LP 9

ANALGEZICE OPIOIDE
Componentele durerii:
1. Perceperea durerii- fenomen neurologic caracterizat de pragul perceperii durerii = cea mai
mică intensitate a unui stimul dureros resimţit ca durere.
2. Reacţia la durere- fenomen psihic, somatic şi vegetativ, caracterizat de pragul reacţiei la
durere = cea mai slabă intensitate dureroasă care antrenează: reacţii psihice (agitaţie, anxietate),
reacţii somatice (contracţie musculară), vegetative (adrenergice: ↑ TA, tahicardie, transpiraţie)

Tratamentul durerii se face de obicei în trepte:

1. Durerea acută se tratează cu analgezice conform scalei analgezice: medicaţie adjuvantă
(antiinflamatoare, antispastice etc)
- durerile acute slabe sau moderate: corespund treptei I tratament: analgezic antipiretic ±
adjuvante
- dureri persistente crescânde: treapta a IIa
tratament: analgezic opioid mediu (codeină,
tramadol) ± analgezic antipiretic ± adjuvante
- dureri f. intense: treapta a IIIa tratament: analgezic opioid forte ± adjuvante
2. Durerea post-operatorie se tratează cu un analgezic opioid timp de 24-48 h după intervenţie
(administrare pe diferite căi – injectabil), apoi cu un analgezic antipiretic cât mai este nevoie.
3. Analgezia preemtivă – administrarea de analgezice înainte de intervenţie pentru a înlătura
hiperexcitabilitatea si hiperalgezia.
Hiperalgezie = perceperea durerii la o intensitate mult crescută faţă de intensitatea stimulului.
Alodinie = resimţirea unei dureri la aplicarea unor stimuli nedureroşi în mod obişnuit.
4. Durerea cronică neoplazică: slabă sau moderată trat. cu analgezice antipiretice;
persistentă: analgezice opioide medii ± analgezice antipiretice; f. intensă: analgezice opioide
forte ± analgezice antipiretice
5. Durerea cronică de orice altă cauză se tratează cu medicaţie fiziopatogenică în funcţie de
mecanismul de producere: migrena (durerea migrenoasă)
- tratamentul crizei: analgezice
antipiretice, dar uneori şi opioide
6. Nevralgiile se tratează simptomatic cu analgezice.
Nevralgia de trigemen: carbamazepină
Durerile neuropate: gabapentină
 ANALGEZICE MORFINOMIMETICE (OPIODE)
Sunt medicamente care suprimă durerea (atât percepţia durerii, cât şi reacţia la durere)
acţionând la nivelul căilor ascendente spinotalamice şi la nivelul centrilor nervoşi superiori de
integrare a durerii.

Farmacocinetică
- Absorbţia este bună după adm pe căi injectabile şi mai redusă după adm. pe căi naturale.
- Căile naturale se folosesc mai ales pentru opioidele cu lipofilie ↑
- Legarea de proteinele plasmatice este redusă- medie: 30-70%.
- Difuziunea: prin bariera hematoencefalică (mai ales cei cu lipofilie ↑-fentanil,
metadonă, codeină) prin placentă şi bariera sânge-lapte: apar deprimare resp. la
făt/sugar, întârzierea apariţiei la nou- născut, sindrom de abstinenţă la nou- născut.
- Biotransformarea are loc majoritar hepatic.

Farmacodinamie şi Farmacotoxicologie
- la nivel SNC: acţ. analgezică, efect euforizant, deprimarea centrului respirator (mai
ales la adm. iv), sedare cu ↓ capacităţii de concentrare şi a activităţii fizice (este CI
tratamentul ambulator la şoferi, pers. a căror activitate necesită atenţie sporită),
deprimarea centrului tusei -efect antitusiv util în terapie. Codeina, având un potenţial
toxicomanogen redus, se foloseşte pe scară largă în tratamentul tusei. Celelalte opioide
se folosesc doar în tusea extrem de intensă prezentă în cadrul unor patologii care
contraindică absolut tusea
- la nivelul aparatului respirator:
- deprimare respiratorie prin mecanism central
-
bronhoconstricţie (mai ales morfina) prin dublu mecanism: eliberare de histamină şi
PSM
! Precauţie mare la pacienţii cu astm bronşic sau BPOC!
- la nivelul ap. digestiv
- ↑ tonusul m. netezi din tubul dig.
- contracţia sfincterelor
(piloric, anal) - ↓ secreţiilor intestinale. Efect secundar: ↓ peristaltismului, constipaţie
cu utilitate terapeutică în diaree (antidiareice opioide – loperamid); - acţiune vomitivă
prin mecanism central
- la nivelul ap. renal
- ↑ tonusului musculaturii vezicii urinare + contracţia sfincterelor
=> retenţie urinară → CI în HPB
 - la nivel cardiovascular
- tendinţă spre hTA – în special la morfină prin eliberare de
histamină
- la nivel ocular:
- contracţia m. circulari ai irisului => mioză (este unul din semnele
intoxicaţiei cu morfină deoarece nu apare toleranţă pt. acest efect
Alte Reacţii Adverse:
- Potenţial toxicomanogen:
- toleranţă cronică (obişnuinţă) – mai ales pt efectul
analgezic, dar şi deprimant respirator.
- Farmacodependenţă fizică → la oprirea bruscă apare sindromul de abstinenţă cu
manifestări adrenergice (tahicardie, palpitaţii, transpiraţii) şi P-ergice (dureri intense).

Tratamentul toxicomaniei la opioide se realizează în spitale de psihiatrie şi centre

speciale prin scăderea treptată a dozelor şi înlocuire cu un opioid cu potenţial de toxicomanie
mai redus (metadona), care se reduce ulterior la rândul său. Reacţii alergice (prurit, urticarie) –
mai ales la morfină prin eliberare de histamină

Tramadol
Farmacodinamie: analgezic cu mecanism mixt – agonist total slab pe R μ, k şi δ +
mecanism monoaminergic spinal cu inhibarea recaptării NA şi 5HT la niv. căilor descendente
inhibitoare ale durerii
Farmacotoxicologie:
- efecte secundare: de tip opioid (greaţă, vărsături la doze uzuale,
deprim. resp., sedare la doze mari)
adrenergice (tahicardie, HTA); s-au raportat convulsii la
doze uzuale => CI la epileptici; obişnuinţa şi riscul de abuz şi dependenţă sunt mai scăzute dar
este totuşi CI oprirea bruscă a tratamentului.
Farmacoterapie şi Farmacografie:
Indicat în dureri moderate acute şi cronice care nu
răspund la analgezice antipiretice, la pacienţi la care AINS sunt CI (au ulcer, astm bronşic).
Doza maximă zilnică = 400 mg - adulţi 300 mg - vârstnici
 ANALGEZICE ANTIPIRETICE ANTIINFLAMATOARE

= medicamente care reduc/suprimă durerea, inflamatia şi combat febra.

Febra = creşterea temperaturii corpului din cauza funcţionării centrilor termoreglatori
din hipotalamus la un nivel exagerat, dar cu păstrarea echilibrului dintre termogeneză şi
termoliză.
Acţiunea analgezică: mecanism periferic de inhibare a COX cu ↓ formării de PGE1
(algogenă) → ↓ eliberării de substanţă P si mecanism central, talamic de ↑ a pragului perceperii
durerii.
Acţiunea antipiretică: inhibarea COX la nivel central, hipotalamic, cu ↓ formării de
PGE2 (pirogenă) → este readus la normal nivelul crescut al funcţionării centrilor termoreglării.
Acţiunea antiinflamatoare: inhibarea COX, mecanism comun cu AINS

COX prezintă 2 izoforme:

- COX-1: izoformă constitutivă, prezentă în toate ţesuturile. Participă la formarea
eicosanoidelor benefice: PGE2 - acţiune bronhodilatatoare, protectoare gastrică,
vasodilatatoare pe arteriolele renale → ↑ filtrarea glomerulară, efect natriuretic; PGI2
(prostaciclina) – acţiune antitrombogenă, antiaterosclerotică, protectoare gastrică,
vasodilatatoare renală; TXA2 (tromboxani) efect proagregant plachetar. Astfel,
inhibarea COX-1 conduce la apariţia efectelor secundare nedorite!
- COX-2: constitutivă în unele ţesuturi (rinichi şi creier), inductibilă în toate ţesuturile
organismului în prezenţa stimulilor proinflamatori. Participă la formarea eicosanoidelor
cu rol algic, inflamator: PGE1, PGF1α. Inhibarea COX- 2 de către medicamente
conduce la apariţia efectelor antiinflamatoare benefice.
Inhibiţia COX1 duce la: scăderea sintezei de tromboxan în plachetele sanguine cu apariţia
efectului antiagregant plachetar; scăderea formării prostaglandinelor la nivelul mucoasei
gastrice şi apariţia efectului ulcerigen;
Inhibiţia COX2 scade sinteza prostaciclinei în endoteliu şi poate avea efect protrombotic.

Semne clinice: calor, rubor, tumor, dolor, functio laesa.

 Farmacoterapie – Indicaţii
Dureri slabe sau moderate de diverse etiologii - cefalee, nevralgii, artralgii, dismenoree,
colici, fracturi. Scăderea febrei ca medicaţie simptomatică în infecţii virale, microbiene.
Angine, otite, colică renală, tromboflebite, hemoroizi, dismenoree, afecţiuni
stomatologice, dureri datorită metastazelor osoase.
Pentru efectul antiinflamator de obicei, se folosesc asocieri: 

- Aspirină + paracetamol – sinergism de adiţie 

- Analgezic antipiretic + analgezic opioid – sinergism de potenţare 

- Analgezic antipiretic + cafeină în migrenă 

- Analgezic antipiretic + decongestionante SM (pseudoefedrină) 


Farmacotoxicologie
1. RA digestive: disconfort gastric, greaţă, vomă, diaree, ulcer gastroduodenal, hemoragie
digestivă, perforaţie.
Reacţiile adverse digestive sunt datorate inhibării sintezei de PGE2 care stimulează secreția
mucusului protector la nivel gastric.
Din punct de vedere al toxicităţii gastrointestinale se pot subclasifica în:
– AINS cu risc crescut: fenilbutazonă, indometacin, piroxicam 

– AINS cu risc mediu: naproxen, ketoprofen, diclofenac 

– AINS cu risc redus: ibuprofen, inhibitori selectivi COX2 


2. RA hematologice: agranulocitoză. Pentru coxibe a fost semnalat riscul protrombotic

(acest efect a fost semnalat prima oară la 
rofecoxib care a fost retras de pe piaţa
farmaceutică). 
AINS inhibă agregarea plachetară, ceea ce poate creşte riscul de sângerare
la pacienţi trataţi concomitent cu anticoagulante (acenocumarol, warfarină, heparină sau
heparine fracţionate) sau cu antiagregante plachetare. 

3. RA renale – prin inhibiţia neselectivă a COX, AINS inhibă sinteza prostaglandinelor
renale, responsabile de efectul vasodilatator la acest nivel. La nivel renal AINS produc:
scăderea fluxului sanguin renal cu scăderea ratei filtrării glomerulare, retenție
hidrosalină,
nefrită tubulo-interstițială acută, necroză papilară acută, insuficienţă renală acută.
4. RA cardiovasculare – creşterea tensiunii arteriale apare prin inhibarea sintezei
prostaglandinelor vasodilatatoare renale, consecinţa inhibiţiei COX constitutive (AINS scad
efectul diureticelor şi al antihipertensivelor prin retenţia hidrosalină)
5. RA hepatice – creşterea transaminazelor serice şi apariţia hepatitei în special în primele trei
luni de terapie şi este evidentă la pacienţi cu antecedente de ciroză sau hepatită. Acest fenomen
a fost evidenţiat în special pentru nimesulid.
6. RA la nivelul aparatului respirator produc bronhoconstricție însoţită sau nu de agravarea
unui astm bronșic.
7. RA de tip anafilactic (erupții cutanate, bronhospasm) induse de AINS. Acestea sunt mai
frecvente la astmatici şi la indivizi cu teren atopic (prezintă frecvent: eczeme, urticarie,
conjunctivită, dermatită de contact, rinită sau alte fenomene alergice).
8. Infertilitate masculină (prin afectarea motilității spermatozoizilor).
9. Pentru aspirină a fost evidenţiat sindromul de intoleranță la aspirină: triada Samter-Vidal
(cuprinde: polipoză nazală, rinosinuzită cronică, astm bronșic). De asemenea, poate produce
sindrom Reye la copii (4 ani) în cadrul infecţiilor virale.
10. Apariţia accidentelor tromboembolice, evidenţiate la inhibitorii selectivi COX2 din clasa
coxibilor (rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, celecoxib, rofecoxib). Acest efect apare deoarece,
în urma inhibării selective a COX2 , scade sinteza prostaciclinei (PGI2) la nivelul endoteliului
vascular. PGI2 este principalul autacoid cu efect antiagregant plachetar.

AINS – avertizări EMA

Pentru piroxicam a fost semnalat riscul mare de inducere a reacţiilor adverse
gastrointestinale (ulcer) şi a reacţiilor adverse cutanate. În urma acestor precizări s-a
restricţionat utilizarea piroxicamului la o durată de 14 zile, urmată de reevaluarea terapiei. Doza
maximă utilizată recomandată este de 20 mg/zi. 

La nimesulid a fost semnalată afectarea hepatică iar prescrierea lui se recomandă doar
în tratamentul durerilor acute sau al dismenoreei (medicament de a doua linie), cu o durată
maximă a tratamentului de 14 zile. 

Pentru clasa inhibitorilor selectivi COX2 s-au precizat evenimentele adverse
tromboembolice, iar în 2011 a fost emisă avertizarea EMA care precizează că pacienţii care
utilizează pe termen lung celecoxib prezintă risc mare de evenimente tromboembolice. 

În iunie 2013, EMA a făcut precizarea că şi pentru diclofenac există un risc (relativ
scăzut) de inducere a evenimentelor tromboembolice, datorat inhibiţiei COX2.

REPREZENTANTI: Acid acetilsalicilic, Metamizol, Paracetamol, Diclofenac, Ibuprofen,

Ketoprofen, Celecoxib, Etoricoxib, Nimesulid
Acidul acetilsalicilic
Farmacocinetică: Se absoarbe relativ bine mai ales în stomac şi duodenul superior.
Acidul salicilic se biotransformă hepatic prin:
Farmacodinamie: Analgezic antipiretic moderat; Antiagregant plachetar la doze mici,
subanalgezice - prin inhibarea COX-1 din 
trombocite, cu inhibarea formării de TXA2;
Uricozurică la doze mari. La doze uzuale, AAS creşte uricemia => CI în gută;
Hipocolesterolemiantă; Hipoglicemiantă 

Farmacotoxicologie: 

1) Efecte secundare: ap. digestiv: hipersecreţie gastrică acidă, ↓ cantităţii de mucus gastric

protector => gastralgii, reactivarea ulcerului la ulceroşi (prin ↓ formării de PGE2, PGI2)

microhemoragii gastrice (↓ formării de TXA2) Este CI la pacienţii cu ulcer gastro-duodenal.

- ap. respirator: bronhoconstricţie (↓ formării de PGE2) Este CI la pacienţii cu astm bronşic.

- ap. excretor renal: ↓ filtrarea glomerulară → retenţie hidrosalină
- la niv. sanguin:
- hipocoagulabilitate cu favorizarea hemoragiilor la doze mici -
hipercoagulabilitare (hiperagregare plachetară) cu favorizarea accidentelor trombotice la doze
mari, antiinflamatoare.

2) Efecte toxice la doze mari:
- la nivel central: euforie, tulburări de echilibru, tulburări auditive
3) Reacţii alergice: erupţii cutanate, edem laringian, şoc anafilactic – mai ales la indivizii cu
teren atopic
4) Sindromul Reye: hepatită severă, edem cerebral
Apare frecvent la copiii mai mici de 4 ani
care primesc AAS ca antipiretic în infecţiile virale.

5) Intoxicaţia acută cu salicilaţi: manifestată prin alcaloză respiratorie, urmată de acidoză
metabolică, convulsii, delir
Farmacoepidemiologie: Este CI în sarcină deoarece poate întârzia travaliul şi produce
microhemoragii la făt. Este admis AAS în doze antiagregante.
Farmacoterapie şi farmacografie:
Dureri moderate, febră: Doze = 500 mg x 3-4/zi
Afecţiuni tromboembolice – profilactic în
doze de 75-300 mg/zi Afecţiuni reumatismale: rar, în doze de 1g x 3-5/zi
Metamizol
Farmacoterapie: analgezic antipiretic mai intens, efect antispastic, efect antiinflamator
slab la doze terapeutice
Farmacotoxicologie: cazuri de agranulocitoză (de aceea, a trecut de la OTC la
prescripţie), posibili noduli locali după administrarea intravasculară
Farmacografie: în dureri, febră 500 mg-1g x 2-3/zi la adult; 125-375 mgx2-3/zi la copil

Paracetamol
Farmacodinamie: acţiune analgezică, antipiretică moderată. NU prezintă efect
antiinflamator la doze terapeutice.
Farmacotoxicologie:
La doze mari apar următoarele reacţii adverse – toxicitate
hepatică, toxicitate renală, methemoglobinemie. Mai rar: trombocitopenie, rabdomioliză,
erupţii cutanate. La doze duble faţă de doza maximă zilnică (4 g/zi) apare intoxicaţia acută
manifestată prin necroză acută hepatică, dureri în hipocondrul drept, hepatomegalie, icter, ↑
transaminazelor hepatice, encefalopatie. 20% din cazuri au sfârşit letal.
Antidot specific:
acetilcisteina, administrată i.v. în primele 12h.

Diclofenac 

Inhibitor neselectiv al COX cu efect antiinflamator, analgezic, antipiretic.
Indicaţii: PAR, artroze, criza de gută, dureri după extracţii dentare, inflamaţii în sfera
genitală. Administrare: Oral, 50–200 mg/zi. Intrarectal 100 mg de 1–2 ori/zi. Doza maximă
150–200
mg/zi. 


Ibuprofen
Acţiune antiinflamatoare mai redusă, dar cu toleranţă digestivă superioară. Acţiune analgezică
egală cu paracetamol. Util în pediatrie. Inactiv în spondilita anchilozantă. 

Indicaţii: Reumatism articular şi extraarticular, Afecţiuni ortopedice: entorse, luxaţii,
Inflamaţii în sfera ORL, stomatologie 

Precautii: La copii cu diaree este contraindicat ibuprofen ca antipiretic din cauza riscului de
insuficienţă renală acută. 



Ketoprofen
Indicaţii: 
Tratamentul durerii şi al inflamaţiei în bolile inflamatorii articulare: artrita
reumatoidă, spondilartrite seronegative (spondilita anchilozantă, artrita psoriazică, artrita
reactivă ce apare în urma infecțiilor), guta, pseudoguta, artroza, reumatism extraarticular
inclusiv tendinite, bursite, capsulite la nivelul articulației umărului) 
Tratamentul durerii: dureri
post-traumatice, dureri post-operatorii (după intervențiile chirurgicale); dismenoree; metastaze
osoase cu durere intensă. 

Oral 150–200 mg/zi, în 2–4 prize. Intrarectal 100 mg seara. 
Inj. 100–200, în 2 prize, cure
scurte (2–3 zile) 


Celecoxib
Inhibitor selectiv COX2. Absorbţie digestivă crescută; alimentele îi scad absorbţia. 

Artroză: 200 mg/zi, în 1–2 prize. La nevoie 200 mg × 2/zi. Poliartrită reumatoidă: 200–400
mg/zi, în 1–2 prize. 
Doza maximă 400 mg/zi. Vârstnici: 200 mg/zi. 


Etoricoxib
Bine absorbit din tubul digestiv. Metabolizare în proporţie mare. 

Inhibitor selectiv al COX2, cu efect antiinflamator şi analgezic. 

Ind. Boală artrozică (60 mg o dată/zi), poliartrită reumatoidă (90 mg o dată/zi), durere şi
inflamaţie în artrita gutoasă acută (120 mg o dată/zi). 


Nimesulid 

Inhibitor selectiv al COX2, cu acţiune antiinflamatoare, analgezică, antipiretică. Inactivează
radicalii liberi. 

Ind. Inflamaţii articulare şi ale ţesuturilor moi. Dureri postoperatorii şi posttraumatice. Febră şi
dureri în inflamaţii acute ale căilor respiratorii superioare, gurii, aparatului excretor. Dureri
menstruale. Toxic hepatic. 

Oral, adulţi şi copii peste 12 ani, 100–200 mg de 2 ori/zi. 

Oral, 50–200 mg/zi în 3 prize, după mese. Intrarectal 100 mg de 1–2 ori/zi. Doza orală + rectală
maximă 150–200 mg/zi.