NOŢIUNI INTRODUCTIVE DE FARMACOLOGIE

Editura Alma Mater

2005

I. INTRODUCERE . DEFINIŢII.

Medicamentul este obiectul de studiu a numeroase domenii, printre care:

farmacologia fundamentală, farmacologia clinică, ştiinţele farmaceutice, chimia
medicală, toxicologia, biotehnologia, farmacoepidemiologia, farmacogenetica,
farmacoeconomia.
Farmacologia este o disciplină biomedicală care studiază acţiunea
medicamentelor, elementelor şi substanţelor chimice, precum şi a unor toxice
asupra funcţiilor şi structurilor morfologice ale sistemelor biologice.
Medicamentul este un remediu care se administrează în scop profilactic,
curativ şi diagnostic. Medicamentele nu creează funcţii noi, ci acţionează asupra
celor existente. Efectele medicamentelor trebuie să fie utile organismului, iar
reacţiile adverse să fie minime.
Scopul farmacologiei constă în dezvoltarea şi aplicarea cât mai corectă a
terapiei medicamentoase, limitarea toxicităţii şi reacţiilor adverse la medicamente,
precum şi individualizarea tratamentului.
La baza terapiei medicamentoase stau două domenii: farmacologia
fundamentală şi farmacologia clinică. În cadrul acestor domenii sunt definite
subdomenii care nu pot fi strict delimitate, ci dimpotrivă prezintă numeroase
interferenţe. Aşadar, dintre subdomeniile farmacologiei fac parte: farmacologia
biochimică, farmacologia moleculară, farmacologia aparatelor şi sistemelor
biologice, psihofarmacologia, imunofarmacologia, chimioterapia. La rândul lor
subdomeniile cuprind mai multe ramuri, dintre care cele mai importante sunt:
farmacodinamia, farmacocinetica, farmacotoxicologia, farmacoterapia.
În continuare vor fi prezentate câteva definiţii şi aspecte referitoare la unele
domenii, subdomenii şi ramuri ale ştiinţelor farmacologice.

Farmacologia – termenul provine de la pharmakon – “leac” şi logos –

“studiu”. Farmacologia studiază originea, proprietăţile, compoziţia, acţiunea
terapeutică şi toxică a medicamentelor. Farmacologia are mai multe ramuri
(farmacodinamia, farmacocinetica, farmacotoxicologia, etc.)
Farmacodinamia - termenul provine de la pharmakon – “leac” şi dynamis
–“putere”. Farmacodinamia se ocupă cu studiul mecanismelor de acţiune ale
medicamentelor şi efectelor moleculare, biochimice, fiziologice ale acestora.

1
 Farmacocinetica – termenul provine de la pharmakon – “leac” şi kinetos –
“mişcare”. Farmacocinetica are ca obiectiv studiul absorbţiei, transportului,
repartiţiei (distribuţiei), biotrans-formării şi eliminării medicamentelor din
organism.
Farmacoterapia se ocupă cu stabilirea modului de utilizare a medicamentelor
în prevenirea şi tratarea bolilor. Farmacoterapia are rolul de a stabili indicaţiile,
contraindicaţiile, dozarea, precum şi interacţiunile medicamentoase.
Farmacotoxicologia studiază reacţiile adverse ale medicamentelor, precum şi
reacţiile organismului după expunerea la acţiunea unor substanţe chimice
(industriale, din mediu, etc.).
Farmacogenetica are ca obiectiv studiul influenţelor genetice asupra acţiunii
şi efectelor medicamentelor (de ex. reacţiile idiosincrazice).
Farmacogenomica (ramură a farmacogeneticii) studiază informaţia genetică,
ca punct de plecare în dezvoltarea terapiei cu medicamente. Farmacogenomica îşi
propune individualizarea tratamentului şi alegerea celei mai bune opţiuni
terapeutice, în funcţie de genotip.
Farmacoepidemiologia studiază efectele medicamentelor la nivel
populaţional (de ex. variaţiile efectelor medicamentelor între două grupuri
populaţionale, între indivizii din aceeaşi populaţie).
Farmacoeconomia are ca obiectiv studiul corelaţiilor între costurile şi
beneficiile terapiilor medicamentoase.
Farmacopeea – termenul provine de la pharmakon – “leac” şi poieo – “a
face”. Farmacopeea este un tratat cu date oficiale privind descrierea, formulele de
preparare, conservare şi utilizare ale medicamentelor.
Farmacognozia – termenul provine de la pharmakon – “leac” şi gnosis – “
cunoaştere”.
Farmacognozia se ocupă cu studiul medicamentelor de origine vegetală,
animală, minerală.

II. FARMACOCINETICA GENERALĂ

Farmacocinetica studiază parcursul unui medicament de la administrare până
la eliminarea din organism.

Transportul medicamentelor prin membranele celulare.

Transportul medicamentelor prin membranele celulare influenţează
numeroase procese farmacocinetice (absorbţia, distribuţia, excreţia).
Membranele sunt constituite din două straturi de fosfolipide. Moleculele sunt
aşezate perpendicular pe planul membranei (capătul polar fiind orientat spre cele
două suprafeţe). Proteinele globulare şi glicoproteinele (care sunt înglobate în
masa lipidică şi traversează membranele) pot servi ca transportori sau mărginesc
2
canale apoase. Membranele celulare pot constitui uneori bariere pentru unele
medicamente. Medicamentele pot traversa membranele prin mai multe procese:
1. Difuziune pasivă
2. Difuziune facilitată
3. Transport activ
4. Endocitoză

1. Difuziunea pasivă este procesul prin care un medicament străbate

membranele celulare, în sensul gradientului de concentraţie. Există două tipuri de
difuziune pasivă:
1.1. Difuziune simplă
1.2. Filtrare
1.1. Difuziunea simplă este procesul prin care un medicament străbate faza
lipidică membranară, proporţional cu gradientul de concentraţie. Difuzibilitatea
medicamentului prin membrane depinde de liposolubilitate şi de ionizarea
moleculelor.
Liposolubilitatea mare a unui medicament (caracteristica este stabilită prin
coeficientul de partiţie lipide/apă) îl face uşor difuzibil prin membranele lipidice.
Ionizarea moleculelor de medicament depinde de constanta de ionizare (pKa)
- proprie moleculei şi de pH-ul mediului în care se găseşte. Moleculele neionizate
difuzează uşor prin membrana lipidică, iar cele ionizate străbat membrana cu
dificultate (deoarece în jurul sarcinii electrice se aglomerează dipolii de apă).
Medicamentele sunt în general baze sau acizi slabi. Medicamentele slab acide
în mediul alcalin şi respectiv medicamentele slab bazice, în mediul acid trec în
formă ionizată, iar traversarea membranelor lipidice se reduce.
1.2. Filtrarea este procesul prin care medicamentele străbat porii
membranelor lipidice (porii umpluţi cu apă) sau porii din capilare. Prin porii
membranelor lipidice (Ø = 0,8 nm) pot trece doar moleculele hidrosolubile, cu
greutate moleculară mică, situaţie întâlnită rar pentru medicamente. Porii
capilarelor (Ø = 6-8 nm) pot fi străbătuţi şi de molecule cu greutate moleculară
mai mare. Legarea medicamentelor de proteine limitează trecerea prin porii
capilarelor.
2. Difuziunea facilitată este procesul prin care medicamentele străbat
membranele, în sensul gradientului de concentraţie, cu ajutorul unui transportor
(macromoleculă membranară). Caracteristicile acestui tip de transport sunt:
 transportul se face fără consum energetic
 capacitatea de transport este limitată (există un maxim de transport)
 transportorul fixează doar medicamente cu o configuraţie moleculară
specifică (prezintă specificitate sterică)

3
 3. Transportul activ este o modalitate de transport specializat prin care
medicamentele străbat membranele, în mod obişnuit împotriva gradientului de
concentraţie. Traversarea membranelor se face cu ajutorul unui transportor care
preia medicamentul de pe o parte a membranei şi îl cedează de partea cealaltă.
Caracteristicile acestui tip de transport sunt:
 transportul se face cu consum energetic
 capacitatea de transport este limitată (procesul este saturabil)
 transportul se face în condiţii de specificitate sterică
4. Endocitoza sau pinocitoza este o modalitate minoră de transport activ
pentru medicamente. Substanţa activă dizolvată este preluată de pe o parte a
membranei sub forma unei vezicule şi apoi cedată de cealaltă parte a membranei.

Absorbţia medicamentelor.
Absorbţia medicamentelor este definită ca trecerea medicamentului de la
locul administrării, în sânge. Absorbţia este importantă pentru toate căile de
administrare cu excepţia căii intravenoase. În cazul administrării intravenoase
medicamentele ajung direct în sânge, deci nu se absorb.
În continuare se vor enumera principalele căi de administrare ale
medicamentelor şi vor fi descrise elementele mai importante referitoare la
absorbţie. Medicamentele sunt administrate pe mai multe căi: orală, sublinguală,
rectală, injectabilă, prin inhalare, pe tegumente şi mucoase.

Administrarea orală (sau internă).

Calea internă este folosită cel mai frecvent pentru administrarea
medicamentelor. Absorbţia medicamentelor poate să înceapă la nivelul stomacului,
însă locul principal de absorbţie este intestinul. În mod obişnuit medicamentele
ajunse la nivelul mucoasei tubului digestiv sunt transportate prin difuziune simplă
şi difuziune facilitată. Din lumenul intestinal, medicamentele ajung în sânge
(sistemul port), apoi sunt transportate la nivelul ficatului, iar fracţiunea de
medicament care nu este metabolizată hepatic, ajunge în circulaţia generală, în
forma primară. De fapt, absorbţia medicamentului de la nivel digestiv până în
circulaţia generală trebuie să treacă de barierele enzimatice situate în lumenul
intestinal, peretele intestinal şi ficat. Aşadar, din doza de medicament administrată
pe cale orală (per os), doar o fracţiune ajunge în circulaţia generală, datorită
inactivării enzimatice la nivel intestinal şi metabolizării hepatice, la primul pasaj.
Factorii care influenţează absorbţia intestinală. Absorbţia digestivă a
medicamentelor depinde de mai mulţi factori, dintre care pot fi amintiţi: structura
şi proprietăţile fizico-chimice ale substanţei active (dimensiunile moleculelor,
liposolubilitatea, constanta de ionizare), forma farmaceutică, doză, motilitatea
stomacului şi intestinului, starea circulaţiei splanhnice, stări patologice asociate,

4
aportul concomitent de alimente, lichide şi alte medicamente. De exemplu,
medicamentele liposolubile şi neionizate se absorb bine de la nivel digestiv.
Creşterea motilităţii tubului digestiv poate scădea absorbţia digestivă a
medicamentelor. Alimentele pot întârzia sau favoriza absorbţia unor medicamente.
Medicamentele administrate concomitent îşi pot influenţa reciproc absorbţia prin
modificarea motilităţii intestinale sau ca urmare a unor interacţiuni fizico-chimice
(chelare, neutralizare).
Absorbţia digestivă a medicamentelor depinde practic, de doi parametri:
disponibilitatea farmaceutică şi biodisponibilitatea.
Disponibilitatea farmaceutică reprezintă cantitatea de substanţă activă
eliberată de o formă medicamentosă, care poate fi absorbită.
Biodisponibilitatea reprezintă cantitatea de medicament pe care o preia
organismul şi care ajunge în circulaţie în formă primară (nemetabolizată), fiind o
particularitate individuală.
Administrarea sublinguală.
Medicamentele care se administrează pe această cale se dizolvă în salivă şi se
absorb de la nivelul mucoasei sublinguale (bogat vascularizate). Astfel,
medicamentele trec direct în circulaţia sistemică, evitând bioinactivarea metabolică
la primul pasaj hepatic. Pe această cale se administrează doar medicamentele
liposolubile, care străbat uşor membranele, medicamente care la administrarea
orală ar fi degradate de sucul gastric şi cele care sunt metabolizate rapid la primul
pasaj hepatic. Efectul medicamentului după administrarea sublinguală apare rapid
(în câteva minute).
Administrarea rectală.
Calea rectală se utilizează fie pentru obţinerea efectelor sistemice, fie pentru
tratarea unor afecţiuni locale. Medicamentele care se absorb de la nivelul mucoasei
rectale ajung direct în circulaţia sangvină evitând pasajul hepatic. Această cale de
administrare se recomandă în cazul pacienţilor care prezintă vărsături, la pacienţii
care nu cooperează (de ex. pacienţi în comă) ori în cazul utilizării unor
medicamente iritante pentru mucoasa gastrică.
Administrarea injectabilă (parenterală).
Medicamentele administrate pe cale injectabilă se absorb rapid şi în general
complet (excepţie fac medicamentele care se administrează pe cale intravenoasă,
care ajung în sânge direct şi nu se absorb). Căile de administrare parenterală sunt:
intradermică (i.d.), intramusculară (i.m.), subcutanată (s.c.), intravenoasă (i.v.),
intraarterială, intrarahidiană, în cavităţi seroase. În afara acestor căi există şi alte
modalităţi de administrare injectabilă a medicamentelor, în cazuri de excepţie (de
ex.intracardiac).
Administrarea intradermică. Această cale de administrare se utilizează rar; se
poate utiliza în anumite cazuri, în scop diagnostic.

5
 Administrarea intramusculară şi subcutanată. Medicamentele administrate pe
aceste căi se dizolvă în lichidul extracelular, apoi trec în circulaţie. Capilarele
sangvine preiau din lichidul extracelular medicamentele cu molecule mici, iar
limfaticele pe cele cu molecule mari.
Absorbţia medicamentelor după injectarea pe aceste căi depinde de forma
medicamentoasă (soluţie apoasă, uleioasă, suspensie). În funcţie de utilizarea unei
anumite forme farmaceutice, disponibilitatea moleculelor active pentru absorbţie
este diferită. De exemplu, preparatele medicamentoase de depozit (sau retard)
eliberează substanţa activă în mod lent, acţiunea fiind prelungită.
Absorbţia medicamentelor după injectare i.m. şi s.c. depinde şi de circulaţia
locală. De exemplu, scăderea irigaţiei ţesuturilor cu sânge (în şoc) sau
administrarea de vasoconstric-toare determină reducerea absorbţiei
medicamentelor.
Administrarea intravenoasă. Calea intravenoasă reprezintă modalitatea cea
mai rapidă de obţinere a efectelor medicamentelor. Această cale se utilizează în
urgenţele medico-chirurgicale, dar şi în alte condiţii clinice (anestezie generală,
alimentaţie parenterală, etc.). Medicamentele ajung direct în sânge (inima dreaptă,
plămân, circulaţie sistemică), dozarea putându-se face cu exactitate. Injectarea în
bolus produce în mod brusc o concentraţie crescută a medicamentului în sânge.
Unul dintre dezavantajele administrării intravenoase în bolus îl reprezintă riscul
reacţiilor adverse şi toxice grave, datorită invaziei bruşte a medicamentelor.
Perfuzia evită vârfurile de concentraţie asigurând un nivel relativ constant al
medicamentului în sânge. Lipsa metabolizării sau excreţiei medicamentului
administrat prin perfuzie poate produce apariţia reacţiilor adverse sau toxice,
datorită acumulării acestuia în sânge şi ţesuturi.
Administrarea intraarterială. Calea intraarterială de administrare a
medicamentelor este rezervată unor proceduri diagnostice şi terapeutice în
radiologie, oncologie, hematologie.
Administrarea în cavităţi seroase (intraperitoneală, intrapleurală). Această
cale de administrare se utilizează rar. Înainte de injectarea medicamentelor se face
anestezie locală.
Administrarea intrarahidiană (intratecală). Medicamentele administrate în
spaţiul subarahnoidian difuzează în lichidul cefalorahidian. În acest mod se
realizează anestezia spinală (rahianestezia). Această cale poate fi utilizată uneori şi
pentru administrarea medicamentelor din alte clase (de ex. antibiotice, analgezice
opioide).
Administrarea inhalatorie.
Medicamentele administrate pe această cale ajung la nivelul arborelui traheo-
bronşic. Efectele obţinute sunt generale sau locale. Gazele şi lichidele volatile
inhalatorii străbat masiv bariera alveolo-capilară, absorbţia de la nivel alveolar în

6
sânge fiind rapidă. Ca urmare, se instalează un efect sistemic, aproape la fel de
rapid ca şi în cazul administrării intravenoase.
Soluţiile, suspensiile şi pulberile se pot administra pe cale inhalatorie sub
formă de aerosoli. Aerosolii sunt formaţi din particule de dimensiuni variabile
dispersate într-un gaz sau lichid volatil propulsor. Aerosolii se utilizează pentru
efectul local. Absorbţia redusă în sânge face ca efectele sistemice şi riscurile toxice
să fie mai scăzute.
Administrarea pe tegumente şi mucoase.
Această cale se utilizează pentru tratarea unor afecţiuni locale şi sistemice.
Penetrarea transtegumentară a medicamentelor şi absorbţia în sânge depinde de
suprafaţa de aplicare a medicamentelor, liposolubilitate, de patologia
dermatologică (leziuni, inflamaţii), precum şi de proceduri specifice (fricţiune,
pansament ocluziv). Medicamentele se pot aplica pe mucoasa conjunctivală, orală,
nazală, faringiană, rectală, uretrală, vaginală. Absorbţia medicamentelor de la
nivelul mucoaselor poate produce reacţii nedorite şi adverse.

Distribuţia medicamentelor în organism.

Distribuţia medicamentelor constă în repartizarea acestora la nivelul
ţesuturilor, celulelor, lichidelor transcelulare (umoare apoasă, secreţii digestive,
etc.). De fapt, după administrare medicamentele se distribuie în organism în trei
compartimente: intravascular, extracelular şi intracelular.
Barierele în distribuţia medicamentelor sunt structuri anatomo-funcţionale
care limitează pătrunderea medicamentelor în ţesuturi (de ex. bariera hemato-
encefalică, bariera placentară – denumită impropriu “barieră”).
Rezervoarele tisulare sunt reprezentate de locurile de acumulare reversibilă
ale medicamentelor.
Redistribuirea medicamentelor apare prin mişcarea în dublu sens a
medicamentelor între rezervoarele de medicamente, plasmă şi situsul de acţiune.
Redistribuirea poate contribui la terminarea efectului medicamentului sau la
menţinerea efectului unui medicament.

Factorii care influenţează distribuţia medicamentelor sunt:

1. Debitul cardiac
2. Circulaţia locală şi permeabilitatea capilară
3. Caracteristicile fizico-chimice ale medicamentelor
4. Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice
5. Structura ţesuturilor

7
 1. Debitul cardiac.
Debitul cardiac influenţează perfuzia ţesuturilor cu sânge şi viteza de
distribuţie a medicamentelor. Creşterea frecvenţei şi debitului cardiac (în stări
patologice, după administrarea unor medicamente) determină implicit şi creşterea
vitezei de distribuţie a medicamentelor. Viteza de distribuţie a medicamentelor
depinde şi de tipul şi starea vascularizaţiei ţesuturilor.
2. Circulaţia locală şi permeabilitatea capilară.
Distribuţia medicamentelor se face în mod diferit în funcţie de
particularităţile anatomo-funcţionale ale ţesuturilor. La nivelul ficatului şi
rinichiului capilarele foarte permeabile permit trecerea medicamentelor cu masă
moleculară mare. Ca urmare, medicamentele ajung uşor la nivelul ţesutului hepatic
şi respectiv în urină.
La nivelul sistemului nervos central, bariera hemato-encefalică limitează
pătrunderea anumitor medicamente din sânge în ţesutul nervos. Bolile inflamatorii
ale creierului şi meningelui pot produce creşterea permeabilităţii barierei hemato-
encefalice.
Placenta la termen, subţiată, cu pori mari şi datorită unor sisteme
transportoare este traversată uşor de medicamente. Aşadar, trecerea
medicamentelor de la mamă la făt se face uşor.
3. Caracteristicile fizico-chimice ale medicamentelor.
Distribuţia în ţesuturi este influenţată de particularităţile fizico-chimice ale
medicamentelor (constanta de ionizare, gradul de ionizare, liposolubilitate).
4. Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice.
Medicamentele sunt transportate în sistemul circulator sub formă legată - de
proteine (albumine, lipoproteine, globuline) şi sub formă liberă. Medicamentele în
formă legată sunt inactive din punct de vedere biologic (nu au acţiune
farmacodinamică, nu se metabolizează, nu se elimină). Forma activă biologic este
forma liberă. Între cele două forme există un echilibru dinamic.
Legarea medicamentelor se face pe situsurile de legare ale proteinelor.
Legarea se face în mod obişnuit prin forţe fizice şi foarte rar prin legături
covalente. Situsurile de legare pe proteine pot fi comune pentru mai multe tipuri de
molecule (medicamente şi metaboliţi). Când se administrează două sau mai multe
medicamente cu situs de legare comun, între acestea poate să apară competiţie.
Prin deplasarea unui medicament de pe proteinele plasmatice creşte proporţia
formei libere şi riscul toxic. Creşterea proporţiei formei libere poate să apară şi
prin reducerea legării medicamentelor de proteinele plasmatice, în diferite stări
patologice: hipoproteinemii (boli hepatice), uremie (scade capacitatea de legare a
proteinelor).
Aşadar, proporţia formei libere – activă biologic poate să crească prin
deplasarea medicamentelor de pe situsurile de legare şi prin scăderea legării
medicamentelor de proteine.
8
 5. Structura ţesuturilor.
Ţesuturile, datorită particularităţilor morfo-funcţionale pot facilita
acumularea unor medicamente şi pot influenţa acţiunea şi efectele acestora.
Medicamentele pot să se acumuleze:
- la nivelul locului de acţiune unde exercită un efect specific (de ex.
curarizantele la nivelul plăcilor motorii)
- în diferite ţesuturi care au rol de rezervor (ţesutul adipos, osos, hepatic,
etc.)
- în lichidele transcelulare (secreţii digestive, LCR, umoare apoasă, lichid
sinovial, peritoneal, etc.).
Ţesuturile - rezervor pot să influenţeze acţiunea medicamentelor, în două
moduri:
- terminarea efectului prin sustragerea medicamentului de la nivelul locului
de acţiune, trecerea în plasmă, iar apoi în ţesutul – rezervor.
- prelungirea efectului medicamentului, care pe măsură ce este eliminat din
organism este retrocedat din ţesutul-rezervor în sânge, iar apoi la nivelul situsului
de acţiune. Astfel, redistribuirea poate susţine o intoxicaţie cronică.

Biotransformarea medicamentelor.
Biotransformarea (metabolizarea) însumează procesele prin care se modifică
proprietăţile fizico-chimice şi farmacodinamice ale medicamentelor, în organism.
Medicamentele sunt supuse unor procese biochimice şi metabolice, la nivelul
ţesuturilor şi organelor. În urma proceselor de biotransformare medicamentele pot
fi: bioinactivate, bioactivate şi biotoxificate.
Biotransformarea medicamentelor şi a altor xenobiotice (toxice exogene,
produşi alimentari) este catalizată de enzime microzomiale şi enzime
nemicrozomiale.
Enzimele microzomiale se află la nivelul reticulului endoplasmatic rugos.
Enzimele microzomiale se găsesc preponderent în ficat şi în cantităţi mai mici în
rinichi, corticosuprarenale, mucoasă intestinală.
Enzimele nemicrozomiale sunt enzime libere, solubile. Acestea se găsesc în
ficat, plasmă şi mai puţin în alte ţesuturi.

9
 Fazele biotransformării medicamentelor.
Metabolizarea medicamentelor în organism se face în două faze: faza 1 şi
faza 2.
Faza 1 cuprinde reacţii catabolice, procese de non-sinteză. În această fază,
medicamentele sunt supuse unor reacţii chimice: oxidare (catalizate în special de
grupul de enzime al citocromului P450), reducere, hidroliză.
Faza 2 cuprinde reacţii anabolice, procese de sinteză. În această fază
medicamentele sunt supuse reacţiilor de glucuronoconjugare, sulfoconjugare,
metilare.
Prin biotransformare medicamentele devin mai puţin liposolubile şi mai
intens polare. Ca urmare, prin biotransformare, distribuţia tisulară este redusă şi
este favorizată excreţia (renală, biliară). De exemplu, la nivel renal, medicamentele
biotransformate şi filtrate glomerular nu se mai reabsorb la nivel tubular. În
consecinţă, medicamentele rămân în urină şi se elimină.

Inducţia şi inhibiţia enzimatică.

Inducţia enzimatică apare după administrarea repetată a unor medicamente
sau substanţe (fenobarbital, rifampicina, etanol, etc.) şi are ca rezultat creşterea
sintezei şi activităţii enzimelor microzomiale. Medicamentele administrate după
inducţia enzimatică vor fi metabolizate mai rapid.
Inhibiţia enzimatică produsă de unele medicamente duce la încetinirea
metabolizării şi la creşterea efectului altor medicamente administrate concomitent
(de ex. disulfiram, terfenadina – sunt inhibitori pentru anumite sisteme
enzimatice).
Cinetica biotransformării. Biotransformarea medicamentelor se poate face
după o cinetică de ordinul 0, cinetică de ordinul I şi cinetică de tip intermediar.
Cinetica de ordinul 0. Medicamentele sunt metabolizate într-un ritm constant,
independent de cantitatea de medicament. Metabolizarea este limitată.
Cinetica de ordinul I. Ritmul metabolizării este direct proporţional cu
cantitatea de medicament, capacitatea metabolizării fiind teoretic nelimitată.
Cinetica intermediară. Metabolizarea medicamentelor, la doze mici se face
după o cinetică de ordinul I, iar la administrarea în doze mari, după o cinetică de
ordinul 0.
Aceste modele de cinetică sunt valabile şi în cazul absorbţiei şi epurării
medicamentelor.

10
 Factorii care influenţează biotransformarea medicamentelor.
Biotransformarea medicamentelor diferă atât de la o specie la alta, cât şi între
indivizii aceleiaşi specii. O parte dintre factorii care influenţează biotransformarea
medicamentelor sunt prezentaţi în continuare:
 structura genetică – profilul enzimatic individual este determinat genetic
(de ex. acetilarea izoniazidei, hidroliza succinilcolinei).
 medicamentele – pot determina inducţia sau inhibiţia enzimelor
metabolizante (de ex. fenobarbitalul, terfenadina).
 calea de administrare – după administrarea medicamentelor pe cale orală
şi absorbţia acestora de la nivel enteral, în sistemul port, metabolizarea hepatică a
medicamentelor se face mai rapid (la primul pasaj hepatic).
 dieta – prin lipsa aportului alimentar (post) se pot reduce unele procese
metabolice (scad depozitele de glicină şi se reduce glicinconjugarea).
 vârsta – funcţia de detoxifiere a ficatului scade odată cu vârsta.
 sexul – la bărbaţi, de exemplu, efectul sedativ al barbituricelor este mai
pronunţat decât la femei.
 bolile – afecţiunile patologice ale ficatului pot reduce capacitatea de
metabolizare a medicamentelor.
 ritmul circadian – la animalele de experienţă (şoareci şi şobolani)
metabolizarea hepatică ale unor medicamente se face după un ritm diurn. Ritmul
circadian ar putea influenţa metabolizarea medicamentelor şi la om.

Excreţia medicamentelor.
Excreţia este procesul prin care un medicament sau un metabolit al acestuia
este îndepărtat din organism. Căile de excreţie ale medicamentelor sunt: renală,
biliară, salivară, lacrimală, sudorală, pulmonară, prin piele şi fanere, prin lapte.

Excreţia (eliminarea) renală este cea mai importantă cale de eliminare a

medicamentelor. Procesele care contribuie la excreţia renală a xenobioticelor sunt:
filtrarea glomerulară, secreţia tubulară activă, reabsorbţia tubulară.
Eliminarea medicamentelor prin filtrare glomerulară depinde de proporţia
formei libere a medicamentului în plasmă şi de volumul de plasmă filtrată în
unitatea de timp (care poate fi cuantificat prin clearence-ul creatininic).
Medicamentele hidrosolubile şi polare ajunse în urina primară (în urma filtrării
glomerulare) nu pot difuza înapoi în circulaţie şi vor fi eliminate. Medicamentele
liposolubile şi nepolare pot fi reabsorbite tubular.
Secreţia tubulară activă se face la nivelul tubului contort proximal. La acest
nivel există sisteme transportoare pentru medicamente acide, precum şi pentru
medicamente bazice. Două medicamente cu proprietăţi asemănătoare (de ex. două

11
medicamente acide) pot intra în competiţie pentru sistemul de secreţie şi ca urmare
are loc scăderea eliminării medicamentelor (de ex. probenecidul şi penicilinele).
Reabsorbţia tubulară a medicamentelor este un proces pasiv, de difuziune,
prin care un medicament trece din urina primară în interstiţiu şi înapoi în sânge. În
urma acestui proces excreţia renală a medicamentelor scade.
Factorii care influenţează eliminarea renală a medicamentelor sunt:
liposolubilitatea medicamentelor, polaritatea medicamentelor şi pH-ul urinar.
Medicamentele liposolubile şi nepolare pot să fie reabsorbite, în timp ce
medicamentele hidrosolubile şi polare nu se reabsorb, rămân în urină, iar apoi sunt
eliminate.
PH-ul urinar are un rol important în excreţia renală a compuşilor ionizabili.
De exemplu, medicamentele bazice ajunse în urina cu pH acid disociază, fiind
astfel facilitată eliminarea.
Starea funcţională a rinichiului influenţează eliminarea medicamentelor.
Reducerea filtrării glomerulare (care poate fi apreciată prin scăderea clearence-
ului creatininic) poate duce implicit la scăderea excreţiei renale a medicamentelor.

Excreţia (eliminarea) biliară a medicamentelor se face prin intermediul unor

sisteme transportoare active. Excreţia biliară se face cu ajutorul a trei sisteme
transportoare. Sistemele transportoare sunt specifice pentru:
 medicamente cu structură steroidică şi pentru glicozizi
 medicamente bazice
 medicamente acide
Eliminarea biliară a medicamentelor poate fi scăzută prin mai multe procese:
competiţie pentru un anumit transportor, diminuarea fluxului biliar şi intrarea în
circuitul enterohepatic.
Competiţia între medicamente poate apărea pentru ocuparea unui anumit
transportor care excretă biliar medicamentele. Moleculele de medicament cu
structuri şi proprietăţi asemănătoare (de ex. două medicamente bazice) pot intra în
competiţie, consecinţa fiind reducerea eliminării biliare a medicamentelor.
Scăderea sau oprirea fluxului biliar (de ex. în litiaza biliară) face ca
medicamentele care se elimină pe cale biliară să se acumuleze în plasmă.
Circuitul enterohepatic asigură menţinerea în organism a unui medicament
(care se excretă pe cale biliară) prelungindu-i efectul. Un medicament care intră în
circuitul enterohepatic parcurge următorul traseu: medicamentul administrat pe
cale orală este absorbit, ajunge prin sistemul port la nivelul ficatului unde este
metabolizat într-o anumită proporţie. Metabolitul se excretă pe cale biliară, ajunge
în lumenul intestinal unde îşi redobândeşte liposolubilitatea în urma unor
transformări (de ex. hidroliza metaboliţilor glucuronoconjugaţi), iar apoi este

12
reabsorbit. Fracţiunea din medicamente care nu este reabsorbită se elimină prin
materiile fecale.

Excreţia salivară a medicamentelor se face prin difuziune. Excreţia salivară a

medicamentelor este puţin importantă, din punct de vedere cantitativ. Practic,
medicamentele se pot doza în salivă, dacă dozarea plasmatică nu este posibilă.

Excreţia prin lacrimi şi transpiraţie a medicamentelor este redusă cantitativ.

Excreţia pulmonară este importantă pentru gazele şi lichidele volatile (de ex.
anestezicele generale). Medicamentele trec din sânge în aerul alveolar. Eliminarea
medicamentelor este dependentă de solubilitatea acestora – de ex. solubilitatea
redusă a acestor medicamente în sânge face ca eliminarea să fie rapidă.

Excreţia prin piele şi fanere (unghii, păr) prezintă importanţă practică în

cazul tratării unor micoze cutanate (de ex. griseofulvina). Excreţia unor toxice prin
fanere prezintă importanţă toxicologică (de ex. arsenul poate fi dozat în firul de
păr, mult timp după moarte).

Excreţia prin lapte a medicamentelor şi toxicelor se face prin difuziune.

Medicamentele şi toxicele eliminate prin lapte pot produce reacţii adverse şi toxice
la sugar, dacă acesta a consumat lapte care conţine medicamente, toxice sau
metaboliţi ai acestora.

Parametri utilizaţi în abordarea matematică a farmacocineticii

Farmacocinetica poate fi abordată atât din punct de vedere biologic cât şi
matematic. Din punct de vedere matematic, elementele de farmacocinetică pot fi
definite şi cuantificate cu ajutorul mai multor parametri.
Absorbţia se calculează după administrarea medicamentelor pe orice cale,
excepţie făcând calea intravenoasă. Biodisponibilitatea (F) – măsoară fracţiunea
din doza de medicament administrat, care ajunge în sânge în stare primară (nu ca
metabolit). Biodisponibilitatea este un parametru care influenţează concentraţia
plasmatică având rol în stabilirea dozelor de medicamente administrate pe diferite
căi.
Distribuţia urmăreşte deplasarea reversibilă a medicamentelor din sânge în
ţesuturi (după administrare) şi deplasarea din ţesuturi în sânge (la eliminare).
Modelele matematice utilizate pentru studierea distribuţiei sunt:
 modelul mono-compartimental - echilibrul medicamentului se face
instantaneu în toate ţesuturile.

13
  modelul bi-compartimental – echilibrul medicamentului se face
instantaneu în primul compartiment şi mai lent în al doilea compartiment.
 modelul tri-compartimental – se utilizează pentru unele medicamente (cu
mai multe faze de distribuţie).
Volumul aparent de distribuţie (V) este parametrul care cuantifică nivelul
distribuţiei medicamentelor în organism. Volumul de distribuţie reprezintă
volumul total de lichid din organism, în care s-a dizolvat medicamentul. Acest
parametru este considerat un parametru abstract şi de importanţă relativă, dar
permite definirea încărcării cu un medicament a organismului (corelată cu
concentraţia plasmatică) şi ajută la interpretarea ratei de eliminare a
medicamentului. Volumul aparent de distribuţie poate fi influenţat de vârstă, sex,
stări patologice.
Eliminarea depinde de procesele de distribuţie, metabolizare şi excreţie a
medicamentelor. Eliminarea unui medicament poate fi cuantificată prin mai multe
tipuri de clearance.
Clearance-ul plasmatic este volumul de plasmă din care a fost epurat un
medicament, în unitatea de timp, prin toate procesele de epurare.
Clearance-ul renal reprezintă volumul de plasmă din care a fost epurat un
medicament, în unitatea de timp, doar de rinichi.
Clearance-ul metabolic reprezintă pentru majoritatea medicamentelor
diferenţa între clearance-ul plasmatic şi clearance-ul renal. Clearance-ul metabolic
reuneşte clearance-ul hepatic şi al altor organe.
Alţi parametri.
Concentraţia plasmatică a medicamentelor exprimă disponibilul de
medicament pentru acţiunea farmacodinamică. Prin stabilirea concentraţiei
plasmatice se poate controla eficacicitatea terapeutică şi se poate reduce incidenţa
reacţiilor adverse, mai ales pentru medicamentele toxice.
Timpul de înjumătăţire este timpul în care concentraţia plasmatică a
medicamentului se reduce la jumătate, după administrarea unei doze. Acest
parametru este util pentru stabilirea dozelor şi a intervalului între doze, astfel încât
prin acumularea şi eliminarea treptată medicamentul să ajungă la concentraţia
plasmatică eficientă.

III. FARMACODINAMIA GENERALĂ

Farmacodinamia este ramura farmacologiei care studiază sediul, mecanismele
de acţiune şi efectele medicamentelor.

Noţiuni generale privind acţiunea medicamentelor la nivel molecular.

Medicamentele acţionează asupra unor ţinte farmacologice (structuri
macromoleculare, canale ionice, enzime, molecule transportoare). Acţiunea
medicamentelor este nespecifică şi specifică.
14
 Acţiunea nespecifică se referă la acţiunea medicamentelor prin procese fizice
şi fizico-chimice asupra unor componente ale materiei vii (de ex. antiacidele,
chelatorii, etc.)
Acţiunea specifică constă în acţiunea medicamentelor asupra receptorilor
farmacologici (farmacoreceptori). Receptorul farmacologic este o structură
macromoleculară pe care acţionează fiziologic şi specific neurotransmiţători,
hormoni, autacoizi, substanţe endogene, precum şi medicamente. Ligandul este un
concept mai larg, definit ca o structură chimică (substanţă endogenă sau
xenobiotică) care “se leagă” şi acţionează asupra receptorului, iniţiază un “semnal
informaţional” tradus prin modificări ionice, biochimice, moleculare, cu
repercusiuni funcţionale. Medicamentul se fixează şi acţionează într-o porţiune a
receptorului numită sediu (sau situs) de legare. Ataşarea medicamentului de situsul
de legare al receptorului este posibilă datorită unei specificităţi reciproce
medicament – situs de legare. Acţiunea medicamentelor asupra receptorilor poate
fi neselectivă şi selectivă. Acţiunea neselectivă constă în intervenţia
medicamentelor asupra mai multor tipuri şi subtipuri de receptori. Acţiunea
nespecifică determină apariţia efectelor asupra mai multor ţesuturi, organe şi
sisteme. Acţiunea selectivă este acţiunea medicamentului asupra unui subtip al
unui receptor. Selectivitatea acţiunii medicamentului va duce la limitarea efectelor
farmacodinamice şi reducerea reacţiilor adverse.

Noţiuni generale privind acţiunea medicamentelor la nivel celular.

Medicamentele pot acţiona atât la nivel extracelular cât şi la nivel
celular. Acţiunea extracelulară a medicamentelor este exercitată asupra unor
componente ale materiei vii situate în afara celulei (proteine circulante, lichide
transcelulare, etc.). Acţiunea celulară a medicamentelor este exercitată fie asupra
componentelor membranelor celulare, fie asupra componentelor din interiorul
celulei.
Medicamentele pot acţiona la nivelul celulelor atât asupra funcţiilor celulare
rapide, cât şi asupra funcţiilor celulare lente.
Acţiunea medicamentelor asupra funcţiilor celulare rapide. Prin acţiunea
asupra componentelor care reglează funcţiile rapide, medicamentele pot interveni
asupra schimburilor ionice celulare (calciu, sodiu, potasiu, etc.). Ca urmare a
modificărilor ionice şi electrice produse medicamentele influenţează: eliberarea de
mediatori chimici, contracţia musculară (netedă, striată, cardiacă), secreţiile
celulare.
Acţiunea medicamentelor asupra funcţiilor celulare lente. Funcţiile celulare
lente, cum ar fi diviziunea şi creşterea celulară, proliferarea celulară, angiogeneza,
moartea celulară sunt procese programate genetic şi sunt reglate prin mecanisme
cu derulare secvenţială. Acţiunea medicamentelor asupra mecanismelor reglatorii
ale funcţiilor lente constituie modalităţi de terapie sau oportunităţi de dezvoltare a
15
intervenţiilor terapeutice în afecţiuni cu prognostic rezervat (cancer, accidente
vasculare cerebrale, etc.).
Acţiunea medicamentelor la nivel molecular şi celular va conduce la efecte
locale asupra unor ţesuturi sau organe, efecte generale asupra unor aparate şi
sisteme sau efecte globale asupra întregului organism.

Clasificarea receptorilor
Receptorii se clasifică, după organizarea morfo-funcţională, în patru tipuri
(familii).

Receptorii ionotropici sunt constituiţi dintr-o proteină care include un canal

membranar. Proteina este constituită din mai multe subunităţi (4-5) care
delimitează un canal ionic membranar. Acţiunea asupra receptorului modifică
fluxul ionic prin canalul membranar. Aceşti receptori sunt implicaţi în transmiterea
sinaptică rapidă.
Exemple de receptori ionotropici: receptorul colinergic nicotinic, receptorii
pentru aminoacizii neurotransmiţători (GABA, glicina, acidul glutamic, acidul
aspartic)

Receptorii transmembranari sunt constituiţi dintr-o proteină

transmembranară. Acest receptor are funcţie enzimatică (legată de activitatea
proteinkinazelor şi a guanilatciclazei). Medicamentul acţionează asupra
receptorului la nivel extracelular, iar modificarea funcţiilor enzimatice este
produsă la nivel citoplasmatic.
Exemple de receptori transmembranari: receptori pentru factori de creştere,
insulin-like growth factor.

Receptorii în serpentină (metabotropici) sunt receptori cuplaţi cu proteinele

G. Aceşti receptori au trei componente:
 proteina receptoare în serpentină (cudată) este situată la nivel
membranar; pe aceasta se fixează medicamentele. Medicamentele au rol de
mesager prim.
 proteina de cuplare membranară este reprezentată de una dintre
proteinele G (denumirea provine de la cuplarea cu guanin nucleotizii – GTP, GDP
care au rol în activitatea funcţională a proteinei). Proteinele G acţionează
stimulator sau inhibitor asupra sistemelor efectoare.
 sistemele efectoare sunt reprezentate de enzime sau canale ionice.
Activarea unor enzime cum ar fi adenilatciclaza, fosfolipazele A, C 2, pun în
funcţie mesagerii secunzi (cAMP, inozitoltrifosfat - IP 3, diacilglicerol - DAG,
calciu, prostanoizi).

16
 Exemple de receptori metabotropici: receptorii alfa şi beta adrenergici,
dopaminergici, muscarinici, serotoninergici, histaminergici, receptori pentru
opioide, receptori pentru hormoni peptidici.

Receptorii nucleari sunt receptori situaţi intracelular care reglează transcripţia

genică (stimulator sau inhibitor). Aceşti receptori sunt constituiţi din proteine
situate la nivel citoplasmatic şi la nivel nuclear. Medicamentele trec prin
membranele celulare şi se leagă de receptorii nucleari specifici. Complexul
medicament-receptor se fixează pe ADN, iar în urma cuplării este modulată
transcripţia prin intermediul ARN polimerazei şi ARN-ului mesager (mARN).
Modificările reglatorii în activitatea genelor şi influenţarea sintezei de proteine şi
enzime determină un efect caracteristic.
Exemple de receptori nucleari: receptorii pentru hormonii steroidieni,
tiroidieni, vitamine D, retinoizi.

Tipuri de acţiune ale medicamentelor asupra receptorilor.

Modul de acţiune al medicamentelor asupra receptorilor este concretizat
printr-o activitate de tip: agonist, antagonist şi prin modulare alosterică.

Agonistul este un medicament care se ataşează şi activează un receptor,

producând un efect caracteristic. Efectul agonistului este similar celui produs de
neurotransmiţătorul sau substanţa endogenă care acţionează fiziologic asupra
receptorului. Agonistul are afinitate (capacitatea de legare de receptor) şi activitate
intrinsecă sau eficacitate (capacitatea unui medicament de a produce răspunsul
maxim posibil). În funcţie de eficacitate agoniştii se subclasifică în:
 agonist deplin – produce un efect maximal având eficacitate crescută.
 agonist parţial – produce un efect submaximal având eficacitate
intermediară.
 agonist invers – produce un efect opus agonistului având eficacitate
“negativă”.

Antagonistul este un medicament care se ataşează de receptor, fără să-l

activeze şi fără să producă un efect propriu. Antagonistul are afinitate, dar este
lipsit de activitate intrinsecă. Efectul antagonistului devine decelabil în prezenţa
agonistului. Ca urmare, antagonistul blochează parţial sau complet fixarea şi
acţiunea agonistului, neurotransmiţătorilor, substanţelor endogene, etc.

Modulatorul alosteric acţionează asupra receptorilor în afara situsului de

legare pentru neurotransmiţători sau medicamente. În urma modificărilor

17
alosterice este influenţată fixarea medicamentelor şi/sau a neurotransmiţătorilor la
nivelul situsului de legare şi implicit funcţionalitatea receptorilor.

Reglarea activităţii receptorilor.

Administrarea agoniştilor şi antagoniştilor poate modifica sensibilitatea,
funcţionalitatea şi numărul receptorilor.
Scăderea activităţii receptorilor (down-regulation) sau desensibilizarea este
procesul de inactivare, migrare sau sechestrare reversibilă a receptorilor în urma
administrării cronice a unui agonist. Ca urmare, efectul medicamentului agonist se
reduce (de ex. bronhodilatatoarele beta-adrenomimetice).
Creşterea activităţii receptorilor (up-regulation) sau sensibilizarea este
procesul prin care numărul şi sensibilitatea receptorilor creşte. Sensibilizarea
receptorilor poate să apară în urma administrării unui antagonist, care ,,protejează”
receptorii de acţiunea specifică a neurotransmiţătorului. Întreruperea bruscă a
administrării cronice a unui antagonist poate conduce la apariţia exacerbării
activităţii receptorilor sensibilizaţi (de ex. aritmii produse de întreruperea bruscă a
tratamentului cronic cu un medicament beta-blocant).
Echilibrul ionic poate să influenţeze fixarea agonistului de un receptor (de ex.
nivelul potasemiei influenţează fixarea şi acţiunea tonicardiacelor).

Interacţiunea medicamentelor.
Acţiunea şi efectul unui medicament se poate modifica în urma asocierii cu
un alt medicament. În urma interacţiunilor medicamentoase, efectul unui
medicament poate să fie indiferent, diminuat, abolit sau crescut.

I.Scăderea efectelor după interacţiunea medicamentelor.

În urma asocierilor medicamentelor, reducerea efectelor acestora este datorată
mai multor mecanisme: antagonism chimic, antagonism fiziologic, antagonism
farmacocinetic, antagonism farmacodinamic.

1. Antagonismul chimic apare prin combinarea chimică, în soluţie, a două

medicamente. Ca urmare, efectul medicamentului activ se reduce considerabil sau
dispare (de exemplu reacţia de neutralizare dintre un medicament bazic şi unul
acid).

2. Antagonismul fiziologic apare prin acţiunea a două medicamente pe

receptori diferiţi. În urma stimulării receptorilor sunt produse efecte opuse (de
exemplu modificarea secreţiei gastrice prin acţiunea contrară –
parasimpatomimetice/ antihistaminice H 2). Acest tip de antagonism este mai greu
de controlat decât cel farmacologic datorită intervenţiei medicamentelor asupra
unor receptori diferiţi.
18
 3. Antagonismul farmacocinetic apare în situaţiile în care după administrarea
concomitentă a două medicamente, unul dintre acestea intervine asupra
farmacocineticii celuilalt reducându-i acţiunea şi efectele. Ca urmare a reducerii
absorbţiei, creşterii metabolizării sau creşterii eliminării unuia dintre medicamente,
concentraţia la nivelul sediului de acţiune şi activitatea acestuia va scădea. De
exemplu, prokineticele pot reduce absorbţia digestivă a medicamentelor;
fenobarbitalul prin inducţie enzimatică poate creşte metabolizarea unor
anticoagulante; diureticele pot creşte excreţia renală a medicamentelor eliminate
pe această cale.

4. Antagonismul farmacodinamic apare prin acţiunea opusă a două

medicamente asupra aceluiaşi receptor. Antagonismul farmacodinamic este de
două tipuri:
 antagonism competitiv
 antagonism necompetitiv
Antagonismul competitiv este un proces competitiv şi reversibil care apare
între agonist şi antagonist pentru acelaşi situs de legare al unui receptor. Procesul
este dependent de doză. Agonistul administrat în doză mai mare intră în competiţie
cu antagonistul pe care-l poate disloca de la nivelul situsului de legare. Acest tip
de antagonism este surmontabil.
Antagonismul necompetitiv este un proces ireversibil. Antagonistul se fixează
ireversibil pe situsul de legare al receptorului împiedicând acţiunea agonistului.
Agonistul administrat în doze mari nu poate disloca antagonistul de pe situsul de
legare al receptorului. Ca urmare procesul nu este surmontabil.

II. Creşterea efectelor după interacţiunea medicamentelor.

În urma asocierii a două medicamente, interacţiunile farmacocinetice şi/sau
farmacodinamice pot determina augmentarea efectelor. Efectele medicamentelor
care interacţionează pot să crească prin mai multe procese: adiţie, sinergism,
potenţare.

Adiţia este procesul prin care, la asocierea a două medicamente cu efect

similar va apărea un efect final egal cu suma efectelor celor două medicamente
luate în parte.
Efectul medicamentului A (EA) + Efectul medicamentului B (E B) = Suma
efectelor medicamentelor A şi B (∑EAB).
Dacă în mod abstract efectul medicamentului ar fi notat cu 1, atunci 1+1=2.
Deci, EA + EB = ∑EAB
1+1=2

19
 Sinergismul este procesul prin care, la asocierea a două medicamente cu efect
similar se va produce un efect final mai mare decât suma efectelor celor două
medicamente luate în parte.
EA + EB > ∑EAB
1+1>2

Potenţarea este procesul prin care, la asocierea a două medicamente cu efecte

diferite, unul dintre ele va augmenta efectul celuilalt. Efectul final va fi mai mare
decât cel al medicamentului administrat singur.
EA + EB > EB
1'+1>1
IV. FARMACOTOXICOLOGIA GENERALĂ
Farmacotoxicologia are ca obiect de studiu reacţiile adverse şi stările
patologice produse de medicamente şi substanţe chimice asupra organismului.
Reacţiile apărute după administrarea medicamentelor şi toxicelor care nu sunt utile
organismului se pot clasifica în: reacţii nedorite, reacţii adverse, intoxicaţii.
Reacţiile nedorite la medicamente sunt în mod obişnuit reacţii lipsite de
nocivitate, de ordin farmacodinamic, care apar în general la doze obişnuite. De
exemplu, medicamentele anticolinergice pot produce xerostomie (uscăciunea
gurii) şi constipaţie, unele hipnotice pot produce somnolenţă după trezire.
Reacţiile adverse la medicamente sunt reacţii nocive care apar fie după
dozele uzuale, fie numai după doze mari (de exemplu, aspirina poate produce
leziuni ale mucoasei gastrice).
Intoxicaţiile sunt reacţii nocive apărute după expunerea organismului la doze
mari de medicamente sau toxice. Clasificarea intoxicaţiilor se poate face după
durata expunerii în: intoxicaţii acute, intoxicaţii subacute, intoxicaţii cronice.
Intoxicaţiile acute apar după expunerea organismului la doze mari de
medicamente (doze care depăşesc dozele uzuale terapeutice) administrate o
singură dată.
Intoxicaţiile subacute şi cronice apar după expunerea îndelungată a
organismului la medicamente sau toxice. Ca urmare, medicamentele sau toxicele
se vor acumula în diferite ţesuturi şi organe producând modificări morfo-
funcţionale.
Stabilirea graniţelor între reacţiile nedorite şi adverse este uneori
dificilă. În anumite cazuri, unele reacţii nedorite pot deveni reacţii adverse sau pot
conduce la apariţia unor reacţii adverse.
Cauzele care pot determina apariţia reacţiilor adverse sunt multiple. Dintre
acestea pot fi amintite: reactivitatea individuală a organismului, lipsa înţelegerii şi
complianţei pacienţilor, lipsa competenţelor personalului medico-sanitar, alegerea

20
necorespunzătoare a medicamentului, erorile de posologie şi dozare, interacţiunile
medicamentoase nesupravegheate.

Clasificarea reacţiilor adverse.

Reacţiile adverse se pot clasifica după localizare şi mecanism de producere.
Reacţiile adverse pot fi localizate la nivelul:
 ţesuturilor: colagen, muscular, osos, etc.
 organelor: creier, ficat, rinichi, organe senzoriale (de ex. ochi), etc.
 sistemelor şi aparatelor: metabolism, sistem endocrin, aparat respirator,
cardio-vascular, etc.
Reacţiile adverse pot fi clasificate, după mecanismul de producere, în mai
multe tipuri:
 reacţii toxice
 reacţii alergice
 reacţii idiosincrazice
 farmacodependenţa (care ocupă un loc aparte)

Reacţiile toxice la medicamente sunt dependente de doză. Riscul apariţiei

reacţiilor toxice creşte odată cu doza. Reacţiile toxice pot să se dezvolte în sensul
acţiunii farmacologice sau pot fi independente de acţiunea farmacologică.
Reacţiile toxice se pot subclasifica în:
 reacţii toxice farmacologice
 reacţii toxice morfologice (de ex. hepatotoxicitatea)
 reacţii toxice genetice (genotoxice); (de ex. reacţiile dismorfogene)
Reacţiile toxice farmacologice sunt rezultatul exacerbării acţiunii
farmacodinamice. De exemplu, medicamentele anticoagulante pot produce
hemoragii, barbituricele în doze toxice pot deprima excesiv funcţiile sistemului
nervos central, până la comă.
Reacţiile toxice morfologice sunt produse de medicamente sau metaboliţii
acestora. Acţiunea toxică asupra structurilor celulare este datorată mai multor
mecanisme (peroxidarea lipidelor, legarea covalentă de ADN, etc.). În final sunt
produse leziuni celulare sau moarte celulară (de ex. hepatotoxicitatea
paracetamolului).
Reacţiile toxice genetice (genotoxice) sunt datorate acţiunii medicamentelor
sau metaboliţilor acestora asupra bagajului genetic. Reacţiile genotoxice sunt de
mai multe tipuri: reacţii dismorfogene sau teratogene, reacţii mutagene, reacţii
cancerigene.
Reacţiile dismorfogene sau teratogene sunt reacţii toxice apărute la nivelul
embrionului, mai puţin la nivelul fătului, ca urmare a administrării medicamentelor
la femeia însărcinată. Toxicele sau medicamentele străbat placenta, acţionează la

21
nivelul produsului de concepţie, consecinţa fiind apariţia unor defecte morfologice
congenitale. Medicamentele acţionează asupra ADN-ului embrionar, dar este
posibil ca reacţia dismorfogenă să fie datorată şi altor mecanisme mai puţin
cunoscute. Exemple de medicamente dismorfogene sunt: vitamina A, D,
antibioticele aminoglicozide.
Reacţiile mutagene sunt modificări ale genotipului uman produse de
medicamente sau toxice. Ca urmare a acumulării genelor mutante la nivelul
celulelor germinative (spermatozoizi şi ovule) pot apărea modificări fenotipice la
descendenţi, chiar după mai multe generaţii. Exemple de medicamente mutagene
sunt: anticanceroase citotoxice, imunosupresoare, antiepileptice, pesticide
organofosforice.
Reacţiile cancerigene produse de medicamente pot să apară ca urmare a
mutaţiilor genetice din celulele somatice, consecinţa fiind inducerea transformării
maligne. Exemple de medicamente sau toxice care pot produce reacţii cancerigene
sunt: medicamente anticanceroase (agenţi alchilanţi, citotoxici), DDT.

Reacţiile alergice la medicamente apar ca urmare a activării unor mecanisme

imune. Hipersensibilitatea la un medicament se dezvoltă în 5-14 zile de la prima
administrare. Ulterior, la următoarele administrări, medicamentele pot declanşa
răspunsul alergic, chiar şi în doze foarte mici.
Reacţiile alergice sunt de patru tipuri. Reacţia de tip I, II, III sunt mediate de
anticorpi, reacţia de tip IV este mediată celular.
Reacţia alergică de tip anafilactic (tip I) este o reacţie de tip imediat.
Medicamentele, prin intermediul imunglobulinelor de tip E (Ig E) care sunt ataşate
de mastocite şi bazofile stimulează eliberarea de mediatori şi autacoizi cu efecte
asupra organelor şi sistemelor. Manifestările pot fi: urticarie, rinită seroasă, astm
bronşic, etc. Manifestarea majoră cu risc vital este reprezentată de şocul
anafilactic, caracterizat prin: dispnee, bronhospasm, edem laringian, hipotensiune
arterială, colaps. Tratamentul constă în administrarea de: adrenalină,
corticosteroid, antihistaminic.
Reacţia anafilactoidă este o reacţie produsă de medicamente sau substanţe
chimice, fără implicarea mecanismelor imune. În reacţia anafilactoidă
medicamentele (de ex. opioidele) eliberează histamină, care produce efecte
caracteristice (bronhospasm, hipotensiune arterială, erupţii cutanate).
Reacţia alergică de tip citotoxic (tip II) apare după fixarea medicamentelor
(cu rol de haptenă) pe structuri tisulare care dobândesc rolul de antigene. Pe aceste
structuri acţionează imunglobulinele G (Ig G) şi M (Ig M). Medicamentele pot
produce prin acest mecanism imun afecţiuni cum ar fi: hepatite, reacţii
hematologice (anemii hemolitice, trombocitopenii).

22
 Reacţia alergică prin complexe imune (tip III) apare în urma fixării
complexelor antigen-anticorp la nivelul membranelor bazale ale vaselor mici,
producând în final fenomene inflamatorii (de ex. edem Quinke, vascularite, etc.).
Reacţia alergică mediată celular (tip IV) este o reacţie de tip întârziat.
Limfocitele sensibilizate eliberează limfokine răspunzătoare de infiltrate
perivenulare şi manifestări cutanate (de ex. fotoalergia, dermatita de contact).
Reacţiile idiosincrazice sunt reacţii de intoleranţă la medicamente,
independente de doză, datorate unor particularităţi genetice ale individului.
Reacţiile idiosincrazice apar prin anomalii de metabolizare ale medicamentelor
(enzimele care metabolizează medicamentele nu se sintetizează sau se sintetizează
în cantităţi reduse) sau prin mecanisme mai puţin elucidate. Indivizii care prezintă
un anumit deficit enzimatic (de ex. colinesteraza, alcool dehidrogenaza) pot
prezenta reacţii idiosincrazice după administrarea unor medicamente sau substanţe
metabolizate de enzimele deficitare.

Farmacodependenţa este o stare de intoxicaţie cronică a organismului

caracterizată prin necesitatea imperioasă a individului de a repeta utilizarea
medicamentelor sau toxicelor care au proprietatea de a produce dependenţă (nu
orice medicament produce farmacodependenţă). Farmacodependenţa are mai
multe componente: dependenţa psihică, dependenţa fizică, toleranţa şi
psihotoxicitatea.
Dependenţa psihică apare datorită efectelor şi stărilor plăcute produse de
medicamente (liniştire, modificarea percepţiilor, stimularea neuro-psihică, etc.)
care îndeamnă la repetarea administrării şi determină întărirea condiţionării.
Dependenţa fizică este necesitatea fizică de a se repeta administrarea unui
medicament sau toxic, pentru a preveni instalarea sindromului de abstinenţă.
Administrarea repetată a unei substanţe care produce farmacodependenţă
determină la nivelul organismului fenomene adaptative compensatorii (fiziologice,
biochimice). La întreruperea administrării acestei substanţe, fenomenele adaptative
îşi pierd caracterul compensator, intrând în sfera patologică. Ca urmare, se
instalează sindromul de abstinenţă caracterizat de modificări şi manifestări în sfera
neuropsihică, somatică şi vegetativă.
Toleranţa constă în scăderea efectului medicamentului sau toxicului, datorită
utilizării sale cronice. Efectul medicamentului sau toxicului poate fi restabilit sau
augmentat, prin creşterea dozei.
Psihotoxicitatea este acţiunea toxică a substanţelor care produc
farmacodependenţă asupra funcţiilor psiho-intelectuale. Psihotoxicitatea se
manifestă prin tulburări de personalitate, caracteriale, de comportament, având
uneori caracter psihotic.

23
 Aspecte generale referitoare la testarea şi monitorizarea reacţiilor
adverse.
Testarea şi urmărirea reacţiilor adverse se face în două etape:
 testarea experimentală
 monitorizarea pe tot parcursul utilizării clinice
Testarea experimentală se face în etapa preliminară (preclinică), pe animale.
În continuarea etapei preclinice, testarea experimentală se face prin studii clinice.
Monitorizarea utilizării clinice se face pe tot parcursul folosirii în practică a
medicamentului. Monitorizarea în clinică a reacţiilor adverse la medicamente se
face prin supraveghere şi observaţii clinice uzuale şi/sau control biologic şi de
laborator.
Farmacovigilenţa este disciplina care se ocupă cu monitorizarea reacţiilor
adverse, stabilirea mecanismelor, gravităţii şi riscului reacţiilor adverse într-un
grup populaţional.

Frecvenţa reacţiilor adverse.

Probabilitatea apariţiei reacţiilor adverse este mai mare la copii, bătrâni,
femei. Riscul de apariţie a reacţiilor adverse este direct proporţional cu numărul de
medicamente administrate unui singur bolnav. Frecvenţa reacţiilor adverse are
următoarea semnificaţie:
 frecvent – peste 10 %
 ocazional – cu valori cuprinse între 1 – 10 %
 rar – mai puţin de 1%
 foarte rar – mai puţin de 0,1 %
 cazuri izolate – necuantificabile
Tratamentul în toxicologia clinică – principii generale.
Principiul de bază în toxicologia clinică este: ,,Se tratează pacientul, nu
intoxicaţia”. Aşadar, tratamentul trebuie individualizat tinându-se cont de tipul de
reacţie adversă şi pacient.
Intoxicaţiile acute, datorită riscului vital pe care-l prezintă, trebuie tratate
operativ şi pragmatic. În aceste cazuri tratamentul se face cu măsuri nespecifice
(susţinerea funcţiilor vitale, eliminarea toxicului din organism) iar când este
posibil cu antidoturi specifice. Antidotul este o substanţă care antagonizează
toxicul prin interferarea acestuia la nivel chimic, farmacologic sau funcţional
(penicilamina chelează cuprul, naloxona antagonizează acţiunea opioidelor,
alcoolul etilic interferă metabolizarea alcoolului metilic).
Aspecte privind prevenirea şi tratarea unor reacţii adverse şi a
farmacodependenţei vor fi abordate în capitolele următoare.

V. FARMACOTERAPIA GENERALĂ

24
 Medicamentele acţionează şi produc efecte la nivel molecular, celular, tisular,
precum şi la nivelul organelor, aparatelor şi sistemelor. În practică, terapia trebuie
să urmărească acţiunile şi efectele medicamentelor asupra organismului, privit ca
un tot unitar. Fiecare organism prezintă particularităţi şi variabile biologice de care
trebuie să se ţină seama pentru individualizarea tratamentului. În funcţie de
caracteristicile individuale, medicul trebuie să ia o decizie terapeutică calitativă
(alegerea corectă a medicamentului) şi cantitativă (dozarea medicamentului).

Factori individuali care influenţează terapia medicamentoasă

Factorii genetici. Structura genetică de care depinde sinteza proteică şi
enzimatică influenţează răspunsul la medicamente. Metabolizarea unor
medicamente sau toxice se poate face diferit la persoanele din cadrul aceluiaşi
grup populaţional (de exemplu acetilatori rapizi/lenţi – pentru izoniazidă). De
asemenea se cunosc diferenţe etnice în privinţa metabolizării unor medicamente
sau substanţe chimice. Un exemplu îl constituie sensibilitatea mai mare a
populaţiei chineze la acţiunea propranololului, faţă de populaţia neagră. Un alt
exemplu îl constituie metabolizarea diferită a etanolului la populaţia asiatică, faţă
de populaţia albă. O parte dintre indivizii populaţiei asiatice prezintă o formă
genetic inactivă de aldehid-dehidrogenază. Ca urmare, după consumul de alcool,
acumularea aldehidei acetice poate produce palpitaţii, congestia feţei, etc.
(incidenţa alcoolismului la aceste persoane este foarte redusă).
Vârsta. Administrarea medicamentelor trebuie adaptată cerinţelor determinate
de vârstă. La copiii prematuri şi nou-născuţi sistemele enzimatice sunt imature. De
exemplu, la nou-născut, bilirubina dislocată de pe albuminele transportoare de
unele medicamente produce icterul nuclear (depunerea bilirubinei în nucleii
subcorticali). Icterul nuclear apare datorită imaturităţii proceselor enzimatice şi
imposibilităţii acestora de a prelua şi conjuga bilirubina.
La persoanele în vârstă, modificările fiziologice (scăderea reflexelor cardio-
vasculare, modificarea conţinutului ţesuturilor în apă şi lipide, scăderea activităţii
enzimelor microzomiale), precum şi unele afecţiuni patologice influenţează
acţiunea şi efectele medicamentelor. Aşadar, unele medicamente sunt
contraindicate la copii şi bătrâni, iar posologia trebuie individualizată.
Greutatea şi dimensiunea corpului uman. Dimensiunile corpului uman pot
influenţa farmacocinetica şi farmacodinamia medicamentelor. Eficienţa terapeutică
precum şi obţinerea unor efecte comparabile pentru persoane cu greutate
semnificativ diferită se poate face prin ajustarea dozelor de medicamente.
Dozele medii de medicamente care se administrează la adult sunt stabilite
pentru persoane cu greutatea medie de 70 kg şi vârste cuprinse între 18 şi 65 de
ani. Calcularea dozelor de medicamente pentru persoanele cu greutatea în afara
mediei se poate face cu ajutorul unor formule şi nomograme.

25
 Sexul. Sexul pacientului poate influenţa indicaţiile terapeutice. De exemplu,
terapia cu hormoni sexuali se face în funcţie de sex şi patologie.
Sarcina. Prezenţa sarcinii influenţează farmacocinetica şi farmacodinamia
medicamentelor, datorită modificărilor adaptative care apar la mamă (scăderea
concentraţiei albuminelor plasmatice, creşterea debitului cardiac şi a filtrării
glomerulare, etc.). Pe de altă parte, medicamentele care traversează placenta şi
ajung în corpul fetal sunt metabolizate şi excretate ineficient la acest nivel, unele
dintre ele putând totodată să determine apariţia reacţiilor teratogene. Ca urmare,
prezenţa embrionului sau a fătului limitează sau contraindică în mod absolut
folosirea anumitor medicamente, de către femeile însărcinate.
Starea fiziologică şi tendinţele fiziologice. Medicamentele care se
administrează femeilor care alăptează pot influenţa volumul secreţiei lactate şi se
pot elimina prin lapte producând efecte nedorite sau reacţii adverse la sugar.
Efectele unor medicamente pot fi favorizate când acţionează în sensul
bioritmului şi tendinţelor fiziologice (de ex. hipnoticele sunt mai active seara,
înainte de culcare).
Stările patologice. Bolile sau anumite stări patologice pot influenţa
farmacocinetica şi farmacodinamia medicamentelor şi a diferitelor substanţe
chimice. Absorbţia enterală a medicamentelor poate fi redusă de prezenţa
vărsăturilor şi a sindroamele diareice. De asemenea, edemul mucoasei intestinale
care apare în sindromul nefrotic sau insuficienţa cardiacă scade absorbţia enterală
a medicamentelor. În insuficienţa hepatică şi renală medicamentele sunt
metabolizate şi excretate deficitar, favorizând acumularea şi acţiunea toxică a
acestora.
Unele boli pot influenţa farmacodinamia unor medicamente. De exemplu, în
miastenia gravis (boală autoimună caracterizată prin prezenţa anticorpilor
împotriva receptorilor nicotinici) acţiunea medicamentelor curarizante este
augmentată datorită intervenţiei acestora asupra unui număr redus de receptori
specifici.
Unele medicamente nu sunt active decât în afecţiuni patologice (antipireticele
în febră, tonicardiacele în insuficienţa cardiacă).
Expunerea anterioară la medicamente sau toxice. Utilizarea unor
medicamente sau toxice poate modifica răspunsul organismului la administrările
următoare.
Răspunsul organismului poate scădea în urma dezvoltării rezistenţei,
tahifilaxiei, toleranţei.
Rezistenţa poate să apară după administrarea anumitor medicamente (de ex.
medicamente antitumorale).
Toleranţa constă în scăderea gradată a efectelor medicamentelor, după
utilizarea acestora pe o durată mai lungă de timp (zile, săptămâni). Substanţele

26
chimice sau medicamentele care produc farmacodependenţă pot determina apariţia
toleranţei (etanolul, barbituricele, opioidele, amfetaminele, etc.).
Tahifilaxia este o stare de toleranţă acută la medicamente. Tahifilaxia poate
apărea în cazul repetării administrării medicamentelor, la intervale scurte - minute
sau zeci de minute (de ex. simpatomimeticele indirecte – efedrina).
Răspunsul organismului la acţiunea unor medicamente poate creşte în
anumite situaţii, prin hipersensibilizarea receptorilor. De exemplu, în tratamentul
hipertensiunii arteriale cu neurosimpatolitice, datorită scăderii disponibilului de
noradrenalină (denervare chimică), se poate produce compensator
hipersensibilizarea receptorilor adrenergici. Întreruperea bruscă a tratamentului cu
neurosimpatolitice poate produce creşteri importante ale tensiunii arteriale,
datorită acţiunii noradrenalinei nou sintetizate asupra receptorilor sensibilizaţi.

Efectul placebo şi nocebo.

Efectul placebo este un efect care îmbunătăţeşte eficienţa unui procedeu
terapeutic sau terapii medicamentoase, ca urmare a intervenţiei proceselor de
natură psihică (sugestia şi autosugestia). Efectul placebo este independent de
acţiunea farmacologică a medicamentului. Efectul nocebo influenţează negativ
eficienţa actului terapeutic.
Proporţia persoanelor care reacţionează la placebo (placebo-reactivi) variază
în limite largi, fiind cuprinse între 35-75 %. Efectul placebo are importanţă în
cazul bolilor sau afecţiunilor cu o componentă psiho-vegetativă şi psiho-somatică
importantă. Bolile cu componentă organică (boli genetice, fracturi) nu sunt
influenţate de efectul placebo.
În studiile de farmacologie clinică cuantificarea efectului placebo se face
printr-o metodologie adecvată pentru o mai bună interpretare a rezultatelor.
Dozarea medicamentelor
Acţiunea medicamentelor asupra organismului este dependentă de doză. Doza
este cantitatea de medicament care produce un efect. Efectul poate fi favorabil sau
nefavorabil. Dozele medicamentelor sunt stabilite iniţial prin studii preclinice (pe
animale) şi ulterior prin studii clinice (pe oameni). Studiile pe animale au în vedere
stabilirea dozelor eficace, toxice, letale. Pentru definirea securităţii unui
medicament sunt importante stabilirea anumitor tipuri de doze:
DE 50 – doza eficace medie, reprezintă doza care produce un efect favorabil la
50% din animalele de experienţă
DL 1 – doza letală minimă este doza care produce moartea a 1% din animalele
de experienţă
DL 50 – doza letală medie, produce moartea a 50 % din animalele de laborator
DL 99 – doza letală maximă, produce moartea a 99% din animalele de
laborator

27
 I.T. – indicele terapeutic poate fi calculat după următoarea formulă I.T. =
DL50 / DE50.
Medicamentele care au indicele terapeutic mare prezintă un risc toxic mai
mic. Indicele terapeutic, deşi are importanţă redusă în clinică are valoare
orientativă pentru aprecierea comparativă a toxicităţii medicamentelor cu efecte
similare (de ex. benzodiazepine şi barbiturice).
În clinică, individualizarea dozelor se poate face după mai multe criterii:
greutate corporală, suprafaţă corporală, concentraţie plasmatică, alte criterii.
Greutatea corporală. Calcularea dozelor se poate face fie prin înmulţirea
dozei/kg cu greutatea corporală, fie pornindu-se de la dozele medii prestabilite
care pot fi ajustate folosindu-se anumite formule - de ex. doza individuală = (doza
medie/70) x greutatea corporală (kg).
Suprafaţă corporală. Aprecierea suprafeţei corporale se face cu ajutorul unor
nomograme, tinându-se seamă de înălţime şi greutate.
Concentraţia plasmatică. Dozarea medicamentelor în funcţie de concentraţia
plasmatică se foloseşte în condiţii clinice deosebite (utilizare de medicamente
toxice, patologie care modifică distribuţia, metabolizarea, eliminarea
medicamentelor – pacienţi cu arsuri extinse, insuficienţă hepatică, insuficienţă
renală, etc.).
Alte criterii. Dozarea medicamentelor şi stabilirea inter-valelor între dozele
de medicamente se ajustează ţinându-se seama şi de alte criterii cum ar fi: calea de
administrare, parametrii farmacocinetici (timp de înjumătăţire, clearence renal,
etc.), particularităţile medicamentului şi etapa terapeutică (doza de atac, tatonare,
întreţinere), momentul administrării, interacţiunile cu alte medicamente, alcoolul şi
alimentele.
Medicului îi revine sarcina instruirii pacientului sau aparţinătorilor asupra
folosirii medicamentelor şi posibilităţilor apariţiei reacţiilor adverse. Totodată,
medicul are obligaţia monitorizării tratamentului pe toată durata acestuia.

28