MEDICAŢIA SÂNGELUI

ANTIANEMICE
Această grupă de medicamente cuprinde:
- fier şi alte metale;
- cobalamina şi acid folic;
- factori hematopoietici de creştere – eritropoietina;
- factori mieloizi de creştere.
Fier feros Fe 2+
 Efecte farmacoterapeutice în anemia feriprivă sunt:
- atenuarea simptomelor clinice în 2 - 5 zile (astenie,
dispnee, edeme, manifestări cutaneo - mucoase de tip
glosită, deformaţii unghiale, ragade);
- se reface hemoglobina (Hb). Pentru fiecare gram de Hb
lipsă sunt necesare 150 mg fier.
- reacţia reticulocitară maximă după 5 - 10 zile;
- creşte hematocritul (Ht) cu 5 - 14 unităţi în 2 săptămâni;
- creşte sideremia odată cu corectarea anemiei;
- după câteva luni de tratament se refac depozitele de fier;
- cantitatea de feritină din plasmă se normalizează;
- hemosiderina reapare în celulele reticulo-endoteliale.
Fierul se administrează de obicei oral, calea parenterală
nu este folosită în mod curent.
 Efecte adverse după administrarea orală a preparatelor cu fier:
- iritaţie gastrointestinală - greaţă, dureri epigastrice;
- constipaţie deseori,
- colorează scaunul în brun prin formarea de sulfură feroasă;
- diaree, însoţită uneori de melenă prin iritaţia mucoasei intestinale;
- vertij şi bufeuri vasomotorii.
După administrarea parenterală reacţiile adverse sunt frecvente şi uneori grave:
- cefalee, congestia feţei, greaţă, vomă, sudoraţie, febră, dureri generalizate,
poliadenopatie;
- flebită la inj. i.v., durere la inj. i.m.;
- tulburări vasomotorii, hipotensiune, convulsii;
- reacţii anafilactice rare, uneori fatale.
Intoxicaţia acută cu fier survine accidental. Simptomele sunt date de iritaţia intensă
a mucoasei gastrointestinale şi acţiune toxică sistemică a fierului:
- gastroenterită acută cu vomă, diaree sangvinolentă;
- şoc, dispnee, letargie;
- uneori, ulterior leziuni hepatice, acidoză metabolică, comă.
Antidot - desferoxamina (desferal) care chelează specific fierul din tubul digestiv în
administrare orală sau extrage fierul din feritină şi transferină după administrarea i.m.
sau i.v.
Administrarea cronică de doze mari oral sau injectarea de cantităţi excesive de fier
provoacă hemosideroza. Tratamentul constă în sângerări repetate săptămânal.
Contraindicaţii: hemocromatoză; anemie hemolitică; afecţiuni hepatice şi renale
grave (forma injectabilă).
Preparate, posologie, mod de administrare
Fierul medicamentos se administrează obişnuit oral, sub
formă de săruri feroase, care sunt mai absorbabile şi mai puţin
iritante.
Doza optimă este între 150 - 400 mg fracţionat în 3 prize.
Absorbţia poate fi crescută prin asociere cu acidul ascorbic.
Durata tratamentului este de 4 - 6 luni. Condiţionarea
preparatelor sub formă de drajeuri pentru a proteja fierul feros
de oxidare şi pentru a evita colorarea dinţilor.
Sulfat feros conţine 20% fier . Se administrează în doza de
200 - 600 mg pe zi oral în scop curativ, 150 mg pe zi profilactic.
La început se dau doze mici.
Glutamat feros (Glubifer) conţine 21 - 22% fier, curativ se
administrează 300 - 900 mg pe zi, profilactic 75 - 150 mg/zi.
Gluconat feros conţine 12% fier. Oral 0,8 - 1,6 g/zi curativ,
profilactic 0,125 - 0,25 glzi.
Fumarat feros conţine 33% fier. Dozele sunt de 600 mg/zi.
Lactat feros conţine 35% fier.
Ferocolinat un chelat fier - colină - citrat conţine 12 - 13% fier.
 Preparate de fier injectabile se folosesc rar, numai în cazurile severe de anemie feriprivă
sau în condiţii în care nu se absoarbe:
- deficit de absorbţie;
- boli inflamatorii ale intestinului;
- intoleranţă la fier oral;
- bolnavi necooperanţi.
Terapia orală cu fier trebuie întreruptă cu 24 ore înaintea începerii terapiei injectabile. Se
folosesc complexe coloidale neionizate (care nu precipită proteinele) injectabile i.m. sau
i.v.
Necesarul de fier se poate calcula după valoarea Hb sau se obţine din tabele.
Doza totală (mg fier)=greutatea corporală (kg)x(Hb normală - Hb bolnav în g).
Se injectează 50 - 200 mg zilnic sau la 2 zile.
Fier injectabil
Fierul polimaltozat se prezinta in fiole de 5 ml cu 50 mg fier/ml si se administreaza injectabil
intramuscular profund, 1 ml in prima zi, apoi 2 ml la intervale de 2-3 zile.
Comlexul fier dextran este comercializat sub forma de fiole de 2, 5 si 20 ml cu 50 mg
fier/ml, cu administrare intramusculara profundal, 1- 2 ml zilnic sau la doua zile.
Complexul fier sorbitol se gaseste in fiole de 2 ml cu 50 mg fier/ml, administrandu-se
injectabil intramuscular profund, 2 ml/zi sau la doua zile.
Venofer (fier III complex de zaharoză), Ferinject (ferri carboxymaltosum) au administrare i.v.
Fier sucroza, fier dextran.
Interacţiuni medicamentoase
Scad absorbţia fierului: antiacide, cimetidina, cafeina, colestiramina, produse lactate,
acid citric.
Cresc absorbţia fierului: acidul ascorbic, fructoza, alcoolul.

 Se mai pot folosi preparate cu cupru şi cobalt în doze mici în anemiile feriprive refractare
la tratamentul cu fier.
 ANEMII MEGALOBLASTICE
Ciancobalamina

Vitamina B12 este esenţială pentru replicarea ADN.

Deficitul de vitamină B12 este relativ rar şi este dat de:
- lipsa factorului intrinsec datorită incapacităţii mucoasei gastrice de a-l produce ca
în anemia pernicioasă, bolnavi gastrectomizaţi;
- mai rar deficitul alimentar, sindrom de malabsorbţie etc.
 Avitaminoza B12 se manifestă prin:
- anemie megaloblastică;
- leziuni neurologice - degenerescenţa mielinei urmată de scleroza în măduva spină
şi scoarţa cerebrală, cu simptome neurologice diverse, mai ales stări spastice;
- afectarea epiteliilor, îndeosebi mucoasa digestivă - uscăciunea gurii, malabsorbţie
Administrarea de cianocobalamină şi hidroxicobalamină în anemia pernicioasă
provoacă repede o ameliorare clinică şi biologică. Starea mentală se ameliorează
creşte apetitul, se atenuează uscăciunea gurii. Transformarea normoblastică a
măduvei hematogene debutează la 8 ore de la prima injectare. După 2 - 3 zile cre
numărul de reticulocite. Numărul de hematii ajunge la normal în 4 - 8 săptămâni.
Complicaţiile neurologice recente dispar în câteva săptămâni, dar cele vechi ca
spasticitatea pot fi ireversibile.
Pentru acţiunea sa trofică vit. B12 mai poate fi administrată şi în alte afecţiuni
nelegate de anemia megaloblastică:
- hepatite cronice, ciroze;
- tireotoxicoză;
- scleroză în plăci, nevralgie de trigemen;
- malnutriţie, sterilitate.
Cianocobalamina (Vit. B12) se inj. s.c. sau i.m. iniţial 100 - 1000 µg zilnic timp de
2 săptămâni, apoi o dată pe lună 100 µg, practic toată viaţă în anemia pernicioasă.
Hidroxicobalamina se inj. s.c. sau i.m. Menţine concentraţii plasmatice îndelunga
Dozele utile sunt aceleaşi.
Efecte adverse:
- urticarie, exantem, foarte rar şoc anafilactic.
Contraindicaţii
- alergie la vit. B12, tumori maligne, poliglobulii.
 Acidul folic
O vitamină B ce se găseşte în natură sub formă de complecşi poliglutamici.
În organismul uman ajunge prin alimente, în special vegetale proaspete
nefierte, drojdie de bere, carne, ficat. Necesarul zilnic este de 100 μg la
adult.
Intervine în sinteza nucleotizilor purinici şi pirimidinici, fiind esenţial pentru
sinteza ADN, deci pentru sinteza, maturarea şi multiplicarea celulară.
Carenţa apare în ciroza alcoolică (insuficienţa formării şi depozitării de folaţi
activi), în hipertiroidism, în sindroame de malabsorbţie, sarcină, alăptare, în
tratamentul cu fenobarbital, primidonă, fenitoină timp îndelungat.
Carenţa de acid folic se manifestă prin anemie megaloblastică.
Administrarea de acid folic corectează eritropoieza megaloblastică în 2 zile,
anemia se corectează în 4 - 5 săptămâni.
Se administreaază oral 1 - 5 mg/zi.
Interacţiuni medicamentoase:
- creşte absorbţia vitaminelor A, E, K;
- nu se asociază cu sulfamide datorită antagonismului la nivelul acţiunii
antimicrobiene şi cu medicamente antifolice.
Piridoxina (vit. B6)
Eficace în unele cazuri rare de anemie hipocromă numită sideroblastică.
Riboflavina (vit. B2)
În unele anemii hipoproliferative din cadrul bolilor infecţioase.
 Factori de creştere hematopoietici
Sunt proteine care stimulează şi reglează creşterea, diferenţierea şi viabilitatea celulelor
hematopoietice.
Eritropoietina
bolile renale,
anemie nonrenală
bolile inflamatorii,
mielodisplazii,
mielom multiplu
anemia prematurului

Factori de creştere mieloizi

Factorul stimulant al coloniilor de granulocite
Factorul stimulant al coloniilor de granulocite/macrofage
 HEMOSTATICE
- medicamente capabile să oprească sângerarea -
 HEMOSTATICE FOLOSITE LOCAL

ADRENALINA în concentratie de 1/100.000 - 1/200.000 sau noradrenalina 1/5000

aplicate local pe suprafeţe sângerânde pot opri hemoragiile capilare în caz de
epistaxis, extracţii dentare, plăgi, intervenţii ORL prin vasoconstricţie. Efectul durează
1/2 - 2 ore.
CLORURA FERICĂ - sol. 5 - 20% are proprietăţi astringente şi poate opri epistaxisul
sau hemoragia după extracţii dentare.
SULFAT DE ALUMINIU ŞI POTASIU - Alaun sub formă de soluţii sau creioane
opreşte hemoragiile prin tăieturi superficiale (după bărbierit sau în ulceraţii ale
buzelor). Are proprietăţi astringente marcate.
PREPARATE CU ACŢIUNE TROMBOPLASTINICĂ - în pulbere sau soluţie cu
acţiune analoagă tromboplastinică. Activează protrombină şi declanşează procesul
coagulării în epistaxis, după amigdalectomii, extracţii dentare, plăgi sângerânde.
TROMBINA - proteină enzimatică ce transformă fibrinogenul în monomeri de fibrină.
Se foloseşte trombina umană sau bovină. Se aplică local în pulbere sau soluţie
(1000 - 2500 U/ml) eventual îmbibată în burete de fibrină în sângerări mici din sfera
ORL, intervenţii dentare, chirurgie plastică.
FIBRINA UMANĂ - sub formă de burete îmbibat cu soluţie de trombină pe plăgi
sângerânde. Se lasă pe loc - se rezoarbe.
GELATINĂ - ca burete pe zone sângerânde ca atare sau îmbibat în soluţie salină
izotonă, solutie trombină sau antibiotic.
CELULOZĂ OXIDATĂ - se aplică sub formă uscată pe zone sângerânde. După 1 - 2
zile masa coagulată devine gelatinoasă şi se poate îndepărta. Au şi proprietăţi slabe
bactericide. Poate produce arsură şi înţepături locale (senzaţie).
 HEMOSTATICE FOLOSITE SISTEMIC
HEMOSTATICE CARE ACŢIONEAZĂ PRIN CORECTAREA UNOR DEFICIENŢE ALE
PROCESULUI DE COAGULARE
VITAMINELE K
- naturale - K1 sau fitomenadiona
- K2 sintetizată de flora saprofită intestinală (menachinone)
- sintetice - K3 sau menadionă
Nevoile zilnice la om sunt 35 - 70 μg/zi din alimente şi prin sinteză de către flora saprofită
intestinală.
Absorbţia fitomenadionei în porţiunea incipientă a intestinului subţire, a menachinonelor, în
intestinul gros. Ea este dependentă de prezenţa sărurilor biliare şi se face predominant limfatic.
Derivaţii hidrosolubili se absorb pe cale orală chiar în absenţa bilei. Vitaminele se depozitează
în ficat, se metabolizeză în glucuronoderivaţi, ce se elimină prin bilă.
Mecanism de acţiune
Vitaminele K acţionează la nivelul ficatului intervenind ca un cofactor în reacţiile de sinteză ale
unor factori ai coagulării:
- protrombina (factorul II);
- proconvertina (fact. VII);
- factorul Christmas (fact. IX);
- factorul Stuart -Prower (fact. X).
Deficitul vitaminic
- săngerări datorită unei hipocoagulabilităţi a sângelui;
- echimoze, hemoragii digestive, hematurie, săngerări postoperatorii etc.
Lipsa vitaminie K dată de:
- flora intestinală insuficientă - nou născut, după tetraciclină, sulfamide orale;
- bilă insuficientă în intestin (icter mecanic);
- sindrom de malabsorbţie;
- boli hepatice;
- supradozarea anticoagulantelor orale.
Fitomenadiona - vitamina K naturală, liposolubilă, se administrează oral sau
injectabil. Efectul se instalează relativ repede. În hemoragii grave cu
hipoprotrombinemie 20 - 40 mg im sau iv lent. În cazuri mai puţin grave 5 - 15 mg
oral sau im.
În riscul de boală hemoragică la nou născut sau sugar profilactic 0,3 mg/kg/zi.
Ca efecte adverse la injectarea rapidă iv - dispnee, durere toracică, hipotensiune,
chiar exitus.
Menadiona (Vit. K3)
Analog de sinteză administrat oral sau inj. im (soluţie uleioasă). Se evită la nou
născut şi sugar → anemie hemolitică, icter nuclear datorită competiţiei între pigmenţii
biliari şi menadionă pentru procesul de glucuronoconjugare.
Protamin sulfat - polipeptidă bazică din sperma de peşte. Neutralizeză specific
moleculele de heparină şi este folosit ca antidot. Dozarea se face cu grijă - risc de
coagulare intravasculară şi tromboză în hemoragii grave date de heparină se
administrează 50 - 75 mg inj. iv.
Extracte din veninul unor şerpi
Au proprietăţi hemostatice prin acţiunea enzimatică de tip trombinic (preparate
comerciaie: batroxobina (hemocoagulaza), reptilase, venostat i.m. sau i.v. în
menometroragii, hemoragii din sfera ORL, oftalmologie, după prostatectomie etc.
Fosfolipide tromboplastinice (Fibracel iv)
Folosite pentru profilaxia şi tratamentul unor hemoragii postoperatorii sau prin
trombocitopenie. Se obţin din placentă, formează cu factorii X, V şi Ca2+ un complex
activator al protrombinei în trombină.
 Preparate din sânge uman - Factori ai coagulării
Sunt folosite în deficite specifice ai unor factori ai coagulării, adesea
condiţionate genetic, gena defectă fiind pe cromozomul X,
manifestându-se preponderent la sexul masculin, femeile fiind doar
purtătoare. Preparatele prezintă riscul transmiterii hepatitei şi HIV, ca
de altfel şi alte preparate obţinute din sânge uman şi folosite ca
hemostatice locale. Pot da şi alergii, greaţă, vomă, modificări
tensionale.
- fibrinogen uman purificat - factorul I: se obţine din plasma umană
sub formă de pulbere liofilizată. Se administrează i.v., în perfuzie, în
sindrom de defibrinare şi afibrinogememia congenitală;
- concentrate de factor VIII - pulbere liofilizată, folosită în perfuzie i.v..
pentru transformarea protrombinei în trombină pe calea coagulării
intrinseci în hemofilia de tip A, Are T1/2 de 9 - 12 ore şi trebuie
administrat la 12 ore;
- desmopresina şi danazolul (steroid androgenic) - cresc activitatea
factorului VIII;
- complexul factorului IX sau complexul protrombinic - factori ai
coagulării dependenţi de vitamina K - se administrează în hemofilia B
sau boala Christmas;
 MEDICATIA ANTIFIBRINOLITICĂ
Acidul ε-aminocaproic - activ în hemoragiile prin hiperfibrinoliză (ciroză, cancer
metastatic, hemopatii, după operaţii pe prostată, urologice, amigdalectomii),
hematurie, melenă, metroragii.
Inhibă activatorii plasminogenului, împiedică formarea plasminei. Se administrează
oral 6 g de 4 ori pe zi sau i.v. Acţiune diuretică osmotică la doze mari.
Acidul tranexamic - aminoacid de sinteză cu potenţă mai mare şi mai bine suportat.
Se administrează oral până la 6 g pe zi şi injectabil maxim 3 g pe zi fracţionat.
Aprotinina - polipeptidă cu 58 aminoacizi. Inhibă diverse enzime proteolitice,
serinproteaze, îndeosebi plasmina şi activatori ai plasminogenului, kalikreine,
tripsina, chimiotripsina. Se administrează i.v. lent sau în perfuzie.
Indicată în afecţiuni provocate sau condiţionate de fenomene de proteoliză
patologică - sindroame hemoragice prin fibrinoliză, stări de şoc, pancreatita acută,
dermatite buloase.
Poate produce reacţii alergice. Se administrează i.v. în perfuzie.

HEMOSTATICE PRIN CREŞTEREA REZISTENŢEI CAPILARE

Carbazocroma - adrenocrom semicarbazona, un produs de oxidare a adrenalinei.
Scurtează timpul de sângerare, creşte rezistenţa şi micşorează permeabilitatea
capilară. Eficacitate redusă în sângerări ale vaselor mici. Se administrează i.m. sau
i.v. în perfuzie.
Rutozid, troxerutina - derivaţi flavonoidici din grupa vitaminelor P. Cresc rezistenţa
capilară, au proprietăti antioxidante. Utilizate în hemoragii capilare.
Etamsilat - un compus al acidului dihidroxibenzensulfonic, care creşte rezistenţa şi
micşorează permeabilitatea capilară, măreşte gradul de adezivitate capilară şi
tonusul venos. Indicat în sângerări prin friabilitate capilară, hemoragii minore în unele
intervenţii chirurgicale, boală venoasă. Se administrează 1500 mg pe zi oral şi 500
mg pe zi parenteral.
 MEDICAŢIA ANTICOAGULANTĂ

MECANISMUL COAGULĂRII

Complex protrombinic
 INHIBITORI INDIRECŢI AI TROMBINEI
HEPARINA
Heparina se cuplează cu antitrombina III.
Heparina se dozează biologic în unităţi internaţionale (1 mg substanţă = 100 U.I.).
 Farmacocinetică
Heparina nu se poate absorbi prin mucoasa bucală. Este ineficace oral deoarece este
degradată prin digestie. La injectarea soluţiei biodisponibilitatea heparinei standard este de 25 -
30%; se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. T1/2 este mic. Nu traversează
barierea placentară. Heparina este depolimerizată de celulele endoteliale şi desulfatată de
fagocitele mononucleare. Se elimină urinar.
Se foloseşte ca medicament sub formă de sare sodică sau calcică.
Se administrează s.c. sau i.v. în bolus sau în perfuzie.
Se utilizează heparină sodică fiole cu 5000 U.I. pe ml în:
- tratamentul curativ al trombozei venoase profunde şi al emboliei pulmonare deobicei 30.000 U.I.
în perfuzie. Dozele se ajustează în funcţie de timpul de tromboplastină parţial activat (TTPA),
care să fie crescut de 1,5 - 2,5 ori, timpul de recalcifiere (Howell) care creşte de 2 - 2,5 ori,
timpul de cefalin – caolin. Se administrează s.c. 15.000 - 20.000 U. I. la 12 ore;
- profilaxia trombozei venoase profunde şi a emboliei pulmonare;
- în doze mici în stări de coagulare intravasculară diseminată.
Heparina calcică (calciparina) se administrează s.c.
Efecte adverse
- hemoragii relativ frecvente, ca antidot se foloseşte sulfat de protamină;
- trombocitopenie;
- efecte de natură alergică - febră, frisoane, erupţii urticariene, şoc anafilactic;
- osteoporoză cu fracturi spontane, alopecie, priapism, în tratament prelungit.
Contraindicaţii
- hemoragii sau tendinţe la hemoragii - nu se inj. i.m. pentru că apar hematoame;
- ulcer gastric sau duodenal activ;
- accidente vasculare cerebrale, HTA severă;
- hemofilie, trombocitopenie, purpură, carcinom visceral;
- alergie specifică.
Interacţiuni medicamentoase: risc de hemoragii la asocierea cu inhibitori ai funcţiilor
plachetare (AINS, ticlopidină), anticoagulante orale, glucocorticoizi.
 Heparine fracţionate sau cu masă moleculară mică
Sunt fragmente de heparină produse prin depolimerizare chimică sau enzimatică a acesteia -
se folosesc sub formă de săruri:
- dalteparină sodică;
- enoxaparină;
- nadroparină calcică (fraxiparine);
- reviparină sodică;
- parnaparină sodică;
- tinzaparină sodică.
Inhibă marcat factorul Xa. Acţiunea de inhibare a trombinei este aproape nulă.
Activitatea heparinelor cu masa moleculară mică se exprimă la greutate sau în unităţi antifactor
Xa. Doza convenţională este de 3000 U inj. s.c. o dată pe zi.
Aceste heparine favorizează fibrinoliză.
Au o biodisponibilitate superioară şi T1/2 mai lung decât cel al heparinei standard. Moleculele
sunt cuplate în mai mică măsură de celulele reticuloendoteliale. Aceste heparine sunt indicate
pentru profilaxia trombozelor venoase şi a emboliilor de cauză medicală sau chirurgicală. O
problemă dificilă este cea a variaţiilor individuale mari ca răspuns la heparinele cu masă
moleculară mică. Efectele adverse sunt asemănătoare.
Heparinoizii sunt derivaţi de heparină cu structură de mucopolizaharizi sulfataţi.
Danaparoid sodic
Heparinoid obţinut din mucoasa intestinală de porc. Conţine un amestec de heparansulfat,
cantităţi mici de dermatansulfat şi condroitinsulfat. Favorizează acţiunea antitrombinei III,
inhibând factorul Xa şi mai puţin trombina. Pentru profilaxia trombozei la operaţi se injectează
s.c. 75 U antifactor Xa de 2 ori pe zi.
Pentosan polisulfat de sodiu - utilizat în tromboembolii, local în flebite superficiale.
Hirudina - anticoagulant din saliva de lipitoare (Hirudo medicinalis), este o polipeptidă. Inhibă
trombina inclusiv din trombusul care formează un complex stabil.
Lepirudina este forma recombinantă a hirudinei. Acţiunea este independentă de antitrombina
III. Inactivează trombina legată de fibrină în tromb. Se poate utiliza în tromboze la pacienţi la
care heparina induce trombocitopenie. Are T1/2 scurt.
 ANTICOAGULANTE ORALE (CUMARINICE)
Sunt derivaţi de 4 hidroxicumarină şi 1,3 - indandionă, activi pe cale orală şi acţionează ca
antivitamină K. Acţiunea este prezentă numai in vivo, se instalează lent şi este de lungă durată.
Mecanism de acţiune
- împiedică sinteza normală în ficat a factorilor II (protrombină), VII, IX şi X, acţionând ca
antivitamină K (care acţionează ca un cofactor în sinteza lor hepatică);
 Farmacocinetică
- se absorb bine digestiv, se leagă peste 90% de proteinele plasmatice, se metabolizează în
majoritate hepatic, cu mari variatii . T1/2 este lung, pentru warfarină este de 37 ore.
- se administrează oral - iniţial în doze de atac 2 - 3 zile, apoi doze de întreţinere. Efectul este
deplin după 5 - 7 zile, deci dozele nu se modifică la intervale mai mici. Sunt medicamente greu
de mânuit. Nu se folosesc în urgenţe pentru că efectul se instalează lent.

Indicaţii terapeutice
- curativ în tromboze venoase profunde pentru prevenirea progresiei sau recăderilor sau profilactic
în embolii pulmonare;
- prevenirea tromboembolismului la pacienţi cu operaţii ortopedice sau ginecologice;
- infarct de miocard, fibrilaţie atrială cronică, purtători de proteze valvulare cardiace, arteriopatii
periferice, când există risc de embolizare.

Reacţii toxice
- accidentele hemoragice sunt frecvente în cursul tratamentului prin supradozare, prin diferite stări
patologice, interactiuni medicamentoase;
- ulcerul în evoluţie, leziunile canceroase, HTA, traumatisme şi alte leziuni ce se pretează la
sângerare pot declanşa hemoragii chiar la doze terapeutice; efectul creşte în deficit de vitamina
K;
- se produc echimoze, hematurie, metroragie, hematemeză, melenă, epistaxis, hematoame,
gingivoragii, hemoptizie; se tratează cu fitomenadion, antidot specific;
- în sarcină poate produce hemoragii fetale sau la nou născut, moartea fătului, avort; în primul
trimestru – malformaţii;
- se întrerupe tratamentul cu 3 - 4 zile înaintea unei intervenţii chirurgicale;
- reacţii alergice - erupţii cutanate, febră, leucopenie; rar, leziuni necrotice ale pielii, mai ales la
sâni;
- derivaţii indandionici sunt mai toxici şi determină leziuni renale, hepatice, diaree severă.
 Contraindicaţii
- sindroame hemoragipare;
- leziuni susceptibile de sângerare;
- insuficienţă hepatică sau renală gravă;
- alergie specifică;
- sarcină;
- precauţii la bătrâni;
- imposibilitate de control periodic al coagulării.
Interacţiuni medicamentoase
 Cresc eficienţa şi riscul de hemoragii:
- prudenţă la asociere cu heparină, acid acetil salicilic, alte antiagregante plachetare,
antiinflamatoare nesteroidiene - pot să apară hemoragii;
- la asocierea cu fenilbutazona, sulfinpirazona, disulfiram, metronidazol, cotrimoxazol, amiodarona
se inhibă metabolismul anticoagulantelor orale;
- tiroxina creşte metabolismul factorilor procoagulanţi;
- carbenicilina inhibă functia plachetară;
- cefalosporinele inhibă intraconversiunea ciclică a vitaminei K;
- eritomicina creşte timpul de protrombină.
 Scad eficienţa anticoagulantelor orale:
- colestiramina scade absorbţia intestinală;
- barbituricele, griseofulvina, rifampicina produc inducţia enzimatică;
- antagonism prin aport crescut de vitamină K - consum crescut de vegetale proaspete - cereale,
varză, broccoli, morcovi etc.
 Influenţa anticoagulantelor asupra altor medicamente:
- hipoglicemia la antidiabetice sulfamide;
- toxicitate la fenitoină.
 Reprezentanţi
Acenocumarol (Trombostop)
- derivat 4 - hidroxicumarinic cu potenţă mare.
- efectul începe la 24 - 36 ore, se menţine 36 - 72 ore după
întrerupere.
- doza - 4 mg/zi, în primele 2 zile, apoi 1 - 2 mg/zi
Etilbiscumacetat - instalare relativ scurtă a efectului (18 - 24
ore) şi durată scurtă de acţiune (36 - 48 ore).
Warfarina - efect instalat lent (37 - 60 ore) şi durată lungă de
acţiune (5 - 7 zile). Fenprocumon - efect lent şi prelungit.
Dicumarol - puţin folosit astăzi datorită absorbţiei lente şi
inegale, multiple tulburări digestive.
Derivaţii de indandionă
Anisindiona, fenindiona nu sunt evident mai avantajoase şi
prezintă reacţii adverse mult mai grave ca hipersensibilitate,
uneori fatală şi se folosesc rar.
Rodenticide ca difenadiona, bromadiolona etc sunt agenţi
indandionici care au acţiune anticoagulantă prelungită (cca 20
zile). Ei se pot întâlni uneori în intoxicaţii accidentale sau
intenţionale.
NOILE ANTICOAGULANTE ORALE
DABIGATRAN ETEXILAT
primul reprezentant al noii generaţii de anticoagulante orale – inhibitorii direcţi
de trombină.
efectul antitrombotic puternic este obţinut prin blocarea specifică a activității
trombinei (atât trombina liberă cât şi pe cea fixată de trombi).
acţiunea anticoagulantă a dabigatranului rezidă din faptul că acesta
prelungeşte timpul parţial de tromboplastină activată (TTPA), care vizează calea
intrinsecă de coagulare şi timpul de trombină, care evaluează în mod direct
activitatea de trombină într-un eşantion de plasmă.
dabigatranul are un efect relativ mic, nesemnificativ asupra timpului de
protrombină şi a INR, care vizează calea de coagulare extrinsecă.
dabigatran etexilat este un precursor cu moleculă mică care nu prezintă nici o
activitate farmacologică. După administrarea orală, dabigatran etexilat este
absorbit rapid şi transformat în dabigatran care este forma plasmatică activă
prin hidroliză catalizată de esterază în plasmă şi în ficat.
Dabigatran este un inhibitor puternic, competitiv, direct reversibil al trombinei
şi este principiul activ principal în plasmă.
prevenţia primară a evenimentelor tromboembolice venoase la
pacienţii adulţi care au suferit o intervenţie chirurgicală electivă de
înlocuire completă de şold.
tratamentul trombembolismului venos acut .
prevenţia accidentelor vasculare cerebrale şi a emboliei sistemice la
pacienţi adulţi cu fibrilaţie atrială nonvalvulară ce prezintă unul sau mai
mulţi dintre următorii factori de risc,
prevenţia secundară a trombembolismului venos.
prevenţia secundară a evenimentelor cardiovasculare la pacienţii cu
sindrom coronarian acut.
 RIVAROXABAN

Rivaroxabanul este un inhibitor direct de factor Xa care pare a avea un

efect anticoagulant mai consistent.
Rivaroxabanul se absoarbe repede, cu o concentraţie plasmatică maximă la
2-4 ore după administrare. Biodisponibilitatea sa este redusă la doze mai
mari, probabil datorită solubilităţii slabe a acestuia. Totuşi,
biodisponibilitatea dozei curent utilizate de 10 mg este de 80-100% şi nu
este influenţată mult de alimentaţie.
Rivaroxabanul este metabolizat de CYP450, în special de CYP3A4, care
este puternic inhibat de ketoconazol şi ritonavir, aceste medicamente
putând creşte mult nivelul plasmatic al rivaroxabanului.
S-au descris mici interacţiuni între rivaroxaban şi aspirină sau naproxen, dar
nu s-a evidenţiat nicio interacţiune cu digoxinul.
Eliminarea rivaroxabanului se face pe două căi: 1/3 se elimină renal
nemodificat, iar 2/3 se elimină după metabolizare hepatică la produşi
inactivi, timpul de injumatăţire este de aproximativ 7-11 ore.
 APIXABAN

Apixabanul este un inhibitor direct şi reversibil al factorului Xa, înalt selectiv.

 INHIBITOARE ALE FUNCŢIILOR PLACHETARE
ANTIAGREGANTE PLACHETARE
Inhibă diferite funcţii ale plachetelor sanguine. Cresc timpul de sângerare. Împiedică adeziunea
şi agregare plachetelor sanguine provocată de adrenalină, colagen, ADP. Pot să prelungească
viaţa plachetelor sanguine. Se utilizează pentru profilaxia trombozelor arteriale şi a trombozei
pe materiale protetice.
Antiagregante plachetare inhibitori ai ciclooxigenazei plachetare
Acid acetilsalicilic
Pe lângă acţiunile antiinflamatoare, analgezică şi antipiretică are şi acţiune antiagregantă
plachetară de lungă durată.
Mecanism de acţiune
Inhibă ireversibil prin acetilare ciclooxigenaza plachetară, cu blocarea sintezei de tromboxan
A2, cu consecinţe antiagregante. Deoarece trombocitele sunt anucleate ele nu pot sintetiza noi
molecule de ciclooxigenază şi acţiunea este prelungită atât cât se menţine trombocitul respectiv
(7 - 10 zile). Inactivarea completă a COX din trombocite se obţine la 160 mg/zi aspirină, iar 75
mg/zi menţin continuu această inhibiţie. La aceste doze se obţine efectul antitrombotic. Doze
mai mari inhibă şi sinteza de prostaciclină în celulele endoteliului vascular, prostaciclină care
are efect antiagregant. Deci dozele mari de aspirină favorizează trombozele.
Utilizări terapeutice: boală coronariană; suspiciune de infarct de miocard sau infarct
diagnosticat; angină instabilă; prevenirea ictusului la bolnavi cu fibrilaţie atrială. Dozele mici
sunt bine suportate.
Doza 75 mg/zi sau 200 mg la 2 zile.
Sulfinpirazona
Metabolit al fenilbutazonei. Inhibă reversibil ciclooxigenaza (efect de durată relativ scurtă)şi deci
împiedică sinteza tromboxanului A2, blocând reacţia de eliberare (plachetele aderate eliberează
acid arahidonic). În plus, micşorează capacitatea de aderare a plachetelor de endoteliul
vascular lezat.
În infarctul de miocard scade mortalitatea şi pericolul reinfarctizării. Se administrează oral 200
mg de 4 ori pe zi.
Efecte adverse: intoleranţă gastrică, rar sângerări gastrointestinale, exanteme cutanate. Mai
greu suportat decât aspirina.
 Antiagregante plachetare care acţionează prin creşterea AMPc
Dipiridamol
Puţin eficace ca antianginos, inhibă unele funcţii ale trombocitelor, prelungind viaţa
lor datorită, probabil modificării interacţiunii cu suprafeţe străine de organism
(material protetic) şi cu peretele vascular lezat. Inhibă fosfodiesteraza plachetară cu
creşterea AMPc şi blochează captarea şi metabolizarea adenozinei. Această
acţionează pe receptorii A2 de pe trombocite, cu stimularea adenilatciclazei şi
creşterea AMPc. La doze mai mari stimulează eliberarea de prostaciclină din
endoteliul vascular, care are efect antiagregant. Se împiedică astfel agregarea
plachetară.
În doze de 450 mg/zi poate reduce incidenţa emboliilor la purtătorii de valve
cardiace. Asocierea cu aspirina permite folosirea unor doze de 100 mg pe zi.
Prostaciclina şi analogi sintetici
Prostaciclina (PGI2 sau epoprostenol)
Derivat lipidic bioactiv provenit din acidul arahidonic, care se formează la nivelul
endoteliului vascular are proprietăţi antiagregante. Acţionează pe receptori specifici
membranari, cuplaţi cu proteine G, cu activarea adenilatciclazei şi creşterea AMPc.
Iloprost - analog sintetic al epoprostenolului. Se administrează în perfuzie i.v.
Acţiune asemănătoare prostaciclinei naturale:
- inhibă agregarea plachetară;
- dilată arteriolele şi venulele;
- activează fibrinoliza.
Se utilizează în vasculopatii periferice (sindrom Raynaud, acrocianoză, trombangeită
obliterantă).
Produce reacţii adverse ca cefalee, transpiraţii, parestezii, febră, aritmii, greaţă,
vomă, colici intestinale; teratogenitate etc.
 Blocante ale agregării plachetare induse de adenozin-difosfat
Ticlopidina (Ticlid)
Receptorii purinergici răspund la nucleotide extracelular ca agonişti. Trombocitele conţin 2 tipuri
de receptori P2Y cuplaţi cu proteine G. ADP (adenozin difosfat) activează rec. P2Y1 şi
favorizează agregarea plachetară. Celelalt receptor P2Y2 cuplat cu proteina Gi, activat de ADP
inhibă adenilatciclaza cu scăderea AMPc şi se produce o activare mai redusă a trombocitelor.
Inhibarea fiecăruia dintre cei doi receptori va bloca activarea trombocitelor. Ticlopidina
blochează receptorul ADP cuplat cu proteina Gi de pe trombocite. Maximum inhibiţiei
agregării plachetare apare după 8 - 11 zile. Durează câteva zile după întrerupere.
Efecte:
- inhibă marcat funcţiile trombocitelor;
- împiedică adeziunea şi agregarea trombocitelor;
- nu permite retracţia cheagului;
- prelungeşte timpul de sângerare;
- împiedică expunerea receptorilor membranari plachetari glicoproteici GPIIb/IIIa şi/sau blocarea
acestora, fapt ce nu permite fibrinogenului să se fixeze de plachete şi să se lege între ele.
Acţiunea este slabă in vitro, dar intensă in vivo.
Se absoarbe bine din tubul digestiv. Se pare că ticlopidina este un promedicament care se
metabolizează hepatic într-un metabolit activ prin citocromul P450. Se leagă peste 90% de
proteinele plasmatice. T1/2 este de 35 - 50 ore. Eliminare preponderent renală, dar şi fecală.
Doza orală uzuală este de 250 mg de 2 ori pe zi.
Utilizări
- prevenirea accidenteior trombotice cerebrale;
- angina instabilă;
- în asociere cu aspirina în angioplastie sau aplicarea de stent boala coronariană, împiedicând
tromboza în zona stentului;
- arteriopatii cronice ale membrelor inferioare;
- hemodializă cronică, pentru prevenirea tulburărilor funcţiilor trombocitelor.
 Efecte adverse
- greaţă, vomă, diaree;
- neutropenie peste 1 % din pacienţi; trombocitopenie; rar purpură tromocitopenică;
- creşterea transaminazelor şi a fosfatazei alcaline;
- hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie.
Clopidogrel
Tienopiridină înrudită cu ticlopidina. Ca mecanism blocarea selectivă şi ireversibilă a
receptorilor pentru ADP de la nivel plachetar.
Este mai puţin toxică, produce mai rar leucopenie, trombocitopenie, purpură
trombocitopenică trombotică. Doza iniţială este de 300 mg şi apoi 75 mg/zi. Este echivalentă
cu aspirina în prevenirea secundară a strokului.

Ticagrelor (Brilique) blocarea receptorilor pentru ADP de la nivel

plachetar.
Inhibitori ai glicoproteinei Ilb/IIIa
Glicoproteina IIb/IIIa este o integrină pe suprafaţa trombocitelor numită
αIIBβ3 - un receptor de tip glicoproteină dimerică pentru fibrinogen şi
factorui von Willebrand care ancorează trombocitele de suprafeţe străine şi
între ele mediind agregarea. Receptorul este activat de agonişti ca trombina,
colagen, TxA2 şi dezvoltă locuri de legare pentru aceşti liganzi. Aceşti liganzi
nu se leagă de trombocite în repaus. Inhibiţia legării de acest receptor
blochează agregarea plachetară indusă prin oricare din agoniştii de mai sus.
Medicamentele din această grupă: abciximab, eptifibatide, tirofiban.

Anticorpi monoclonali blocanţi ai receptorilor GP IIb/IIIa

Abciximab
Este un fragment FAB de anticorp monoclonal umanizat de tip imunoglobulină
D, obţinut prin inginerie genetică fiind o clonă de tip om-şoarece, fragment
antitrombocite umane. Acţionează direct împotriva receptorului αIIBβ3.

Inhibiţia agregării plachetar in vitro - este de 18 - 24 ore. Se administreaza iv, in

perfuzie.
Efecte adverse majore:
- sângerare, trombocitopenie;
- sensibilizare, descreşterea efectului terapeutic prin apariţia de anticorpi anti-
abciximab.
Inhibitori peptidici de tip RDG ai receptorilor plachetari GP IIb/IIIa
Eptifibatida
Epifibatida inhibă locul de legare RDG pe αIIBβ3. Blochează agregarea plachetară.
Se utilizează în angina instabilă, în intervenţii pentru angioplastie coronariană, infarct non Q.
Durata de acţiune este relativ scurtă, dispare după 6 - 12 ore de la întrerupere. Se
administrează i.v. în bolus iniţial şi apoi în perfuzie, tratament numai în conditii de sptalizare.
Efecte adverse - risc de sângerare, uneori trombocitopenie, hipotensne arterială, aritmii
cardiace.
Inhibitori nepeptidici ai receptorilor plachetari GP IIb/IIIa
Tirofiban
Nonpeptid, inhibitor cu moleculă mică al rec. αIIBβ3 (GP IIb/IIIa).
Durată scurtă de acţiune.
Utilizări: infarct de miocard, angină pectorală.Acţiune asemănătoare eptifibatidei.
Efecte secundare: favorizează hemoragiile, greaţă, vomă.
Antiagregante plachetare care împiedică acţiunea factorului VIII
Dextranii
Polizaharide de origine microbiană, produse de Leuconostoc mesenteroides, ce formează
soluţii coloidale, folosit ca substituient de plasmă.
Inhibă funcţia plachetelor in vivo şi poate prelungi timpul de sângerare. Aciunea inhibitoare
reversibilă asupra funcţiilor plachetare (efect antisludge) prin împiedicarea factorului VIII al
coagulării.
Ameliorează microcirculaţia şi împiedică staza, diminuând procesul de formare a agregatelor
plachetare şi scăzând hipercoagulabilitatea sângelui.
În afara interfeţelor de ordin fizic, efectul antiplachetar se datorează inhibării receptorilor
tromboxanului pentru profilaxia trombozelor după intervenţii chirurgicale. Dextranii pot produce:
erupţii cutanate; vertij; reacţii anafilactoide.
 MEDICAŢIA FIBRINOLITICĂ SAU TROMBOLITICĂ

Fibrinoliticele lizează cheagul de fibrină. Ele acţionează prin activarea

plasminogenului în plasmină, enzimă fibrinolitică fiziologică.
Introduse în circulaţia sistemică, se leagă de plasminogen fixat pe cheagul de fibrină şi
lizează fibrina, desfăcând cheagul. Se produce recanalizarea vasului obturat prin trombus.
Proteoliza se exercită mai mult sau mai puţin şi asupra fibrinogenului din plasmă. O parte
sunt fibrino-selective, acţionând numai la nivelul trombusului.
Fibrinogenoliza însă micşorează vâscozitatea şi ameliorează proprietăţile reologice ale
sângelui.Tromboliza este mai eficace în primele zile de la producerea trombusului.
Trombusul vechi este greu de atacat.
Sunt utile în:
- infarctul acut de miocard - mai ales în primele 4 ore de la debut;
- embolie pulmonară;
- tromboza venoasă profundă;
- ocluzie arterială periferică.
Există riscul retrombozării. Complicaţia principală - hemoragia.
În tratamente de durată se urmăreşte timpul de trombină. Hemoragia apare datorită efectului
trombolitic. Medicamentele nu fac diferenţiere între trombusul ocluziv şi cel hemostatic.
Intervin apoi hipofibrinogenemia, scăderea concentratiei factorilor V şi VIII şi afectarea
funcţiilor plachetare.
Tromboliticele se administrează i.v. în perfuzie. Se pot introduce şi local intraarterial,
respectiv intracoronarian.
 Streptokinaza
- enzimă purificată obţinută din filtratul culturii de streptococi beta-hemolitici.
Formează un complex echimolecular cu plasminogenul, transformându-l în plasmină,
cu proprietăţi trombolitice. Se reduce nivelul fibrinogenului, plasminogenului, a alfa-2
antiplasmină şi se produce creşterea produşilor de degradare a fibrinei.
Are:
- selectivitate mică pentru fibrină şi trombus;
- stare proteolitică plasmatică marcată;
- incidenţa reperfuzării coronarelor 60 - 70% (în primele 3 ore de la debut);
- o incidenţă de 15% a reocluzării (scade la asocierea cu aspirină).
Se utilizează în:
- infarct acut de miocard;
- embolie pulmonară acută;
- tromboză venoasă profundă a extremităţilor inferioare;
- ocluzii tromboembolice ale arterelor periferice, de preferat intraarterial.
Durată scurtă de acţiune - administrare în perfuzie.
Tromboliza sistemică pe termen lung obligă la controlul timpului de trombină.
Efecte adverse:
- sângerări, foarte grav hemoragii cerebrale;
- riscul embolizării distale;
- hipotensiune datorită vasodilataţiei;
- reacţii alergice, rareori şoc anafilactic;
- rezistenţă la streptokinază datorită prezenţei de anticorpi specifici.
 Anistreplaza - complex activator ce cuprinde streptokinaza cuplată cu
lisplasminogen (uman) acilat. Datorită acilării centrului catalitic al porţiunii plasminice,
compusul este inactiv ca atare şi este protejat de degradare prin inhibitorii
proteazelor din plasmă. După injectarea i.v., se leagă de lanţurile de fibrină şi
desface gruparea acil, ceea ce permite iniţierea treptată a proteolizei.
Are selectivitate mică pentru fibrină din conţinutul trombusului.
Afectează fibrinogenul din plasmă, provocând sindrom litic caracteristic, cu scăderea
vâscozităţii sângelui.
Indicaţii - infarct acut de miocard. Are efect durabil şi se poate injecta i.v. în bolus.
Complicatii: hemoragii şi reacţii alergice.
Urokinaza
- proteină sintetizată în rinichi;
- activator direct al plasminogenului pe care îl transformă în plasmină. Prezenţa fibrinei îi
creşte activitatea. T1/2 scurt.
Se administrează în perfuzie, uneori se injectează intraarterial în apropierea locului
trombozei sau emboliei.
Indicaţii:
- infarct miocardic acut;
- embolie pulmonară.
Posibil hemoragii şi episoade febrile. Nu este antigenică.
Nasaruplaza sau prourokinaza - formă precursoare inactive circulante ale
urokinazei. Se foloseşte preparatul obţinut prin recombinarea ADN - pro-urokinaza.
Se administrează în perfuzie i.v. şi formează la suprafaţa fibrinei urokinaza cu dublu
lanţ, activă.
Are selectivitate mare de acţiune pentru cheagul de fibrină. Proteoliză plasmatică
este slabă. T1/2 scurt.
Activator tisular al plasminogenului (t-PA).
Este o serinprotează secretată de endoteliu, izolată din
supernatantul unor culturi de celule de mamifer.
Preparatul rt-PA se obţine prin recombinarea ADN - alteplaza.
Are selectivitate mare de acţiune asupra fibrinei, proteoliza
plasmatică fiind slabă.
O variantă mutantă prin deleţie a t-PA - reteplaza are
eficacitatea şi toxicitatea alteplazei.
Indicaţii: Infarct acut de miocard precoce asociată cu heparină.
T1/2 scurt. Se administrează în perfuzie i.v. În prezent se
foloseşte asocierea de alteplază şi streptokinază sau
urokinază. Risc de hemoragii asemănător. Nu este antigenică.