PATOLOGIE CLINICĂ ȘI TERAPIE MEDICAMENTOASĂ

Cursul nr 4

Lector Univ. Dr. Larisa Săndulescu

Clinica Gastroenterologie
Universitatea de Medicină şi Farmacie
Craiova
 PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, Facultatea
de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
2

Planul cursului

Hepatite cronice virale

Hepatita medicamentoasă
Boala hepatică alcoolică
Boala ficatului gras nonalcoolic
 Dicționar medical

Hepatită cronică - Prezenţa inflamaţiei şi necrozei hepatice

timp de cel puţin 6 luni
Sindrom de citoliză hepatică – GPT, GOT
Sindrom de colestază – BT, FA, GGT
Ciroză hepatică –stadiul avansat al bolii hepatice caracterizat
prin prezența fibrozei și nodulilor de regenerare
Steatoză hepatică – depunerea grăsimilor în ficat
Steatohepatită – depunerea grăsimilor în ficat asociată cu
inflamație și posibil fibroză

PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 3

Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
HEPATITE CRONICE VIRALE

PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 4

Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
 Hepatite cronice virale
ANAMNEZA – FACTORI DE RISC

lucrari stomatologice
transfuzii de sânge
hemodializati cronic (20% HCVC)
autoinjectarea intravenoasă de droguri
transmiterea sexuală
transmiterea perinatală
manichiura, pedichiura, acupunctura

PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 5

Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
 Hepatite cronice virale
TABLOU CLINIC

DEBUT

debut insidios
astenie fizică
acuze dispeptice hepato-biliare (greaţă, gust amar, scăderea
apetitului)
jenă dureroasă în hipocondrul drept
episoade de icter determinate de puseele de citoliză sau colestază

acut după un episod de hepatită acută virală B sau C

PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 6

Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
 Hepatite cronice virale
TABLOU CLINIC

EXAMEN CLINIC

hepatomegalie cu consistenţă uşor crescută, suprafaţă netedă

şi margine inferioară rotunjită
splenomegalie
epistaxis
gingivoragii
eritroză palmară
steluţe vasculare în teritoriul VCS

PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 7

Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
 PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 8
Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
Hepatite cronice virale
TABLOU CLINIC

PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 9

Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
 HEPATITA CRONICĂ CU VIRUS C

PARACLINIC:
◼ atc anti HCV – arată infecția actuală sau in antecedente,
persistă după eradicare
◼ ARN-HCV= arată infecția actuală, nedetectabil după
eradicare

PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 10

Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
 HEPATITA CRONICĂ CU VIRUS C
Evoluție

PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 11

Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
 PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 12
Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
 2016

Tratamentul IFN-free al hepatitei

cronice virale C- o revoluție
terapeutică
❑ Combină diferite antivirale cu acțiune directa- DAA;
❑ Rata de eradicare - 85-99% (depinde de stadiul fibrozei);
❑ Obiectiv: eradicarea infecției cu VHC- obținerea RVS- ARN VHC
nedetectabil în sânge la 12-24 săptămâni de la oprirea terapiei
❑ Regimurile terapeutice actuale sunt dezvoltate țintit impotriva proteinelor
structurale ale VHC.

PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 13

Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
Clasificare

❑ inhibitori ai proteazei NS3/4A; “….previr’: Paritaprevir, Voxilaprevir;

❑ inhibitori ai complexului de replicare NS5A; ‘’….asvir’’: Ledipasvir,

Velpatasvir, Ritonavir, Ombitasvir, Elbasvir, Daclatasvir, Pibrentasvir

❑ inhibitori ai polimerazei virale NS5B; ‘’….buvir’’: Sofosbuvir, Dasabuvir;

PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 14

Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
 Tratamentul IFN-free al hepatitei cronice virale C

❑ In Ro din anul 2016

Viekirax
❑ Ciroza hepatică compensată Child Pugh A
(ombitasvir
❑ Genotipul 1
12,5 mg,
❑ Durata tratamentului: 8-12 saptamani fără ciroză;
paritaprevir 75
12 săptămâni –ciroză;
mg şi ritonavir
❑ Mod de administrare: Viekirax- 2 tablete -D
50 mg)
Exviera O tabletă x2/zi- D+S

+
Exviera
(dasabuvir
250 mg )

RVS: 99%
PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, EA: 15
Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
Cost:
 Tratamentul IFN-free al hepatitei cronice virala C

Zepatier
Zepatier
❑Aprobat de FDA în ianuarie 2016; in Ro din 2018 Elbasvir 50 mg
❑Genotipurile 1 și 4; +Grazoprevir
❑Contine: Elbasvir 50 mg +Grazoprevir 100 mg; 100 mg
❑Doză: 1 tableta/zi +/- alimente;
❑Durata tratamentului: 12-16 săptămâni;

PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 16

Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
 Tratamentul IFN-free al hepatitei cronice virale C

◼ HARVONI

❑ In Ro din 2017
❑ Doza: 1 cp/zi +/-alimente;
❑ Contraindicații: RGF< 30 (Sofosbuvir)
❑ Genotipurile 1,4,5,6;
❑ Ciroza hepatică decompensată (MELD<18-20): Harvoni-24 săptămâni
Harvoni +Ribavirina=12
săptamâni;

❑ Aprobat pentru populația pediatrică :varsta ≥ 12 ani, greutate≥ 35 kg, fără

ciroză sau cu ciroza compensată;

PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 17

Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
 TRATAMENTUL IFN-FREE AL HEPATITEI CRONICE VIRALE C

CONS
PROS
• Eficacitate remarcabila-Rate de
RVS: 90-100%
• Durată scurta: 12-24 saptamani
• Profil de siguranță superior Interacțiuni
• Simplitate în administrare medicamentoase
• Tolerabilitate și aderentă crescută numeroase!!!
la tratament
• Reactii adverse blande și rare(
fatigbilitate, cefalee, greata,
hiperbilirubinemie, prurit)
• Contraindicatii limitate: -inhibitori
de protează-ciroza decompensată
Sofosbuvir-insuficienta renală
stadiul 5 si 5, GFR< 29 PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 18
ML/MIN/1,73M2; Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
 Managamentul interacțiunilor medicamentoase

Problema principala în
managmentul pacienților tratați
cu DAAs. https://www.hep-druginteractions.org/checker
DAASs nu se asociază
concomitent cu:
•Antiretrovirale
•Rimfampicină
•Contraceptive tipetinil-estradiol
•Statine (Simvastatin, Atorvastatin,
Lovostatin)
•Amiodaronă
•Carbamazepină
•Sunătoare

PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 19

Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
Tratamentul hepatitei cronice virale C

◼ Ce urmează?
◼ In anul 2050 nu vom mai avea
pacienți cu hepatită/ciroză virală C

PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 20

Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
 Recapitulăm

◼ In hepatita virala C nu există vaccin dar

există tratament antiviral eficient

PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 21

Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
 HEPATITA CRONICĂ CU VIRUS B
PARACLINIC:

▪Atg HBs primul marker al infecţiei cu HBV,

➢ (+) în ser la 2 determinări în 6 luni indică boală clinic
manifestă sau stare de purtător cronic.

•Anti-HBs indică evoluţie favorabilă spre

vindecare/ imunizare prin vaccinare.

a)ADN VHB – prezența infecție virale B

➢ < 2000 UI, fără citoliză, fără inflamație, fără fibroză hepatică =
infecție cronică (control imun, purtător de VHB)
➢ > 2000 UI + citoliză + inflamație și fibroză hepatică = hepatită
cronică cu VHB

PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 22

Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
Istoria naturală are acum 5 faze

PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 23

Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
Tratamentul infecției cronice virale B
PROFILACTIC

PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 24

Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
Terapii aprobate pentru hepatita B in 2019

• Interferon (IFN) CURATIV

PegIFN alfa În stadiul de
hepatită cronică
• Analogi nucleoz(t)idici (NUCs) – 3 generatii
• 3rd Entecavir (Baraclude, Entecavir) – 2008
• 3rd Tenofovir disoproxil fumarate (Viread) – 2008

PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 25

Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
 Peg-Interferon α

Indicații:
❑prima linie de tratament la pacienții cu hepatita cronică Ag Hbe pozitivă și
AgHBe negativă;
❑ pacienți tineri, non-cirotici, cu nivel Alt redus, nivel redus de ADN VHB și
genotip favorabil;

Mecanism de acțiune:
❑Inihibă penetrarea virusului și decapsidarea;
❑Inhibă sinteza de ARNm viral;

❑Inhibă translația proteinelor virale și/sau asamblarea și eliberarea virusului;

Mod de administrare :180 micrograme subcutanat timp de 48 saptamani.

PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 26

Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
 Efecte adverse-PegIFN alfa

❑sindrom pseudogripal-apare la cateva ore după injectare: astenie, febră,

frisoane, transpirații, cefalee, mialgii, artralgii, greață, vomă, diaree; aceste
simptome tind să se reducă în timp, la menținerea sau prin reducerea dozelor;
❑neurotoxicitate: somnolență, confuzii, tulburări de comportament, de
memorie, depresie, anxietate, tulburări de somn și rar, convulsii;
❑mielosupresie: granulocitopenie, trombocitopenie;

❑mialgii, rush;

❑tiroidită autoimună;

❑mai rar-insuficientă cardiacă, insuficientă renală, fibroză pulmonară,

retinopatie, hepatotoxicitate, alopecie;
❑formare de anticorpi antiinteferon alfa-2a;

PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 27

Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
 Tratamentul cu NUCs
Recomandare terapuetica de prima linie

◼ Mecanism de acțiune: inhiba polimeraza VHB si prin urmarea inhiba

replicarea virala;

◼ Reprezentanți:
◼ 1. Entecavir
◼ Doza: 0,5 mg/zi in hepatita cronica si ciroza compensata
1 mg/zi in ciroza decompensata si la pacientii cu rezistență la lamivudina
2. TDF (Tenofovir dipivoxil fumarat)-300 mg;
3. TAF( Tenofovir alafenamide ):25 mg/zi

PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 28

Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
Tratamentul cu NUCs-
efecte adverse
◼ Reacții adverse: foarte rare
❑ ușoare: greată, cefalee, astenie, fatigabilitate, amețeli și mai rar,
insomnie, diaree, varsaturi;

❑ severe- rar intalnite: miopatie, nefrotoxicitate, reducerea densității

minerale osoase, neuropatie, pancreatită, steatoză hepatică, sindrom
Fanconi, lactacidoza;

❑ toxicitate tubulară renală, osteopenie, osteoporoză pot sa apara

la pacienții tratați cu TDF (tratament alternativ cu entecavir sau TAF-
prodrog al TDF, asociat cu un profil de siguranta superior în ceea ce
privește toxicitatea renală și osoasă).

PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 29

Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
 Recapitulăm

◼ In hepatita virala B există vaccin dar

tratamentul antiviral doar controlează
replicarea virală, fără să reușească
eradicarea

PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 30

Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
 HEPATITA CRONICĂ CU VIRUS D

PARACLINIC:
◼ anticorpi anti HDV în ser
◼ ARN VHD

PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 31

Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
Tratamentul actual al infectiei cronice
VHD

??
◼ Terapia bazată pe Interferon –singurul agent terapeutic
recomandat; mecanism de acțiune neelucidat, dar se pare
că se datorează activității imunomodulatoare;
◼ Peg-IFN-alpha

PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 32

Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
HEPATITA MEDICAMENTOASĂ

PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 33

Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
 HEPATITA INDUSĂ MEDICAMENTOS
◼ CLINIC:
– Anamneza evidenţiază consumul de medicamente hepatotoxice,
– Tabloul clinic similar cu cel al hepatitelor cronice virale/ hepatite
acute.
– Simptomatologia se poate remite complet după întreruperea
administrării medicamentului.

◼ PARACLINIC: sindrom de citoliză, colestază

◼ MEDICAMENTE:........................................................

PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 34

Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548162/

PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 35

Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
◼ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK
547852/?term=amoxicillin

PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 36

Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
 Tratamentul hepatitelor medicamentoase

1. s
◼STOP administrare medicament!!

◼Carbune activat-60-100 g soluție per os/pe sonda- scade absorbtia în

primele 14-16 ore;

◼Antidoturi (atunci când există)

❑ N-acetilcisteina-140 mg/kg corp-doză de încărcare, urmată de doza de 70
mg/kg/corp la fiecare 4 ore pentru urmatoarele 3 zile per os/iv (intoxicatia cu
acetaminofen);
❑ L-carnitina- doza de incărcare- 100 mg/kg corp, urmată de administrarea la fiecare 4
ore a 15 mg/kg corp (intoxicația cu acid valproic);
◼Pentru restul hepatitelor medicamentoase nu există tratament specific;

PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 37

Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
 Pagini de internet pentru verificarea
interacțiunilor medicamentoase

◼ sucul de grepfrut poate inhiba CYP 3A4

intestinal, responsabil de metabolizarea mai
multor medicamente
◼ Se verifica https://www.hep-
druginteractions.org/checker

PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, 38

Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV
PAtologie Clinică și Terapie Medicamentoasă, Facultatea de Farmacie, UMF CRaiova, anul IV

Pagini de internet pentru verificarea

interacțiunilor medicamentoase
https://www.drugs.com/drug-interactions/simvastatin.html

39
 40

Ficatul Gras Non Alcoolic

(NAFLD)
 41

DEFINIȚIE
• Spectru de afecțiuni caracterizat prin acumulare excesivă de grăsime în ficat
(acumularea excesivă de trigliceride în celulele hepatice (> 5-10% din hepatocite)

• În absența consumului semnificativ de alcool:

• Sub 3 unități de alcool (bărbați)
• Sub 2 unități de alcool/zi (femei)

• Mai multe tipuri de leziuni

• Steatoză non-alcoolică
• Steatohepatită non-alcoolică (NASH)
• Fibroză
• Ciroză
 42
PREVALENȚĂ
• Dificil de estimat
• Variații geografice și etnice (genetică, alimentație ......)
• Standardul de diagnostic (AST/ALT, US/alte tehnici imagistice, Histo ......)
• Grupe de risc (obezi, diabetici, hipertensivi.......)
• Subtip lezional (NASH, NAFLD)
 43
PREVALENȚ
Ă
• NAFLD-25% în populația generală
• 30%- Orientul Mijlociu, America
de Sud
• 9% în Africa

• 70-90% la diabetici, pacienți cu

obezitate morbidă
 44
PREVALENȚ
Ă

• Grupe cu risc crescut (sd metabolic)

• Steatoza= manifestarea hepatică a sd metabolic
• Frecvența steatohepatitei nonalcoolice este direct proporțională cu greutatea
corporală
• 3%- normponderali
• 19%- obezi
• 50%- obezitatea morbidă
• Ficatul gras nonalcoolic
• 50% la diabetici
• 50% la P cu TG crescute/ dislipidemie mixtă
 45
DIAGNOSTIC
BIOPSIA HEPATICĂ

•considerată investigația de referință pentru evidentierea steato-hepatitei

sau a fibrozei (GOLD STANDARD)
•Indicații?
•Cu ce ne ajută? Nu avem tratament eficient..
 46
TESTE BIOCHIMICE DIAGNOSTIC

•Modificări biochimice hepatice

• AST, ALT cu raport AST/ALT<1
•Uneori  GGT, FA

• Modificările caracteristice sdr metabolic (dislipidemie, hiperglicemie,

insulino-rezistență-HOMA-IR)
 47
DIAGNOSTIC

IMAGISTICA
• Evaluează steatoza / și fibroza
• Dificil de apreciat gradul inflamației
 48
IMAGISTICA
DIAGNOSTIC
Steatoza

Ultrasonografia

Elastografia impulsională (Fibroscan)

• Parametru de atenuare controlată

Computer Tomografia, RM
 49
Fibroza DIAGNOSTIC

Elastografia impulsională - Fibroscan

• Permite diferențierea gradului de fibroză hepatică
• Permite examinarea unei singure porțiuni a ficatului
datoriă poziției intercostale
 50
TRATAMENT

• Dietă mediteraneană (crește

sensibilitatea la IN)
• Scădere în greutate
• Fără fructoză
• Chirurgia bariatrică
 51

CONCLUZII

•Grup de afecțiuni cu prevalență în creștere

•Obezitate
•Dietă bogată în grășimi saturate, fructoză etc
•Asociate cu risc crescut de mortalitate cardiovasculară
•Cazuri ce evoluează spre ciroză, CHC
•Diagnostic: steatoză (US), fibroză (non-invaziv), inflamație
•Tratament controversat ca indicații, metode terapeutice
•Dieta, scăderea ponderală, exercițiile fizice
BOALA HEPATICĂ
ALCOOLICĂ
Definiție

❑ Ansamblul manifestărilor hepatice

morfopatologice, clinice şi paraclinice apărute
în relaţie cu consumul acut sau cronic de alcool
Cadru nosologic
Drogul cel mai utilizat în întreaga lume (avantaj: este
legal, este acceptat de societate)

Efecte benefice: tonic, sedativ, afrodisiac,

dezinfectant, antiflogisstic local, crește apetitul
Consumul de alcool
❑ Cantitatea
❑ Consum problematic= B- 3
portii; F- 2 porții
❑ Durata
❑ Sexul
❑ Factori nutriționali
❑ Factori genetici
Forme clinice
❑ Steatoza hepatică alcoolică
❑ Hepatita acută alcoolică
❑ de la leziuni minime, asociate adesea cu steatoza şi/ sau ciroza, până la
modificări severe de necroză hepatocitară şi fibroză
❑ Ciroza alcoolică
❑ micronodulară
Investigații paraclinice
Markeri direcți
 etanolul în aerul expirat
 Glucuronide etil în firul de păr
Markeri indirecți
 GGT
 GOT/GPT (indicele de Rittis)
 > 1 în formele ușoare și medii;
 >2 în HAA și CH
 Ig A
 Macrocitoza
 Anemie- efect toxic direct asupra măduvei, carențe
nutriționale multiple; HD repetate
Investigații paraclinice
Teste noninvazive pentru evaluarea fibrozei:
 Fibroscan
 Fibrotest
Steatoza alcoolică
❑ majoritatea = asimptomatici
❑ simptome de tip dispeptic (anorexia, greaţa, vărsăturile, durerile
epigastrice /HD)
❑ hepatomegalie fermă
❑ semne de etilism cronic: denutriţie, steluţe vasculare,
tumefacţie parotidiană, venectazii faciale, retracţie Dupuytren
❑ explorări biologice hepatice frecvent normale
❑ creşteri uşoare ale aminotransferazelor, GGT
❑ IgA serice crescute
Steatoza alcoolică
❑ Ecografia abdominală: hepatomegalie cu aspect steatozic, fară
semne de HTP
Steatoza alcoolică
❑Tratament
❑ Întreruperea consumului de alcool
❑ Motivarea
❑ Nutriție adecvată, aport vitaminic
❑ Hepatoprotectoare
Hepatita alcoolică
❑ inflamaţia acută hepatică indusă de consumul de alcool,
asociată cu necroza hepatocitară şi uneori fibroză.
❑ Tablou clinic variabil
❑ total asimptomatici
❑ tulburări dispeptice: anorexia, scădere ponderală, vărsături repetate,
dureri în HD
❑ forme severe cu semne de insuficienţă hepatocelulară, icter de tip mixt
hepatocelular, uneori colestatic
❑ Ascita tranzitorie prin hipoproteinemie şi HTPo
Ciroza alcoolică
❑ etapa finală de evoluţie a bolii hepatice alcoolice
❑ cea mai frecventă formă etiologică de ciroză în statele
dezvoltate
❑ histopatologic
❑ ciroză micronodulară
Ciroza alcoolică
❑ Tabloul clinic este cel comun cirozelor hepatice
❑ Splenomegalia mai puţin importantă comparativ cu formele virale de
boală.
❑ Manifestările hemoragice frecvente
❑ Tulburările endocrine sunt mai frecvente
❑ Explorările paraclinice pot fi în limite normale în ciroza
compensată.
❑ Evoluţia şi prognosticul cirozei alcoolice mai bune comparativ
cu ciroza hepatică virală, cu condiţia esenţială a respectării
abstinenţei
Tratament
Medical
 Echipă multidisciplinară (psihologi,
psihiatri, asistenți sociali)
 Abstinența- ușor de recomandat, ieftin,
raport cost eficiență extraordinar,
complianță redusă
 Tratament de inducere și menținere a
abstinenței: Disulfiram 250 mg seara (CI
în stadii avansate)
Transplantul hepatic
 Pe lista de așteptare-după 6 luni de
abstinență, în absența atingerii altor
organe, situație socioeconomică stabilă
Tratament
Profilaxia primară se adresează populației generale

Profilaxia secundară pentru bolnavii cu risc

 Chestionare
 Consiliere