2.

NOTIUNI DE RADIOBIOLOGIE

radiobiologia este studiul (atât calitativ cât și cantitativ) al ac țiunilor radia țiilor ionizante asupra
materiei vii. deoarece radiația poate duce direct la moartea celulelor, luarea în considerare a aspectelor
radiobiologice ale uciderii celulelor este esen țială în toate tipurile de radioterapie.

excitarea implică tranzitia unui electron legat la o stare de energie mai mare, dar f ăr ă ca electronul s ă
aibă suficientă energie pentru a părăsi atomul gazd ă. Odată cu ionizarea, electronul primește
suficientă energie pentru a fi scos din orbita sa și pentru a p ăr ăsi atomul gazd ă. radia țiile ionizante
(din care există mai multe tipuri) sunt astfel definite prin capacitatea lor de a induce acest proces de
ejecție a electronilor, iar iradierea materialului celular cu o astfel de radia ție d ă na ștere la producerea
unui flux de particule secundare energetice (electroni).Aceste particule secundare, energice și
nelegate, sunt capabile să migreze departe de locul producerii lor și, printr-o serie de interac țiuni cu
alți atomi și molecule, să renunțe la energia mediului înconjurător pe m ăsur ă ce o fac. Acest proces de
absorbție a energiei dă naștere la radicali și alte specii chimice și este rezultatul interac țiunilor chimice
care implică acelea care sunt adevărații cauzali ai daunelor cauzate de radia ții. Mecanismul prin care
energia este transferată de la radiația primar ă la țintele biologice este întotdeauna prin intermediul
electronilor secundari care sunt produși. expresia moartea celular ă în celule individuale afectate letal
apare mai târziu, de obicei în momentul în care celula urm ătoare încearc ă s ă intre în mitoz ă.

Tabel

TIPURI DE RAD IONIZ

În medicina nucleară există patru tipuri de radiații care joac ă un rol relevant în tumorile și efectele
țesutului normal: radiația gamma (γ), radiația beta ( β), particulele alfa ( α) și electronii Auger

RAD GAMMa

Gama radiațiilor este o radiație electromagnetic ă de energie înalt ă (de regul ă peste 25 keV) și este
produsă prin interacțiuni sub-particulare ale particulelor. radiațiile electromagnetice sunt adesea
considerate a fi alcătuite dintr-un flux de fascicule de particule asem ăn ătoare undelor (fotoni) care se
deplasează la viteza luminii și ale căror propriet ăți de interac țiune sunt guvernate în principal de
lungimea de undă asociată acestora. trecând prin orice tip de materie, un foton poate interac ționa una
sau mai multe ori sau niciodată. În fiecare interac țiune (care implic ă în mod normal un eveniment
fotoelectric, un eveniment compton sau un eveniment de producere a perechilor), se produc particule
secundare, de obicei electroni (care sunt ioniza ți direct) sau un alt foton de energie redus ă care poate
suferi alte interacțiuni. Electronii suferă multe evenimente ionizante relativ aproape de locul cre ării
lor și, prin urmare, contribuie în cea mai mare parte la doza absorbit ă local. Fotonii secundari care pot
fi creați transportă energie mai departe de locul de interac țiune ini țial și, în urma interac țiunilor
ulterioare producătoare de electroni, sunt responsabile de depunerea dozei care are loc în loca ții mai
îndepărtate de interacțiunea inițială.

RAD BETA

Radiația beta este electroni emis ca o consecință a dec ăderii radionuclidului β. Un proces de degradare
β poate apărea ori de câte ori există un exces relativ de neutroni ( β-) sau de protoni ( β+) Multi
radionuclizi prezintă decolorare β și, în toate cazurile, particulele emise urmeaz ă un spectru de
posibile energii în loc să fie emise cu o energie fix ă, discret ă. In general, energia β medie este de
aproximativ o treime din energia maximă. Cei mai multi radionuclizi emi țători, de asemenea, emit
fotoni γ ca o consecință a decăderii β inițiale, lăsând nucleul fiicei într-o stare excitat ă, metastabil ă.
Din moment ce particulele β sunt electroni, odată scoase din atomul gazd ă, ele se comport ă exact a șa
cum fac electronii creați în urma trecerii unei raze γ, renun țând la energia lor (de obicei de ordinul a
câteva sute kiloelectronvolți) către alți atomi și molecule printr- serie de coliziuni. Aproximativ 90%
din doza administrată la nivelul glandei tiroide prin 131I apare din componenta β. Pe de alt ă parte,
emisiile gamma contribuie mai mult la doza globală total ă.

PART ALFA

radiația alfa este emisă atunci când nuclidele grele, instabile sufer ă degradare. Particulele alfa constau
dintr-un nucleu de heliu (doi protoni combinați cu doi neutroni) emise în procesul de destr ămare
nucleară. Particulele α au aproximativ 7000 de ori mai mare decât masa unei particule β și de dou ă ori
încărcătura electronică și își dau energia într-un interval foarte scurt (<100 μm). Particulele alfa
posedă de obicei energii în domeniul megaelectronvolt și deoarece pierd aceast ă energie într-un
interval atât de scurt încât sunt foarte eficiente din punct de vedere biologic, adic ă posed ă un transfer
de energie liniar ridicat (leT, vezi secțiunea 2.6.3) și sunt asociate cu o eficacitate relativ biologica
relativ ridicata.

ELECTRONI AUGER

Radionuclizii care se descompun prin captură electronică sau conversie intern ă p ăr ăsesc atomul într-o
stare foarte excitată, cu un post vacant într-una din orbitele interioare electroniceAceast ă vacan ță este
umplută rapid fie printr-o tranziție fluorescent ă (radiografie caracteristic ă), fie prin tranzi ție non-
radiativă (auger), în care energia obținută prin tranziția electronic ă c ătre orbitalul mai profund este
folosită pentru a scoate un alt electron de la acela și atom. Electronii Auger sunt particule cu parcurs
foarte scurt, de energie redusă, care sunt adesea emise în cascade, o consecin ță a vacan ței atomice a
invelisurilor interioare care traversează prin atom către orbitalul cel mai îndep ărtat, ejectând electroni
suplimentari la fiecare pas. Radionuclizii care se descompun prin captare electronic ă și / sau conversie
internă pot prezenta un comportament asem ănător LET-ului apropiat (în limita a 2 nm) pân ă la locul
degradării.

EFECTE MOLEC ALE RAD

Acțiunea directă implică ionizarea sau excitarea (prin interac țiuni cu coulomb) a atomilor din ținta
biologică. Aceasta dă naștere unui lanț de evenimente care, în cele din urm ă, conduce la daunele
observabile (macroscopice). În celulele de mamifere în mod normal oxigenate, efectul direct
reprezintă aproximativ o treime din daunele cauzate de radia țiile cu LET sc ăzut, cum ar fi electronii și
fotonii.
Acțiunea indirectă implică efectele radiațiilor asupra atomilor sau a moleculelor care nu sunt p ăr ți
constitutive ale țintei biologice. Deoarece celulele exist ă într-un mediu apos bogat, majoritatea
acțiunilor indirecte implică ionizarea sau excitarea moleculelor de ap ă. Radicalii liberi crea ți ulterior
pot migra apoi și pot deteriora țintele biologice adiacente. Ac țiunea indirect ă este principala cauz ă a
afectării radiațiilor și, în celulele normoxice, reprezint ă aproximativ dou ă treimi din leziuni. Acțiunea
indirectă este predominantă cu radiația LET scăzut ă, de ex. X și γ, în timp ce ac țiunea direct ă
predomină cu radiații LET ridicate, de ex. α particule și neutroni

ROLUL OXIGENULUI

Efectele radiațiilor pot fi influențate de mai mul ți factori, în special prezen ța sau absen ța oxigenului.
Radicalii liberi (denotați printr-un punct situat în partea dreapt ă a simbolului atomic) produs ă ca
urmare a efectelor directe sau indirecte sunt foarte reactivi și încearc ă s ă interac ționeze cu alte
molecule care pot împărți sau dona electroni. Reac țiile omportante prin care oxigenul poate cre ște
daunele biologice sunt:

REACTII PG 54

Raportul de creștere a oxigenului (oer) este dat de doz ă în hipoxie (absen ța total ă a oxigenului)
împărțită la doza din aer necesară pentru a obține un efect biologic echivalent. Pentru radia țiile cu
LET scăzut, cum ar fi razele γ, OER are o valoare de ~ 3. Pentru radia țiile cu LET ridicat, cum ar fi
particulele α, OER scade la aproape 1,0

EFECTUL BYSTANDER

Efectele trecătorilor apar atunci când o celul ă care nu a fost traversat ă de o particul ă înc ărcat ă este
deteriorată ca urmare a interacțiunilor de radiație care apar în celulele vecine. O posibilă explicație
este aceea că celulele iradiate pot trimite un semnal de stres la celulele din apropiere, ceea ce poate
genera un răspuns, de ex. inițierea apoptozei, în acele celule. Relevan ța general ă a efectului
trecătorilor este în prezent dificil de măsurat. Este probabil cea mai important ă în considerentele
privind protecția împotriva radiațiilor care implică doze mici, deoarece amplific ă efectul global de
radiație în situațiile în care nu toate celulele dintr-un țesut sunt supuse particulelor transversale.

DISTRUGEREA ADN

Defectele ADN-ului sunt cauza principală a deceselor cauzate de radia ții. Expunerea la radia ții
produce o gamă largă de leziuni în ADN, cum ar fi pătrunderea unei singure fire (ssbs), pauzele duble
(dsbs), deteriorarea bazei, legăturile încrucișate cu proteine-ADN și leg ăturile transversale proteine-
proteine. Numărul de leziuni ale ADN-ului generat de iradiere este mare, îns ă exist ă o serie de
mecanisme de reparare a ADN-ului. Ca urmare, procentul de leziuni care cauzeaz ă moartea celulelor
este foarte mic. Numărul de leziuni induse în ADN-ul unei celule cu o doz ă de 1-2 Gy sunt
aproximativ: daune de bază:> 1000; ssbs: ~ 1000; dsbs: ~ 40. Dsbs joac ă un rol critic în uciderea
celulelor, carcinogeneza și efectele ereditare.

CONCEPTUL DE MOARTE CELULARA

Dozele de radiații de ordinul mai multor grași pot duce la pierderea celulelor.

Apoptoza sau moartea celulară programată pot apărea în mod natural sau rezult ă din insultarea
mediului celular. Apoptoza apare în anumite tipuri de celule dup ă doze mici de iradiere, de ex.
limfocitele, celulele seroase ale glandelor salivare și anumite celule din zona celulelor stem din
testicule și cripte intestinale.
Necroza este o formă de moarte celulară asociat ă cu pierderea activit ății membranei celulare. Necroza
celulară apare în general după doze mari de radiații. Moartea celulelor este un rezultat al catastrofei
mitotice (celulele încearcă să se împartă fără o repara ție adecvat ă a deterior ării ADN) care poate
apărea în primele câteva diviziuni celulare dup ă iradiere și apare cu o frecven ță cresc ătoare dup ă
creșterea dozei.
Radiațiile ionizante pot duce, de asemenea, la senescență. Celulele senescente sunt active din punct de
vedere metabolic, dar au pierdut capacitatea de a diviza.

TRANS LINIAR DE ENERGIE

LET este o măsură a ratei liniare la care radia ția este absorbit ă în mediul absorbant de particule
secundare și este definită de comisia internațională privind unit ățile de radiație și m ăsur ători (icru) ca
fiind coeficientul dE / dl, unde dE este energia medie distribuit local pe mediu printr-o particul ă
încărcată de energie specificată în traversarea unei distan țe dl. Unitatea folosit ă de obicei pentru leT
este kiloelectronvolt pe micrometru

DET EFICACITATII BIOLOGICE RELATIVISTE

RBE a radiației cu LET ridicat este definit ă ca raportul dintre dozele izoeffective de referin ță (LET
scăzut) și radiația cu LET ridicat.

FORMULA RBE PG 59

FORMULA RBE PG 60

modelul linear-quadratic de bază

Ecuația de bază care descrie forma curbelor de supravie țuire a celulelor prezentate în fig. 2.2 este
denumit modelul lQ, care are o origine biofizică. Supraviețuirea celulelor dup ă administrarea unei
doze acute d este dată.

FORMULA PG 63

Intercompararea cantitativă a diferitelor tipuri de tratament

FORMULA PG 64

În general, a / β este sistematic mai mare (5-20 Gy) pentru tumori decât pentru țesuturile normale (2-5
Gy) critice și cu răspuns tardiv și această diferență conferă conceptului BED o mare parte din
utilitatea sa practică.

Procese de recuperare celulară

Există trei tipuri de distrugere celulara datorata radiatiei:

(a) Leziuni letale în care ADN-ul celular este deteriorat ireversibil într-o asemenea m ăsur ă încât
celulele mor sau își pierd capacitatea proliferativ ă;
(b) Suferință subletală în care ADN parțial deteriorat este l ăsat cu o capacitate suficient ă pentru a se
restabili pe o perioadă de câteva ore, cu condi ția să nu se produc ă daune suplimentare în timpul
perioadei de reparații;

(c) Leziune potențial letală în care repararea a ceea ce ar fi în mod normal un eveniment letal este
posibilă prin manipularea mediului celular post-iradiere.

Clasificarea daunelor cauzate de radiații (timpurii sau tardive)

Celulele care sunt afectate în mod letal de radiații pot continua s ă func ționeze pentru o perioad ă de
timp după infectarea leziunii, doar moare atunci când încearc ă s ă se supun ă diviziunii celulare
ulterioare (mitoză). Efectele radiațiilor observate clinic în țesuturi sau organe întregi reflect ă daunele
provocate unui număr mare de celule constitutive și, astfel, apar pe o perioad ă de timp care este
guvernată în mare măsură de ratele de proliferare care stau la baza acestor celule. Astfel de efecte
observabile sunt clasificate ca fiind fie întârziate, fie devreme, în func ție de viteza la care se manifest ă
după iradiere. Efectele târzii apar luni sau ani după iradiere și apar în structuri care prolifereaz ă foarte
încet, de ex. rinichi. Efectele timpurii (sau acute) apar în zile, s ăpt ămâni sau luni de iradiere și sunt
asociate cu țesuturile epiteliale rapide proliferative, de ex. m ăduv ă osoas ă, mucoas ă, tract intestinal
etc.

Determinanți ai răspunsului tumoral

În medicina nucleară, determinanții primari ai eficacit ății tratamentului sunt:

— Specificitatea tumorală a purtătorului de radionuclizi.
— Omogenitatea absorbției purtătorului în cadrul tumorii vizate.
— Ribul intrinsec al radiației utilizate pentru terapie: aceasta este determinat ă în primul rând de natura
emisiilor de radionuclizi (de exemplu, particule α, particule β, raze de energie sc ăzut ă γ, electroni
Auger, etc.).
— Gama de particule, determinată de energiile lor.
— Doza totală eliberată.
— Răspunsul celulelor tumorale vizate la radiații. Aceasta se va determina prin propriet ăți
radiobiologice cum ar fi radiosensibilitatea celular ă și varia țiile sensibilit ății în ciclul celular, starea de
oxigen a celulelor (complet oxic, parțial oxic sau hipoxic), capacitatea celulelor de a se recupera de la
daunele de radiații subletale și gradul în care poate să apar ă o cre ștere tumoral ă (repopulare) în timpul
terapiei.

Indicele terapeutic al unui anumit tratament radiologic (adesea denumit în "publica ții mai vechi" ca
"raport terapeutic") este o măsură a deterior ării rezultante a tumorii fa ță de deteriorarea structurilor
normale critice.

Degradarea radiațiilor care rezultă din expunerea la radia ții poate fi clasificat ă ca fiind fie stochastic ă,
fie deterministică. Efectele toxice (de exemplu, leziunile ereditare, inducerea cancerului) sunt cele
pentru care probabilitatea apariției lor este dependent ă de doz ă, dar severitatea st ării rezultate nu este
legată de doza primită. Efectele deterministe (de exemplu, inducerea cataractei, sindroamele generale
de radiații, ablația măduvei osoase etc.) se manifest ă cu o severitate care este dependent ă de doz ă. În
general, efectele stochastice sunt predominant care trebuie considerate ca efecte secundare poten țiale
de la utilizările de diagnosticare ale radionuclizilor, de și pot ap ărea leziuni deterministe în cazul în
care embrionul sau fătul este iradiat. Pentru aplica țiile de terapie cu radionuclizi, preocup ările se
referă atât la efectele stochastice, cât și la cele deterministe.

CONSIDERAȚII RADIOBIOLOGICE SPECIALE ÎN TERAPIA RADIONUCLIDICA ȚINTĂ

Tumora radioterapia orientata este o abordare foarte promitatoare pentru tratamentul metastazelor larg
raspandite si a celulelor tumorale diseminate. Această tehnică își propune să furnizeze doze
terapeutice de iradiere în timp ce economisesc țesuturile normale prin vizarea unei structuri care este
abundentă în celulele tumorale, dar rară în țesuturile normale. Acest lucru poate fi realizat prin
utilizarea anticorpilor marcati cu radionuclizi terapeutici relevanti care actioneaza impotriva unei tinte
tumorale specifice.

Radioterapia externă cu fascicul extern implică iradierea controlat ă a unui volum țint ă atent delimitat.
Structurile normale adiacente tumorii vor primi probabil o doz ă, în unele cazuri o doz ă moderat ă, dar
volumele implicate sunt relativ mici. Restul corpului primește numai o doz ă minim ă, cea mai mare
parte rezultând din radiațiile împrăștiate în interiorul pacientului din volumul țint ă și dintr-o cantitate
mică de radiații de scurgere care emană din mașina de tratare în afara corpului.