Ministerul Sanatatii - MS Ordinul nr. 487/2020 pentru aprobarea protocolului de tratament al infectiei cu virusul SARS-Cov-2 In vigoare dela 24 marte 2020 Publicat in Monitorul Oficial, Partea | nr. 242 din 24 mattie 2020. Forma aplicabild la 26 martie 2020. Vazand Referatul de aprobare al Directiei generale de asistenti medical si snatate public’ din cadrul Ministerului Sanéitatiinr. VSC 3.987 din 23.03.2020, avand in vedere prevederile art. 16 alin. (1) lt. g) din Legea nr. 95/2006 privind reforma in domeniul sana republicata, cu modificarile si completarile ulterioare, {inand cont de prevederile Decretului nr. 195/2020 privind instituirea star de urgenta pe teritoriul Romaniei, {in temeiul prevederilor art. 7 alin. (4) din Hotdrarea Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea sifuncfionarea Ministerului Sanéitati, cu modificarrle si completérile ulterioare, ministrul séindtzitii emite urméitorul ordin: Art. 1. - Se aproba Protocolul de tratament al infectiei cu virusul SARS-Cov 2, prevazut in anexa. Art. 2.- Directiile de specialitate ale Ministerului Séi sanitare publice si private, precum si personalul medical implicat in furnizarea de servicii medicale din specialitaitle implicate vor duce la indeplinire prevederile prezentului odin Art, 3. - Anexa face parte integranta din prezentul ordin. Art, 4, - Prezentul ordin se publica in Monitorul Oficial al Romaniei, Partea | . Ministrul santa Horatiu Moldovan, secrotar do stat Bucuresti, 23 martie 2020, Nr. 487, ANEXA PROTOCOL de tratament al infectiel cu virusul SARS-Cov-2 La ora actual nu sunt medicamente aprobate pentru tratamentul infecfiei COVID-19. Medicamentele propuse jn acest protocol se bazeazi pe experienta epidemiei de SARS din 2003, MERS din 2012 si pe datele acumulate pana acum din epidemia SARS-Cov2. Evidente mediicale internationale ‘Wang si colegii sai (Wang et al., 2020) au evaluat in vitro cinci medicamente aprobate de FDA si doua antivirale ou spectru larg impotriva SARS-CoV-2. Una dintre concluzille lor a fost c& “clorochina medicament antimalaric, utilizat si in bolile reumnatice, cu efecte imunologice, este extrem de eficienta in controlul infectiei cu 2019-nCoV in vitro" $i c& “datele de siguran\& sugereaza ca ar trebui evaluata la pacien{ii umani care suferé de boala cu noul coronavirus", intr-un studiu recent (Gao gi colab., 2020) se indica faptul a, "potrivit datelor actuale", “rezultate de la peste 100 de pacienti au demonstrat c& fosfatul de clorochind este superior placebo in inhibarea exacerbarii pneumoniei, ameliorarea modificarilor imagistice pulmonare, promovand o reducere a muttiplicari virusului si scurtarea evolutiei boli". Xueting Yao impreund cu colegii a descoperit ca hidroxiclorochina este mai puternica decat clorochina, inhiband SARS-CoV-2 in vitro. Hidroxiclorochina este un Tiparit de Theodor Simion la 26 03 2020, Document Leges - Copyright © 2020 Indaco Systems, 16analog al clorochininei cate are mai pufine interactiuni medicament- medicament. Mecanismul molecular de ac{iune al clorochinei gi hidroxiclorochinei nu a fost complet elucidat, Rezultatele sludillor anterioare au sugerat ‘8 clorochina gi hidroxiclorochina pot inhiba coronavirusul printr-o serie de etape. in primul rand, medicamentele pot modifica pH-ul de la suprafata membranei celulare gi astfel inhib fuziunea virusului ou membrana celulara. De asemenea, pot inhiba replicatea acidului nucleic, glicozilarea proteinelor virale, asamblarea virusului, transportul de noi particule de virus, eliberarea virusului gi alte procese pentru obtinerea efectelor antivirale. Lopinavirul este un inhibitor de proteazéi utilizat pentru a trata infectia cu HIV, asociat cu ritonavir ca booster. Lopinavir si/sau lo au activitate anticoronavirus in vitro. in tratamentul sindromului respirator acut sever (SARS), cercetitorii din Hong Kong au descoperit ca, in comparatie cu ribavirina singura, pacienti tratati ou lopinavirirtonavir si ribavirina au avut un risc mai mic de suferint& respiratorie acuta (ARDS) sau deces. in timpul epidemiei din Wuhan utiizarea lopinaviriritonavir a ardtat efect favorabil daca este utilizat precoce, iar Jin sicolab. il recomanda ca terapie antivirala in faza inifial& a boli Remdesivir poate fi cel mai bun medicament antiviral pentru tratamentul 2019-nCoV. Experimente pe animale au aratat of, in comparatie cu grupul de control, remdesivir poate reduce efectiv titrul virusului la soareci infectati cu (MERS)-CoV, imbunatateste deteriorarea fesutului pulmonar si are efect mai bun decat cel al grupului tratat cu lopinavir/itonavir combinat cu interferon-B. Medicamentul a finalizat faza Ill clinic& pentru tratamentul infectiei cu virusul Ebola si exist date relativ complete de farmacocineticd si siguranté pentru corpul uman. Cu toate acestea, eficacitatea si siguranta remdesivir la pacientii cu 2019- nCoV trebuie sé fie ica. In plus, remdesivir reduce eliminarea virusului la 2 zile de javirlritonay confirmaté in continuare de cercetarea administrare, Inhibitorii de neuraminidaza, oseltamivir, peramivir si zanamivir, nu se justific’ pentru tratamentul COVID-19, deoarece acest virus nu are neuraminidaza; se recomanda asocierea de oseltamivir la pacientul cu COVID-19 pana la excluderea diagnosticului de gripa prin test de amplificare genica sau atat cat este necesar pentru tratamentul unei infecffi concomitente cu un virus gripal. Tocilizumabul poate fi folosit la un subgrup de pacienti cu forme severe de COVID-19 la care exista 0 activare excesiva a inflamatiei. Identificarea acestor pacien{i se poate face pe baza unor parametti cum ar fi cresterea hivelului feritinei, scaiderea numarului de trombocite, cregterea VSH; acestia sunt grupati in cadrul unui scor H (Mehta P et al.). Utiitatea administrarii de glucocorticoizi este discutabila. Datele obfinute la pacienti cu infectie cu SARS au fost analizate in cadrul mai multor studi: 25 de studii nu au furnizat rezultate concludente, iar in patru alte studii s-a constatat 0 agravare a evolutiei boli (Stockman et al). Administrarea de corticosteroizi se face la cazurile care au 0 alta indicafie de utilizare a acestora, cum ar fi oriza de astm bronsic, insuficienta suprarenaliana; legat de cazurile de COVID-19 se iau in discutie cu aprecierea raportului riso/beneficiu: cazurile de soc septic neresponsiv la amine vasopresoare si cazurile de detresd respiratorie aouté cu evolufie cétre fibrozé pulmonar, suficient de precoce, dar nu de la inceputul tratamentului Tratamentul simptomatic poate fi util in majoritatea cazurilor; existé 0 reticen{& privind utilizarea AINS tn tratamentul COVID-19 care a fost exprimata public pe scara larga in Franfa incepand din martie 2020, legata de inhibarea efectului benefic al inflamatiei in cazuri de COVID-19 cu severitate redusi-medie, Tratamentul antibiotic in prima perioada de evolutie a bolii la pacientul care nu este internat in terapie intensiva este rezervat cazurilor cu suprainfectie bacteriand demonstrat prin tuse cu expectoratie, procalcitonind crescuta de la inceput sau in crestere, proteina C reactiva in crestere, leucocitozéi cu neutrofilie, aspect radiologic de opacitaiti pulmonare alveolare, d-Dimer mai mare1 igiml. Riscul de suprainfecfii bacteriene este semnificativ mai mic decat la pacientii cu grip. Antibioticele recomandate in pneumonie sunt cele recomandate in pheumonia comunitaré: amoxicilina clavulanat + doxiciolina sau moxifloxacina (pentru gravide: ceftriaxond + Tiparit de Theodor Simion la 26 03 2020, Document Leges - Copyright © 2020 Indaco Systems, 26olaritromicina); durata de administrare nu va depasi 5-7 zile. Fluorochinolona ar fi de evitat la pacientfi cu tulburati cardiace de ritm sau de conducere, Apatitia pneumoniei asociate ventilafiei mecanice a fost raréi la pacientii cu COVID-19, chiar daca durata medie de ventilatie a fost de aproximativ trei saptiméni; intr-o analizé a 150 de cazuri ingrijte la Wuhan, suprainfeotia bacteriand a fost consemnata la 1% dintre cei care au supravieluit sila 16% dintre cei care au decedat. in cazul aparitiei unei pneumonii asociate ventilatiei mecanice se va utiliza o schema de tratament adaptata circulatiei microbiene din respectivul serviciu de terapie intensiva (Ruan et al.) ‘Tratamentul insuficienfei respiratorii se va face de ciitre un medic ATI sau cu supervizarea acestuia, Cazurile ou insuficient& respiratorie vor fi monitorizate cu ASTRUP de 2 oriz. © scadere a sat. O2 < 93% in aerul atmosferic la pacienti in repaus fara suferint& respiratorie anterioaré este otiteriu de boala severdi; de asemenea gi valorile procalcitoninei de peste 0,5 ng/ml la adult (Lippi G et al.) inhibitorilor ACE siisau a sartanilor din tratamentul pacientului diagnosticat cu COVID-19 daca ii primea anterior, grupul Societatea Europeana de Cardiologie - grupul pentru HTA a emis la 13 martio 2020 o recomandare de a fi mentinute in schemele de tratament. Scheme de tratament: Desi s-a discutat necesitatea inlocuiri Forma de boala Tratament Dezalzi Durata Reactii adverse recomandat tratamentului JAsimptomatic a lUsoarartaré pneumonie Paracetamol [5x 500 maizi_ fin functie de Hepatotoxicitate la Jstadiul precoce ambulator opi fevolutie [Jepasirea doze sia x10 [Juratel de 7-10 zile Jit simptomatice —|mg/kgeldoza lDoza standard lUscarasfara pneumonie — |LopinavirfRitonavier fax 400100 |7-10zile [piaree (40.9%), great Jstadiu! precoce (primete3_|(Kaletra} Irg/zi (2 x 2 thei) {40,9%), stomata fle de fa debutul clinic) opi 18,296), febra (13.6%), bxs007s = Is-7 zie fanemio (45, 0%), lsau Igri | eucopenie (40.0%). lSau ceicu factoride rise |Hidroxiclorechinat hiverbilicubinernie [2 x 400 mg/ziin lprima zi \(2« 2 th/z apo x 200 mgizi \2« 1 tbr2) Copit imaikgetzi in 2 lorze lUsoaravtar’ pneumonie — [Paracetarnol x500mgizi |infunciede —_ [Hepatotoxictate la stadiul precoce (peste opi levolutie [Jepasirea dozei sia 1 zile de la debutul clinic) [Simptomatice x10 |Juratei de 7-10 zile Inakkgeldoza Jboza standard IMedie JHidroxiclorochinat 2x 400 maiziin [5 zie [Tuburari de JPacient cu pneumonie fara {+ lprima zi Jtm/conducere Vezi Tiparit de Theodor Simion la 26 03 2020, Document Leges - Copyright © 2020 Indaco Systems, 36lsernne de severtate 2x2 tore), apoi |nteractiuni bx 200mgizi 0-14 zie |medicamentoase Liverpool lLopinavintRitonavire |(2 x 1 th/zi) [Se administresza cu [Copiulcu pneumonie _|(Se asociaz’ daca |Copii- 5 Jrancare sau Jnonsevers are tuse sau |lagnosticul este |mg/kgel in 2 Jou o cana de lapte. kiticuatide respratie+ — |stabiltin taza lprze hipnee Jorecoce,) f2 x 400/100 Ingi2i ‘opil- 2x 00/75 mgim2izi lSeveraiontica JHidroxictorochinat 2x 400 mgiziin [5-20 de zie | cetresa respiratorie acuta lprima zi, apoi2 x | contuzievcam’ [200 mgizi |Neota (072488436) - |- sepsis opii- 5 [10 zile [acces program MsoF lmg/kgetziin2 |1-4dozela _compasional dack I+ Remdesivirs prize [ntervalede _foacientul este ventilat Klopinaviriitonavir {200 mgizi in ziva minim 8 ore intre [mecanic Jdaca nu este 1, apoi 100 mg/zifete ldisponibip ‘opi sub 40 kg - mgfkgct2i in iat, apoi 2.5 Ing/kgerzi ls Tociizumab (2 pacienti cu mg/kge, maxim Jsindrom intamator {800 mg pertuzie lexcesive™" si Jendovenoasa disfunctie/distunctii lenta la edutt Ide organ} (12 marke la pl sub 30 kg) * De efectuat EKG zilnic pentru evaluare QT; contraindicafii: SD. QT > 500 msec, miastenia gravis, porfirie, patologie retiniana, epilepsie; analiza beneficiu-rise in cazul gravidelor ** Se inlocuieste lopinavirritonavir cu darunaviricobicistat in asocierile cu hidroxiclorochin& la pacientii cu probleme cardiace la risc de aritmii prin alungire de QT. ** Lopinavir/Ritonavir pana la obtinerea remdesivir (sau daca nu se poate obtine remdesivir). * Limfohistiocitoza hemofagocitar’. Grupe de risc: > 65 ani si/sau disfunctii de organ (pulmonaré, cardiaca, hepatica), DZ, coronaropatie, BPOC, HTA Durata de tratament este una orientativa, ea se poate prelungi sau scurta in raport cu evolutia pacientului, insa fara a se reduce sub cinci zile, cu conditia s nu apard efecte adverse severe. Monitorizarea pacientului se face clinic si biologic - biochimie zilnic la pacientul internat; repetarea imagisticii ia testelor biologice se face obligatoriu de urgent in caz de agravare clinica. Criterii de externare (ECDC, 10 martie 2020) - olinic: afebril, dupa ameliorarea celorlalte simptome (diminuarea marcaté - CDC; ameliorarea manifestarilor Tiparit de Theodor Simion la 26 03 2020, Document Leges - Copyright © 2020 Indaco Systems, 46respiratorii $i modifcatilor radiologice - China); ~ vitusologic: doud teste PCR SARS CoV? consecutive negative, pe probe recoltate la minimum 24 de ore intre ele din nazofaringe si/sau orofaringe: aceste probe se recolteaza la cel putin sapte zile de la primul test pozitiv ‘sidupa minimum trei zile de afebrilitate. Cazurile ugoare se pot externa rapid sau chiar ingriji la domiciliu, cu urmatoarele recomandari (ECDC, 10 martie 2020): minimum 14 zile de izotare cu monitorizarea starli de sanatate (direct sau telefonic) gi cu precaufi luate: camera individual’, purtarea mastii, mananca singur, igiena mainilor, nu iese din casa, pentru a proteja membri familie’ si comunitatea. Testarea prezenjei ARN viral in matetiile fecale nu este justificata pe baza datelor existente. Tiparit de Theodor Simion la 26 03 2020, Document Leges - Copyright © 2020 Indaco Systems, 56