33. Tumorile endocrine ale pancreasului. Tabloul clinic. Apudoamele. Sindromul Sipple, VIP- omul.

Sindromul MEN 2a-Vermer, Verner-

Morisson, Zollinger-Ellison, insulinomul. Metodele de diagnostic şi tratament.

Tumoare provenită din celulele sistemului APUD, celule de origine

neuroectodermala care secreta diferite polipeptide si amine
(histamina, serotonina, colina, etc.).
Denumirea de celule APUD se bazeaza pe proprietatea lor de
decarboxilare a precursorilor aminelor biogene.
Un organ important al sistemului APUD este pancreasul din celulele
endocrine (insulele Langerhans) care produc următoarele substanțe:
insulină;
glucagon;
somatostatină;
pancreatastatin;
colecistochinina;
neuropeptide;
polipeptide.
 VIPomul este o tumora pancreatica rara, ce secreta
in exces o substanta numita polipeptid vasoactiv
intestinal (VIP). Boala mai este cunoscuta sub
denumirea de holera pancreatica, sindrom Verner-
Morrison  sau sindromul WDHA (water diarrhea
(diaree apoasa), hipokaliemie, aclorhidrie) si
reprezinta 10% din totalul tumorilor
neuroendocrine.
Varsta medie de aparitie a tumorii este de
aproximativ 50 de ani, insa au fost descrise cazuri
de sindrom Vermer-Morrison si în rîndul copiilor.
Tabloul clinic:
Polipeptidul vasoactiv intestinal se gaseste în concentrații
crescute la nivelul sistemului nervos central și a tractului
gastrointestinal, fiind implicat in secreția clorului la nivel
intestinal, inhibînd secreția acidă și avînd un efect vasodilatator.
Astfel, o secreție exacerbată a acestui polipeptid va determina pe
plan clinic:
- diareea apoasa, inițial intermitenta, apoi persistentă, depășind 1
litru/zi;
- hipopotasemie;
- deshidratare;
- aclorhidrie;
- flush cutanat;
- uneori se poate asocia hiperglicemia si/sau hipercalcemia.
Diagnosticul de VIPom se stabileste:
- pe baza tabloului clinic expus anterior;
- pe baza probelor biologice care evidețiază
hipopotasemie, aclorhidrie, asociat sau nu cu
hiperglicemia si hipercalcemia;
- pe baza nivelului plasmatic crescut de
polipeptidului vasoactiv intestinal.
Tratamentul sindromului Verner Morrison constă în:
- corectarea deshidratarii, a hipopotasemiei si aclorhidriei (cu
solutii electrolitice);
- tratament cu analogi de somatostatina (octreotid, lanreotid),
prednison, clonidina, metoclopramid, fenotiazine,
indometacin, litiu;
- in cazul existentei metastazelor hepatice se poate interveni
chirurgical;
- in stadiile avansate ale bolii, se apeleaza la tratamentul
adjuvant reprezentat de chimioterapie, radioterapie,
chemoembolizare etc).
Neoplazia endocrina multipla de tip 2 (MEN 2) este Cauzele: Exista 3 subtipuri ale neoplaziei endocrine
o afectiune ereditara rara si complexa, caracterizata Afectiunea se datoreaza existentei mutatiilor genei multiple de tip 2A:
prin asocierea la acelasi pacient a carcinomului RET, localizata pe cromozomul 10q11.2, avînd - carcinomul medular tiroidian familial;
tiroidian medular (CTM), feocromocitomului uni- transmitere autosomal dominanta. - sindromul MEN 2A asociat cu amiloidoza
sau bilateral si a altor hiperplazii sau neoplazii ale Protooncegena RET este formata din 3 domenii: cutanata lichenificata;
diferitelor tesuturi endocrine. extracelular, - sindromul MEN 2A asociat cu boala
MEN 2A (sindromul Sipple) este forma cea mai transmembranar si intracelular. Hirsprung.
frecventa a sindromului MEN 2 (80% din cazuri). Se - Portiunea extracelulara contine o zona bogata in
caracterizeaza prin prezenta carcinomului medular cisteina si patru domenii de adeziune celulara
tiroidian (CMT), feocromocitomului uni- sau dependente de calciu "cadherin-like".
bilateral (in peste 50% din cazuri) si - Portiunea intracelularacontine doua subdomenii de
hiperparatiroidismului (in 15-30% din cazuri), dar tirozin kinaza (TK1 si TK2) - implicate in activarea
fara tumori pancreatice endocrine. caii de transmitere a semnalelor intracelulare.
Cele mai frecvente mutatii s-au identificat la nivelul
zonei bogate in cisteina, respectiv codonii 634 (80%
din cazuri), 609, 611, 618, 620, 630.
Tabloul clinic/ Diagnostic: - Feocromocitomul afecteaza 50% dintre pacientii cu MEN 2A. In 50% din
- Carcinomul medular tiroidian este cea mai frecventa manifestare a cazuri, feocromocitomul are localizare bilaterala.
bolii, ce debuteaza mai ales la varsta copilariei, datorandu-se Tabloul clinic este specific - cu palpitatii, cefalee, transpiratii, 
hiperplaziei celulelor producatoare de calcitonina (celulele C) ale hipertensiune arteriala, iritabilitate. Specifica feocromocitomului din cadrul
tiroidei. Tumora se localizeaza predilect la jonctiunea treimii sindromului MEN 2A este secretia crescuta a adrenalinei fata de
superioare cu cele doua treimi inferioare ale lobilor tiroidieni. Atunci noradrenalina. Localizarea tumorii este aproape intotdeauna la nivelul
cand tumora tirodiana depasteste 1 cm, exista riscul dezvoltarii glandelor suprarenale si are caractere de benignitate. Desi invazia capsulei
metastazelor locale si la distanta. Markerul specific carcinomului este frecventa, metastazele sunt destul de rare. Diagnosticul de
medular tiroidian este reprezentat de calcitonina serica (valorile feocromocitom se pune pe baza nivelului crescut al  metanefrinelor
normale ale acesteia fiind < 10 pg/ml). Formatiunea tumorala plasmatice si urinare/24h. Formatiunea tumorala suprarenaliana se
tiroidiana se obiectiveaza la examinarea ecografica, CT sau RMN evidentiaza prin CT.
cervical. TRATAMENT: are ca scop prevenirea complicatiilor cardiovasculare
TRATAMENT: consta in tiroidectomie totala cu limfadenectomie. In (prin excesul de catecolamine) si consta in chirurgia abominala
cazul in care tumora tiroidiana este nerezecabila se apeleaza la laparoscopica sau retroperitoneala. In cazul tumorilor nerezecabile se
tratament paleativ cu radioterapie externa sau chimioterapie. recomanda tratament medicamentos cu alfa si betablocante.

-Hiperparatiroidismul primar apare in 15-20% din TRATAMENTUL  hiperparatiroidismului primar este chirurgical,
cazuri, instalandu-se in jurul varstei de 30-40 de ani. In constand in paratiroidectomie subtotala (se indeparteaza 3 paratiroide
cele mai multe cazuri afectiunea este asimptomatica. si jumatate din a 4-a, cu pastrarea jumatatii restante la nivelul gatului)
Diagnosticul acestuia se stabileste pe baza  sau prin paratiroidectomie totala (in cazul hiperparatiroidismului
hipercalcemiei, hipercalciuriei, hipofosfatemiei  si  manifest sau cu multiple recurente).
cresterii nivelului PTHului (parathormonului).
Sindromul Zollinger Ellison, cunoscut si sub
Hipersecretia de gastrina stimuleaza celulele
denumirea de gastrinom, reprezinta o afectiune
producatoare de acid clorhidric de la nivelul
caracterizata prin prezenta unor tumori multiple,
mucoasei stomacului, secretand suc gastric in
localizate la nivelul pancreasului si duodenului, care
exces cu dezvoltarea ulcerului la nivelul tractului
secreta in exces gastrina. Boala este extrem de rara,
gastrointestinal.
afectand mai ales barbatii de varsta tanara (intre 20-50
de ani).

Simptomele gastrinomului sunt asemanatoare cu cele Diagnosticul de sindrom Zollinger-Ellison se stabileste:

ale ulcerului - apare durerea abdominala sau arsura
stomacala, greturile, varsaturile si diareea. În cazuri
severe, pot aparea complicatii ale ulcerului, cu
sangerare sau perforarea mucoasei gastrice sau
duodenale. Nu în puține cazuri, gastrinomul se
asociază cu neoplazia endocrină mulptiplă de tip I
(MEN I).
- pe baza tabloului clinic amintit anterior care se asociaza cu
existenta antecedentelor familiale de neoplazie endocrina
multipla de tip I;
- masurarea nivelului gastrinei in sange (care este in exces);
- identificarea leziunilor ulceroase prin endoscopia digestiva
superioara si/sau ecografie endoscopica;
- identificarea localizarii gastrinoamelor cu ajutorul
computer tomografiei sau a RMN-ului abdominal.

Tratamentul gastrinomului este reprezentat din preparate

medicamentoase care scad aciditatea gastrica (inhibitorii de
pompa de proton: Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol etc.),  de
extirparea chirurgicala a tumorii secretante de gastrina, asociata
cu chimioterapia (atunci cand exista metastaze). Prognosticul
sindromului Zollinger-Ellison este unul bun, avand in vedere ca
evolutia bolii este una lenta si tratamentul este eficient.

Insulinomul este o tumora rara a celulelor β-
pancreatice care secreta insulina in exces.
Dintre toate insulinoamele, 80% sunt unice si daca sunt
identificate rezectia duce la vindecare. Doar 10% dintre
insulinoame sunt maligne. Insulinomul apare la
1/250.000 de persoane si la o varsta medie de 50 de ani,
cu exceptia tipului I de neoplazie endocrina multipla,
cand survine in al treilea deceniu de viata.
Tabloul clinic:
Hipoglicemia a jejun este simptomul principal.
Simptomatologia se instaleaza in mod insidios si poate mima
o diversitate de tulburari psihiatrice si neurologice.
Tulburarile sistemului nervos central includ: cefalee,
confuzie, tulburari vizuale, astenie motorie, paralizie,
ataxie, tulburari marcate de personalitate si evolutie
posibila spre letargie, convulsii si coma. Semne de
suprastimulare simpatica (slabiciune, lipotimie, tremor,
palpitatii, transpiratii, foame si nervozitate) sunt frecvent
absente.
Diagnosticul se pune prin masurarea nivelului glucozei si insulinei
dupa 48 sau 72 de ore de post, urmata de ecografie endoscopica.
Aproape toti pacientii (98%) cu insulinom dezvolta simptome in timp
de 48 ore de post, iar 78-80% in timpul primelor 24 ore. Origine
hipoglicemica a simptomelor este stabilita prin triad Whipple: 
 criza survine a jejun; 
 simptomele apar in preenta hipoglicemiei; 
Tratamentul este chirurgical atunci cand este posibil.
Pentru pacientii care nu au raspuns la tratamentul chirurgical se utilizeaza
medicamente care blocheaza secretia de insulina (de exemplu diazoxid,
octreotid, blocante ale canalelor de calciu, β-blocante, fenitoina).
Cand este vorba de un adenom unic voluminos sau profund al corpului sau
cozii pancreasului, daca exista leziuni multiple ale corpului sau cozii (sau
ale ambelor) sau daca nu e gasit niciun insulinom (o circumstanta rara) se
va practica rezectia pancreatica subtotala distala.
Duodenopancreatectomia (operatia Whipple) se va practica pentru
insulinoamele maligne rezecabile ale pancreasului proximal.
Pancreatectomia totala este eficace atunci cand o rezectie subtotala
anterioara se dovedeste ineficienta.