Factori genetici ai carcinogenezei

Importanta problemei
- inceputul sec XX → a fost descrisa polipoza colica familiala (se credea ca neoplaziile ereditare sunt foarte rare); de atunci au
fost descrise forme ereditare sau cu determinism genetic in tot mai multe localizari
- cunoasterea genomului uman → aplicarea in practica a cunostintelor geneticii va duce la ↓ semnificativa a morbiditatii si
mortalitatii prin cancer
- sfatul genetic se impune in situatiile cu agregare familiala pt a estima riscul individual de cancer si a propune eventuale
masuri preventive
Notiuni de genetica
- genotip = totalitatea materialului genetic; reprezinta formula ereditara stabilita in momentul fecundatiei
- fenotip = rezultatul interactiunii dintre un genotip si factorii de mediu
- alelele = forme alternative ale aceleiasi gene dintr-un locus dat → - homozigot → ambele alele din locus sunt identice
- heterozigot → alelele sunt diferite
Cancere cu determinare genetica (5 - 10%)
* procentul tinde sa creasca pe masura ce stiinta avanseaza, gasind un anume grad de implicare a factorilor genetici in tot mai
multe cancere (in prezent se considera ca exista un risc sau susceptibuilitate genetica in aprox 30% din cancere)
• cancere cu predispozitie familiala
• cancere ereditare :1 - 2% din totalitatea cancerelor → cancere mostenite sau cu transmitere directa
- pana in prezent se cunosc peste 50 de forme de cancer ereditar
- este foarte probabil ca pentru fiecare localizare sau tip histologic sa existe un mic subgrup de cancere ereditare
chiar daca nu au fost inca identificate leziuni cromozomiale specifice
- caracteristici: - frecventa crescuta in cadrul aceleiasi familii
- aparitia la varste tinere
- caracterul multifocal sau bilateral
Cancere ereditare
- fenomene care apar in cadrul cancerelor ereditare:
- transmiterea directa a procesului malign (retinoblastom, nefroblastom, neuroblastom)
- transmiterea unei gene modificate (BRCA1, BRCA2 → implicate in cancere mamare, ovariene, pancreatice)
- transmiterea ereditara a unei afectiuni cu potential ↑ de malignizare
- polipoza adenomatoasa familiala - cancer colorectal dar si tumori gastrice, duodenale
- neurofibromatoza - neurofirosarcoame, tumori cerebrale, leucemie acuta mieloblastica
- sindroame hamartomatoase - exostoza multipla, sindromul Peutz Jegers
- genodermatoze - xeroderma pigmentosum, albinism - predispozitie pentru melanom
- sindroame de instabilitate cromozomiala - predispozitie pentru leucemii - sindrom Bloom, Fanconi
- sindroame de imunodeficienta - predispozitie la limfoame
- sindromul ataxie - teleangiectazie, sindrom Viscott - Aldrich
* aceste sdr au ca trasatura comuna incap de reparare a leziunilor ADN survenite in urma act unor factori de mediu
- transmiterea de neoplazii endocrine multiple
- la om sunt cunoscute peste 200 de mutatii ce predispun la cancer; localizarea cromozomiala exacta si caracteristicile genei
implicate sunt insa cunoscute in putine cazuri
- in general are loc modificarea unei gene functionale (protooncogena) care devine oncogena (mai ales sub actiunea factorilor de
risc exogeni) → modificarile cromozomiale survenite pot fi deletii, cromozomi inelari, inversii, translocatii, care preced si predispun
la aparitia unor forme de cancer
- situatii posibile: - gena cauzala este dominanta (este suficient ca una din cele doua alele sa fie modificata) → agregare familiala
neobisnuit de mare cu acelasi tip de cancer sau un numar restrans de tipuri de cancer
- gena cauzala este recesiva (ambele alele trebuie sa fie modificate pentru a determina boala) → caracterul
familial al bolii este dificil de detectat deoarece heterozigotii nu fac boala; riscul este mai degraba individual prin
suprapunerea altor factori care nu au determinism ereditar.
Factori genetici ai carcinogenezei
- cancere familiale ereditare
- cancere de grup familial
- predispozitie individuala (anomalii constitutionale si/sau citogenetice)
- sisteme genice
Cancere familiale ereditare
- caracteristici - incidenta anormal de mare a cancerului, de regula cu acelasi tip histopatologic si cu aceeasi localizare primitiva
- varsta mica la momentul diagnosticului
- frecvent dar nu obligatoriu prezenta unei stari precanceroase
Cancere colonice familiale (5% din totalul cancerelor colonice)
• polipoza adenomatoasa familiala
- transmitere autosomal dominanta, gena resposabila este localizata pe cromozomul 5q
- aparitia adenomatozei colice la tineri (de obicei intre 15 si 25 de ani; 95% apar inaintea varstei de 35 ani)
- riscul de aparitie a adenocarcinomului colic este de 50% la 40 ani si ajunge la 100% la 60 ani
- exista o forma atenuata in care numarul de adenoame este mai redus, acestea aparand la varste mai mari (35 - 40 ani),
cu malignizare mai intarziata (55 ani)
• cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic (sindrom Lynch)
- transmitere autosomal dominanta
- sunt afectate gene responsabile de repararea ADN
- afecteaza in principal colonul proximal; pot fi cancere colonice sincrone / metacrone; mai frecv tip histologic mucinos
- varsta medie la momentul diagnosticului este de 45 ani, au supravietuire mai buna
- asociaza frecvent cancere extracolonice: endometru, stomac, ovar, ureter/bazinet, creier, intestin subtire, tract
hepatobiliar, pancreas, piele (tumori sebacee)
• polipoza colica familiala juvenila
- polipi hamartomatosi gastrointestinali (98% colorectali, 14% gastrici, 2% duodenali, 7% pe intestinul subtire), cu risc
crescut de malignizare (in special cancer colorectal sau gastric)
- 50 - 55% risc de malignizare in cursul vietii
- diagnostic de excludere a altor sindroame care asociaza polipoza juvenila cu alte tumori benigne sau maligne (ex.
sindromul Cowden care asociaza polipoza colica cu tumori tiroidiene, mamare, uterine si cutanate)
• sindromul Peutz-Jegers
- transmitere autosomal dominanta, gena responsabila este localizata pe cromozomul 19p
- polipi hamartomatosi pe intreg tractul gastrointestinal, in special la nivelul IS dar si la nivel gastric, colonic si rareori la
nivel esofagian; pot fi prezenti polipi la nivelul cailor aeriene sau urinare
- hiperpigmentare caracteristica periorala, a mucoasei bucale, a buzelor si a degetelor
- se asociaza cu cancer colorectal dar si cu alte cancere: intestin subtire, pancreas, stomac, plaman, ovar, san, uter
Melanom multiplu atipic familial (5 - 10% din totalul melanoamelor)
- transmitere autosomal dominanta
- agregare familiala de melanom malign si nevi displazici
- in aceleasi familii se observa o incidenta crescuta a adenocarcinoamelor pancreatice si a neoplaziilor in general
Cancer mamar ereditar
• cancerul mamar ereditar pz
- 5 - 10% din adenocarcinoamele mamare
- se transmite autosomal dominant
- apare inainte de 45 ani si este bilateral (simultan sau secvential)
• cancerul mamar aparut in cadrul cancerelor familiale multiple
• agregarea familiala a cancerului mamar
Sindroame familiale de neoplazii endocrine multiple (MEN)
- prezenta de tumori endocrine maligne sau benigne simultane la acelasi individ
- tumorile sunt hipersecretante
- prezenta sindromului la mai multi membrii ai familiei
- transmitere autosomal dominanta
Cancere familiale pediatrice
• retinoblastomul ereditar
- tumora dezvoltata in copilarie din celulele retiniene embrionare reziduale
- 20 % din cazurile unilaterale sunt ereditare si aproape toate cele bilaterale
- transmitere autosomal dominanta, gena responsabila (Rb1) este pe crz 13q;
- in forma familiala una din alele se transmite tuturor celulelor → este necesara o singura mutatie somatica (la nivelul
retinoblastelor)
- in forma sporadica sunt necesare mutatii somatice ale ambelor alele
- s-a semnalat incidenta crescuta a cancerului mamar la mamele acestor copii
 • nefroblastomul ereditar
- incidenta egala a formei ereditare si a celei sporadice
- forma ereditara este bilaterala si este asociata cu un sindrom malformativ particular, sindromul WAGR: nefroblastom
+ aniridie + anomalii genitourinare + retard mental;
- sunt implicate mai multe gene situate pe cr. 11p
- copii au risc crescut de aparitie a celui de-al doilea cancer, in special leucemii sau limfoame
- in rare cazuri apare in sindromul Li-Fraumeni
Neurofibromatoza
• neurofibromatoza tip I (boala von Recklinghausen)
- transmitere autosomal dominanta, gena responsabila (NF1) este situata pe cromozomul 17q
- asociaza neurofibroame multiple, pete café au lait
- o mutatie este prezenta la nivelul celulelor derivate din creasta neurala si o a doua la nivel somatic, asemanator cu
retinoblastomul
- 10 - 30 % dezvolta neurofibroame maligne si mai rar feocromocitom sau cancere cutanate
• neurofibromatoza tip II
- transmitere autosomal dominanta, gena responsabila (NF2) se afla pe cromozomul 22q
- asociaza neurinom de acustic bilateral si meningioame
- subtipuri: - subtip sever (Wishart) - aparitie < 25 de ani, deces inainte de 50 ani
- subtip moderat (Gardner) - apare mai tarziu si are supravietuire mai lunga
- pacientii prezinta risc de tumori ale SNC
Sindroame de cancere familiale
• Sindromul Li-Fraumeni
- transmitere autosomal dominanta, aproximativ 70% prezinta mutatii ale genei p53, situata pe cromozomul 17p
- asociaza sarcom, cancer mamar, tumori cerebrale, leucemii, limfoame, cancer laringian, cancer pulmonar si cancer
suprarenalian;
- mai rar apar melanoame, cancere cu celule germinale, cancer pancreatic, prostatic
• Sindromul Cowden
- asociaza hamartoame cutanate cu cancer mamar (30 - 50% din cazuri) si mai rar cu tumori tiroidiene
- asocierea familiala de cancer mamar si ovarian

Cancere de grup familial

- incidenta mai mare decat in populatia generala a unui tip de cancer in cadrul unui grup familial
- riscul ar putea fi transmis autosomal dominant
- varsta precoce la momentul diagnosticului
- nu se poate elimina cu certitudine expunerea comuna la anumiti carcinogeni exogeni
• cancere colonice - caracterul familial nu este sinonim cu predispozitia genetica
- poate la fel de bine sa fie determinat de factori exogeni
- riscul relativ fata de normal este 2 - 4
• adenocarcinom mamar - riscul relativ de cancer mamar la cei care au un caz in familie este de 2 - 4
- in aceste familii creste si riscul relativ de cancer colic sau ovarian (se dubleaza)
• alte adenocarcinoame cu agregare familiala: - adenocarcinoame ovariene, gastrice, uterine
- adenocarcinoame mamare, colice, ovariene si uterine

Predispozitie individuala (anomalii constitutionale si/sau citogenetice)

- anomalii constitutionale si/sau citogenetice si metabolice asociazte cu risc ↑ de cancer, in sp in copilarie dar si la varsta adulta
- nu se asociaza cu cresterea riscului general de cancer ci cu cresterea riscului de aparitie a anumitor cancere
- cele mai multe presupun un factor genetic recesiv de predispozitie la cancer
Aberatii cromozomiale constitutionale: - trisomia 21 → risc crescut de leucemii
- sindromul Klinefelter → risc crescut de cancer mamar si de disembrioame mediastinale
Sindroame de instabilitate cromozomiala
- comporta un risc crescut de cancer, transmitere autosomal recesiva
- instabilitatea cromozomiala este detectata la nivelul limfocitelor sau fibroblastelor
- cresterea numarului de anomalii cromozomiale in timp, eventual favorizata de expunerea la anumiti factori exogeni
- sindromul Bloom → retard mental, teleangiectazie faciala, imunodeficienta; 20% risc de leucemie acuta; risc de limfoame,
cancere laringiene, pulmonare, colonice, esofagiene, mamare, cervicale
 - anemia Fanconi → risc de leucemie acuta mieloida, cancere epidermoide, ale jonctiunilor cutaneo-mucoase
- ataxie – teleangiectazie → risc crescut de hemopatii maligne dar si de cancer gastric, meduloblastoame, glioame; femeile
heterozigote au risc crescut de cancer mamar
- xeroderma pigmentosum → risc crescut de cancere cutanate, deseori multifocale
Sisteme genice
- fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice: o gena normala, protooncogena, se transforma intr-o oncogena, care
poate declansa transformarea maligna a celulelor suse
- mutatiile genetice pot produce genotipuri caracteristice dominante (heterozigotii prezinta fenotip manifest) sau recesive
(numai homozigotii prezinta fenotipul manifest)
- se cunosc in prezent peste 100 de oncogene; de obicei pentru aparitia unui fenotip tumoral este nevoie de interventia mai
multor oncogene, dar uneori o singura oncogena este suficienta pentru a declansa evenimentele ce duc la formarea tumorii.
• Oncogene
- caracter dominant, favorizeaza proliferarea celulara; sunt forme aberante structural sau functional ale proto-oncogenelor.
- proto-oncogenele = gene normale care codifica proteine cu rol in cresterea, proliferarea si diferentierea celulara normala.
- sunt necesare mai multe mutatii (6 - 7 evenimente genice) pentru aparitia fenotipului canceros
- de cele mai multe ori la aparitia unui cancer concura mai multe oncogene
- proto-oncogenele pot deveni oncogene prin:
- mutatie punctiforma (frecvent in familia genelor ras)
- translocatie
- amplificare genica (mai ales in familia genelor myc)
- rearanjare genica (mai ales in hemopatii maligne) (ex crz Philadelphia din leucemia mieloida cronica – fuziunea
oncogenei bcr cu oncogena c-abl)
- insertia virala (inserarea unui virus in apropierea unei proto-oncogene, activand-o)
- oncogene ce concura la aparitia unor cancere
c-abl – leucemie mieloida cronica c-Ki-ras – cancer pancreatic, colon, pulmon
c-erb B1 – cancer epidermoid si glioblastoame c-N-ras – leucemie acuta, cancer tiroidian
c-erb B2 (neu) – adenocarcinom mamar, ovar, stomac c-ret - cancer tiroidian
c-gip – cancer ovarian si corticosuprarenalian c-ros - glioame
c-gsp - adenom hipofizar, cancer tiroidian c-K-sam – cancer gastric
c-myc – cancer pulmonar, san, col uterin c-sis - glioame
c-L-myc – cancer pulmonar c-src – cancer colonic
c-N-myc – cancer pulmonar, neuroblastom c-trk - cancer tiroidian
c-Ha-ras – cancer de vezica urinara, melanom
• Antioncogene = Gene supresoare tumorale
- principala lor functie este inhibarea proliferarii celulare
- in general caracter recesiv, dar pot contribui la aparitia si evolutia cancerului atunci cand ambele alele sunt inactivate
- perechile de gene supresoare pot fi inactivate prin 2 mecanisme
- o alela inactiva poate fi prezenta in linia germinala si este trecuta descendentilor; risc crescut pentru cancer mostenit
deoarece este suficienta o singura mutatie pentru a inactiva a doua alela supresoare
- inactivarea ambelor alele intr-o cel somatica (inactivarea prin mutatie a unei alele, pierderea alelei normale de pe
celalalt cromozom omolog si replicarea cromozomului ce contine alela modificata)
- principalele cancere sau conditii precursoare la a caror aparitie contribuie genele supresoare:
cancer pulmonar cu celule mici – gena p53 cancer colorectal – genele MCC (FAP) si OCC
polipoza colica familiala – gena FAP retinoblastom – gena RB
neurofibromatoza tip II – gena NF2 sindrom Li-Fraumeni – gena p53
tumori endocrine multiple tip I – gena MEN I cancer mamar – gena p53
nefroblastomul ereditar – gena WT1
- concluzii: - 30% din cancerele umane apar la subiectii cu risc genetic
- mai multe sisteme genice predispozante se asociaza la acelasi individ
- aplicatii in preventie: - eradicarea leziunilor precanceroase
- protejarea de expunere la factorii de risc a indivizilor cu susceptibilitate genetica
- tratament paliativ medicamentos in deficitele genetice predispozante la cancere
• Gene care controleaza capacitatea invaziva si metastatica a tumorii
• Alte sisteme genice - sisteme de reparare a leziunilor ADN
- gene ale metabolismului carcinogenilor exogeni