Aproape în întregime, criza interregională a implicat sclavia, începând cu dezbaterile privind clauza

celor trei cincimi și extinderea pe douăzeci de ani a comerțului cu sclavi africani în Convenția
Constituțională din 1787. Controversele privind admiterea statului sclavagist Missouri în Uniune au
condus la Compromisul Missouri din 1820, Criza Anulării privind Taxa din 1828 (deși taxa era scăzută
după 1846,[14] chiar problema taxei era legată de sclavie[15]), Interdicția Discuției care a interzis
discutarea în Congres a petițiilor pentru desființarea sclaviei în perioada 1835–1844, acceptarea
Texasului ca stat sclavagist în 1845 și Manifestul Destiny ca argument pentru achiziționarea de noi
teritorii în care sclavia avea să devină o problemă, în urma războiului mexicano-american (1846–
1848), care a avut ca rezultat Compromisul din 1850.[16] Proviziunea Wilmot a fost o tentativă a
politicienilor din Nord de a exclude sclavia din teritoriile cucerite de la Mexic. Extrem de popularul
roman aboliționist Coliba unchiului Tom (1852) de Harriet Beecher Stowe a crescut masiv opoziția în
rândul Nordului față de Legea Sclavilor Fugari din 1850.[17][18]

În 1854, Manifestul Ostend a fost o tentativă nereușită a Sudului de a anexa Cuba ca stat sclavagist.
Planurile rivale ale nordului și sudului pentru traseul căii ferate transcontinentale s-au împletit cu
controversa Bleeding Kansas privind sclavia. Sistemul Bipartit s-a prăbușit după adoptarea Legii
Kansas-Nebraska din 1854, care a înlocuit Compromisul Missouri cu suveranitatea populară,
permițând locuitorilor unui teritoriu să voteze pentru sau împotriva sclaviei. În 1856 discuțiile în
cadrul Congresului, privind sclavia, au devenit violente când reprezentantul Preston Brooks din
Carolina de Sud l-a atacat și l-a rănit grav pe senatorul republican Charles Sumner în Senat după
discursul lui Sumner intitulat "Crime against Kansas" („Crimă împotriva Kansasului”).[19] Decizia
Curții Supreme de Justiție din 1857 în cazul Dred Scott v. Sandford a permis sclavia în teritorii chiar și
dacă majoritatea se opusese sclaviei în referendum, inclusiv în Kansas. Constituția Lecompton din
1857 a fost o tentativă controversată de a admite statul Kansas în Uniune ca stat sclavagist.
Dezbaterile Lincoln-Douglas din 1858 au privit și Doctrina Freeport a liderului democrat din nord
Stephen Douglas. Această doctrină a reprezentat un argument pentru a ocoli decizia Dred Scott care,
combinată cu înfrângerea Constituției Lecompton a lui Douglas, a divizat Partidul Democrat între
Nord și Sud. Raidul aboliționistului din nord John Brown la Harpers Ferry Armory a fost o tentativă de
a incita sclavii la revoltă în 1859.[20] Ruptura Nord-Sud din 1860 din sânul Partidului Democrat
datorată cerințelor Sudului pentru un cod al sclavilor în teritorii a fost emblematică pentru
polarizarea națiunii între Nord și Sud.