simptome severe (deteriorarea statusului de performanţă), sau alterarea avansată a
funcţiilor hepatice.
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul CHC (cu intenţie curativă sau paliativ) depinde în principal de extensia
locală a tumorii şi de boala hepatică preexistentă.
Tratamentul curativ: Chirurgia
Rezecţia chirurgicală reprezintă tratamentul de elecţie la pacienţii cu hepatocarcinom
localizat, asimptomatici, cu funcţie hepatică conservată sau cu ciroză uşoară [1,2].
TABEL 6-21. Scorul Child-Pugh
Parametru 1 punct 2 puncte 3 puncte
Bilirubina (mg/dl) 1-1.9 2-2.9 > 3.0
- pentru ciroza biliară primitivă 1-3.9 4-9.9 > 10
Timpul de protrombină (sec) 1-3 4-5 >6
Albumina (g/dl) > 3.5 2.8-3.4 < 2.8
Ascită Absentă Uşoară/ Moderată Moderată/ Severă
Encefalopatie Absentă Grad 1-2 Grad 3-4
STRATEGIE TERAPEUTICĂ
Stadiul I
Rezecţia hepatică şi injectarea percutană de etanol sunt posibilităţi terapeutice cu
rezultate comparabile asupra supravieţuirii pe termen lung. Date recente sugerează că
hepatocarcinoamele de mici dimensiuni rezecate, chiar cele apărute în contextul
cirozei, pot prezenta supravieţuiri la 5 ani de peste 70%.
Transplantul hepatic este o metodă curativă.
Stadiul II
Tratamentul este similar cu cel din stadiul I.
Modalităţile terapeutice sunt mai puţin bine precizate, deoarece prognosticul este
nefavorabil, dar transplantul hepatic pare superior rezecţiei (40-60% vs. 20-40%).
Rezultatele pot fi semnificativ ameliorate prin utilizarea chimioterapiei intra-arteriale
hepatice (CHEAT). Supravieţuirea pe termen lung se situează între 40-65%.
Stadiul III
Terapia primară constă în CHEAT, cu sau fără embolizare. La pacienţi selecţionaţi,
opţiunile terapeutice standard pot include:
Ablaţia cu radiofrecvenţă, criochirurgia, injectarea percutană de etanol;
Transplantul hepatic - potenţial curativ la anumiţi pacienţi selecţionaţi cu boală
localizată, nerezecabilă, particular la pacienţii cu hepatom fibrolamelar;
Chimioterapia regională (administrare intraarterială hepatică pe calea unui porth
subcutan cu pompă implantabilă); poate fi asociată cu radioterapia externă;
Chimioterapia sistemică - au fost comunicate remisiuni durabile, dar nu a demonstrat
un beneficiu de supravieţuire concludent.
Chirurgia asociată cu chimioterapia intrahepatică şi radioterapia cu hipertermie/
radiosensibilizatori - studii clinice, mai ales în tumorile mari, multifocale [23].
Stadiul IV
Nu există standarde de tratament.
Tratament simptomatic;
Chimioterapia - beneficiu minim,
Studii clinice cu noi agenţi biologici.
CHC – carcinom hepato-celular, CH – ciroză hepatică
SARCOAMELE FICATULUI
Angiosarcomul este o tumoră hepatică rară. Vârsta pacienţilor variază între 24-93 ani,
cu un vârf de incidenţă în decadele 6-7 de viaţă; 85% din pacienţi sunt de sex masculin.
Simptomul iniţial cel mai frecvent este durerea abdominală. Alte sarcoame de ţesuturi
moi cu implicare hepatică (fibrosarcom, leiomiosarcom) sunt foarte rare. Diagnosticul
diferenţial se face cu metastazele de tumori gastro-intestinale sau genitale.
Rezecţia chirurgicală este principala opţiune terapeutică pentru sarcoamele primare.
Tumorile nerezecabile au în general un prognostic nefavorabil.
Ficatul poate fi uneori situsul primar pentru un rabdomiosarcom, mai frecvent la copii
decât la adulţi. Este tratat similar cu rabdomiosarcomul cu alte localizări, prin excizie
chirurgicală (atunci când este posibil) şi chimioterapie.
Sarcoamele nediferenţiate ale ficatului sunt foarte rare şi apar de obicei la copii între 6-
15 ani, sunt de obicei nerezecabile şi răspund slab la radio- şi chimioterapie [28].
HEPATOBLASTOMUL
Hepatoblastomul afectează 1/100.000 de copii (în special înaintea vârstei de 3 ani, cu o
incidenţă de 2 ori mai mare la sexul masculin) şi este cea mai frecventă tumoră hepatică
malignă primară la aceştia. Principalul simptom este prezenţa masei tumorale
abdominale. AFP serică este crescută la 75-96% din pacienţi. Examenul CT pune în
evidenţă o masă tumorală hepatică, solitară în 80% din cazuri, sau calcificări
diseminate, în mai mult de 50% din cazuri. Angiografia este utilizată pentru localizare
(tumori hipervascularizate, cu margini imprecis definite) şi aprecierea rezecabilităţii.
Supravieţuirea pe termen lung variază între 15 şi 37%. Principalii factori de prognostic
nefavorabil sunt aneuploidia şi gradul mic de diferenţiere.
Rezecţia completă este posibilă la 50-65% din copii cu hepatoblastoame şi este
asociată cu rate de vindecare de 30-70%.
Chimioterapia preoperatorie a fost folosită cu oarecare succes pentru reconvertirea
tumorilor nerezecabile.
Unele studii creditează chimioterapia adjuvantă cu obţinerea unor perioade libere de
semne de boală de 8 până la 42 luni.
Radioterapia a fost utilizată în tratamentul hepatoblastoamelor nerezecabile, dar rolul
său este controversat.
Transplantul ortotopic de ficat pare a avea un rol la copiii cu hepatoblastoame
nerezecabile, dacă reconversia nu poate fi obţinută prin chimioterapie (a se vedea
capitolul „Cancere pediatrice”) [1,2].
Bibliografie
1. Barlett DL, Carr BI, Marsh JW. Cancer of the liver. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005:986-1008.
2. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:185-232.
3. Leonard GD, Jarnagin WR, Allegra CJ. Primary cancers of the liver. În Abraham J, Allegra CJ, Gulley J,
eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005:99-105.
4. Engstrom PF, Sigurdson ER, Evans AA, Pingpank JF. Primary neoplasms of the liver. În: Holland JF,
Frei BC, eds. Cancer medicine. 6th ed. Hamilton: Decker, 2003:1543-1553.
5. Fong Y, Kemeny N, Lawrence TS. Cancer of the liver and biliary tree. În: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2001:1162-1187.
6. Weber S, O’Reilly MO, Abou-Alfa GK. Liver and bile duct cancer. În: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology, 3th ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone 2004:1981-2015.
7. American Joint Committee on Cancer. Liver (including intrahepatic bile ducts). În: Robin S, Wittekind F.
AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002,131-138.
8. Izumi R, Shimizu K, Kiriyama M, et al. Alpha-fetoprotein production by hepatocellular carcinoma is
prognostic of poor patient survival. J Surg Oncol 1992;49(3):151-5.
9. Yamashita Y, Takahashi M, Koga Y, et al. Prognostic factors in the treatment of hepatocellular carcinoma
with transcatheter arterial embolization and arterial infusion. Cancer 1991;67(2):385-391.
10. Hegate U, Grem J. Primary cancers of the liver. În: Abraham J, Allegra CJ, ed. Bethesda Handbook of
clinical oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:87-93.
11. Hemming AW, Cattral MS, Reed AI, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Ann Surg
2001;233(5):652-259.
12. Livraghi T, Goldberg SN, Lazzaroni S, et al. Small hepatocellular carcinoma: treatment with radio-
frequency ablation versus ethanol injection. Radiology 1999;210(3):655-661.
13. Dannielle B, DeSio I, Izzo F et al. Hepatic resection and percutaneous ethanol injection as treatment of
small hepatocellular carcinoma: a Cancer of the Liver Italian Program (CLP 08) retrospective case-
control study. J Clin Gastroenterol 2003:36:63-67.
14. Livraghi T, Bolondi L, Lazzaroni S, et al. Percutaneous ethanol injection in the treatment of
hepatocellular carcinoma in cirrhosis. A study on 207 patients. Cancer 1992;69(4):925-629.
15. Groupe d'Etude et de Traitement du Carcinome Hépatocellulaire. A comparison of lipiodol
chemoembolization and conservative treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med
1995;332(19):1256-1261.
16. Zhou XD, Tang ZY. Cryotherapy for primary liver cancer. Semin Surg Oncol 1998;14(2):171-4.
17. Ciuleanu TE. Aportul chimioterapiei în tratamentul tumorilor hepatice primitive. Rad & Oncol Med
2003;9(4):250-257.
18. Epstein B, Ettinger D, Leichner PK, et al. Multimodality cisplatin treatment in nonresectable alpha-
fetoprotein-positive hepatoma. Cancer 1991;67(4):896-900.
19. Sitzmann JV, Abrams R: Improved survival for hepatocellular cancer with combination surgery and
multimodality treatment. Ann Surg 1993;217(2):149-154.
20. Farmer DG, Rosove MH, Shaked A, et al. Current treatment modalities for hepatocellular carcinoma. Ann
Surg 1994;219(3):236-47.
21. Iwatsuki S, Starzl TE, Sheahan DG, et al. Hepatic resection versus transplantation for hepatocellular
carcinoma. Ann Surg 1991;214(3): 221-8.
22. Venook AP: Treatment of hepatocellular carcinoma: too many options? J Clin Oncol 1994;12(6):1323-
34.
23. Bruix JB, Lovet MJ. Is there an optimal loco-regional therapy for hepato-celular carcinoma? American
Society of Clinical Oncology 26th Meeting Educational Book, 2002:316-320.
24. Johnson PJ. Is there a role for sistemic therapy in hepatocellular carcinoma and if so, can we assess
responses? American Society of Clinical Oncology 26th Meeting Educational Book, 2002: 310-315.
25. Ruff P. Therapeutic options in hepatocellular carcinoma. Am J Cancer 2004;3(2):119-131.
26. Taieb J, Barbare JC, Rougier P. Medical treatments for hepatocellular carcinoma (HCC): what’s next ?
Ann Oncol 2006;17(10):x308-x314.
27. Mor E, Kaspa RT, Sheiner P, et al. Treatment of hepatocellular carcinoma associated with cirrhosis in the
era of liver transplantation. Ann Intern Med 1998;129(8):643-53.
28. Kendrick LM, Grambihler A, Gores GJ, et al. Cancer of the liver and bile ducts. În: Chang AE, Ganz PF,
eds. Oncology: an evidence-based approach, New York: Springer, 2006:745-763.
29. Wagman LD, Robertson JM, O’Neill B. Liver, gallbladder, and billiary tract cancers. In: Pazdur R, Coia
LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP
Medica Oncology 2007:319- 337.
30. Chaudhary RT. Carcinomas of the pancreas, liver, gallbladder, and bile ducts. In: Skeel RT, ed.
Handbook of cancer chemotherapy, 7th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott, Williams &
Wilkins, 2007:294-297.
31. Lopez PM, Patel P, Uva P, et al. Current management of liver cancer. Eur J Cancer 2007;5(5):444-446.
CANCERELE DIGESTIVE
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru CVB sunt:
Litiaza biliară veziculară:
65-90% dintre pacienţii cu pacienţii cu CVB prezintă calculi biliari, dar numai 1-3% dintre
pacienţii cu colelitiază dezvoltă CVB; riscul creşte direct proporţional cu dimensiunea
calculilor.
Infecţiile (Salmonella typhy, Escherichia coli, Helicobacter pylori).
Polipii vezicali sau vezicula „de porţelan”:
polipii peste 1 cm în diametru prezintă riscul cel mai crescut de malignizare;
vezicula „de porţelan” este o entitate patologică datorată depunerii excesive de calciu în
peretele veziculei biliare, care poate fi asociată cu CVB (< 20% dintre pacienţi).
Diverse:
anomaliile pancreatico-biliare de joncţiune care determină refluxul biliar şi staza biliară pot
cauza CVB. Obezitatea, estrogenii şi chimicalele din industria de coloranţi sunt asociate, de
asemenea cu această neoplazie.
HISTOLOGIE
Adenocarcinomul de veziculă biliară reprezintă mai mult de 85% din cazuri; este
subîmpărţit în: papilar, tubular, mucinos sau cu celule „în inel cu pecete”. Alte tipuri
histologice includ: carcinomul anaplazic, scuamos, cu celule mici şi carcinosarcomul.
Unele subtipuri (ex. carcinomul papilar) prezintă un prognostic mai bun [2].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
La momentul diagnosticului, CVB este obişnuit avansat, dar fără metastaze la distanţă.
Simptomele precoce se pot întâlni numai în ampulomul vaterian datorită prezenţei
icterului obstructiv.
Elementele sugestive pentru diagnostic sunt:
durere la nivelul hipocondrului drept (82%);
pierdere ponderală (72%);
anorexie, greţuri şi vărsături (68%);
masă tumorală palpabilă în hipocondrul drept (65%);
distensie abdominală (30%);
icter obstructiv (44%);
prurit (20%).
250
Investigaţii paraclinice
ecografia abdominală;
examenul computer tomografic (CT);
colangiografia transhepatică (în prezenţa icterului);
colangiopancreatografia endoscopică retrogradă (ERCP);
puncţia-citologie cu ac fin;
CA19.9 – cel mai bun marker pentru CVB (valori mai mari de 20 UI/ml prezintă o
sensibilitate şi specificitate de 79%);
CEA – 93% specific pentru CVB.
STADIALIZARE
TABEL 6-22. Sistemul de stadializare TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a 6-a) a CVB [3]
T (tumora primară)
Tx tumora primară nu poate fi evaluată
To fără evidenţa tumorii primare
Tis carcinom in situ
T1 tumora invadează mucoasa sau musculara veziculei biliare
T1a tumora invadează mucoasa
T1b tumora invadează musculara
T2 tumora invadează ţesutul conjunctiv perimuscular, fără extensie dincolo de seroasă sau
în ficat
T3 tumora perforează seroasa (peritoneul visceral) şi/sau invadează direct ficatul sau
una dintre următoarele structuri: stomac, duoden, colon, pancreas, epiploon, căi
biliare extrahepatice
T4 tumora invadează vena portă principală sau artera hepatică sau invadează multiple
organe sau structuri extrahepatice
N (adenopatiile loco-regionale)
Nx ganglionii regionali nu pot fi evaluaţi
No ganglioni regionali fără metastaze
N1 metastaze în ganglionii regionali (ai canalului cistic, pericoledocieni şi/sau hilari, ai
ligamentului hepato-duodenal), peripancreatici (exclusiv pericefalici),
periduodenali, periportali, celiaci şi/sau mezenterici superiori
M (metastazele la distanţă)
Mx metastazele la distanţă nu pot fi evaluate
Mo fără metastaze la distanţă
M1 metastaze la distanţă prezente
Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul IA T1 No Mo
Stadiul IB T2 No Mo
Stadiul IIA T3 No Mo
Stadiul IIB T1 N1 Mo
T2-3 No Mo
Stadiul III T4 Orice N Mo
Stadiul IV Orice T Orice N M1
CANCERELE DIGESTIVE
PROGNOSTIC
Factorii prognostici recunoscuţi sunt: stadiul bolii (cel mai important), tipul histologic
(prognostic mai favorabil în subtipul papilar), gradul de diferenţiere tumorală, invazia
vasculară [4].
Când CVB este descoperit incidental, în absenţa simptomelor clinice şi tumora este
localizată la nivelul mucoasei vezicale, supravieţuirea la 5 ani este > 80% din cazuri.
Peste 70% din pacienţii cu CVB/ colangiocarcinom prezintă extensie locală, implicare
ganglionară sau diseminare la distanţă la momentul diagnosticului. La pacienţii cu
tumori T2-4 supravieţuirea la 5 ani pentru grupa cu No se apreciază a fi de 42,5%, iar
pentru grupa cu N+ de 31 ± 6,2%. Supravieţuirea mediană a pacienţilor care se prezintă
cu boală avansată este de 2-6 luni, cu rate de supravieţuire la 1 an de 5%, iar
probabilitatea de a fi în viaţă la 2 ani este foarte scăzută. Nici unul dintre pacienţii care
primesc terapie paliativă nu supravieţuieşte la 5 ani; durata medie de viaţă pentru cei în
stadiul IV, cu metastaze hepatice şi peritoneale la diagnostic, este de 1-3 luni.
PRINCIPII DE TRATAMENT
În ciuda ameliorării metodelor diagnostice, CVB rămâne o boală fatală în majoritatea
cazurilor. Colecistectomia este singurul tratament eficace, rezecţia curativă trebuind
adaptată la extensia tumorii.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Numai 10-30% din pacienţi pot fi consideraţi candidaţi potenţiali la chirurgia
curativă, care poate fi o colecistectomie simplă (rate de supravieţuire > 85% în
stadiul I) sau o rezecţie radicală extinsă. Limfadenectomia este obligatorie.
Procedura radicală presupune rezecţia „în ţeavă de puşcă” a patului veziculei biliare şi a
segmentelor hepatice V şi VI, excizia supraduodenală a coledocului, rezecţia în bloc a
ganglionilor limfatici (unii chirurgi preconizează pancreato-duodenectomia) [5].
Unele studii au comunicat supravieţuiri prelungite după chirurgia radicală chiar în
stadiul IV [1,5].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Unele studii (nerandomizate) au raportat ameliorări ale ratelor de supravieţuire după
radioterapia intraoperatorie sau adjuvantă [1].
Radioterapia postoperatorie (DT 45-60 Gy în 5-6 săptămâni) este utilizată la pacienţii
care după intervenţie chirurgicală macroscopic radicală prezintă un risc crescut de
recidivă. Asocierea RT cu 5-FU oferă avantajul potenţial al creşterii controlului local.
Experienţa japoneză indică obţinerea de rezultate prin radioterapia intraoperatorie cu
electroni (24-40 Gy în doză unică) [6].
La pacienţii cu tumori nerezecabile, radioterapia (RT) singură este o procedură
paliativă rareori de succes.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Datorită rarităţii acestor tumori, studiile clinice au inclus atât tumorile veziculei biliare,
cât şi pe cele ale căilor biliare. Este deci dificil a decela diferenţe în răspunsul la CHT
între carcinoamele de veziculă biliară şi colangiocarcinoame (vezi capitolul „Cancerul
căilor biliare”).
Cancerul veziculei biliare
STRATEGIE TERAPEUTICĂ
Boala localizată
Include următoarele stadii: Tis, T1, T2 cazuri selectate, rareori T3; No; Mo.
Intervenţia chirurgicală este curativă, fără a fi necesară altă terapie.
Boala avansată / metastatică
Include: orice T, N1, Mo; orice T, orice N, M1; majoritatea T3, toate T4, No, Mo).
Aceşti pacienţi nu sunt curabili. Tratamentul de combatere a obstrucţiei biliare poate
obţine un beneficiu clinic. Un număr redus de pacienţi pot prezenta tumori cu creştere
foarte lentă şi pot supravieţui mai mulţi ani.
Opţiunile terapeutice standard sunt:
Rezecţia hepatică în jurul patului veziculei biliare sau hepatectomia extinsă şi
limfadenectomia care să includă ganglionii N1 şi N2 se pot asocia cu creşterea
intervalului până la recidivă şi ameliorarea supravieţuirii. La pacienţii cu icter
(stadiile III-IV) se va încerca preoperator drenajul biliar percutan transhepatic pentru
eliminarea obstacolului biliar.
Radioterapia externă (RTE) cu sau fără chimioterapie (ca tratament definitiv sau
postoperator) poate obţine rate de răspuns pe termen scurt [7].
Tratamentul paliativ:
Chirurgie paliativă (colecisto-duodenoanastomoză) în caz de obstrucţie biliară simptomatică
(icter, prurit, disfuncţie hepatică, colangită);
Drenaj biliar transhepatic cu cateter ghidat radiologic sau plasare endoscopică de stent;
RTE poate ridica obstrucţia biliară la unii pacienţi, suplinind procedurile de by-pass;
Chimioterapia nu este eficace decât ocazional, la unii pacienţi simptomatici [7].
EVOLUŢIE ŞI COMPLICAŢII
Ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor se poate obţine prin tratamentul simptomatic al
icterului, durerii, pruritului, senzaţiei de greaţă şi al vărsăturilor.
Controlul durerii – splanhnicectomie cu etanol, percutană/intraoperatorie.
Prurit şi icter – plasarea endoscopică/ percutană de stenturi.
Obstrucţia duodenală tardivă – gastrojejunostomie [2].
Bibliografie
1. Leonard GD, O’Reilly EM. Primary cancers of the liver. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams &Wilkins 2005:91-94
2. Barlett DL, Ramanathan RK, Deutsch M. Cancer of the billiary tree - tumors of the gall bladder. În:
DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1022-1030.
3. American Joint Committee on Cancer. Gallbladder. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002, 139-144.
4. Chao TC, Greager JA. Primary carcinoma of the gallbladder. J Surg Oncol 1991;46 (4):215-21.
5. Shoup M, Fong Y: Surgical indications and extent of resection in gallbladder cancer. Surg Oncol Clin N
Am 2002;11(4):985-994.
6. Kendrick LM, Grambihler A, Gores GJ, et al. Cancer of the liver and bile ducts. În: Chang AE, Ganz P,
eds. Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer, 2006:745-763.
7. National Comprehensive Cancer Network. Gallbladder Cancer. În: Clinical Practice Guidelines in
Oncology. Health Proffessional Version, 2007. Available at www.nccn.org
253
CANCERELE DIGESTIVE
EPIDEMIOLOGIE
Colangiocarcinoamele sunt tumori maligne rare, cu oarecare predominenţă masculină
(survin cu frecvenţă egală la sexul feminin şi masculin după vârsta de 70 ani) [2].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru apariţia colangiocarcinoamelor sunt:
condiţiile inflamatorii (colecistita primară sclerozantă, colita ulcerativă);
anomaliile de coledoc (boala Caroli - dilataţia chistică a ductelor intrahepatice);
infecţiile cu paraziţi (Opistorchis viverrini, O. felineus şi Clonorchis sinensis);
hepatita / ciroza hepatică cu VHC;
fumatul;
azbestoza;
radonul;
nitrozaminele.
HISTOLOGIE
Subtipurile histologice de colangiocarcinom sunt următoarele: adenocarcinom NOS,
de tip intestinal, mucinos, cu celule clare; carcinom cu celule „în inel cu pecete”,
scuamos, cu celule mici (oat-cell), anaplazic, papilar neinvaziv/invaziv; tumori
mezenchimale maligne (rabdomiosarcom embrionar, leiomiosarcom, histiocitom
fibros malign) [3].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Colangiocarcinomul intrahepatic se prezintă ca masă tumorală asimptomatică sau cu
simptome vagi: durere, pierdere ponderală, transpiraţii nocturne şi stare de rău.
Colangiocarcinomul extrahepatic se prezintă uzual cu simptome şi semne de
colestază (icter, fecale decolorate, urină hipercromă, prurit) sau colangită (febră,
durere, icter) [4].
Investigaţii paraclinice
funcţia hepatică;
ecografie abdominală;
examen CT abdominal.
Cancerul căilor biliare
STADIALIZARE
Mai mult de 50% din pacienţi prezintă afectare ganglionară la momentul prezentării şi
10-20% din pacienţi prezintă carcinomatoză peritoneală.
Stadializarea se bazează pe clasificarea TNM. Alte clasificări, precum cea aparţinând lui
Bismuth şi colab. definesc extensia afectării ductale în:
Tip I – tumoră deasupra confluenţei dintre ductele hepatice drept şi stâng.
Tip II – tumora afectând confluenţa dar fără invazia ductului hepatic drept/ stâng.
Tip III – tumora ocluzionează hepaticul comun şi un duct hepatic, drept sau stâng.
Tip IV – tumora este multicentrică sau invadează ductele hepatice drept şi stâng.
TABEL 6-23. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a 6-a) a tumorilor de duct
biliar [5]
T (tumora primară)
Tx tumora primară nu poate fi evaluată
To fără evidenţa tumorii primare
Tis carcinom in situ
T1 tumora limitată la ductul biliar
T2 tumora invadează dincolo de peretele ductului biliar
T3 tumora invadează ficatul, vezica biliară, pancreasul şi/sau ramul unilateral al venei porte
(drepte sau stângi) sau artera hepatică (dreaptă sau stângă)
T4 tumora invadează una dintre următoarele structuri: vena portă principală sau ramurile
sale bilaterale, artera hepatică comună sau structurile adiacente precum: colon, stomac, duoden
sau perete abdominal.
N (adenopatiile loco-regionale)
Nx ganglionii regionali nu pot fi evaluaţi
No fără metastaze în ganglionii regionali
N1 metastaze în ganglionii regionali
M (metastazele la distanţă)
Mx metastazele la distanţă nu pot fi evaluate
Mo fără metastaze la distanţă
M1 metastaze la distanţă prezente
Gruparea pe stadii
Stadiu 0 Tis No Mo
Stadiul IA T1 No Mo
Stadiul IB T2 No Mo
Stadiul IIA T3 No Mo
Stadiul IIB T1-3 N1 Mo
Stadiul III T4 orice N Mo
Stadiul IV orice T orice N M1
255
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Chirurgia este singura opţiune curativă posibilă la 30-60% dintre pacienţi. Scopurile
intervenţiei sunt înlăturarea tumorii şi restaurarea drenajului biliar [1].
În cazuri izolate, cu localizare înaltă pe bifurcaţia canalului hepatic (tumora
Klatskin), se recomandă extinderea intervenţiei dincolo de hemihepatectomie
(chirurgia extensivă, cu transplant hepatic, prin procedura Whipple).
În tumorile foarte avansate se recomandă chirurgia paliativă (combaterea obstrucţiei:
anastomoze (hepato-/gastrojejunostomia) sau implantare endoscopică de stent [6].
Explorarea intraoperatorie este utilă pentru:
stabilirea diagnosticului,
înlăturarea veziculei biliare (profilaxia colecistitei),
injectarea plexului celiac cu alcool (splanhnicectomia) pentru controlul durerii,
prevenirea sau tratamentul obstrucţiei polului inferior gastric.
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
În boala nerezecabilă, utilizarea CHT-RT obţine uneori supravieţuiri pe termen lung.
RT adjuvantă nu este recomandată, deoarece datele disponibile despre acest subiect
sunt limitate şi conflictuale.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Chimioterapia (CHT) determină beneficii paliative la pacienţii cu cancer de căi biliare,
deşi nu există dovezi că poate ameliora supravieţuirea, iar RR nu depăşesc 10-20%.
Nu se recomandă chimioterapia adjuvantă.
În scop paliativ, la pacienţii cu o stare generală bună şi fără afectare bio-metabolică
severă poate fi luată în consideraţie monochimioterapia (gemcitabină, 5-FU,
epirubicin sau mitomicin C). Dozele trebuie reduse la pacienţii cu icter.
Asociaţiile cu gemcitabină şi cisplatin sau 5-FU au demonstrat RR de 20-60% şi o
supravieţuire mediană >20 luni. Nu există studii comparative cu monoterapia [9].
Capecitabina (Xeloda®) determină rate de răspuns la 4 din 8 cazuri de carcinom de
vezică biliară, şi la numai 1 din 18 cazuri de colangiocarcinoame.
GEMOX
Gemcitabină 1000 mg/m² I.V. (perfuzie 30’) zilele 1,8
Oxaliplatin 130 mg/m2 I.V. (perfuzie 2h) ziua 8
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (doar la pacienţii cu status de performanţă bun).
FS
5-Fluorouracil 400 mg/m² I.V. zilele 1-5
Streptozocin 500 mg/m² I.V. zilele 1-5
Se repetă la fiecare 4 săptămâni.
GemCap
Capecitabină 750 mg/m² x 2/zi P.O. zilele 1-14
Gemcitabină 1000 mg/m² I.V. zilele 1,8
Se repetă la fiecare 3 săptămîni.
XELOX
Capecitabină 750 mg/m² x 2/zi P.O. zilele 1-14
Oxaliplatin 130 mg/m² I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămîni.
FLM
5-Fluorouracil 400 mg/m² I.V. zilele 1-4
Acid folinic 200 mg/m² I.V. zilele 1-4
Mitomicin C 8 mg/m² I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 4 săptămâni.
CEF
Cisplatin 60 mg/m² I.V. ziua 1
Epirubicin 50 mg/m² I.V. ziua 1
5-Fluorouracil 200 mg/m² I.V. (perfuzie continuă 24h) zilele 1-21
Se repetă la fiecare 6 săptămâni.
Bibliografie
1. Leonard GD, O’Reilly EM, Allegra CJ. Billiary tract cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:
94-97.
2. Barlett DL, Ramanathan RK, Deutsch M. Cancer of the billiary tree - colangiocarcinomas. In: DeVita VT
Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1009-1021.
3. Henson DE, Albores-Saavedra J, Corle D. Carcinoma of the extrahepatic bile ducts. Histologic types,
stage of disease, grade, and survival rates. Cancer 1992;70(6):1498-1501.
4. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:185-232.
5. American Joint Committee on Cancer. Extrahepatic bile ducts. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed.
New York: Springer, 2002:145-150.
6. Stain SC, Baer HU, Dennison AR, et al. Current management of hilar cholangiocarcinoma. Surg Gynecol
Obstet 1992;175(6):579-588.
7. de Groen PC, Gores GJ, LaRusso NF, et al. Biliary tract cancers. N Engl J Med 1999:341(18):1368-1378.
8. Bhuiya MR, Nimura Y, Kamiya J, et al. Clinicopathologic studies on perineural invasion of bile duct
carcinoma. Ann Surg 1992;215(4):344-349.
9. Chaudhari RT. Carcinomas of the pancreas, liver, gallbladder and bile ducts. In: Skeel RT, ed. Handbook
of cancer chemotherapy. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003:285-297
10. Wagman LD, Robertson JM, O’Neil B. Liver, gallbladder, and billiary tract cancers. In: Pazdur R, Coia
LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP
Medica Oncology 2007:319-337.
11. Fong Y, Kemeny N, Lawrence TS. Cancer of the liver and biliary tree. In: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams
& Wilkins, 2001:1187-1199.
12. Kendrick LM, Grambihler A, Gores GJ, et al. Cancer of the liver and bile ducts. În: Chang AE, Ganz PF,
eds. Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer, 2006:745-763.
13. National Comprehensive Cancer Network. Cholangiocarcinoma. În: Clinical Practice Guidelines in
Oncology: Treatment. Health Proffessional Version 2007. Available at www.nccn.org
259
Cancerul căilor biliare