SCIENTIFIC COLLECTION «INTERCONF» | № 3(36)

UDC 575+615
Capcelea Svetlana
Doctor în științe medicale, Conferențiar universitar
la Catedra Biologie Moeleculară și Genetică Umană
Universitatea de Stat de Medicină și Farmacie “Nicolae Testemițeanu”, Republica Moldova

Tcaci Veronica
Student licențiat
Universitatea de Stat de Medicină și Farmacie “Nicolae Testemițeanu”, Republica Moldova

FARMACOGENETICA REACȚIILOR ADVERSE LA MEDICAMENTE

Farmacogenetica studiază răspunsul individual al pacienților la administrarea

preparatelor medicamentoase și rolul genelor specifice în eficacitatea terapiilor
farmacologice. Reacțiile adverse reprezintă un răspuns nociv și neașteptat la folosirea
unui medicament, care survine la administrarea de doze obișnuite pentru oameni,
pentru profilaxia, diagnosticul sau tratamentul bolilor sau modificările funcțiilor
biologice. De multe ori apariția reacțiilor adverse poate fi explicată de constituția
genetică a individului, iar unele variații genice sau polimorfisme ale proteinelor
codificate de aceste gene pot deveni markeri care prezic răspunsul la medicament, ceea
ce permite clinicianului să evite ineficiența sau efectele adverse ale unui tratament.
Materiale și metode: s-a efectuat o analiză a literaturii de specialitate, pe baza
articolelor științifice din perioada anilor 2000-2020 în reviste din bazele de date
Pubmed și Google scholar, utilizând cuvintele cheie „factori genetici”, „reacții adverse
la medicamente”, „farmacogenetică”
Scopul lucrării: a stabili factorii genetici implicați în farmacocinetica și
farmacodinamica medicamentelor precum și rolul în apariția reacțiilor adverse.
Răspunsul individual la administrarea unui medicament depinde de interacțiunea
complexă dintre factorii genetici și factorii de mediu. [ 9 ] Peste 400 de gene sunt
relevante din punct de vedere clinic în metabolismul medicamentelor, iar aproximativ
200 de medicamente sunt asociate cu reacții adverse.Variabilitatea genetică care

1080
 CHALLENGES IN SCIENCE OF NOWADAYS

determină susceptibilitatea la reacțiile adverse, poate afecta atât farmacocinetica cât și

farmacodinamica medicamentului. [7]
Genele responsabile de sinteza proteinelor implicate în farmacocinetica
medicamentului ar putea participa în:
 absorbția medicamentului în celulă;
 metabolismul medicamentului – activarea substanțelor farmacologice,
 dezactivarea, generarea de metaboliți biologic activi;
 distribuția medicamentului în celulă;
 eliminarea medicamentului din celulă.[2]
Se consideră că diferențe în metabolismul compușilor medicamentoși, drept
consecință a polimorfismului genetic, pot duce la severe reacții adverse depentente de
doză, sau chiar la eșec terapeutic, prin alterarea relației dintre cantitatea de medicament
administrată și concentrația plasmatică a substanței farmacologic active. Aceasta se
datorează absenței, insuficienței sau alterării sistemelor de metabolizare enzimatică,
din cauza aberațiilor genetice.[3]
Faza I a metabolismului xenobioticelor este mediată preponderant de sistemul
citocromului P450. Faza II include un număr mai mare de familii de enzime cum ar fi
UDP-glucuronosiltransferaze (UGT), sulfotransferaze (SULT), N-acetiltransferaze
(NAT) și glutationS-transferaze (GST).[6]
Enzimele citocromului P450 sunt o cauză majoră de variabilitate în
farmacocinetica si răspunsul organismului la medicament. Din cele 57 de enzime
funcționale doar aproximativ 20, aparținând familiilor 1, 2 și 3, sunt responsabile de
biotransformarea majorității xenobioticelor, inclusiv 70-80% din toate medicamenele
utilizate clinic. expresia fiecărui citocrom este influențată de o combinație unică de
mecanisme care include polimorfisme genetice, inducția medicamentoasă, reglarea de
către citokine, hormoni, patologii concomitente, precum și de sexul sau vârsta
pacientului etc.[10]
Dat fiind faptul că medicamentele pot fi eliminate din organism și cu ajutorul
transportatorilor, este important de luat în considerare variabilitatea lor genetică.[7]

1081
 SCIENTIFIC COLLECTION «INTERCONF» | № 3(36)

Printre ei se enumeră P-glicoproteina (MDR1), alpha-1-acid glycoprotein, MRP1-6

(multidrug resistance proteins), și SPGP (sister PGP).[1]
De asemenea, în ultimul timp numeroase studii confirmă că polimorfismul
receptorilor/efectorilor contribuie la variabilitatea răspunsului la medicamente.[5]
Exemple de asocieri între polimorfismul țintei și răspunsul la medicamente
include variații ale receptorilor ACE (Angiotensin conversion enzyme),
β2-adrenoceptori .[4]
În ceea ce privește predispoziția genetică spre reacții de tip alergic la unele
medicamente, dată fiind patogeneza de tip imun al acestor reacții, nu este surprinzător
faptul că cele mai semnificative cauze genetice sunt asociate complexului major de
histocompatibilitate (HLA) pentru medicamente cum ar fi abacavir, carbamazepină și
alopurinol. Oricum, luând în considerare acești factori genetici, este important a nu se
uita și de impactul factorilor de mediu, și de reținut că un marker genetic al
hipersensibilității la medicamente valabil pentru o populație anumită, pentru altă
populație poate să nu fie relevant.[8]
Concluzii: Polimorfismele genetice la nivel de proteine de transport, ținte ale
substanțelor medicamentoase, dar mai ales la nivel de enzime implicate în
metabolizarea xenobioticelor duc la alterarea considerabilă a efectului medicamentelor
și fac posibilă apariția reacțiilor adverse.

Referințe:
1. Evans, WE, Johnson, JA. PHARMACOGENOMICS : The Inherited Basis for Interindividual
Differences in Drug Response. . 2001. P. 9-39. DOI 10.1146/annurev.genom.2.1.9.
2. Ingelman-Sundberg, M. The human genome project and novel aspects of cytochrome P450
research. Toxicology and Applied Pharmacology. 2005. Vol. 207, no. 2 SUPPL., p. 52-56.
DOI 10.1016/j.taap.2005.01.030.
3. Ionescu C., CMR. Drug metabolism: current concepts. 2005. ISBN 9781402041419.
4. Johnson, JA. Drug target pharmacogenomics: an overview. 2001.
5. Johnson, JA, Lima, JJ. Drug receptor / effector polymorphisms and pharmacogenetics : current
status and challenges. Pharmacogenetics. 2003. Vol. 13, p. 525-534.
DOI 10.1097/01.fpc.0000054121.14659.c5.

1082
 CHALLENGES IN SCIENCE OF NOWADAYS

6. Kadlubar, S, Kadlubar, FF. Enzymatic basis of phase I and phase II drug metabolism. Enzyme-
and Transporter-Based Drug-Drug Interactions: Progress and Future Challenges. 2010. P. 3-
25. DOI 10.1007/978-1-4419-0840-7_1. ISBN 9781441908391
7. Osanlou, O, Pirmohamed, M, Daly, AK. Pharmacogenetics of Adverse Drug Reactions. 1.
Elsevier Inc., 2018.
8. Pirmohamed, M. Genetic factors in the predisposition to drug-induced hypersensitivity reactions.
AAPS Journal. 2006. Vol. 8, no. 1. DOI 10.1208/aapsj080103.
9. Thompson Coon, J. Goodman and Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics. 2010.
ISBN 9780071769396.
10. Zanger, UM, Schwab, M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: Regulation of gene
expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacology and Therapeutics.
2013. Vol. 138, no. 1, p. 103-141. DOI 10.1016/j.pharmthera.2012.12.007.

1083