48.

Diureticele

Medicamentele diuretice sunt substanţe capabile să crească formarea urinii mărind

în acest fel diureza.

48.1. Principalele procese implicate în formarea urinei

Unitatea morfofuncţională a rinichiului responsabilă pentru procesul de formare a

urinii este nefronul situat în cea mai mare parte a sa în corticala rinichiului cu excepţia
ansei Henle şi tubului colector care trec din corticală în medulara renală, ceea ce are
implicaţii asupra funcţionalităţii acestei structuri. Formarea urinii debutează prin procesul
de filtrare glomerulară în urma căruia ia naştere urina primară în capsula Bowman. Se
apreciază că urina primară are aproximativ compoziţia plasmei deproteinizate şi că
filtrează glomerular circa 180 l de urină primară în 24 de ore. În continuare urina primară
este supusă unui foarte intens proces de reabsorbţie tubulară, în special a sodiului şi apei,
astfel încât, în final, diureza este în jur de 1,5 l pe 24 de ore. Deci se reabsoarbe tubular
aproximativ 99% din urina primară filtrată glomerular. La definitivarea urinii participă de
asemenea procese de secreţie tubulară.
Reabsorbţia tubulară constă în principiu în trecerea ionilor de Na+ şi a apei din
lumenul tubular în lichidul interstiţial peritubular. Această reabsorbţie se face de-a lungul
nefronului prin mai multe mecanisme diferite din punct de vedere al localizării, al modului
de funcţionare şi al sensibilităţii la medicamente. Există mecanisme pasive şi mecanisme
active. Unele din aceste mecanisme sunt de tip simport, presupunând trecerea unor perechi
de ioni. Altele sunt de tip antiport, presupunând schimburi ionice. În principiu, reabsorbţia
ionilor de Na+ se face în 2 etape. Într-o primă etapă ionii de Na+ traversează membrana
luminală a celulei tubulare trecând din lumenul tubular în citoplasma celulei tubulare. În
cea de-a doua etapă ionii de Na+ traversează membrana bazală a celulei tubulare trecând
din citoplasma acesteia în lichidul interstiţial peritubular. Există şi posibilitatea reabsorbţiei
prin spaţiul intercelular (paracelular).
Cea de-a doua etapă, de traversare a membranei bazale a celulei tubulare de către
ionii de Na+, este realizată de Na+/K+ATP-aza membranară sau pompa de Na+/K+ care în
mod normal scoate ionii de Na+ din celulă. Această pompă ionică este foarte activă pe toată
lungimea tubului renal şi poate fi inhibată prin digitalice. În anumite condiţii experimentale
digitalicele cresc diureza prin acest mecanism. De asemenea, activitatea Na+/K+ATP-azei
membranare crează un gradient electrochimic transmembranar pentru sodiu care constituie
sursa de energie pentru multe mecanisme de transport activ secundar, fie mecanisme
simport, în cadrul cărora sodiul este transportat intracelular împreună cu alte componente,
fie mecanisme antiport, în cadrul cărora sodiul este transportat intracelular prin schimb cu
alte componente.
Prima etapă, de traversare a membranei luminale a celulei tubulare de către ionii de
Na+, se face prin mai multe mecanisme.
Procesul de reabsorbţie a ionilor de Na+ debutează la nivelul tubului contort
proximal unde se reabsorb aproximativ 66% din totalitatea ionilor de Na+ reabsorbiţi
tubular. La acest nivel ionii de Na+ se reabsorb în principal pasiv sub influenţa gradientului
electrochimic transmembranar. Ionii de Na+ astfel reabsorbiţi atrag echivalentul
electrochimic de Cl-, iar NaCl atrage echivalentul osmotic de apă. Aceasta face ca la
nivelul tubului contort proximal să existe o reabsorbţie izoosmotică a sării şi apei. Urina
care ajunge la debutul ansei Henle descendente este mult mai puţină din punct de vedere
cantitativ, dar are aceeaşi osmolaritate cu urina din capsula Bowman. Alte procese prin
care se reabsorb ionii de Na+ la nivelul tubului contort proximal sunt prin schimb cu ionii
de H+ şi prin mecanisme simport cuplaţi cu anioni organici, cu glucoză, sau cu anioni
fosfat. Ionii de hidrogen eliberaţi în lumenul tubular prin schimb cu ioni de sodiu
reacţionează cu ionii bicarbonat (HCO3-) şi formează acid carbonic (H2CO3). Acidul
carbonic, sub influenţa anhidrazei carbonice, disociază în bioxid de carbon (CO2) şi apă
(H2O). CO2 difuzează cu uşurinţă prin membrana luminală a celulei tubulare, iar în
citoplasma celulei, sub influenţa anhidrazei carbonice, se combină cu H2O şi formează
H2CO3 care disociază în H+ şi HCO3-. H+ este eliminat în lumenul tubular prin schimb cu
ioni de Na+ iar HCO3- este eliminat prin membrana bazală în lichidul interstiţial printr-un
mecanism simport înpreună cu ionii de sodiu. În acest fel la nivelul tubului contort
proximal se reabsorb peste 85% din ionii de bicarbonat reabsorbiţi tubular. Nu în ultimul
rând, în porţiunea medie a tubului contort proximal au loc importante procese de secreţie
tubulară care implică mai multe sisteme de transport (transportori) pentru acizi organici şi
pentru baze organice şi care interesează printre altele acidul uric şi majoritatea
medicamentelor diuretice.
Un al doilea proces intens de reabsorbţie a ionilor de Na+ are loc la nivelul
porţiunii îngroşate a ansei Henlse ascendente unde se reabsorb aproximativ 25% din
totalitatea ionilor de sodiu reabsorbiţi tubular. La acest nivel ionii de Na+ se reabsorb
printr-un mecanism simport care presupune reabsorbţia a grupe de câte patru ioni, un ion
de Na+, un ion de K+ şi 2 ioni de Cl-. Epiteliul porţiunii îngroşate a ansei Henle ascendente
este însă impermeabil pentru apă, astfel încât, la acest nivel, are loc o reabsorbţie a sării
fără apă. Sarea trece din lumenul ansei Henle ascendente în medulara renală unde
realizează un mediu hiperosmolar. Epiteliul ansei Henle descendente este permeabil pentru
apă, fără să fie permeabil pentru sare, ceea ce face ca apa să migreze din ansa Henle
descendentă în medulara renală. Aceasta face ca pe parcursul ansei Henle descendente
concentraţia urinii să crească spre vârful ansei, iar pe parcusrul ansei Henle ascendente
concentraţia urinii să scadă spre baza ansei. La vârful ansei Henle concentraţia urinii este
mai mare decât în capsula Bowman, motiv pentru care acest segment se mai numeşte şi
segment de concentrare a urinii, iar la baza ansei Henle ascedente concentraţia urinii este
mai mică decât în capsula Bowman, motiv pentru care această porţiune se mai numeşte şi
segment de diluare sau de diluţie a urinii. Pe de altă parte, permeabilitatea pentru K+ a
membranei luminale a celulei tubulare din porţiunea îngroşată a ansei Henle ascendente
este mai mare decât a membranei bazale a acestei celule. Aceasta crează o diferenţă de
potenţial electric de cca. 10 mV între polul luminal şi polul bazal al celulei tubulare cu
polul bazal al celulei negativ. Această diferenţă de potenţial generează o migrare prin
spaţiile intercelulare (paracelulare) a ionoilor de Ca2+ şi Mg2+ dinspre lumenul tubular către
lichidul interstiţial peritubular. În acest fel, la nivelul porţiunii îngroşate a ansei Henle
ascendente are loc şi o reabsorbţie a ionilor de calciu şi magneziu.
 În porţiunea sa terminală ansa Henle ajunge să străbată spaţiul dintre arteriola
aferentă şi arterioala eferentă de la nivelul glomerulului renal şi face joncţiune cu arteriola
aferentă. La nivelul acestei joncţiuni există o zonă îngroşată, numită macula densa,
capabilă să sesizeze concentraţia sodiului în lumenul ansei Henle. Când concentraţia
sodiului în lumenul ansei Henle este prea mare, se eliberează adenozină care, prin
intermediul receptorilor adenozinici de tip A1, determină vasoconstricţia arteriolei aferente
şi scăderea filtrării glomerulare în cadrul unui mecanism de feedback care evită pierderile
excesive de sodiu.
La nivelul tubului contort distal are loc de asemenea o reabsorbţie a sării fără
apă, epiteliul tubului contort distal fiind impermeabil pentru apă. Reabsorbţia la acest nivel
este însă produsă printr-un mecanism simport care transportă un ion de Na+ împreună cu
un ion de Cl-, diferit de mecanismul responsabil de reabsorbţia sării fără apă de la nivelul
ansei Henle. Pe de altă parte, permeabilitatea pentru K+ a membranei luminale a celulei
tubulare de la nivelul tubului contort diatal nu este aşa de mare ca la nivelul ansei Henle,
nu mai este generată o diferenţă de potenţial electric între polul luminal şi polul bazal al
celulei tubulare şi nu mai are loc o reabsorbţie a ionilor de Ca2+ şi Mg2+.
Ultima porţiune a tubului contort distal şi tubul colector conţin celule
principlale care, la polul apical, au o categorie aparte de canale de sodiu, numite canale de
sodiu amilorid sensibile. Influxul ionilor de sodiu prin aceste canale ionice generează un
potenţial electric transmembranar de asemenea natură încât are loc atât un eflux de K+ cât
şi un eflux de H+. În acest fel are loc atât un schimb de ioni Na+/K+ cât şi un schimb de ioni
Na+/H+. Schimburile Na+/K+ şi Na+/H+ sunt cu atât mai intense cu cât concentraţia ionilor
de sodiu este mai mare în lumenul tubular. De asemenea, aceste schimburi ionice sunt
accelerate de aldosteron care, prin intermediul receptorilor pentru mineralocorticoizi, care
sunt receptori de tip nuclear, generează sinteza unor proteine speciale, numite proteine
induse de aldosteron (aldosteron induced proteins, AIP) responsabile de accelerarea
acestor schimburi. Ionii de hidrogen pot fi excretaţi însă la nivelul tubului contort distal şi
prin intermediul unei H+ATP-aze (pompe de hidrogen sau de protoni) care există la
membrana apicală a celulelor intercalare de la acest nivel. Pompa aceasta de protoni este
diferită de pompa de protoni de la nivelul celulelor parietale gastrice. Ionii de H+ expulzaţi
prin acest mecanism provin din disocierea acidului carbonic care se formează intracelular
din bioxid de carbon şi apă sub influenţa anhidrazei carbonice.
În fine, ultima etapă de absorbţie a ionilor de sodiu are loc în porţiunea
intramedulară a tubului colector prin intermediul unor canale de sodiu situate în
membrana luminală a celulelor tubulare şi care pot fi inhibate de peptidele natriuretice. Au
fost descrise patru peptide natriuretice, peptida natriuretică atrială (atrial natriuretic
peptide, ANP), peptida natriuretică cerebrală (brain natriuretic peptide, BNP), peptida
natriuretică de tip C (C natriuretic peptide, CNP) şi urodilatina care funcţionează ca
autacoid la nivelul rinichiului. ANP şi BNP sunt produse de cord (ANP de atrii iar BNP de
ventriculi) şi acţionează prin intermediul receptorilor tip A ai peptidelor natriuretice
(natriuretic peptide receptors A, NPRA) producând blocarea canalelor de sodiu din
porţiunea intramedulară a tubului colector (dar posibil şi în alte segmnente ale nefronului)
iar CNP este produs de sistemul nervos central şi acţionează prin intermediul receptorilor
de tip B ai peptidelor natriuretice (natriuretic peptide receptors B, NPRB) producând
vasodilataţie.
În porţiunea medulară a tubului colector există o importantă diferenţă de
osmolaritate între lumenul tubului colector şi medulara renală hiperosmolară ca urmare a
activităţii ansei Henle. Aceasta determină o reabsorbţie a apei fără sare care are drept
consecinţă definitivarea compoziţiei urinii finale. Permeabilitatea epiteliului tubului
colector pentru apă este controlată de hormonul antidiuretic (ADH) numit şi vasopresină.
Lipsa acestui hormon determină eliminarea unor cantităţi foarte mari de urină apoasă,
hipoosmolară, în cadrul bolii numită diabet insipid. În principiu, epiteliul tubului colector
este impermeabil pentru apă în lipsa vasopresinei. Acest hormon, prin intermediul unor
receptori pentru vasopresină de tip 2, notaţi V2, favorizează transportul unor vezicule care
conţin canale pentru apă (water channel-containing vesicles, WCV) către membrana
celulelor tubulare şi înglobarea acestor canale pentru apă (aquaporine de tip 2) în
membranele celulare. În plus de aceasta, vasopresina creşte activitatea unui transportor de
uree reglat de vasopresină (vasopresin regulated ureea transporter, VRUT) ceea ce poate
avea drept consecintă o creştere cu până la 400 % a concentraţiei ureei în medulara renală,
accentuând în acest fel diferenţa de osmolaritate dintre medulara renală şi lumenul tubului
colector. Prin intermediul receptorilor V1a vasopresina produce vasoconstricţie, iar prin
intermediul receptorilor V1b alte efecte.

48.2. Principalele mecanisme implicate în producerea efectului

diuretic

În principiu este posibilă creşterea procesului de formare a urinii prin 2 mecanisme

– fie prin creşterea filtrării glomerulare, fie prin scăderea reabsorbţiei tubulare. Având în
vedere că se reabsoarbe tubular aproximativ 99% din urina primară, rezultă că
medicamentele care cresc filtrarea glomerulară au un efect diuretic mult mai slab decât
medicamentele care inhibă reabsorbţia tubulară. Pe de altă parte, creşterea filtrării
glomerulare determină, în principal, o diureză apoasă, pe câtă vreme inhibarea reabsorbţiei
tubulare a sării determină creşterea eliminării urinare atât a apei cât şi a sării.
Medicamentele diuretice care cresc eliminarea de apă şi sare sunt uneori numite diuretice
saluretice, iar medicamentele care cresc eliminarea apei fără să crească eliminarea sării
sunt numite uneori diuretice aquaretice.
Creşterea filtrării glomerulare este posibilă în principal prin ingestia unor
cantităţi mari de apă sau prin administrarea de medicamente vasodilatatoare. Ingestia de
apă determină o creştere modestă a diurezei cu eliminarea unei urini apoase. Aceasta este
uneori utilă terapeutic, spre exemplu în anumite infecţii urinare, în calculoze renale, sau
pentru a preveni precipitarea la nivelul tubilor renali a unor medicamente mai puţin
hidrosolubile (de exemplu sulfamide). Se poate administra apă ca atare sau sub forma
diferitelor aşa-zise ceaiuri diuretice (spre exemplu ceai din mătase de porumb, ceai din cozi
de cireşe, etc.). În ceea ce priveşte creşterea filtrării glomerulare cu medicamente
vasodilatatoare aceasta are drept rezultat o creştere modestă a diurezei. Cel mai adesea
medicamentele vasodilatatoare se administrează pentru alte indicaţii, dar se obţine şi un
efect diuretic asociat efectului vasodilatator. Aceste medicamente nu sunt folosite în scop
pur diuretic şi nici nu sunt incluse în mod obişnuit în grupa medicamentelor diuretice.
Astfel, pot creşte diureza unele antihipertensive vasodilatatoare, unele medicamente
utilizate în tratamentul unor boli vasculo-spastice, teofilina, cafeina, etc. Teofilina şi
cafeina ocupă însă un loc aparte deoarece sunt slabe blocante ale receptorilor adenozinici şi
prin aceasta importanţa lor diuretică este diferită (a se vedea mai jos).
Medicamentele diuretice care influenţează reabsorbţia tubulară a sodiului
acţionează prin inhibarea diferitelor procese de reabsorbţie a ionilor de Na+ din lumenul
tubular în citoplasma celulei tubulare. În principiu efectul acestor diuretice este cu atât mai
intens cu cât acţionează mai precoce pe traiectul tubului renal, având în vedere că procesul
de reabsorbţie tubulară este mult mai intens la debutul tubului renal şi mult mai puţin
intens spre sfârşitul acestuia (sodiul se reabsoarbe 66% în tubul contort proximal, 25% în
segmentul ascendent al ansei Henle).
O primă grupă din aceste medicamente inhibă procesul simport de reabsorbţie a
grupelor de 4 ioni formate din un ion de Na+, un ion de K+ şi doi ioni de Cl-, care
funcţionează pe parcursul porţiuni îngroşate a ansei Henle ascendente. La acest nivel se
reabsorb aproximativ 25% din totalul ionilor de sodiu reabsorbiţi tubular astfel încât aceste
medicamente au un efect diuretic foarte intens. Ele cresc foarte mult eliminarea urinară de
sare şi apă, precum şi eliminarea de calciu şi magneziu. De asemenea, aceste diuretice scad
osmolaritatea medularei renale inhibând în acest fel procesul de concentrare a urinii ceea
ce generează o urină hipoosmolară. Deoarece acţionează la nivelul ansei Henle ascendente
ele mai sunt numite şi diuretice de ansă.
O a doua grupă de medicamente diuretice, numite diuretice tiazidice, inhibă
mecanismul simport de transport al unui ion de Na+ cuplat cu un ion de Cl- de la nivelul
tubului contort distal. Împiedicând reabsorbţia sării, tiazidele determină de asemenea o
creştere a eliminării urinare de sare şi apă, dar efectul tiazidelor este mai mic decât efectul
diureticelor de ansă deoarece ele acţionează mai tardiv de-a lungul nefronului. Până să
apuce să acţioneze tiazidele s-au reabsorbit deja aproximativ 90% din ionii de sodiu. În
fine diureticele tiazidice inhibă procesul de diluare a urinii astfel încât, spre deosebire de
diureticele de ansă, ele determină o diureză cu urină hiperosmolară.
Ambele tipuri de diuretice, şi diureticele de ansă şi diureticele tiazidice, cresc
concentraţia ionilor de sodiu în lumenul tubului contort distal şi tubului colector ceea ce
accelerează schimburile Na+/K+ şi Na+/H+. Aceasta determină o creştere a eliminării
urinare a ionilor de K+ şi a ionilor de H+, creşterea eliminării urinare a ionilor de H+ având
drept consecinţă acidifierea urinii.
Există şi unele diuretice care inhibă schimburile Na+/K+. Acestea sunt numite de
obicei diuretice antialdosteronice. Unele din aceste diuretice blochează receptorii pentru
aldosteron, cum este spironolactona, altele acţionează invers aldosteronului, cum sunt
triamterenul şi amiloridul. În ambele cazuri este inhibată reabsorbţia tubulară a sodiului şi
este scăzută eliminarea urinară a potasiului. Scăderea reabsorbţiei tubulare a sodiului are
drept consecinţă creşterea diurezei. Efectul diuretic al acestor medicamente este însă slab
deoarece la nivelul tubului contort distal, unde acţionează ele, se reabsorb numai
aproximativ 5% din ionii de sodiu. Împiedicarea eliminării urinare a potasiului poate
determina însă creşterea cantităţii totale de potasiu din organism.
În afara aldosteronului şi alte substanţe cu rol reglator la nivelul rinichiului pot fi
interferate medicamentos cu consecinţe diuretice. După cum se arăta mai sus, la nivelul
zonei numită macula densa există un sistem de feedback în cadrul căruia rinichiul, prin
intermediul adenozinei, produce vasoconstricţia arteriolei aferente şi scăderea filtrării
glomerulare atunci când creşte excesiv concentraţia ionilor de sodiu în porţiunea terminală
a ansei Henle ascendente. Blocarea receptorilor adenozinici de tip A1 de la acest nivel
are astfel consecinţe diuretice. O altă substanţă cu rol reglator la nivelul rinichiului care
poate fi interferată medicamentos este desigur vasopresina. Blocarea receptorilor
vasopresinergici de tip V2 împiedică reabsorbţia apei fără sare la nivelul porţiunii
medulare a tubului colector şi produce o diureză apoasă săracă în săruri minerale şi există
astăzi substanţe autorizate ca medicamente în acest sens. Există şi reproduceri la scară
industrială ale unor peptide natriuretice autorizate ca medicamente diuretice.
Cele mai vechi medicamente care interferă cu substanţe chimice endogene
implicate în procesul de formare a urinii sunt însă medicamentele care inhibă anhidraza
carbonică. Inhibitoarele anhidrazei carbonice inhibă, în primul rând, reabsorbţia ionilor
bicarbonat (HCO3-) la nivelul tubului contort proximal şi, în mai mică măsură şi excreţia
ionilor de H+ la nivelul tubului contort distal şi, prin aceasta, reabsorbţia ionilor de sodiu.
Deşi inhibă reabsorbţia ionilor de sodiu la nivelul tubului proximal, unde are loc cel mai
intens proces de reabsorbţie a ionilor de sodiu, efectul diuretic al inhibitorilor anhidrazei
carbonice este slab. Aceasta probabil datorită faptului că alte mecanisme de reabsorbţie a
sodiului sunt mult intense decât cel cuplat cu ionii bicarbonat iar, pe de altă parte, deoarece
ansa Henle ascendentă reuşeşte să compenseze eventualele pierderi de reabsorbţie a
sodiului la nivelul tubului contort proximal. Scăderea reabsorbţiei ionilor bicarbonat şi a
excreţiei ionilor de hidrogen are drept consecinţă, însă, alcalinizarea urinii.
În fine, o ultimă modalitate prin care pot acţiona diureticele este prin mecanism
osmotic. Unele substanţe hiperosmolare, cum ar fi spre exemplu manitolul, filtrează
glomerular, nu se reabsorb tubular şi se elimină ca atare prin urină împreună cu
echivalentul lor osmotic de apă. Probabil că efectul lor osmotic se exercită pe tot traiectul
nefronului dar este de aşteptat să devină foarte intens la sfârşitul tubului contort proximal
unde s-a încheiat procesul de reabsorbţie izoosmotică a sării şi apei, proces care nu a
implicat însă şi manitolul. Practic concentraţia manitolului creşte progresiv pe parcursul
tubului contort proximal şi, odată cu creşterea concentraţiei, creşte şi presiunea sa
osmotică, ceea ce reţine apa în lumenul tubular. La nivelul porţiunii intramedulare a
tubului colector, manitolul poate să atenueze diferenţele de osmolaritate între lumenul
tubului colector şi medulara renală diminuând în acest fel reabsorbţia apei fără sare.

48.3. Influenţarea homeostaziei hidroelectroliticie şi acidobazice

prin diuretice

Prin mecanismul lor de acţiune diureticele intervin în mod activ asupra echilibrului
hidroelectrolitic şi, în oarecare măsură, şi acidobazic al organismului, consecinţele fiind
variabile în funcţie de condiţiile patologice în care se administrează şi de alte variabile.
În ceea ce priveşte echilibrul hidric medicamentele diuretice determină
întotdeauna creşterea, mai mare sau mai mică, a cantităţii de apă eliminată din organism.
Aceasta are drept consecinţă creşterea osmolarităţii sângelui, iar creşterea presiunii
osmotice a sângelui determină o migrare a apei dinspre ţesuturi către patul vascular,
fenomen extrem de favorabil în rezorbţia edemelor. Tratamentul edemelor reprezintă una
din cele mai importante indicaţii ale medicaţiei diuretice. Practic, diureticele sunt indicate
în tratamentul tuturor formelor de edem - edeme cardiace, hepatice sau renale - cu excepţia
edemului inflamator. De asemenea, creşterea eliminării urinare a apei poate determina
scăderea volemiei şi eventual a tensiunii arteriale. Scăderea tensiunii arteriale prin scăderea
volemiei este evidentă în cazul diureticelor cu efect rapid şi intens şi este utilă pentru
tratamentul urgenţelor hipertensive. Această scădere bruscă a tensiunii arteriale produsă de
diureticele cu efect rapid şi intens poate fi însă, uneori, neplăcut resimţită de bolnav sub
forma unor stări de leşin sau neputere. Scăderea bruscă a volemiei şi, implicit, a presiunii
hidrostatice a sângelui, asociată creşterii presiunii coloidosmotice a sângelui, face din
diureticele cu efect rapid şi intens medicamente foarte eficace în tratamentul edemului
pulmonar acut. De asemenea, scăderea volemiei produsă de medicamentele diuretice scade
întoarcerea venoasă a sângelui la inimă ceea ce uşurează munca inimii, fenomen foarte util
la bolnavii cu insuficienţă cardiacă, mai ales în diminuarea dispneei caracteristice acestor
bolnavi. Insuficienţa cardiacă reprezintă, alături de edeme şi hipertensiunea arterială, o altă
indicaţie majoră a medicamentelor diuretice. Pe de altă parte însă, hemoconcentraţia,
produsă de diuretice administrate în doze mari şi, eventual, pe perioade lungi de timp,
poate favoriza trombozele vasculare. În situaţii extreme, administrarea unor doze excesive
de diuretice poate produce stări de deshidratare care pot merge până la fenomene de
letargie cu dispariţia turgorului tegumentar.
Referitor la echilibrul electrolitic, cel mai frecvent implicaţi sunt ionii de sodiu şi,
mai ales, de potasiu. Practic, toate diureticele cresc eliminarea urinară a sodiului. Acesta
este un fenomen util la bolnavii cu edeme, la bolnavii cu insuficienţă cardiacă şi la bolnavii
cu hipertensiune arterială. Sodiul este indiscutabil important în patogenia hipertensiunii
arteriale, având în vedere că, practic întotdeuna, scăderea cantităţii de sodiu din organism
determină scăderea valorilor tensiunii arteriale. Probabil că efectul antihipertensiv pe
termen lung al diureticelor se datorează, în primul rând, scăderii cantităţii totale de sodiu
din organism. În cazuri extreme însă, se poate ajunge la fenomene de pierderi acute sau
cronice de sodiu. Pierderea acută de sodiu poate apărea în urma unei salureze abundente,
provocată de diuretice cu acţiune intensă la bolnavii cu regim hiposodat. Ea se
caracterizează prin somnolenţă, chiar letargie, hipotensiune arterială, turgor scăzut,
natremie normală, uneori valori crescute ale ureei şi creatininei serice. Pierderea cronică de
sodiu apare prin tratament diuretic prelungit la bolnavii cu dietă restrictivă. Ea se manifestă
prin somnolenţă şi hipotensiune arterială iar natremia este scăzută. Pentru corectare în
ambele cazuri este necesară liberalizarea dietei, la nevoie suplimentarea clorurii de sodiu.
În ceea ce priveşte potasiul, unele diuretice, cum sunt diureticele de ansă şi
tiazidele, cresc eliminarea urinară a potasiului ceea ce poate avea drept conscinţă
producerea de hipopotasemie (hipokaliemie). Ea se manifestă prin slăbiciune musculară,
parestezii, hiporeflexie, somnolenţă, anorexie, greaţă, constipaţie, modificări
electrocardiografice relativ caracteristice (subdenivelare de segment ST, unde T aplatizate
sau inversate, eventual apariţia de unde U) şi chiar aritmii ectopice. Hipokaliemia este mai
frecventă şi mai gravă în cazul diureticelor de ansă, care au un efect mai intens, decât în
cazul tiazidelor, care au un efect moderat, şi este mai frecventă la debutul tratamentului
când efectul diuretic este în general mai intens. De asemenea, poate fi agravată de diverse
patologii asociate cum ar fi, de pildă, diareea care determină şi ea pierderi de potasiu din
organism. Tratamentul constă în suplimentarea aportului în potasiu. Se poate recomanda
iniţial creşterea aportului alimentar prin consumul de alimente vegetale care sunt, în
general, bogate în potasiu, administrarea de clorură de potasiu sub formă de aliment ca aşa-
numita „sare fără sodiu”, sau clorură de potasiu ca medicament, spre exemplu sub formă de
comprimate (este preferabil să fie dizolvate în apă înainte de administrare pentru a nu irita
mucoasa gastrică). În cazul unui tratament discontinuu cu diuretice este probabil de dorit să
se administreze clorura de potasiu în zilele în care nu se administrează diureticul pentru a
favoriza reţinerea ei în organism. Există însă şi unele diuretice care împiedică eliminarea
potasiului din organism aşa cum sunt diureticele antialdosteronice. Aceste diuretice pot
determina fenomene de hiperpotasemie. Riscul este mare la bolnavii care asociază mai
multe diuretice antialdosteronice, dacă diureticele antialdosteronice se asociază cu clorură
de potasiu şi la bolnavii cu insuficienţă renală. Hiperpotasemia se poate manifesta prin
stare de slăbiciune musculară, parestezii, hiporeflexie, hipotensiune arterială, modificări
electrocardiografice caracteristice (unde P joase, complexe QRS lărgite, unde T înalte),
bradicardie, în cazuri severe chiar fibrilaţie ventriculară şi oprirea cordului. Tratamentul
constă în administrarea de perfuzii cu bicarbonat de sodiu, glucoză (asociată cu insulină
pentru a nu creşte glicemia) şi gluconat de calciu, substanţe care probabil favorizează
pătrunderea potasiului în interiorul celulelor. La nevoie se poate recurge la hemodializă.
Alţi electroliţi sunt influenţaţi variabil de diuretice. Excreţia urinară a calciului este
crescută de către diureticele de ansă, putând fi cauză de fenomene de hipocalcemie, dar
este scăzută de diureticele tiazidice. Clorul este, de regulă, scăzut în organism de diuretice.
Excreţia clorului este, în general, crescută de diuretice, apreciindu-se că, de regulă,
cantitatea de clor eliminată urinar este egală suma cantităţilor de sodiu şi potasiu eliminate,
dacă aceste cantităţi se exprimă în miliechivalenţi.
Diureticele sunt, de asemenea, în măsură să influenţeze echilibrul acido-bazic prin
influenţarea excreţiei ionilor de hidrogen şi de bicarbonat. Diureticele de ansă, prin
accelerarea schimburilor Na+/H+ la nivelul tubului contort distal şi tubului colector, cresc
eliminarea urinară a ionilor de hidrogen acidifiind urina, ceea ce, în cazuri extreme, poate
conduce la stări de alcaloză sistemică. De obicei, este o alcaloză hipocloremică asociată cu
hipopotasemie deoarece apare la doze care determină şi creşterea eliminărilor urinare de
potasiu şi clor. Inhibitoarele anhidrazei carbonice, invers, cresc excreţia ionilor de HCO3-
şi scad excreţia urinară a ionilor de H+ producând alcalinizarea urinii, ceea ce, în situaţii
extreme, poate fi cauză de acidoză sistemică.
Dacă se administrează în mod regulat pe intervale relativ lungi de timp efectul
diureticelor de ansă şi al tiazidelor poate diminua sau chiar să dispară. Această autolimitare
în timp a efectului diuretic este datorată creşterii compensatorii a reabsorbţiei tubulare a
sodiului, în bună măsură prin dezvoltarea unui hiperaldosteronism secundar. În aceste
condiţii, efectul diureticelor de ansă şi al tiazidelor creşte considerabil dacă se asociază
diuretice antialdosteronice pentru a combate hiperaldosteronismul secundar. Asocierea
diureticelor de ansă, sau tiazidelor, cu diuretice antialdosteronice, oferă, de asemenea,
avantajul diminuării considerabile a riscurilor legate de dezechilibrele potasiului în
organism. Diureticele de ansă şi tiazidele tind să scadă potasemia pe când diureticele
antialdosteronice tind să o crească compensator. O altă modalitate de evitare a
hiperaldosteronismului secundar este considerată administrarea discontinuă a diureticelor,
deşi această măsură este criticată de unii autori. Se apreciază, în general, că o pauză de 1-2
zile este în măsură să readucă secreţia de aldosteron la valori normale. În acest sens există
numeroase scheme terapeutice de administrare discontinuă a diureticelor aplicate în funcţie
de situaţia clinică. Se pot administra diureticele, spre exemplu, de 2 ori pe săptămână, o zi
da una nu, sau 5 zile pe săptămână cu 2 zile de pauză. Această administrare discontinuă, în
special de 2 ori pe săptămână, oferă, în plus, şi o creştere a aderenţei bolnavului la
tratament prin comoditatea administrării, ceea ce poate fi extrem de util în unele boli care
necesită tratamente de foarte lungă durată, cum este, spre exemplu, hipertensiunea
arterială.

48.4. Elemente de farmacocinetică generală a diureticelor

Din punct de vedere farmacocinetic medicamentele diuretice de obicei se absorb

bine din tubul digestiv, cu excepţia diureticelor osmotice. Se elimină din organism pe cale
urinară astfel încât pot realiza concentraţii active în lumenul tubului renal şi astfel să
acţioneze asupra polului luminal al celulei tubulare. Eliminarea urinară a diureticelor se
face în mai mare măsură prin secreţie tubulară, la nivelul porţiunii mijlocii a tubului
contort proximal, decât prin filtrare glomerulară. În procesul lor de secreţie tubulară
diureticele pot intra în competiţie cu acidul uric, ceea ce face ca unele din aceste
medicamente să crească uricemia. Pe de altă parte, probenecidul, medicament care inhibă
activitatea transportorilor de acizi organici, poate scădea eficacitatea diureticelor prin
scăderea concentrării lor la locul de acţiune în lumenul tubular (cu excepţia diureticelor
antialdosteronice care ajung la nivelul receptorilor situaţi în citoplasma celulelor prin
membrana bazală a acestor celule). Timpul de înjumătăţire este variabil de la un
medicament la altul dar, de obicei, insuficienţa renală îngreunează eliminarea acestor
medicamente din organism.

48.5. Diureticele de ansă

Diureticele de ansă sunt medicamente care inhibă reabsorbţia sării fără apă la
nivelul porţiuni îngroşate a ansei Henle ascendente inhibând mecanismul de transport al
grupelor de 4 ioni Na+K+/2Cl-. Medicamentul prototip al acestei grupe este furosemidul.
Furosemidul este un diuretic al cărui efect este foarte intens, se produce cu o
latenţă scurtă şi este de durată scurtă. Urina eliminată sub efectul acestui medicament este
hipotonă, bogată în sodiu, potasiu, clor şi calciu, iar pH-ul urinar este acid. O doză
obişnuită de furosemid de 40 mg administrată pe cale orală, la un bolnav hidratat normal,
poate creşte de 5 ori volumul urinar şi cantitatea ionilor de sodiu şi clor eliminaţi prin urină
în decurs de 4 ore. În prezenţa edemelor diureza poate creşte până la 10 l pe 24 de ore,
uneori chiar mai mult. Efectul creşte cu doza după o relaţie doză/efect al cărei grafic are o
pantă abruptă, şi pe un interval foarte larg de doze. Practic furosemidul se poate administra
în doze cuprinse între 20 mg şi 2 g pe 24 de ore, dozele mari fiind utilizate, desigur, numai
în cazurile care răspund foarte greu la medicament, altfel putând produce grave
dezechilibre hidroelectrolitice şi chiar colaps. Efectul medicamentului începe la 20-60 de
minute după administrarea orală şi la 3-15 minute după administrarea intravenoasă, este
maxim după 2-3 ore în cazul administrării orale şi după 15-30 de minute în cazul
administrării intravenoase şi durează aproximativ 4-6 ore după administrarea orală şi 2-5
ore după administrarea intravenoasă. Efectul diuretic al furosemidului se menţine şi în
stadii avansate de insuficienţă renală, apreciindu-se că acesta este încă prezent la bolnavii
al căror clearance al creatininei endogene este de 10 ml/min. Este posibil ca această
eficacitate mare pe care o are furosemidul la bolnavii cu insuficienţă renală avansată să fie
corelată cu faptul că medicamentul creşte fluxul plasmatic renal. Nu se cunoaşte exact
mecanismul prin care se produce acest fenomen dar el pare să implice unele prostaglandine
şi are o oarecare importanţă în producerea efectului diuretic în ansamblul său. Astfel
medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, care inhibă sinteza de prostaglandine, scad
uşor efectul diuretic al furosemidului.
Efectul diuretic foarte intens şi foarte rapid al furosemidului administrat intravenos
face ca medicamentul să scadă brusc volemia şi tensiunea arterială ceea ce permite
utilizarea medicamentului pentru tratamentul urgenţelor hipertensive. Furosemidul
administrat intravenos este unul din medicamentele de primă alegere pentru tratamentul
crizei hipertensive. De asemenea, efectul său rapid şi intens permite utilizarea
furosemidului administrat intravenos pentru tratamentul edemului pulmonar acut. În
această condiţie patologică, medicamentul determină brusc scăderea presiunii hidrostatice
în capilarele pulmonare şi creşterea presiunii coloid osmotice a sângelui prin
hemoconcentraţie, ceea ce are drept consecinţă rezorbţia revărsatului alveolar caracteristic
edemului pulmonar acut. Este posibil ca la eficacitatea furosemidului în edemul pulmonar
acut să intervină şi un proces de venodilataţie sistemică. Se apreciază uneori că
furosemidul este mai eficace decât digoxina administrată intravenos în tratamentul
edemului pulmonar acut. Cele două medicamente se pot asocia însă în tratamentul
edemului pulmonar acut (dar nu în aceeaşi seringă), dacă nu există contraargumente pentru
digoxină (spre exemplu, edemul pulmonar acut la bolnavii cu stenoză mitrală nu răspunde,
practic, la digoxină, ci numai la furosemid).
Administrat pe cale orală, efectul furosemidului este mai puţin brutal. Totuşi,
uneori poate produce scăderi uşoare ale tensiunii arteriale resimţite de bolnav sub forma
unor stări de leşin sau de neputere care uneori apar după fiecare doză în cursul unui
tratament cronic. Şi în cazul administrării orale furosemidul determină însă o scădere a
tensiunii arteriale dar aceasta se instalează lent, după 2-4 săptămâni de tratament, şi este
probabil datorată, în principal, scăderii cantităţii de sodiu din organism. Aceasta face ca
furosemidul administrat pe cale orală să fie unul din medicamentele antihipertensive de
primă alegere pentru tratamentul cronic al hipertensiunii arteriale. Se poate administra
singur, ca tratament de primă intenţie, în formele uşoare de hipertensiune arterială, sau în
diverse asociaţii antihipertensive, în formele moderate şi severe de boală. De asemenea,
furosemidul este indicat în tratamentul tuturor formelor de edem, cu excepţia edemului
inflamator. Este util în tratamentul edemelor cardiace, hepatice sau renale. La bolnavii
renali se poate utiliza chiar în stadii avansate de insuficienţă renală. Bolnavii cu
insuficienţă renală necesită uneori doze mari de furosemid însă, iar în situaţii de
insuficienţă renală acută se poate administra chiar în perfuzie intravenoasă în tentativa de a
forţa reluarea diurezei. O altă indicaţie majoră a furosemidului o reprezintă tratamentul
insuficienţei cardiace cronice. În această situaţie acţionează probabil prin depleţia
organismului în sodiu şi scăderea volemiei cu micşorarea întoarcerii venoase astfel încât
scade munca inimii, ameliorând astfel manifestările insuficienţei cardiace, în special
edemele periferice şi dispneea. În fine, furosemidul poate fi util uneori în tratamentul unor
intoxicaţii medicamentoase când, prin creşterea diurezei, poate grăbi eliminarea toxicului
din organism (cu condiţia ca toxicul să se elimine din organism prin excreţie urinară).
Efectul foarte intens face ca furosemidul, ca de altfel toate diureticele de ansă, să
prezinte un important risc de dezechilibre electrolitice. Hipopotasemia este, de obicei,
frecventă, iar uneori poate fi gravă. La bolnavii cu insuficienţă cardiacă, hipopotasemia
poate agrava o intoxicaţie digitalică (furosemidul nu se administrează în intoxicaţia
digitalică). Frecvent, furosemidul impune suplimentarea aportului alimentar în potasiu,
uneori fiind necesară chiar administrarea de clorură de potasiu ca medicament. La bolnavii
în tratament discontinuu cu furosemid, dacă se impune administrarea de clorură de potasiu,
este de preferat ca aceasta să se administreze în zilele în care nu se administrează
furosemid. Este de preferat măsurarea periodică a potasemiei la bolnavii în tratament
cronic cu furosemid. Alte dezechilibre electrolitice sunt posibile dar apar mult mai rar. Este
posibilă, spre exemplu, scăderea calcemiei şi agravarea unei eventuale tetanii latente.
Foarte rar, furosemidul poate determina, de asemenea, creşterea uricemiei (dar extrem de
rar determină gută), sau a glicemiei. O reacţie adversă caracteristică furosemidului o
reprezintă producerea unei surdităţi trecătoare sau definitive. Aceasta apare însă foarte rar
şi numai la doze foarte mari, de obicei la bolnavii cu insuficienţă renală care, pe de o parte
necesită doze mari de furosemid, pe de altă parte elimină mai greu furosemidul din
organism. Totuşi, se impune prudenţă în asocierea furosemidului cu alte medicamente care
pot afecta auzul, cum sunt, spre exemplu, antibioticele aminoglicozidice.
Furosemidul se utilizează cel mai adesea ca tratament de urgenţă pentru criza
hipertensivă şi pentru edemul pulmonar acut când se administrează pe cale intravenoasă,
sau ca tratament cronic pentru edeme, hipertensiune arterială sau insuficienţă cardiacă. În
tratamentul cronic al edemelor, insuficienţei cardiace sau hipertensiunii arteriale se preferă
de obicei diureticele cu eficacitate moderată, de tipul tiazidelor, care sunt în general mai
bine suportate. Se apelează la furosemid, cel mai adesea, atunci cînd eficacitatea
diureticelor cu activitate moderată nu este suficientă sau când bolnavii prezintă
contraindicaţii pentru diureticele cu eficacitate moderată. Dozele obişnuite de furosemid
sunt de 20 mg pentru o dată pe cale intravenoasă sau 40 mg pentru o dată pe cale orală. La
nevoie aceste doze se cresc însă până la obţinerea răspunsului terapeutic scontat. În cazuri
extreme de insuficienţă renală severă se poate ajunge până la 1-2 g furosemid pe zi
administrate în perfuzie intravenoasă. În principiu, disfuncţiile electrolitice sunt produse de
intensitatea diurezei, nu de mărimea dozei. La doze mari creşte însă semnificativ riscul de
surditate. Administrarea regulată, fără pauze, poate determina diminuarea intensităţii
efectului diuretic, în principal prin dezvoltarea unui hiperaldosteronism secundar.
Asocierea de diuretice antialdosteronice creşte semnificativ efectul diuretic al
furosemidului şi micşorează riscul dezechilibrelor potasiului. Efectul diuretic al
furosemidului poate fi crescut şi prin asocierea sa cu diuretice tiazidice.
Alte diuretice de ansă au efecte foarte asemănătoare furosemidului şi sunt mai puţin
utilizate. Ele diferă de furosemid în special prin potenţă, care poate să varieze foarte mult,
cum este cazul bumetanidului care are o potenţă de 40 de ori mai mare decât a
furosemidului, dar nu prin intensitatea de acţiune. Timpul de înjumătăţire este aproximativ
acelaşi pentru toate diureticele de ansă, de regulă între 0,3 şi 1,5 ore, şi implicit durata
efectului este comparabilă, cu excepţia torsemidului care are un timp de înjumătăţire lung,
de până la 6 ore, şi implicit o durată de acţiune lungă. Unul din cele mai folosite diuretice
de ansă, după furosemid, este acidul etacrinic care are o potenţă de aproximativ 0,7 din
potenţa furosemidului (aproximativ asemănătoare furosemidului) şi un timp de
înjumătăţire, şi implicit o durată a efectului, de asemenea asemănătoare furosemidului.
Acidul etacrinic este singurul diuretic de ansă care nu are structură chimică sulfonamidică
(celelalte diuretice de ansă, începând cu furosemidul, sunt, din punct de vedere chimic,
sulfamide).

48.6. Diureticele tiazidice

Diureticele tiazidice cuprind un grup de medicamente cu structură de sulfonamide

benzotiadiazinice, care inhibă reabsorbţia sării fără apă la nivelul tubului contort distal
inhibând mecanismul simport de transport al grupelor de 2 ioni, Na+/Cl-. Ele au un efect
diuretic moderat, care se instalează cu o latenţă relativ mare şi persistă pe o perioadă relativ
lungă de timp. Urina eliminată sub efectul acestor medicamente este hiperosmolară sau cu
osmolaritate normală, bogată în sodiu, potasiu, clor, dar săracă în calciu, iar pH-ul urinar
este acid pentru dozele mici şi alcalin pentru dozele mari. Hiperosmolaritatea urinii
eliminate sub efectul tiazidelor se explică prin inhibarea procesului de diluţie la nivelul
tubului contort distal. La doze mici urina are pH acid prin stimularea schimburilor Na+/H+
în tubul contort distal şi în tubul colector, ca urmare a creşterii concentraţiei ionilor de
sodiu în lumenul tubular (la fel ca în cazul diureticelor de ansă), dar la doze mari tiazidele
inhibă anhidraza carbonică, ceea ce explică alcalinizarea urinii produsă de aceste doze
(tiazidele au apărut ca urmare a eforturilor de a dezvolta inhibitoare ale anhidrazei
carbonice cu mare potenţă diuretică). Tiazidele diferă între ele din punct de vedere al
potenţei şi al duratei efectului, dar nu diferă din punct de vedere al intensităţii de acţiune. O
doză obişnuită de tiazide administrată pe cale orală, la un bolnav hidratat normal, poate
creşte de 3 ori volumul urinar şi cantitatea ionilor de sodiu şi clor eliminaţi prin urină.
Efectul medicamentului începe la 1-2 ore de la administrare şi se menţine 8-12 ore în
funcţie de preparat, uneori chiar 24 de ore. Efectul diuretic al tiazidelor scade foarte mult
în condiţii de insuficienţă renală apreciindu-se că dispare la un clearance al creatininei
endogene mai mic de 30 ml/min., posibil prin scăderea filtrării glomerulare, iar insuficienţa
renală se poate chiar agrava.
Efectul moderat şi instalat relativ lent face ca tiazidele să nu poată fi utilizate ca
tratament de urgenţă. În administrare cronică însă, ele sunt medicamente utile în
tratamentul edemelor cardiace, renale, sau hepatice, al insuficienţei cardiace sau al
hipertensiunii arteriale cronice, situaţii în care intervin practic asemănător diureticelor de
ansă. În insuficienţa cardiacă şi, mai ales în hipertensiunea arterială, are probabil
importanţă şi faptul că tiazidele prezintă un efect vasodilatator musculotrop. Acest efect
vasodilatator pare să fie un efect de clasă al tiazidelor dar este foarte variabil de la o tiazidă
la alta în raport cu efectul diuretic. Pentru hidroclorotiazidă este considerat slab la dozele
diuretice, pe când pentru diazoxid este extrem de intens la doze la care efectul diuretic
practic nu se manifestă. În afara acestor indicaţii tipice pentru un diuretic, tiazidele pot fi
utile şi pentru alte indicaţii particulare. Scăderea eliminării urinare a calciului permite
utilizarea tiazidelor pentru profilaxia calculozei renale calcice recurente. Faptul că inhibă
procesul de diluare a urinii şi determină eliminarea unei urini hiperosmolare, permite
utilizarea acestor diuretice ca adjuvanţi în tratamentul diabetului insipid.
La fel cu diureticele de ansă şi tiazidele pot produce fenomene de hipopotasemie,
însă, de obicei, acestea apar mai rar şi sunt de intensitate mai slabă. În ceea ce priveşte
homeostazia calciului, aceasta este influenţată de tiazide invers decât în cazul diureticelor
de ansă. Tiazidele pot creşte calcemia. Scăderea tensiunii anteriale produsă de tiazide se
instalează întotdeauna lent, în general în 2-4 săptămâni de tratament, probabil, în primul
rând, ca urmare a spolierii organismului în sodiu, astfel încât, spre deosebire de diureticele
de ansă, tiazidele nu produc fenomene de hipovolemie cu hipotensiune arterială acută şi
stări de leşin sau de neputere. În schimb, tiazidele pot creşte uricemia, agravând starea
bolnavilor cu gută, pot creşte glicemia, agravând starea bolnavilor diabetici, şi, după cum
s-a arătat mai sus, nu sunt eficace la bolnavii cu insuficienţă renală şi pot chiar să agraveze
insuficienţa renală.
În general, tiazidele sunt considerate mai bine suportate decât diureticele de ansă,
astfel încât sunt considerate diureticele de primă alegere pentru tratamentul edemelor,
insuficienţei cardiace şi hipertensiunii arteriale comparativ cu diureticele de ansă (în
tratamentul diabetului insipid şi calculozei renale calcice recurente, comparaţia tiazidelor
cu diureticele de ansă nu îşi are rostul). De regulă, se apelează la diuretice de ansă numai în
urgenţe (criză hipertensivă, edem pulmonar acut), dacă tiazidele s-au dovedit
nesatisfăcătoare prin severitatea bolii, sau dacă bolnavul prezintă contraindicaţii pentru
tiazide (gută, diabet zaharat, insuficienţă renală). În caz de eficacitate necorespunzătoare
există şi posibilitatea asocierii diureticelor tiazidice cu diuretice de ansă. Efectul asocierii
lor este probabil cel puţin aditiv, cele două grupe de medicamente inhibând cele două
mecanisme simport de reabsorbţie a sării fără apă, mecanismul de reabsorbţie a grupelor de
4 ioni – Na+K+/2Cl- la nivelul ansei Henle ascendente – în cazul diureticelor de ansă şi
mecanismul de reabsorbţie a grupelor de 2 ioni – Na+/Cl- la nivelul tubului contort distal –
în cazul tiazidelor. La fel ca în cazul diureticelor de ansă, efectul diureticelor tiazidice
poate să scadă în timp prin apariţia fenomenelor de hiperaldosteronism secundar. În aceste
condiţii, asocierea tiazidelor cu diuretice antialdosteronice poate creşte semnificativ efectul
diuretic. Apare, de asemenea, logică şi tripla asociere de medicamente diuretice – tiazide,
diuretice de ansă, diuretice antialdosteronice.
Una din cele mai utilizate tiazide este hidroclorotiazida (nefrix) care are ca unitate
de doză 25 mg, efectul începe după o oră de la administrare, este maxim după 2-4 ore şi se
menţine 8-12 ore. O altă tiazidă relativ frecvent folosită este butizida care are ca unitate de
doză 5 mg, având deci potenţă mai mare, restul parametrilor fiind aceiaşi ca în cazul
hidroclorotiazidei. Ciclotiazida şi politiazida au un efect prelungit în jur de 24 de ore.
 Există şi o serie de medicamente diuretice a căror structură chimică nu este
tiazidică, dar care au toate proprietăţile diuretice ale tiazidelor, inclusiv mecanismul de
acţiune. Aceste medicamente sunt numite uneori false tiazide, alteori sunt considerate
diuretice de tip tiazidic, iar alteori sunt numite pur şi simplu tiazide, deşi au altă structură
chimică. Principala lor diferenţă farmacologică faţă de tiazidele adevărate este durata lungă
a efectului diuretic la care se adaugă, uneori, un efect vasodilatator mai intens decât al
tiazidelor utilizate ca diuretice. Astfel sunt clortalidona, clopamida, indapamida ş.a., a
căror durată de acţiune este mai lungă de 24 de ore. Aceste medicamente sunt considerate
de preferat în tratamentul de fond al hipertensiunii arteriale atât prin durata lungă a
efectului cât şi prin intensitatea efectului vasodilatator. Pentru indapamidă se consideră,
spre exemplu, că la dozele obişnuite (2,5 mg) acţionează în hipertensiunea arterială, în
principal, prin vasodilataţie şi numai la doze mai mari, impuse de evoluţia bolii, se adaugă
un efect diuretic tipic tiazidic, la efectul vasodilatator.

48.7. Diureticele antialdosteronice

Diureticele antialdosteronice cuprind un grup de medicamente care inhibă

reabsorbţia ionilor de sodiu prin schimb cu ionii de potasiu sau hidrogen, la nivelul tubului
contort distal şi tubului colector. Ele au un efect diuretic slab, care se instalează cu o
latenţă foarte mare şi persistă pe o perioadă foarte lungă de timp. Urina eliminată sub
efectul acestor medicamente este bogată în sodiu şi clor, dar săracă în potasiu, iar pH-ul
urinar este alcalin. Efectul diuretic este slab, se instalează cu o latenţă de 3-4 zile şi persistă
2-3 zile. Intensitatea efectului diuretic al acestor medicamente creşte însă semnificativ în
cazul creşterii cantităţii de aldosteron din organism.
Unele din aceste diuretice blochează receptorii pentru aldosteron, acţionând ca
antagonişti competitivi ai aldosteronului căruia îi inhibă în acest fel activitatea. Ele nu au
efect în lipsa aldosteronului, dar efectul lor creşte foarte mult cu creşterea cantităţii de
aldosteron din organism. Astfel este spironolactona. Alte diuretice din acest grup, cum sunt
triamterenul şi amiloridul, au efect invers aldosteronului. Triamterenul şi amiloridul
blochează canalele de sodiu amilorid sensibile de la nivelul tubului contort distal şi tubului
colector ceea ce scade atât reabsorbţia tubulară a sodiului, cât şi eliminarea potenţial-
dependentă a ionilor de potasiu şi hidrogen. Efectul lor este slab în mod obişnuit, este
prezent şi în lipsa aldosteronului, dar creşte mult cu creşterea cantităţii de aldosteron din
organism. Există autori care consideră că numai diureticele care blochează receptorii
pentru aldosteron sunt diuretice antialdosteronice, triamterenul şi amiloridul fiind
considerate ca făcând parte dintr-o altă grupă de diuretice numite blocante ale canalelor de
sodiu amilorid sensibile, precum există alţi autori care consideră că toate aceste diuretice
trebuie considerate ca făcând parte din aceeaşi grupă de diuretice numită însă diuretice care
economisesc potasiul, nu diuretice antialdosteronice. Noi am preferat denumirea clasică a
acestei grupe de diuretice.
Diureticele antialdosteronice se utilizează în cazul stărilor de hiperaldosteronism. În
hiperaldosteronismul primar (boala Conn) se utilizează în monoterapie şi se preferă
spironolactona. Hiperaldosteronismul secundar poate fi datorat unor anumite boli, cum ar
fi ciroza hepatică sau sindromul nefrotic, sau poate fi dezvoltat de administrarea de
diuretice de ansă sau de diuretice tiazidice. În această situaţie, de obicei diureticele
antialdosteronice se asociază diureticelor tiazidice, dar mai ales diureticelor de ansă, în
special furosemidului.
Principala reacţie adversă produsă de diureticele antialdosteronice este
hiperpotasemia. Este mai frecventă dacă aceste diuretice se asociază între ele sau se
asociază cu administrarea de clorură de potasiu.
Cel mai folosit diuretic antialdosteronic este spironolactona care se administrează
pe cale orală în doze de 10-50 mg pe zi de obicei repartizate în 1-4 prize. În afară de riscul
de hiperpotasemie medicamentul poate produce rar ginecomastie şi impotenţă sexuală la
bărbaţi, sau tulburări menstruale la femei. Eplerenona etse un alt blocant al receptorilor
pentru aldosteron care pare să fie mult mai selectiv pentru receptorii aldosteronici decât
spironolactona astfel încât nu produce tulburările sexuale descrise. Canrenoatul de
potasiu poate fi considerat o formă injectabilă de spironolactonă având exact aceleaşi
proprietăţi cu aceasta. Triamterenul şi amiloridul se comportă similar spironolactonei
având aceleaşi indicaţii cu aceasta.

48.8. Diureticele inhibitoare ale anhidrazei carbonice

Principalul diuretic inhibitor al anhidrazei carbonice este acetazolamida. Inhibând

anhidraza carbonică, acetazolamida scade reabsorbţia ionilor bicarbonat în tubul contort
proximal şi excreţia ionilor de hidrogen în tubul contort distal. Efectul diuretic este slab,
deoarece importanţa acestor schimburi este redusă din punct de vedere cantitativ iar efectul
medicamentului la nivelul tubului contort proximal este contracarat prin activitatea foarte
intensă de la nivelul porţiunii îngroşate a ansei Henle ascendente, dar creşte pH-ul urinar,
urina devenind alcalină.
Acetazolamida se utilizează puţin ca diuretic. Este utilă în situaţii selecţionate în
care este nevoie de alcalinizarea urinii, poate fi utilă în criza acută de glaucom şi uneori ca
antiepileptic.

48.9. Diureticele osmotice

Diureticele osmotice sunt substanţe coloid-osmotice care nu traversează pereţii

capilarelor sanguine în general (sunt reţinute în patul vascular) dar filtrează glomerular, nu
se reabsorb tubular şi se elimină ca atare prin urină împreună cu echivalentul osmotic de
apă. Efectul începe să devină foarte intens pe parcursul tubului contort proximal, segment
al nefronului pe parcursul căruia are loc o reabsorbţie intensă izoosmotică a sării şi apei
fără să aibă loc şi o reabsorbţie a manitolului filtrat glomerular, dar probabil se exercită şi
la nivelul porţiunii intramedulare a tubului colector unde micşorează diferenţa de presiune
coloid-osmotică între lumenul tubului colector şi medulara renală.
 Cel mai important medicament din această grupă este manitolul. Administrat în
perfuzie intravenoasă el este reţinut în patul vascular unde, prin creşterea presiunii coloid-
osmotice a sângelui, extrage apa din ţesuturi fiind deosebit de util în reducerea unor edeme
de mare importanţă, cum ar fi edemul cerebral, sau în reducerea presiunii intraoculare în
criza de glaucom acut. Medicamentul filtrează glomerular şi reţine echivalentul osmotic de
apă în intreg tubul renal. Aceasta permite menţinerea funcţionalităţii nefronilor în stadii
avansate de insuficienţă renală acută. Prin acest mecanism manitolul împiedică evoluţia
nefavorabilă a bolnavilor cu insuficienţă renală acută. Totuşi, în caz de insuficienţă renală,
medicamentul se elimină puţin prin rinichi, rămânând în patul vascular împreună cu
echivalentul osmotic de apă ceea ce creşte semnificativ volemia, putând fi cauză de
hipertensiune arterială, decompensarea unei insuficienţe cardiace, chiar edem pulmonar
acut. Se administrează de obicei la bolnavii cu edem cerebral, criză acută de glaucom, şi
necesită foarte multă prudenţă la bolnavii hipertensivi şi la cei cu insuficienţă cardiacă pe
care o poate decompensa, inclusiv până la declanşarea unui edem pulmonar acut. La
bolnavii cu insuficienţă renală acută previne agravarea bolii, dar necesită multă prudenţă
prin riscul crescut de hipertensiune arterială, decompensarea unei insuficienţe cardiace,
chiar declanşarea unui edem pulmonar acut.
În afară de manitol se mai pot utiliza şi alte diuretice osmotice cum ar fi ureea sau
izosorbidul care au avantajul că se pot administra pe cale orală, dar efectul lor este mai
lent şi de intensitate mai mică.

48.10. Alte diuretice

Progresele ştiinţifice din ultima vreme au permis apariţa şi a altor diuretice al căror
rol în terapie începe a se contura. Ele sunt substanţe care interferă unele mecanisme de
reglare funcţională a rinichiului.
Blocantele receptorilor adenozinici de tip A1 sunt substanţe care împiedică
scăderea filtrării glomerulare declanşată de creşterea concentraţiei sodiului în lumenul
porţiunii terminale a ansei Henle ascendente. Cafeina şi teofilina sunt medicamente vechi,
care blochează slab receptorii adenozinici şi despre care se ştie, de multă vreme, că au un
slab efect diuretic. Un puternic blocant al receptorilor adenozinici de tip A1, rolofilina, nu
a putut fi autorizat ca medicament diuretic din cauza unor importante reacţii adverse
nervos centrale. Alte substanţe din această categorie sunt însă în studiu.
Reproducerea prin tehnica ADN-ului recombinant a peptidelor natriuretice
reprezintă o a doua cale importantă de producere a noi medicamente diuretice. Au fost deja
autorizate ca medicamente în diverse ţări ale lumii reproducerea ANP numită carperitidă,
reproducerea BNP numită nesiritidă, reproducerea urodilatinei numită ularitidă. Studiile
clinice arată că sunt medicamente interesante în anumite forme de insuficienţă cardiacă
acută.
În fine, blocantele receptorilor pentru vasopresină reprezintă o altă direcţie de
dezvoltare a medicamentelor diuretice care a generat deja medicamente autorizate. Aceste
medicamente determină o diureză apoasă (sunt aquaretice) şi, în acord cu studiile clinice
efectuate, par să fie eficace în fenomene de hiponatremie, mai ales dacă sunt asociate şi cu
fenomene de hiperhidratare (fenomene care până acum nu puteau fi tratate decât printr-un
regim sever de restricţie a ingestiei de apă). Tolvaptanul este un medicament de
administrare orală care blochează cu selectivitate receptorii vasopresinergici de tip V2 ceea
ce face să fie foarte bine suportat, neacţionând practic decât la nivelul porţiunii
intramedulare a tubului colector. Fiind un medicament de administrare orală poate fi
utilizat pe termen lung în tratament ambulator. Conivaptanul este un medicament care
blochează atât receptorii vasopresinergici de tip V2 cât şi receptorii vasopresinergici de tip
V1a. Blocarea receptorilor V1a, cu producerea de vasodilataţie, pare să facă din conivaptan
un medicament foarte interesant la bolnavii cu hiperhidratare, hiponatremie şi insuficienţă
cardiacă. Din păcate este un medicament de administrare intravenoasă care, din acest
motiv, nu poate fi utilizat în tratament ambulator. Alte medicamente de acelaşi tip, numite
vaptani sunt în studiu.