FIZIOLOGIA HEPATICA

CURS 4
-Ficatul este cel mai mare organ al corpului (2,5% din greutate la adult); primeste 25%
din debitul cardiac prin artera hepatica si vena porta.

ROLURILE FICATULUI
FUNCTIA DE EXCRETIE

-Se realizeaza prin bila

-Bila hepatocitara este rezultatul unei filtrari osmotice a apei si electrolitilor, ca raspuns pe de
o parte la secretia activa de saruri biliare si pe de alta parte la secretia activa de Na.

Substantele care ajung la ficat si care sunt excretate se impart in:

- Substante colefile: captare hepatica, transformare metabolica, secretate in bila

- Substante necolefile: captare hepatica, metabolizare, circulatie generala

FUNCTIA DE SINTEZA

Hepatocitele sintetizeaza un numar mare de substante:

- proteine: albumina, factori de coagulare, ceruloplasmina, siderofilina

- glucide: glicogen

- lipide: colesterol, acizi biliari

- uree

SECRETIA BILIARA
-Bila este produsul de secretie al hepatocitelor

-Intervine in emulsionarea si absorbtia lipidelor

-Se secreta 500 ml/24 ore

-Capacitatea maxima de depozitare a veziculei biliare este de 50-70 ml; bila se concentreaza
prin absorbtia apei din compozitia sa

-Bila veziculara este de 5-10 ori mai concentrata decat cea hepatica
 ROLURILE BILEI
-Intervine in absorbtia grasimilor favorizand emulsionarea lor si absorbtia acizilor grasi;

-Intervine in absorbtia vitaminelor liposolubile;

-Constituie cale de excretie a unor substante (Zn, Mg, colesterol);

-Are efecte laxative, prin actiunea stimulatoare asupra motricitatii intestinale.

COMPOZITIA CHIMICA A BILEI

-Contine apa si reziduu uscat (acizi biliari, bilirubina, lecitina, proteine, ioni de Na, K, Cl,
bicarbonat)

-ACIZII BILIARI: produsi de secretie exocrina hepatica; reprezinta derivati hidrosolubili ai

colesterolului

- acizi biliari primari (colic si chenodezoxicolic) care, in hepatocit se conjuga cu glicocolul si

taurina → acidul glicocolic si taurocolic (secretati activ in canaliculul biliar). Fixarea Na/K pe
acizii biliari conjugati rezulta sarurile biliare (glicocolatii si taurocolatii de Na si K)

-in intestin, o parte din acizii biliari primari sunt deconjugati si dehidroxilati de enzimele
bacteriilor anaerobe rezultand acizii biliari secundari (acidul deoxicolic si litocolic)

Rolurile acizilor biliari:

-Declanseaza si stimuleaza secretia biliara

-Solubilizeaza colesterolul din bila si permite excretia

-Favorizeaza solubilizarea si absorbtia lipidelor din intestin

Constituie calea metabolica principala de eliminare a nucleilor steroidieni din organism

PIGMENTII BILIARI: produsul de secretie hepatic care rezulta din descompunerea

hemoglobinei

- nu au rol in emulsionarea lipidelor, sunt deseuri

COLESTEROL: produs secundar al fabricarii acizilor biliari

MECANISME SECRETORII ALE BILEI

-Bila este formata ca raspuns la efectul osmotic al anionilor acizilor biliari (prezenti in plasma
sinusoidala) trec prin fenestratiile celulelor endoteliale, difuzeaza prin spatiile Disse; sunt
preluati activ de-a lungul membranei sinusoidale a hepatocitelor prin co-transport cu Na.
Transportul este extrem de concentrativ.

Apa din plasma trece prin jonctiunile gap; se restabileste izotonicitatea in canaliculul biliar →
bila canaliculara
-Compozitia bilei se modifica pe masura ce parcurge arborele biliar;

-In vezicula biliara are loc concentrarea, stocarea si eliberarea bilei

-Concentrarea bilei in perioadele interdigestive permite stocarea unei cantitati crescute de

acizi biliari intr-un volum constant de bila; cu cat perioada interdigestiva este mai mare cu atat
este mai mare cantitatea de acizi biliari responsabili pentru sustinerea digestiei

-Epiteliul vezicii biliare este permeabil pentru electrolitii anorganici din bila; epiteliul biliar
indeparteaza Na+ din compozitia bilei la schimb cu H+; H+ + HCO3- ↔ H2CO3 ↔ CO2 +
H2O

-La nivelul membranei bazo-laterale a epiteliului veziculei biliare se gaseste o ATP-aza

Na+/K+ care pompeaza Na+ catre plasma

Cl- trece paracelular in sange pentru a mentine neutralitatea electrica

EVACUAREA BILEI DIN VEZICULA BILIARA

-La persoanele care nu au ingerat alimente, ~ ¾ din bila produsa intra in vezicula biliara,
restul trece direct in duoden

-In cursul ingestiei alimentare si dupa ingestie activitatea motorie a vezicii biliare determina
eliberarea bilei in duoden; vezica biliara se contracta, volumul sau scade cu 50% la 30-60 min
dupa ingestia alimentara.

-In perioadele interdigestive sfincterul Oddi este contractat tonic; produce o rezistenta la
curgere mica dar suficienta pentru a devia bila secretata in vezicula biliara

-In cursul golirii vezicii, tonusul sfincterului Oddi se reduce

CIRCUITUL HEPATO-ENTERO-HEPATIC
-Sarurile biliare sunt secretate in bila, reabsorbite din intestin si transportate din nou prin ficat
in bila = circuitul hepato-entero-hepatic

-Sarurile biliare prezente in intestin sunt absorbite prin mecanism de transport activ de la
nivelul ileonului

-Circuitul hepato-entero-hepatic este parcurs de 6-10 ori/zi

-Aprox 2-5% din sarurile biliare scapa reabsorbtiei intestinale (se pierd prin fecale 200-600
mg/zi); pierderea este compensata prin sinteza hepatica
METABOLISMUL HEPATIC AL PROTEINELOR

Principalele functii ale ficatului la metabolismul proteic:

- dezaminarea aminoacizilor;

- transformarea NH3 in uree;

- sinteza proteinelor plasmatice;

- interconversiunea dintre anumiti aminoacizi si produsi de metabolism intermediar.

-Dezaminarea aminoacizilor este necesara inainte ca acestia sa fie folositi in scop energetic
sau sa fie convertiti in hidrocarbonati si lipide.

-Transformarea NH3 in uree: ficatul indeparteaza NH3 toxic din umorile organismului sub
forma de uree. NH3 este necesar pentru sinteza aminoacizilor si acizilor nucleici. Insuficienta
functiei ureogene a ficatului determina fenomene de intoxicatie nervoasa progresiva = coma
hepatica.

Sinteza proteinelor plasmatice (cu exceptia aa esentiali) are loc hepatocitar.

- Albumina (3 g/zi) are rol in mentinerea volumului plasmatic si a echilibrului hidric, prin
contributia la presiunea oncotica

- Alte proteine plasmatice de origine hepatica: factorii coagularii, componentele sistemului

complement, proteine implicate in transportul fierului (transferina, haptoglobina,
hemopexina), cuprului (ceruloplasmina).

METABOLISMUL HEPATIC AL GLUCIDELOR

Metabolismul glucidic la nivel hepatic:

- depunerea glicogenului;

- conversia galactozei si fructozei in glucoza;

- gluconeogeneza

- formarea diversilor produsi de metabolism intermediar.

-Glicogenul este cel mai important depozit glucidic hepatic; 7-10% din masa ficatului normal;
provine din UDP-glucoza din surse glucidice sau neglucidice

Gluconeogeneza = sinteza de glucoza din piruvat provenit din surse lipidice, acid lactic sau
aminoacizi; stimulata de glucagon, inhibata de insulina

-Preluarea glucozei de catre hepatocite se face prin difuziune facilitata Na-dependenta.

Intrarea monozaharidelor in circuitul metabolic se face sub actiunea hexokinazei (pentru
glucoza exista glucozo-6-fosfataza specifica)
-Fructokinaza transforma fructoza in fructozo-1-fosfat care se poate izomeriza la glucozo-6-
fosfat pe calea glicolitica

-Galactoza poate fi folosita pentru sinteza de glicoproteine si glicolipide sub forma de UDP-
galactoza

METABOLISMUL HEPATIC AL LIPIDELOR

-Ficatul preia din plasma AG si lipoproteine

-AG sunt transformati prin β-oxidare in acetil CoA, ce poate intra in ciclul Krebs (eliberand
energie) sau poate forma corpi cetonici

-Β-oxidarea este extrem de intensa si rapida in ficat; in citosolul hepatocitelor se sintetizeaza

acid palmitic. Alti AG sunt produsi prin scurtarea, elongarea sau denaturarea moleculei.

-Sinteza si eliberarea lipoproteinelor din ficat depinde de aportul de precursori; este reglata de
estrogeni si hormoni tiroidieni.

-In perioada digestiva AG din VLDL provin din chilomicronii de absorbtie, iar in cea
interdigestiva din tesutul adipos.

-Metabolismul AG este orientat spre sinteza de lipoproteine; in cazul aportului insuficient,

scaderii insulinei sau cresterii glucagonului, directia se schimba catre β-oxidare si formare de
corpi cetonici

-Ficatul este esential in catabolismul LDL

-Corpii cetonici (aceto-acetat, β-hidroxibutirat) sunt folositi de majoritatea celulelor drept

combustibil (exceptie hepatocite)

-Colesterolul sintetizat hepatic / alimentar.

METABOLISMUL HEPATIC AL BILIRUBINEI

Bilirubina este un pigment galben, format din juxtapunerea a 4 nuclei pirolici

Varietati:

- Bilirubina neconjugata (indirecta)

- Bilirubina conjugata (directa)

Organismul adult fabrica si ar trebui sa elimine ~ 400-500 μmoli de bilirubina/zi

Absenta echilibrului dintre sinteza si eliminare cu acumularea ei = ICTER

Surse de bilirubina: hemoglobinice si hepatice

Surse hemoglobinice:

- Distructia hematiilor imbatranite de catre macrofagele sistemului reticulo-endotelial si

eliberarea Hb continuta in ele;

- Eritropoeza ineficace sau distrugeri ale maduvei hematoformatoare cu aparitia in circulatia

eritroblastilor care nu se vor matura

Transformarea Hb in bilirubina:

- Desfacerea inelului tetrapirolic al Hb, cu formare de coleglobina (verde) in SRE

- Pierderea fierului de catre coleglobina, cu formarea biliverdin-globinei;

- Prin detasarea globinei din complexul biliverdin-globina se pune in libertate biliverdina

(albastra-verzuie) care este redusa in bilirubina (galben-rosie)

Bilirubina de origine hepatica

- Sinteza se poate realiza din transformarea diversilor constituienti heminici (nu Hb); este
atribuita reinnoirii rapide a structurilor heminice intrahepatice (catalaza, citocromi)

- Sursa este redusa (5% din birubina formata)

CINETICA BILIRUBINEI

Transport plasmatic

- Bilirubina neconjugata este insolubila in apa; pentru a fi transportata este legata de proteine
plasmatice (albumina)

- Fractia legata este cea mai importanta; cele doua molecule sunt in echilibru dinamic; exista
un procent redus de bilirubina libera; moleculele libere sunt singurele care pot trece prin
membranele biologice si difuzeaza in tesuturi

- Apare frecvent la nou-nascut = risc mare de hiperbilirubinemie. Bilirubina difuzeaza in

celulele lipofile (subst. gri), se acumuleaza si determina tulburari neurologice = icter nuclear

Transport hepatic

Bilirubina neconjugata este captata cu predilectie de hepatocite; patrunde in gradient de

concentratie

La REN hepatocitar: conjugarea a 1-2 lanturi laterale cu ajutorul unor enzime (transferaze);
rezulta bilirubina conjugata (hidrosolubila) care se excreta prin bila / urina

Activitatea transferazei este redusa la nastere (mai ales la prematuri) si inregistreaza valoarea
de la adult la 15 zile de la nastere (icterul neo-natal /fiziologic de la nou-nascut si prematur)
Excretia biliara

- Bilirubina este colefila; este excretata in concentratie mare in bila

- Bilirubina conjugata este dirijata catre polul biliar al hepatocitului

- Mecanismul prin care are loc trecerea in canaliculele biliare = transport pasiv.

Eliminarea intestinala:

- In intestin, sub actiunea bacteriilor intestinale, au loc reactii de reducere → urobilinogen

(culoarea fecalelor)

FUNCTIA DE DETOXIFIERE HEPATICA

Substantele straine (xenobiotice) introduse in organism, cu efecte benefice/toxice, vor trebui

eliminate din organism.

In secventa de detoxifiere, ficatul are rol major deoarece:

- Debitul sanguin este mare (25% din DC), rezulta un aport masiv de xenobiotice la nivel
hepatic de xenobiotice introduse oral/parenteral

- Hepatocitul este locul concentrarii multiplelor substante

-Hepatocitul este locul esential al biotransformarilor tuturor moleculelor straine introduse care
vor suferi o modificare a structurii inainte de eliminare

-Hepatocitul va elimina unele substante prin bila sau le lasa sa treaca in circulatia sistemica
dupa ce biotransformarea lor hepatica le face apte sa fie eliminate prin rinichi

-Medicamentele introduse in organism sunt transportate in sange legate de albumina;

biotransformarea hepatica a medicamentelor este etapa limitanta principala a duratei lor de
actiune in organism; aceasta biotransformare constituie detoxifierea

Mecanisme de detoxifiere:
- Formarea de compusi hidrofili, capabili sa traverseze usor membranele celulare (excretia
biliara / urinara va fi mai usoara)

- Pierderea activitatii farmacologice, metabolitii fiind inactivi sau mai putin activi

Metabolismul hepatic al medicamentelor are ca efect formarea de compusi inactivi si usor de

eliminat; biotransformarea poate fabrica metaboliti mai activi, mai toxici si mai greu de
eliminat.
Exemplu:

- azathioprina si ciclofosfamida devin active dupa biotransformare hepatica

prednisonul nu este activ decat dupa biotransformare hepatica in prednisolon

Fenilbutazona, fenacetina, codeina devin active dupa metabolismul hepatic

Pentru unele substante bila este o cale de eliminare accesorie; medicamentul efectueaza un
ciclu entero-hepatic incomplet.

FUNCTIA ENDOCRINA HEPATICA

Ficatul deiodeaza T4 in T3 (mai activ), reglabil la nivel de preluare si transformare;

Unele efecte ale somatotropului sunt mediate de somatomedinele hepatice

Hormoni preluati si degradati hepatic: insulina, glucagon, somatotrop, gastrina