Carte CH Farmaceutica

595
598
598
602
605
607
607
608
608
611 1. SOLVENTI SI SUBSTANTE AUXILIARE FOLOSITE

611
612
' '
LA PREPARAREA '
MEDICAMENTELOR
613
613
614
614
616
621
621
1.1. Hldrocarburl
627
627
Eter de petrol
629 Este alcătuit dintr-un amestec de hidrocarburi cu 5-7 atomi de carbon; se prezintă sub formă de
635
lichid, inflamabil, insolubil în apă, p.f. = 35-80°C (deoarece nu este un produs unitar). Se întrebuinţează ca
degresant şi ca solvent Tn extracţia vegetală.
Benzina
Reprezintă un amestec de hidrocarburi parafinice cu 5-10 atomi de carbon; este un lichid limpede,
incolor, volatil, cu miros specific, insolubil în apă, se amestecă în orice proporţie cu alcoolul etilic absolut,
eter, benzen, sulfura de carbon. Este un bun dizolvant al uleiurilor grase, răşinilor, iodului, fosforului şi al
unor alcaloizi.
Se Întrebuinţează ca solvent al iodului (benzină iodată), degresant pentru piele şi în chirurgie.
Benzina este foarte inflamabilă, vaporii săi formează cu aerul un amestec puternic explozibil. Se
conservă în ambalaje mici, bine închise, evitând dopurile de cauciuc (deoarece le dizolvă).
Llgrolna
Este un amestec de hidrocarburi parafinice; se prezintă sub formă de lichid incolor cu miros specific,
p.f. = 85-130°C,
nu se amestecă cu apa, se amestecă cu majoritatea solvenţilor organici. Se întrebuin-
ţează ca degresant şi ca solvent.
Paraflna llchldă, Ulei mineral, ulei de parafina, ulei de vase/ina

Este un amestec de hidrocarburi lichide obţinute din petrol, având 10-16 atomi de carbon; se
prezintă sub formă de lichid incolor, fără gust, fără miros, insolubil in apă, solubil în majoritatea solvenţilor
organici.
Se intrebuinţează pentru prepararea unor forme farmaceutice, în special unguente şi creme. Intern
se foloseşte ca laxativ, acţionând ca lubrifiant al tractului intestina!, în doze de 40-50 g (2-3 linguri) seara,
la culcare.
S-a constatat că favorizează devitaminizarea organismului prin eliminarea unor vitamine care sunt
solubile în el, motiv pentru care se evită utilizarea sa.
Vasellna albă
Este un amestec de hidrocarburi superioare, de consistenţă semisolidă, translucidă, fără gust, fără
miros, insolubilă Tn apă, puţin solubilă în alcool, solubilă Tn solvenţi organici, se amestecă cu uleiurile şi
grăsimile, p.t. =
30-60°C.
13
CHIMIE FARMACEUTICĂ
Se întrebuinţează ca excipient pentru prepararea unguentelor. Deoarece nu se absoarbe prin piele,

nu se realizează absorbţia substantelor active prin ea, se foloseşte numai atunci când se urmăreşte o
acţiune superficială.
Pa rafina
Este un amestec de hidrocarburi parafinice solide având 24-30 atomi de carbon. Se prezintă sub
formă solidă, fără miros, fără gust, p.t. = 50-57"C, insolubilă în apă, alcool, solubilă numai în anumiţi sol-
venţi organici.
Se întrebuinţează la prepararea unor unguente pentru a le ridica punctul de topire.
Benzen, C6H6
Hidrocarbură aromatică obţinută din gudroanele cărbunilor de pământ; este un lichid limpede,
incolor, cu miros caracteristic, insolubil în apă, p f. = 80°C.
Se întrebuinţează ca solvent şi ca materie primă în industria farmaceutică.
Dintre hidrocarburile aromatice cu importanţă deosebită în industria medicamentelor, sau ca solvenţi,
mai amintim: toluenul, xilenul, naftalenul, antracenul şi fenantrenul, ultimul intrând în constituţia multor
compuşi naturali.
1.2. Alcooli
A lcool met ilic, Metanol, Carbinol, CH30H

Se găseşte în natu ră ca atare sau sub formă de combinaţii. Este lichid incolor, inflamabil, cu miros
specific, p.f. = 66°C, miscibil în orice proporţie cu apa, alcoolul etilic şi cu alti solvenţi organici.
Se obţine prin distilarea uscată a lemnului şi prin sinteză.
Se întrebuinţează ca solvent şi ca materie primă în industria de medicamente.
Metanolul este un toxic destul de puternic, putând provoca accidente în unma aplicării pe piele, prin
ingestie sau prin inhatare de vapori, determinând tulburări grave ale vederii urmate de orbire (chiar 10 ml
pot provoca orbirea). Uneori poate provoca chiar moartea, prin paralizie respiratorie, deoarece în organism
metanolul este oxidat la fo rmaldehidă, iar aceasta se transformă în acid formic, care provoacă acidoză.
Pentru a restabili rezerva alcalină se recomandă administrarea de carbonat acid de sodiu persoanelor in-
toxicate cu alcool metilic. Deoarece alcoolul metilic se absoarbe bine prin piele şi mucoase, pot să apară
intoxicaţii şi după aplicare cutanată, de aceea nu este folosit la prepararea unor forme farmaceutice
utilizate extern.
Alcool cet ilic, 1-Hexadecano/, Alcool hexadecilic

Alcoolul cetilic este un amestec de alcooli solizi. constând în principal din alcool cetilic,
CHJ(CH2),.CH20H. Este un component al uleiului de spermacet. Se obţine prin saponificarea palmitatului
de cetil (cetaceu, spermacet), sau prin reducerea acidului palmitic în prezenţă de catalizatori, la tempe-
ratura de 200-250°C. Acest alcool saturat este comercializat sub diferite forme: granule, cuburi, fulgi, este
onctuos la pipăit, fără miros şi fără gust, neiritant, solubil în alcool, eter, uleiuri vegetale şi minerale, in-
solubil în apă.
Se întrebuinţează în cosmetică pentru prepararea cremelor.
A lcool stearilic, Stenol, CHJ(CHz)1 5 - CH20H

Acest alcool este asemănător alcoolului cetilic, din punct de vedere al aspectului şi proprietăţilor.
Are aceleaşi întrebuinţări ca şi alcoolul cetilic, însă imprimă consistenţă mai mare preparatelor cos-
metice.
14
.. .
1. Solvenţi $i substanţe auxiliare folosite la prepararea medicamentelor
1ele, Alcool oleic, CH3(CH 2)r - CH = CH - (CH 2)TCH20H

ite o Este un amestec de alcooli graşi saturaţi şi nesaturaţi, cu masă moleculară mare. Se prezintă sub
formă de lichid galben pai, cu miros slab, specific. fără gust, solubil in alcool, uleiuri, etc.; creşte capaci-
tatea de absorbţie a apei, care poate fi incorporată in unguente fără a produce scăderea consistenţei
acestora.
sub
sol- Glicerol, Glicerină, 1,2,3-Propantriol
Glicerina este un lichid uleios, limpede, incolor, fără miros, cu gust dulce, foarte higroscopic, putând
fixa până la 25% apă din aer, modificându-şi densitatea. Se amestecă in orice proporţie cu apa, cu
degajare de căldură. Se obţine prin sinteză pornind de la propenă sau prin scindarea grăsimilor, care
poate fi făcută prin hidroliză sau prin saponificare.
Prin încălzirea glicerinei in prezenţă de acid sulfunc sau sulfat acid de potasiu, se descompune cu
formare de acroleină, substanţă iritantă pentru mucoasa nazală. Această reacţie serveste pentru identifi-
carea glicerinei.
enţi,
ultor CllrOII
1
[ŢHrOH Ţ H,-011] Cll2
11
CH-OH )r CH CH2 CII
1 - n2o 11 1 - H20 1
CH2-0H CH-OH CH=O CH=O
Glicerina Acroleina
Glicerina formează cu acidul boric un complex cu însuşiri acide puternice, cunoscut sub numele de
acid glicerin-boric. Are loc o reactie de esterificare, formându-se şi o legătură coordinativă (a patra,
miros bor-oxigen) din cauza completării sextetului borului la octet.
1 8
CH20H
1
CHrOH OH CHrOH CH2-0 O-CH2
1 HO"' 1
B/ + HO-CH 1 '- / 1 0
CH-OH + 8
CH-0- -O-CH2 H
nism 1
1 HO/ - 3H20 1
doză CH2-0H HO-CI-12
CHrOH
lor in-
apară
Glicerină Acid boric Glicerol Acid gliccrin-boric
eutice
Prin încălzire in prezenţa anhidridei acetice, glicerina se acetilează formând triacetatul de gliceril
(Triacetina).
CHrOCOCH3
1
CH-OCOCH3
1
Cl-lz-OCOCH3
Glicerina se foloseşte ca solvent şi excipient la prepararea diferitelor forme farmaceutice. Soluţia

25% are actiune bactericidă. Diluată cu apă are acţiune emolientă asupra epidermei. Glicerina anhidră
este caustică, deoarece este foarte avidă de apă.
lor.
cos-
Monostearat de gliceril, Monostearin

Este un amestec de monostearat de gliceril şi monopalmitat de gliceril.
Are consistenţa cerei, p.t. = src, insolubil in apă, solubil în solvenţi organici. Se întrebuinţează ca
emulgator şi stabilizant pentru unguente.
Alcool polivinilic, P. V.A.

Se obţine prin polimerizarea acetatului de vinil (care se obtine din acid acetic şi acetilenă), când se
formează o macromoleculă filiformă (poliacetat de vinil), care prin tratare cu acizi minerali sau cu hidroxid
de sodiu, în cantităţi mici, pune în libertate grupele acetil, formând alcool polivinilic.
Se prezintă sub formă de pulbere albă sau uşor gălbuie, solubilă în apă, insolubilă în solvenţi
organici, la temperatura de 200oc se înmoaie.
Datorită gradului mare de polimerizare, alcoolul polivinilic are caracter de coloid liofil, soluţiile sale
diluate fiind vâscoase. Există mai multe tipuri de alcool polivinilic, în funcţie de vâscozitate şi indice de
saponificare.
Se întrebuinţează ca stabilizant pentru emulsii, excipient pentru geluri, coloid de protectie, creşte
vâscozitatea unor colire.
Solutia alcoolică 1O% de alcool polivinilic este folosită ca agent de aglutinare pentru unele
comprimate (ex: penicilină şi bacitracină).
1.3. ETERI
Oxld de etilenă, Epoxid
Se obţine din monoclorhidrina glicolului, prin eliminare de acid clorhidric.
(KOH)
cH2 - CH2
1 1 - HCl
OH Cl
=
La temperatura obişnuită este un gaz cu miros eterat, p.f. 10-11 oc, cu aerul formează un amestec
exploziv.
Este folosit in sinteza de medicamente şi ca insecticid.
Prin polimerizare , sub actiunea unor catalizatori, formează compuşi macromoleculari de tipul
= =
-(O-CH2-CH 2)n-. Produsul care are n 7 şi p.t. 55-60°C se numeşte "Postonal" şi este folosit în locul
untului de cacao, pentru prepararea cremelor şi unguentelor.
16
1. Solvenţi şi substanţe auxiliare folosite la prepararea medicamentelor
Polietilenglicoli, Carbowaxuri, P.E.G.-uri, Macrogoli

Sunt polimeri liniari ai etilenoxidului şi apei, având formula generală
HO-CHr(CHrO-CH2)n-CH2-0H în care .n· este cuprins între 3-200, greutatea moleculară fiind cuprinsă
intre 200 şi 2000. Denumirea lor este urmată de o cifră care arată greutatea moleculară a produsului. Cei
mai folositi polietilenglicoli sunt Macrogolii 400, 1000, 4000 si 6000. (Tabel 1.1 .).
Macrogolii cu greutatea moleculară cuprinsă între 200 şi 700 sunt lichizi, în timp ce macrogolii cu
greutatea moleculară mai mare de 1000 sunt solizi , cu aspect de ceară. Toti sunt solubili în apă, formând
solutii limpezi. Sunt solubili, de asemenea, în majoritatea solvenţilor organici (alcooli, cetone, esteri, hldro-
carburi aromatice), insolubili în hidrocarburi alifatice.
Polietilenglicolii lichizi sunt mai puţin higroscopici decât glicerina şi alti glicoli simpli. S-a con-
statat că există relatie intre masa moleculară şi multe proprietăţi fizice. Astfel, solubilitatea în apă, in
solvenţi organici, presiunea de vapori, higroscopicitatea scad proporţional cu creşterea masei moleculare.
(Tabel 1.1.).
Aceşti polimeri nu sunt iritant! şi au toxicitate redusă.
Polietilenglicolii sunt utilizaţi ca solvenţi, stabilizanţi pentru emulsii, excipienţi pentru unguente,
supozitoare, ovule, pilule, etc.
Esterii polietilenglicolilor cu acizii graşi superiori sunt substanţe tensioactive, fiind folosiţi ca excipienţi
CH)- pentru diferite preparate farmaceutice.
1
OH TABELUL 1.1.
Polletllengllcoll, HO-CH2·(CH2·0·CH2).-CH 2-0H
solvenţi j Nr. crt. Masa molecuarl n Starea fizici Solubiliate in apl la 2o•c
(in procente)
ţiile sai~ 1 300 5-6 lichid 100%

dice de 2 400 7-8 . 100%
3 600 11·12 . 100%
, creste 4 1500 28·35 Solid
. -
1 5 1540 28-36 70%
unele 6 4000 67-83 . 62%
7 6000 157-203 . 50%
1.4. Polisorbatl (derlvatl al sorbltanului)

' '
Spanurl
Eteri ciclici interni ai sorbitoluluicare se obţin prin deshidratarea internă a sorbitolului, eliminarea apei
făcându-se intre grupările hidroxil de la C 1 şi Cs, formând un compus cu ciclu hexagonal, el fiind produsul
principal al reacţiei, şi intre grupările hidroxilice de la c,
şi C4 , formând un eter intern cu ciclu pentagonal.
Amestecul celor doi compuşi poartă numele de .,Sorbitan".
amestec HOCH
ŢH2 0H
H90H q,O s
6
CH20H +
o
(.-~CH-CH 2 0H
OH
1 6
i OH
Hel
• H20
HO OH ~s
HyOH OH HO OH
de tipul
t în locul CH20H Sorbitan
Sorbi tol
17
Spanurile sunt amestecuri de mono- şi triesteri ai acizilor graşi superiori cu monoesterii compusului
principal al sorbitanului, având următoarea formulă generală :
O CH -O-CO-R
HO(;C' OH
Se cunosc mai mulţi compuşi din această clasă, ei deosebindu-se printr-un număr ales arbitrar,
astfel pentru "Spanul 20" s-a folosit pentru esterificare acidul lauric, pentru "Spanul 40" acidul palmitic,
pentru "Spanul 60" acidul stearic şi pentru "Spanul 80" acidul oleic. Spanurile 20 şi 80 sunt lichide
uleioase, vâscoase, cu miros caracteristic, solubile în solvenţi organici, în apă se dispersează, iar spanurile
40 şi 60 sunt solide, ceroase, cu miros caracteristic, gust leşios , solubile în solvenţi organici, insolubile în
apă rece, dar se dispersează în apă la cald (Tabelul 1.2.)
TABELUL 1.2.
Esteril sorbitanlcl ai acizilor graşi
Nr. crt. Denumirea compusului Denumirea comercială Starea fizică
1 Sorbitan monolaurat Span 20 Lichid

2 Sorbitan monopalmitat Span 40 Solid
3 Sorbitan monostearat Span 60 Solid
4 Sorbitan monooleat Span 80 Lichid
Aceşti compuşi sunt folosiţi ca agenţi de emulsionare neionogeni, lipofili, folosiţi la prepararea
emulsiilor apă/ulei (NU). De cele mai multe ori sunt folosiţi în asociere cu Tweenurile.
Tweenuri
Sunt derivaţi polioxietilenici ai spanurilor obţinuţi prin tratarea acestora cu oxidul de etilenă.
Prezenţa
grupelor polioxietilenice în moleculă conduce la compuşi cu proprietăţi hidrofile dominante
în comparaţie cu cele ale esterilor acidului gras sorbitanic.
Sunt lichide uleioase, vâscoase, cu miros caracteristic, gust amar, solubile în apă, alcool , cloroform,
uleiuri vegetale.
Tweenurile poartă aceleaşi numere ca şi spanurile, cel mai întrebuinţat fiind tweenul 80 la care
esterificarea se face cu acidul oleic, iar numărul total al grupărilor -CHrCH 2-0- este aproximativ 20
(n 1+n2+n3=20).
Tweenul 81 are cinci grupări -CH 2-CH 2-0-, iar tweenul 85 este un triester al sorbitanului cu acidul
oleic şi are o singură catenă polioxietilenică .
18
/. Solven/i şi substante auxi/iara folosite la prapararaa medicamentelor
pusului Derivaţii de sorbitan (polisorbaţii) sunt utilizaţi ca agenţi de solubilizare, emuls1onare, suspendare şi
ca baze de supozitoare, fiind bine toleraţi de organism. Utilizarea lor pentru administrarea orală este
hm1tată din cauza gustului amar.
Un amestec alcătuit din mai mulţi polisorbaţ1 poate fi utilizat pentru obţinerea unui sistem de emulsii
cu echilibrul hidrofil-lipofil dorit.
TABELUL 1.3.
Esterll acldulul gras polloxletllenic sorbltanic
arbitrar, 1 Nr. crt. Denumirea compusului Denumirea chimică Denumirea comercială Stare fizică
almitic, 1 Polisorbar 20 Polioxietilen 20 Tween 20 Lichid
lichide Sorbilan monoiaurat
anurile 2 Polisorbar 40 Polioxietilen 20 Tween 40 Lichid
bile in Sorbitan monopaimitat
3 Polisorbar 60 Poiioxieliien 20 Tween 60 Lichid
Sorbltan monostearat şi
monolaurat (amestec)
4 Polisorbar 80 Poiioxietilen 20 Tween 80 Lichid
Sorbitan monooleat
Stearat de polioxil 40, Myrj 52, Monostearat de polietifenglicol, Stearat de polioxietilenă 40. Stearat
de PE.G. 40
Este un amestec de esteri monostearinici şi distearinici ai unor dioli polioxietilenici micşti cu glicolii
liberi corespunzători, lungimea polimerului fiind echivalentă cu 40 unităţi de polioxietilenă, având o
structură in care n =
40, astfel:
H(CH2CH2)n-O-CO-(CH2)1s-CH3
ararea
Se prezintăsub formă de masă solidă, cu aspect de ceară. incolor, solubil in apă, alcool, eter,
acetonă şi insolubil în uleiun vegetale şi minerale
Se întrebuinţează ca agent de emulsionare pentru prepararea emulsiilor tip ulei/apă.
Stearat de polioxietilenă 50, Myrj 53, Stearat de P.E. G.

Acesta este un amestec de esteri mono- şi distearici ai d1olilor polioxietilenici micşti cu diolii liberi
corespunzători, având lungimea medie a lanţului polimeric echivalentă a 50 de unităţi oxietilenice. Este
=
sohd cu aspect ceros, moale, uşor colorat galben, cu miros slab de grăsime şi p.t. 450C, solubil in apă şi
alcool izopropilic. insolubil în ulei mineral.
Polioxiol 1O, O/ei/ eter, Polioxiolu/ 10-o/ei/-eter

Este un amestec de eteri monocetostearilici şi dicetostearilici (amestec de cetil şi stearil) ai diolilor
micşti polioxietilenici, lungimea medie a lanţului polimeric fiind echivalentă cu aproximativ 20 unităţi
ox1etilenice. Se întrebuinţează ca agent de emulsionare.
Octoxlnol 9, Octilfenoxipolietoxietanol
Este un amestec alcătuit din eteri înrudiţi, cu o structură generală în care .n" variază între 5-15.
Octoxinol 9 este lichid, slab gălbui, cu miros slab, gust amar, miscibil cu apa, alcoolul şi acetona,
solubil în benzen sau toluen, insolubil în hexan.
Se întrebuinţează ca agent surfactant.
ŢH3 ŢH3F\_
acidul
CH3 - T- CH T~O(CH 2CH20)nH
2-
CH 3 CH 3
19
Tiloxapol, Polimerul de p-izooctilpolioxietilenfenol
~~~:mH
O(CH 2CH 20)m H
CH2---l-~
y
HC-C -CH H C-C- CH H C-C-CH
m = 8- 10
n~ 5
3 1 3 3 1 3 3 1 3
CH2 CH 2 CH 2
1 1 1
H C- C -CH
3 1 3
H3c-e1 -cH 1 H C-C-CH
3 1 3
CH 3 CH 3 CH 3
n
Este un lichid uşor solubil în apă, benzen şi hidrocarburi. Tiloxapolul se utilizează ca detergent.
Trebuie evitat contactul cu metalele.
Trometami nă, Trisamină, Tritampon, 2-Amino-2-hldroximeti/-1,3-propandiol, Tri-(hidroximetil)-aminometan

=
Este o bază monoacidă (pKa 8,1 pentru amina protonată), larg utilizată ca agent de emulsionare
pentru prepararea cremelor ş i loţiunilor cosmetice.
C~OH
1
HOCH 2 -C-NH
1 2
CH20H
De asemenea, este utilizată , alături de acidul ei conjugat, ca soluţie tampon, având pH-ul cuprins
între 7-9. Sub formă injectabilă, trometamina este administrată intravenos pentru corectarea acidozelor
sistemice.
1.5. ACIZI
Acid acetic, Acid etanoic, Acid acetic glacial, CH3COOH
Acidul ace tic, sărurile şi esterii săi sunt larg răspândiţi în natură. Este cunoscut de acum 100 de ani,
la început sub formă de oţet.
Se obţine prin fermentarea oxidativă a soluţiilor alcoolice, în p rezenţa bacteriei Mycoderma acetl şi
din acetilenă , care se transformă în acetaldehidă, iar aceasta prin oxidare se transformă în acid acetic.
Acidul ace tic este un lichid incolor, limpede, cu miros puternic înţepător, p.f. = 117-118°C, cu gust
acru , se amestecă în orice proporţie cu apa şi cu majoritatea solvenţilor organic1. Prin răcire cristalizează
=
Tntr-o masă de cristale incolore, p.t. 16°C. La diluarea acidului acetic glacial cu apă se produce degajare
de căldură şi are loc o contracţie de volum datorită formării unor combinaţii între acidul acetic şi apă, prin
legături de hidrogen.
Acidul acetic este rar folosit ca atare deoarece este caustic foarte energic şi dureros, iar la ingerare
este o otravă corozivă . Este întrebuinţat in sinteza organică şi ca solvent. Tn farmacie se foloseşte acidul
acetic 30%, cunoscut sub denumirea de "acid acetic diluat", pentru prepararea unor soluţii, iar în alimen-
taţie se foloseşte ca excitant al mucoasei gastrice, soluţie diluată 3-5% (oţetul) .
1. Solven(j şi substanţe auxiliare folosite la prepararea medicamentelor
------------------------------------------~~----~--
Sărurile acidului acetic, acetaţii, utilizate în farmacie (Tabelul 1.4.) sunt acetatul de sodiu. acetatul de
potasiu şi acetatul de aluminiu, întrebuinţate ca diuretici alcalini. Alcalinitatea lor se datorează hidrolizei
soluţiilor respective, când ionul acetat funcţionează ca acceptor de protoni. MaJoritatea lor sunt foarte
solubile în apă, formând solutii stabile.
TABELUL 1.4.
--
Forme de utilizare a acidulul acetlc Procent de acid acetic
Acid acetic glacial 99.5
Acid acetic 36
Acid acelic diluat 6
Acid acelic solutre pentru irigatii 0,25
Acid tricloroacetic, CC/3 COOH

Este unul din derivatii cloruraţi ai acidului acetic care se obtine prin oxidarea cloralhidratului cu acid
azotic sau cu permanganat de potasiu.
rgent.
Se prezintă sub formă de cristale incolore, delicvescente. cu miros caracteristic. În mod normal,
metan introducerea unui atom de halogen în structura unui acid creşte proprietăţile acide; caracterul acid creşte
ion are cu creşterea numărului atomilor de clor. Ac1dul tricloroacetic este mai tare decât acidul acetic şi este foarte
coroziv pentru piele. Este solubil în apă (1 : 0,1) şi în majoritatea solvenţilor organici. Are propnetăţi
astringente, antiseptice şi caustice, ultima fiind folosită la tratarea negilor. Soluţiile de acid tricloracetic sunt
eficiente la precipitarea proteinelor.
Acidul tricloroacetic este caustic.
Acid palmitic, CH3(CHz)14COOH

Este constituentul principal al grăsimilor. solid, p.t. = 62-63•c.
uprins Nu este întrebuinţat în farmacie.
ozelor
Acid stearic, CH3(CHz)1 6 COOH
Este un amestec de acizi solizi obţinuţi din grăsimi, în principal din acid stearic şi acid palmitic în
proporţii variabile, alături de acid oleic şi diferiţi acizi graşi superiori, ultimii fiind în cantităţi mici.
Acidul stearic este o substanţă solidă, cristalină, albă, cu aspect ceros, fără gust. fără miros,
insolubil în apă, solubil în solvenţi organici.
Se utilizează la prepararea unguentelor, supozitoarelor, cremelor şi diferitelor preparate cosmetice.
Sărurile de sodiu şi potasiu prezintă un interes deosebit. ele reprezentând săpunurile obişnuite. Esterii săi
sunt utilizaţi la prepararea unguentelor şi pentru acoperirea unor tablete. Sărurile acidului stearic se
numesc stearaţi fiind utilizati la prepararea diferitelor forme farmaceutice (stearaţii de calciu, zinc.
magneziu. aluminiu, monostearatii de gliceril, propilenglicol etc.).
Stearat de sodiu
Este un amestec. în diferite proporţii, de stearat de sodiu şi palmitat de sodiu. Se obţine prin
neutralizarea acidului stearic cu carbonat de sodiu.
n = 14 pa1milat de sodiu
n = 16 stearat de sodiu
21
Stearat de calciu
Este un amestec între sarea de calciu a acidului stearic şi palmitic în diferite proporţii. Se prezintă
sub formă de pudră fină, albă, cu miros caracteristic, insolubilă în apă, alcool şi eter. Pnnc1pala utilizare
este pentru prepararea tabletelor ŞI ca lubrifiant al granulelor.
Stearat de zinc
Este o pulbere uşoară, fină, albă, insolubilă în apă ş1 solvenţi organici. Are rol astringent şi antisep-
tic, fiind utilizat la prepararea unguentelor şi pudrelor. Se mai foloseşte ca lubrifiant la prepararea
tabletelor.
Stearat de magneziu
Este un amestec între sarea de magneziu a acizilor stearic şi palmitic, în diferite proporţii. Este o
pudră fină, cu miros slab, caracteristic. Are aceleaşi întrebuinţări ca stearatul de calciu.
Monostearat de aluminiu
Se prezintă ca o pudră albă, voluminoasă, insolubilă în apă, alcool şi eter. Se prepară prin
amestecarea soluţiilor sării solubile de aluminiu şi stearat de sodiu. Este utilizat la prepararea Penicilinei G
Monostearat de gliceril, Monostearina
C 17 H. 5 - CO- O- CH?- CII - CH,OH

, - 1 -
OH
obţine din mono- şi digliceridele acizilor saturaţi. Este un amestec alcătuit din monostearat de
Se
gliceril şi
monopalmitat de gliceril.
Este un compus solid, alb, cu aspect de ceară sau fo1ţe cu aspect sidefos, are miros specific, gust
slab de grăsime, sensibil în prezenţa luminii, se topeşte la o temperatură mai mare de 55°C, solubil în
solvenţi organici la fierbere, (ex. alcool, uleiuri minerale, acetonă), msolubil în apă, se dispersează uşor în
apă fierbinte cu aJutorul săpunului sau altor agenţi activi de suprafaţă.
Monostearatul de gliceril are o capacitate lipofilică ridicată, folosit ca agent de emulsionare pentru
emulsiile de tip A/U Prin amestecare cu un surfactant convenabil formează emulsii U/A. Combinaţia dintre
monostearatul de gliceril şi săpun, sau alţi surfactanţi, este disponibilă sub forma unui produs comercial
cunoscut sub numele de monostearat de gliceril emulsionat care conferă consistenţă preparatelor farma-
ceutice sau cosmetice, respectiv unguentelor şi cremelor.
Monostearat de propilenglicol, Monostearat de 1,2-propandiol
C 17H35 - CO- O- CH 2 - cr- CH 3
OH
Acesta este un amestec format din mono- şi diesterii propilenglicolului cu acizii stearic şi palmitic,
constând în principal din monostearat de propilenglicol. Se prezinta sub formă solidă, cu aspect de ceară,
insolubil în apă, dar se dispersează în apă fierbinte cu ajutorul săpunului sau altor agenţi activi de
suprafaţă.
Asemănător cu monostearatul de gliceril, acest agent are o capacitate lipofilă ridicată şi este utilizat
ca agent de emulsionare pentru emulsii de tip A/U.
22
ezintă 1.6. HIDROXIACIZI

ilizare
Acid lactic, Acid 2-hidroxipropionic, Acid o.-hidroxipropionic
yHJ
CHOH
rare a 1
COOH
Este un amestec de acid lactic. CH3CHOH-COOH, si anhidridă lactică,
ste o CH3CHOHCO• OCH(CH 3)COOH. A fost descoperit de Scheele in 1780. in produsele lactate supuse
fermentaţiei sub acţiunea unor bacterii.
Deşi acidul lactic poate fi obţinut prin sinteză, se preferă însă prepararea prin fermentarea melasei,
zerului, in prezenţa bacteriei Lactobacillus bulgaricus sau L. delbruckii. Datorită prezenţei unui atom de
prin carbon asimetric, acidul lactic poate exista in trei forme tautomere, dar cel mai utilizat este acidul D,L-Iactic.
nei G. Se prezintă sub formă de lichid siropos, limpede, slab gălbui, fără miros, miscibil cu apa, alcoolul sau
eterul, dar nu este miscibil cu cloroformul. Solutia de acid lactic 0,1 M are pH-ul = 2,4. Acidul lactic ca
atare este putin folosit deoarece este caustic; este utilizat pentru a stimula digestia şi a scădea tendinţa de
regurcitare. Se foloseşte lactatul de bariu, lactatul de sodiu sub formă de comprimate pentru administrare
orală.
Acid tartric, Acid dihidroxisuccinic, Acid 2,3-dihidroxi-1,4-butandioic
.fOOH
CHOH
.1
fHOH
COOH
Este un acid dihidroxicarboxilic izolat pentru prima dată de Scheele.

Acidul tartric are în molecula sa doi atomi de carbon optic activi: dextrogir şi levogir şi unul inactiv
prin compensaţie intramoleculară, numit mezotartric. Produsul oficina! este dextrogir.
Se obţine prin prelucrarea drojdiei depuse după fermentarea vinului (tartru), care conţine acid tartric
sub formă de tartrat acid de potasiu şi tartrat de calciu.
Acidul tartric se prezintă sub formă de cristale mari, incolore sau pulbere albă, fină, gust acru,
p.t.=170"C, foarte uşor solubil în apă, alcool, glicerină, insolubil în majoritatea solvenţilor organici.
Acidul tartric are puternice proprietăţi reducătoare (reduce soluţia amoniacală de azotat de argint
pentru a forma oglinda de argint).
Prin încălzire, acidul tartric se descompune cu formare de acid piruvic, care prin decarboxilare
formează aldehida acetică, conform reacţiilor de mai jos:
yOOJ-1 yOOH CfOOH

ŢI JOII
~~-~ ~ 1''2
ŢI lOII yOH y=O
COOII COOH COOII
Acid hidroximalcic Acid oxalil acclic Acid piru\'ÎC Aldchida acetica

(Acid hidro:\ifumaric)
23
Acidul tartric se utilizează la prepararea unor siropuri, limonade şi pulberi efervescente. Nu este
metabolizat, ca majoritatea acizilor organici, dar se excretă prin urină determinând scăderea pH-ulu·
aceste1a. În cea mai mare parte este retinut în intestin, având efect laxativ prin creşterea presiun
osmotice.
Acidul tartric este incompatibil cu sărurile de calciu, potasiu, amoniu, fier, borax.
Produsul oficina! nu trebuie să conţină săruri de calciu, acid oxalic, arsen.
Determinarea cantitativă se face acido-bazic în mediu apos, cu hidroxid de sodiu O, 1M, folosind ca
indicator fenolftaleina.
Unele săruri ale acidului tartric sunt foarte importante, dintre care: tartrat acid de potasiu, tartrat
dublu de potasiu şi sodiu (au acţiune laxativă, purgativă şi diuretică) şi tartratul de potasiu şi stibiu (are
acţiune expectorantă şi vomitivă puternică).
Tartrat acid de potasiu are acţiune laxativă (5-15 g), purgativă (15-30 g) şi diuretică.
COOK
1
(CHOH),
1
COOH
Bitartratul de potasiu este una din putinele săruri de potasiu relativ insolubile în apă (1 :165).
Tartrat dublu de potasiu şi sodiu (Sare Seignette) are acţiune laxativă (2-1 O g), purgativă (15-30 g)
ş1 diuretică.
COOK
1
(CHOH) 2
1
COONa
Se utilizează şi la prepararea reactivului Fehling.
Tartrat de potasiu şi stibiu (Emetic) are acţiune vomitivă energică (0,03-0,05 g), expectorantă
(0,005 g). În doze de 0,05-0,1 g la 1 litru de apă are acţiune purgativă.
Se administrează sub formă de injecţii intravenoase în doze de 0,04-0,12 g pe zi pentru combaterea

unor boli tropicale ca: tripanosomiaze, filarioze, leishmanioze, etc.
Acid citric
Este un acid tribazic, foarte răspândit în natură.
Poate fi obţinut din sucul de lămâie şi din hidraţi de carbon prin fermentare, in prezenta unor
ciuperci, dintre care Cytromiceae, Penicillum şi Aspergil/us.
CsH120s + 3/202 -+ CsHa01 + 2H20
24
Lu 1. Solvanţi şi substante auxiliare folosita la prepararea medicamentelor
~
este Acidul citric se prezintă sub formă de pulbere albă, cristalină, cristalele sunt incolore, translucide, cu
pH-ului gust acru, p.t.1oo•c pentru acidul citric cristalizat cu o moleculă de apă, iar pentru acidul citric anhidru,
resiunii p.t.=153"C la temperatura de 3o•c este eflorescent; este foarte solubil în apă , alcool, acetonă , glicerină ,
pu~n solubil în eter, insolubil în alţi solvenţi organici.
Acidul citric se descompune, în prezentă de acid sulfuric concentrat, în acid acetondicarboxilic şi
aCid formic, iar acidul acetondicarboxilic se decarboxilează cu formare de acetonă .
Cll 2 - COOH yH 2 - COOH
'<oH
T COOH
1
C=O - -- - CH3 -CO-CH3
-HCOOH 1 - 2 co2 acetona
CH 2 - COOH CH2 -COOH
Acid citric Acid acetondicarboxilic
Acidul citric, prin încălzire la o temperatură mai ridicată decât punctul său de topire, pierde o
moleculă de apă formând acid aconitic care, la încălzire prelungită, formează o serie de acizi etilenici
izomeri şi anhidridele lor:
CH2 -COOH fiii- COOII
'<oH
T COOH
Ţ-COOII
CH2 -COOH CJI 2 - COOII

5-30 g)
Acid citric Acid aconitic
Produsul oficina! nu trebuie să conţină ca impurităţi acizi organici (acid oxalic, acid tartric) şi arsen.
Determinarea cantitativă a acidului citric se face acido-bazic în mediu apos, folosind hidroxid de
sod•u solutie O, 1 M în prezenta fenolftaleinei sau timolftaleinei ca indicator, titrarea făcându-se până la
sarea neutră de sodiu.
Acidul citric poate fi usor deosebit de acidul tartric datorită densităţii sale, 0=1 ,542, iar acidul tartric
are D=1,758. Prin tratare cu un cristal de tetraclorură de carbon, care are densitatea intermediară O =
1,589-1 ,600, acidul citric pluteşte la suprafaţă, iar acidul tartnc cade la fund .
ntă Acidul citric se întrebuintează pentru prepararea unor siropuri, limonade purgative şi pulberi
efervescente; de asemenea, se foloseşte în industria alimentară şi în vopsitorie. Sărurile acidului citric se
numesc citraţi (citratii de sodiu, potasiu, litiu, calciu, magneziu).
Citrat de sod iu
Se obţine prin neutralizarea acidului citric cu carbonat acid de sodiu.
CH2 - COONa
b<OH
1 COONa
CH 2 - COONa
În doze de 2-10 g, citratul de sodiu este folosit ca neutralizant în hiperclorhidrie şi în unele

fermentatii acide însoţite de gastrite şi în acidoza diabetică .
În doze de 30-40 g are acţiune purgativă.
unor În soluţie 1,5% este intrebuintat ca antiemetic în tratamentul tulburărilor digestive la sugari. De
asemenea, este folosit ca stabilizator al sângelui conservat necesar transfuziilor sanguine şi diverselor
examene de laborator, datorită faptului că opreşte procesul de coagulare prin blocarea ionilor de calciu.
Dintre citraţ1i utilizaţi în tratamentul unor afectiuni amintim citratul de potasiu în doze de 2-4 g/zi
ca diuretic şi antidispneic, citratul de litiu ca diuretic, antiartritic, antigutos şi anticoagulant al sângelui,
25
citratul de calciu este întrebuinţat ca recalcifiant în tuberculoza ganglionară şi infantilă şi citratul de

magneziu în doze de 30-40 g se foloseşte pentru prepararea .limonadei Roge" având acţiune purgativă.
1.7. Denaturanti ai alcoolilor

'
Denatonium benzoat, Benzoat de denatoniu, Benzoat de benzi/-[(2,6-xi/i/ carbamoil)-metil]amoniu
Q-cll,-r~ll,-ŢI- CH
2 5
O
NH '
H3C
~
HC
3
a -Ocoâ
Pulbere albă , cristalină, cu gust amar intens, solubilă în apă , foarte solubilă în alcool şi cloroform.
Datorită gustului său foarte amar şi a marii solubilităţi în alcool şi apă , poate înlocui brucina ca denaturant
al alcoolului etilic.
Metilizobutilceto na, lzopropilacetonă
CH3 lii -CH2- CO-CH3

CH3
Lichid incolor cu miros slab de acetonă şi camfor, miscibil cu alcoolul ŞI alţi solvenţi organici. Datorită
acestor proprietăţi este utilizat la prepararea alcoolului pentru uz extern, în special pentru frecţii - ca
revulsiv.
1.8. Agenti antioxidanti

' '
Hidroxianisol butilat, terţ-Butil-4-metoxifenol
OII
o-C(CH,),
0-CH.>.
hidroxianisol butilat
Se prezintă sub formă de pulbere albă sau slab gălbuie , cu aspect ceros, insolubilă în apă, foarte
solubilă în alcool etilic, propilenglicol, eter, solubilă în lipide. Se foloseşte singur sau asociat cu alţi agenţi
antioxidanţi pentru a împiedica degradarea oxidalivă (râncezirea) a preparatelor farmaceutice lipidice.
26
Hidroxitoluen butilat, 2,6-di-terţ-Buti/-p-crezo/

~tu/ de
rgativă. OH
Substanţă solidă, cristalină, albă, insolubilă în apă şi propilenglicol, foarte solubilă în alcool etilic,
mult mai solubilă în lipide decât hidroxianisol butilatul.
Are aceleaşi întrebuinţări ca hidroxianisol butilatul.
Ca agenti antioxidanti se mai folosesc Monotioglicerolul. Galatul de propil, singuri sau în combinaţie
cu alti antioxidanti. pentru a proteja lipidele de degradarea lor oxidativă.
HO
CH, - CII - CH 2SII

1
OII
- 1
OII
110--o-~- O- CH,O I,CH,
Monotiogliccrolul HO
(3-mcrcapto-1,2-propandiol) Galatul de propil
(csterul propilic al acidului
3.4.5-trihidroxiben.wic)
- ca 1.9. Agenti
t
sintetici de indulcire (Edulcoranti
•
sintetici}
Zaharină, lmida acidu/ui sulfobenzoic, 1,2-Benzizotiazo/in-3-onă-1, 1-dioxid
Cd~l
o ~~
s
1
o
Zaharina
Se preztntă sub formă de pulbere cristalină albă, fără miros, cu gust foarte dulce, puţin solubilă în
apă rece, solubilă în apă fierbinte, alcool, glicerină, greu solubilă în eter.
Zaharina este relativ stabilă în soluţii apoase la pH = 3,3-8.
Soluţia apoasă 0.35% de zaharină poate fi sterilizată prin autoclavare timp de 1 oră fără a suferi
modificări importante, conform datelor din Tabelul 1.5.
TABELUL 1.5.
i Solvent PH 1oo•c 12s•c 1so·c

!~ 2 97,1 91,5 81,4
Solu~e tampon 3,3 100 99 98,1
l
Solutie tampon 7 99.7 99,7 98,4
Solutie tampon 8 100 100 100
27
În soluţii diluate, zaharina este de 500 de ori mai dulce decât zahărul, de aceea este utilizată ca
agent de îndulcire în alimentaUa diabeticilor. Se elimină din organism fără a fi modificată. Nu are putere
nutritivă.
Zaharină sadică, Sarea de sodiu a 1, 1-dioxid de 1,2-benzizotiazo/in-3-onei
Sarea de sodiu a zaharinei
Pulbere albă, cristalină, solubilă în apă 1/1,5 în alcool 1/50. La fel ca şi zaharina, sarea de sodiu
este de 500 de ori mai dulce decât zahărul; deoarece este mult mai solubilă în apă, aceasta este forma în
care se foloseşte zaharina în mod obişnuit.
Zaharină calcică, Sarea de calciu a 1, 1-dioxidu/ui de 1,2-benzizotiazo/in-3-onei

Se prezintăsub formă de cristale albe sau pulbere cristalină albă, solubilă în apă 1/1,5. Are aceleaŞI
întrebuinţări ca zaharina.
Dulcină, 4-Etoxifeni/uree
OI,
1\H-C-NH
11 2
o
Dulcina
Pulbere cristalină, fără miros, cu gust foarte dulce, solubilă în apă rece O, 12%, în apă caldă 2%, în
alcool 4%. Este de 250 de ori mai dulce decât zahărul, nu are putere nutritivă.
Se întrebuinţează singură sau în asociere cu zaharina, amestecul lor având o putere de îndulc1re
mai mare decât fiecare component în parte, iar gustul este mai plăcut.
Acid ciclamic, Acid ciclohexi/su/famic, Acid ciclohexansulfamic
Compus alb, cristalin, fără miros, cu gust foarte dulce, puţin solubil în apă, solubil în alcool, solutne
apoase având un pH = 1 ,3. În apă fierbinte acidul cicla mic hidrolizează uşor. Se foloseşte ca agent
edulcorant în solutii acide. Formează săruri numite ciclamati (de sodiu şi calciu) utilizate în alimentatia
diabeticilor, având o putere de îndulcire de 30 de ori mai mare decât zahărul.
28
/. Solvenţl şi substanţe auxiliare folosite la prepararea medtcamencelor
lizată ca
e putere Ciclamatul de sodiu, sarea de sodiu a acidu/ui cic/amic, este foarte solubil in apă, soluţiile apoase
=
având un pH 5,5-7,5. Este de 30 de ori mai dulce decât zahărul. Este folosit in alimentaţia diabeticilor.
Clclamat de calciu, Sarea de calciu a acidu/ui cic!amic
de sodiu
forma în
Pulbere cristalină albă, fără

miros, solubilă în apă 25%, soluţiile apoase având un pH = 3,5 -7. Este,
aceleaşi
ca şi ciclamatul
de sodiu, de 30 de ori mai dulce decât zahărul. Are aceleaşi întrebuinţări ca şi ciclamatul
de sodiu. Se întrebuinţează singur sau în asociere cu sarea de calciu a zaharinei.
1.1 O. AGENTI AROMATIZANTI

' '
Anetol, p~Propenilanisol, p~Metoxipropenilbenzen
HC=CH -CH
~ 2%, în
O' O- Cl13
Anetol
îndulci re
Se obtine din uleiul de anason sau din alte surse naturale, precum şi prin sinteză. Acest eter aro-
matic se izolează din numeroase uleiuri volatile prin distilare fracţionată şi cristalizare. Este un lichid incolor
sau slab gălbui, cu miros plăcut, aromat, specific uleiului de anason, cu gust dulce, sensibil la actiunea
luminii, solubil în solvenţi organici, insolubil in apă.
Benzaldehldă, Aldehidă benzoică

Se găseşte in uleiul de migdale amare in stare liberă sau combinat in glicozide, ca amigdalină,
continută in migdale amare.
CH=O
6
Benzaldehida este un lichid incolor, puternic refringent, cu miros specific de migdale amare, cu gust
arzător,aromatic. Se dizolvă în apă 1/350, este miscibilă cu alcoolul, eterul sau uleiurile, are densitate mai
mare decât a apei, iar greutatea specifică este de 1,045. Are proprietatea de a se autooxida, fiind afectată
mult mai uşor de agenţii oxidanţi decât sunt în general aldehidele alifatice, oxigenul din aer fimd absorbit
uşor cu formare de peroxid, care se descompune cu formare de acid benzoic.
C6H5 -CHO 02 - C6 H 5 -<Ţ=O

0-0H
C6Hs- CHO + C6Hs -cr = 0 .- 2 C6Hs- COOl!
0-0H
fn consecinţă, benzaldehida trebuie depozitată în flacoane bine înch1se, ferite de lumină. Prezenta
unei cantităţi
mici de antiooxidant, ca de exemplu hidrochinonă, măreşte stabilitatea produsului comercial.
Se întrebuinţează aproape în totalitate în industria parfumurilor şi în industria de sinteză organică.
Vanilină, 4-Hidroxi-3-metoxibenza/dehidă
CHO
00-CII, OH
Se găseşte ca produs natural în fructele de vanilie, de unde se obţine prin extracţie cu eter. Se
poate obţine şi prin smteză, pornind de la substante naturale cu structură apropiată, cum ar fi eugenolul ş
coniferina. Eugenolul este transformat, sub acţiunea alcaliilor, în izoeugenol, care apoi este acetilat la
grupa fenolică, oxidat şi, în final, produsul acetilat este hidrolizat.
Obtinerea vanilinei din eugenol are loc în mai multe etape, după schema de mai jos:
OH OH OCOCH 3
OCH,- y~OCH, · _<C_H_Jc_O_no
CII1COOH
,. ~OCHJ ~
y
CHrCH=CH2 CH=CH-CHJ CH=CH-CH1
Eugenol lroeugenol Acetilizocugenol
OCOCHJ
- 9-0CH, '
CH=O
Aceulvamlina Acid acetilvamlic
+ H20 1· CH COOII
3
'
OH
9-0CII,
CH~O
Vamhna
30
Vamlina se prezintă sub formă de cristale albe sau uşor gălbui, aciculare, cu miros şi gust specific,
• cu gust
plăcut, aromat. Este solubilă în apă 1:100. în glicerină 1:20 şi în alti solvenţi organici. Datorită prezenţei
·itate mai
hidroxilului fenolic, se dizolvă în hidroxizi alcalini. iar în prezenţă de clorură ferică formează compus1
afectată
colorati in albastru. Soluţiile de vanilină în apă au pH acid şi precipită la tratare cu acetat de plumb.
absorbit
Van1lina se oxidează uşor in prezenţa aerului şi luminii, de aceea trebuie păstrată la loc ferit de lumină.
Vanilina este întrebuinţată in industria farmaceutică, în farmacie şi in industria alimentară ca agent
de aromatizare, sub denumirea de zahăr vanilinat.
Etilvanilină, Burbonal, 3-Etoxi-4-hidroxibenza/dehidă

CHO
0-oc,H,
OH
Se obţine prin sinteză şi se prezintă sub formă de cristale fine, albe, având aceleaşi proprietăţi fizice
SI chimice cu cele ale vanilinei, dar puterea aromatizantă este de 4 ori mai mare decât a vanilinei.
Acetat de etil, Ethy/ acetat, esterul etilic al acidului acetic

Se obţine prin distilarea lentă a unui amestec de alcool etilic şi acid acetic în prezenţă de acid sul-
furie concentrat. Este un lichid incolor, cu miros aromat, uşor înţepător şi gLst specific arzător, este miscibil
cu eterul, alcoolul, uleiuri volatile. În prezent este utilizat ca agent aromatizant şi ca solvent în industria
chimică.
Se
1 şi
Salicilat de metil
la
Se obţine prin sinteză din acid salicilic şi alcool metilic, în prezenţă de acid sulfuric. Se obtine şi prin
extracţie din frunzele plantei Gaultheria procumbens (Fam. Ericaceae) sau din scoarţa arborelui Betula
lenta (Fam. Betulaceae).
COOCH 3
o-OH
Este un lichid incolor, gălbui sau uşor roşiatic, cu miros aromat, puţin solubil în apă, solubil în alcool
s in solutii de hidroxizi alcalini. Datorită prezenţei în molecula sa a hidroxilului fenolic, formează cu clorura
fencăun compus colorat violet.
Salicilatul de metil se foloseşte numai pentru uz extern ca agent revulsiv, sub formă de soluţii sau
unguente, având putere foarte mare de penetrare prin piele. Nu se foloseşte pentru uz intern din cauza
efectelor toxice pe care le posedă. Se utilizează în medicina veterinară, având efect carminativ.
1.11. Săpunuri
Sunt amestecuri de săruri ale acizilor graşi superiori, obţinute prin scindarea alcalină a grăsimilor
sau prin tratarea acestor acizi cu hidroxizi sau carbonaţi alcalini. Sunt de consistenţă solidă sau semisolidă
(săpunuri moi), în functie de prezenta în molecula lor a unei cantităţi mai mari sau mai mici de acizi graşi
31
superiori nesaturati. Săpunul de potasiu este de consistenţă moale, iar cele ale metalelor alcaline sunt
solubile în apă.
Săpunurile de sodiu şi potasiu sunt utilizate ca agenţi degresanti, ca agenţi de înmuiere, având
proprietăţi tensioactive puternice, justificate de structura lor chimică:
R-C00 9 Me$
Deoarece gruparea polară anionică determină însuşirile acestor săpunuri, aceşti compuşi se mai
numesc şi agenţi anionici. Moleculele lor sunt alungite, având la un capăt o grupă polară hidrofilă, iar restul
nucleului este hidrofob, orientându-se cu grupa carboxilică spre apă. Ele se acumulează la interfaţa solutie
- aer şi modifică tensiunea superficială a apei mărind puterea de udare şi de spălare.
Săpunurile acţionează în felul următor: la contactul soluţiei de săpun cu grăsimile, molecula de
săpun se orientează cu gruparea carboxil spre apă şi cu radicalul hidrocarbonat spre grăsime, perpendicu-
lar pe interfaţă, micşorează tensiunea superficială a grăsimii, care capătă tendinţa de a-şi mări suprafaţa si
care apoi, prin agitare, se transformă in picături mici care se împrăştie în soluţia de săpun, formând o
emulsie. fn acest caz, săpunul are rol de emulgator. Efectul de spălare se realizează prin faptul că săpunul
deplasează particulele de impu rităţi care aderă pe piele, sau diferite obiecte textile, le dispersează,
favorizând înconjurarea lor cu molecule de apă şi lăsând astfel pielea sau fibrele textile curate.
Săpunurile pot fi asociate cu unele substanţe antiseptice (sulf, clorură mercurică, etc), sau pot fi
folosite pentru solubilizarea unor compuşi fenolici pentru obţinerea unor solutii antiseptice utilizate în spe·
cial in chirurgie.
Cele mai utilizate săpunuri sunt cele de sodiu şi potasiu, ca antiseptice săpunul de plumb este
insolubil în apă şi aderent, de aceea este folosit la prepararea emplastrelor. Săpunul de mercur este un
bun antiseptic, iar cel de cupru este insecticid şi fungicid.
1.1 2. Etanolamine
M o n oe tanolam ină, Calamină, 2-Aminoetanol
Se obţine
prin sinteză din amoniac şi oxid de etilen, dar reacţia se continuă până la formarea celor
trei compuşi mono-, di- şi trietanolamină, care se pot separa prin distilări fractionate.
NH 3 + H2C- CH2 H2N · CH 2 - CH20H + H 2C · CH 2 - - -

\! \/
o Monoetanolamina
o
/CHFH20H /CH 2CH20H
~HN N -CH 2CHpH
' CH CHpH
2
Dietanolamina ' CH2CH20H

Trietanolamina
Monoetanolamina este un lichid vâscos, incolor, foarte higroscopic, cu miros de amoniac, p.f. =
171 oc.
Nu este întrebuinţată ca atare in farmacie, dar este folosită pentru prepararea săpunurilor deoarece
este mai alcalină şi are o masă mai mică. De asemenea, este utilă ca agent general de alcalinizare.
D letan olaml n ă
=
Este un lichid incolor, uleios, fără miros, p.f. 268-270°C; în stare pură este solidă la temperatură
normală. Prin Tncălzire în prezenţa acidului sulfuric, se deshidratează, formând un eter ciclic numit
morfolină.
32
Lline sunt /CH2CHpH
/. Solvenţi şi substanţe auxNiare folosite la prepararea medicamentelor
1 \O
HN HN
e, având
' CH2CHpH \__/
Dietanolamina Morfolina
i se mai Atât dietanolamina cât şi morfolina sunt utilizate în sinteza de medicamente.

iar restul
ta soluţie Trieta no la mină
Este un amestec de trietanolamină, dietanolamină şi monoetanolamină, primul compus fiind în
propo~ie de 70%, iar cei primari şi secundari în cantităţi mai mici. Se prezintă sub formă de lichid incolor
•rpendicu- sau uşor gălbui, vâscos, higroscopic cu miros de amoniac, miscibil cu apă sau alcool, solubil în cloroform.
prafaţa şi pH-ul unei solutii de 25% este de 11 ,2.
rmând o Trietanolamina formează săruri cu acizii graşi superiori numite săpunuri, având proprietăţi de
săpunul emulsionare, de aceea sunt folosiţi ca detergenţi. Aceşti compuşi sunt solubili în apă şi mai puţin bazici
ersează, decât sărurile de sodiu, potasiu sau amoniu corespunzătoare.
pot fi Meg lum l nă, 1-Desoxi-1 -(meti/amino)-D-g/ucoză

în spe- Este o bază monoacidă (PKa :=z 8 pentru amina protonată). Formează săruri cu acizii şi chelatează
1omi metalici. Sărurile formate cu acizii alchilarilsulfonici sunt agenţi utili de suprafaţă.
b este
~CH,-NH-CH3
OH
Meglumina
Meglumina este utilizată pentru prepararea unor săruri foarte solubile în apă ale acizilor triiodo-
celor
benzoici, folosiţi ca agenti de contrast.
1.13. Hldraţl de carbon (carbohldraţl)
Hidraţii de carbon, cunoscuţi şi sub numele de zaharuri sau glucide (glucoză, zaharoză, amidon,
glicogen) se găsesc din abundenţă în natură, fiind folosiţi atât ca medicamente, cât şi ca materie primă Tn
sinteza de produse farmaceutice. Ei au fost considerati ca având formula generală Cx(H 20)y, dar s-a
constatat că structura multor compuşi care fac parte din această grupă nu poate fi reprezentată de formula
de mai sus (2-dezoxiriboză, digitoxoză, acizii glucuronici sau gluconic, aminozaharurile).
Tinând seama de grupele funcţionale existente in moleculă, hidratii de carbon se împart in
polihidroxialdehide şi polihidroxicetone.
Conventional, carbohid raţii au fost clasificaţi în monozaharide. oligozaharide şi polizaharide.
Monozaharldele sunt combinaţiile cele mai simple din această grupă. Astfel, monozaharidele care
contin 3 atomi de carbon sunt denumite trioze, cu 4 atomi de carbon tetroze, apoi pentoze, hexoze,
heptoze având 5,6 sau 7 atomi de carbon.
De asemenea, monozaharidele care au în moleculă o grupare funcţională aldehidă alături de grupe
h1droxil sunt denumite aldoze, iar cele care au o grupare funcţională cetonă sunt denumite cetoze (ex.
33
gliceraldehida este o aldotrioză, iar dihidroxiacetona este o cetotrioză, în timp ce glucoza este o
aldohexoză, iar fructoza este o cetohexoză).
Ollgozaharidele sunt considerate ca fiind derivaţi funcţionali ai monozaharidelor, care au în mo-

leculă grupări eterice rezultate pnn eliminarea de apă între două sau ma1 multe molecule de monoza-
haride. Ele pot fi dizaharide (zaharoza, lactoza, maltoza, celobioza, gentiobioza, melibioza), trizaharide
(rafinoza, melecotoza, gentianoza), tetrazaharide (stachioza), etc., mai importante fiind dizaharidele.
Monozaharidele cu structură heterociclică sunt clasificate în funcţie de mărimea inelului heterociclic;
astfel cele cu 6 atomi sunt considerate a fi înrudite cu piranul şi se numesc plranoze, iar cele cu 5 atomi,
înrudite cu furanul, se numesc furanoze. Această nomenclatură poate fi aplicată şi oligozaharidelor ş1
derivaţilor glicozidici.
Astfel, maltoza poate fi denumită şi 4-0-glucopiranozil-a-0-glucopiranozid, lactoza este
4-D-glucopiranozii-~-D-galactopiranozid, iar zaharoza este 1-a-D-glucopiranozil-B-D-fructofuranozid.
Polizaharidele sunt compuş1 macromoleculari cu grupăn eterice rezultate prin eliminare de apă între
mai multe molecule de monozaharide.
Majoritatea carbohidraţilor naturali se găsesc sub formă de polizaharide cu masă moleculară mare,
care prin hidroliză dau monozaharide sau derivaţi ai lor {glucoză, manoză, galactoză, arabinoză, acid
glucuronic, acizi galacturonic şi manuronic, aminozaharuri, glucoza fiind cel mai important component).
Pohzaharidele care conţin un singur tip de monozaharide se numesc homopo!izaharide, iar cele care
contin un amestec de diferite monozaharide se numesc heteropolizaharide.
Dintre homopolizaharide mai importante sunt amidonul, celuloza şi glicogenul, care prin hidroliză
conduc la glucoză.
Heteropolizaharidele mai reprezentative sunt heparina, acidul hialuronic şi polizaharidul imunochimic
specific pneumococului de tip III.
Structura macromoleculei de heparină este datorată repetării monomerului de acid

glucuronic-2-sulfat şi glucozamină-N-sulfat cu o grupare sulfat la C6•
Acidul hialuronic conţine unităţi de acid glucuronic şi unităţi de N-acetil-glucozamină, iar polizaharidul
specific pneumococului tip III prin hidroliză conduce la glucoză şi acid glucuronic. Aceste
heteropolizaharide conţin două zaharuri diferite in fiecare unitate monomeră.
Polizaharidele mai complexe contin mai mult de două monozaharide, astfel încât gumele şi
mucilagule, prin hidroliză, dau galactoză, arabinoză, xiloză şi acizii glucuronic şi galacturonic.
Glicoproteinele sunt hidraţi de carbon care includ proteine legate covalent de hidraţii de carbon şi
se găsesc, in cantităţi mari, în ţesuturile animale, unele se găsesc în plante şi microorganisme. Toate
proteinele plasmatice, cu excepţia albuminei, proteinele din secreţiile mucoaselor, unii hormoni (ex.
tiroglobulina, gonadotropinele corionice), unele enzime (colinesteraza din limfă), componente ale mem-
branelor celulare şi extracelulare şi constituenţi ai ţesutului conjuctiv sunt considerate glicoproteine.
Legarea jumătăţii de hidrat de carbon de proteină implică, de obicei, C1 de la zaharoză şi o grupă
34
1. Solvenţi şi substante auxiliare folosite la prepararea medicamentelor
·a este o
func~onală a unui aminoacid din lanţul peptidic; de ex. legarea N-acetil-glucozaminei de grupa amidică de
la asparagină prin intermediul unei legături p-glicozidice.
Glicolipidele sunt hidraţi de carbon care conţin lipide, unele fimd derivaţi ai sfingozinei. Htdraţii de
carbon care conţin derivaţi ai ceramidelor se numesc glicosfingolipide. În condiţii normale există un
echilibru intre sinteza şi catabolismul glicosfingolipidelor în toate celulele organismului. În absenţa oricareia
dntre enzimele necesare degradării se produce o acumulare anormală a metaboliţilor intermediari, în spe-
etal in ţesutul nervos, ceea ce determină apariţia de sfingolipodistrofii.
Se cunosc trei tipuri de gltcosfingolipide: cerebrozide, gangliozide şi ceramidoligozaharide.
Lipopolizaharidele din bacteriile gram-negative au fost studiate pentru elucidarea structurii. Părţile
perifence ale lipopolizaharidelor, numite antigen-O, sunt alcătuite din diferiti hidrati de carbon aranjaţi sub
formă de unităţi de oligozaharide care se repetă de un numar mare de ori, rezultând polizaharide cu masă
,...oleculară mare. Detaliile structurale diferă în funcţie de serotipul organismului. Unii antigeni-0 somatici
sunt foarte toxtci pentru animale.
Lipopolizaharidul din Enterobacteriaceae este unul din cele mai complexe din toate polizaharidele.
Acest polizaharid are o structură voluminoasă, a cărei parte periferică , adică partea glucidică, este alcătuită
dm unităţi de manoză, ramnoză, galactoză şi N-metilglucozamină , iar fracţiunea lipidică include glucoza-
mna fosfat. acetat şi acid -hidroximiristic.
MONOZAHARIDE
Dextroză, (DCI), 0-(+)-glucopiranoză, O-glucoză

Dextroza se găseşte în natură atât în plante cât şi în animale, dar cea mai mare cantitate o întâlnim
in amidonuri, celuloză, zaharoză şi glicogen. Se găseşte, de asemenea, în alte polizaharide, oligozaharide
ŞI glicozide. Formula de structură poate fi redată atât liniar, cât şi ciclic. Existenta unor stucturi ciclice a fost
stabilită de Haworth, care a adoptat următoarea formulă de perspectivă:
CH=O
1
HCOH
tt>
i CHp~
HOCH
1 H H(OH)
HCOH
1 OHOH
acid
HCOH H OH
1
CH2 0H D-Jducoza
(formula de perspectiva)
D-glucoza
(Dcxtroza)
şi
Analizând formula de perspectivă se observă că aceasta prezintă inelul ca fiind plan, ceea ce
corespunde furanozei. dar este incorect pentru piranoză. Având în vedere pozitia atomului de oxigen în
ctclu, pe baze geometrice, se prevede că ciclul piranozic poate avea două conformaţii scaun şi şase
conformatii baie, ultimele fiind mai bogate în energie, deci nestabile.
Studiile efectuate asupra trăsăturilor configuraţionale şi conformaţionale ale structurii carbohi-
drat 10r au fost elucidate prin cristalografie cu raze X, spectroscopie RMN si spectrometrie de masă
combinată cu cromatografia în gaz.
35
Stoddard a revizuit studiile stereochimice, inclusiv nomenclatura, pe baza analizei structurii conforma-
ţionale. fn afară de reprezentarea configuraţională (ex. -0-glucopiranoză), literele italice sunt folosite pentru
a reda mai bine formulele conformaţionale, ba1e sau scaun, precum şi structurile n şi p-glucopiranoză
Pentru a ilustra mai bine cele menţionate mai sus se ia în considerare p-0-glucoza. Se observă că
în acest sistem conformaţia este definită prin cifre care indică atomi de carbon ai inelului care formează
planul de referinţă , adică G.!. C3, Cs, Co. Deci C4 este situat deasupra planului, iar C1 sub plan, din acest
motiv această conformaţie este reprezentată 4 C 1.
6
H CH2~H
HO H _......
H
OH
H OH
a - D(+)-G\ucoza ţ -0(+)-Glucoza
(fonna piranozica) (fonna piranozica)
Tn cele două forme conformaţionale se poate observa orientarea grupărilor hidroxilice (axială sau
ecuatorială), precum şi aşezarea lor de o parte şi de alta a inelului piranozic. Astfel, la a-O-glucoză
. . 3,5 . l D . . 1,3,5
onentarea este aeeee ş1 asezarea , ,4, 1ar a a- -glucoză onentarea este eeeee s1 aşezarea 2, .
12 4
După cum se vede, dextroza poate exista fie sub formă de a-0-glucopiranoză, fie de
P-D-glucopiranoză , fie sub formă de amestec al celor două forme.
Dextroza (glucoza) se obţine fie prin hidroliza amidonurilor, fie prin hidroliza acidă a zaharozei, care
este scindată in componentele sale, glucoză şi fructoză. Prin diferenţa de solubilitate în apă cele două
componente se separă, glucoza fiind mai greu solubilă decât fructoza.
Dextroza se prezintă sub formă de cristale incolore sau albe, sau pulbere cristalină sau granulată,
nu are miros, are gust dulce, solubilă in apă (1:1), mai greu solubilă în alcool (1:100).
Dextroza se întrebuinţează in mod curent sub formă de solutii injectabile 5%, 20%, 33% şi 40%, ad-
ministrate sub formă de perfuzii, i.v., subcutanat sau rectal.
Soluţiile hipertonice, prin administrare intravenoasă produc vasodilataţie renală urmată de diureză.
Datorită fenomenelor de oxido-reducere din organism, soluţiile de glucoză au acţiune antitoxică, stimulând
funcţia hepatlcă şi fixând toxinele existente Tn organism, de aceea este indicată in insuficienţa hepatică
sau renală, în intoxicaţii cu mercur, arsen, narcotice, in hipoglicemie, şoc traumatic sau operator. Glucoza
este folosită ca aliment energetic în diferite forme de inaniţie şi în toate stările de hipoglicemie. De
asemenea, este folosită ca agent edulcorant, excipient pentru pilule şi comprimate.
Gluconat de calciu
CH=O
1
coo·
HCOH HtOH
1 1
HOCH NaBr,CaC0 3 HOCH
1 1 Ca2+
HCOH (electrod de carbune)
HCOH
1 1
HCOH HCOH
1 1
CH20H CH20H
D-glucoza 2
Gluconat de calciu
36
1. Solventi şi substante auxiliare folosite la prepararea medicamentelor
conforma- Acidul gluconic folosit la prepararea gluconatului de calciu poate fi obtinut prin oxidarea electrolitică
~
.te pentru a glucozei, astfel:
noză. Acidul gluconic se prepară la scară industrială prin actiunea unor bacterii, ciuperci sau mucegaiuri
servă că asupra unor solutii 25% sau 40% de glucoză. Fermentaţia are loc mai bine în prezenta oxigenului, a
formează carbonatului de calciu şi a următoarelor bacterii sau ciuperci: Acetobacter oxydans, A. aceti, A. rancens. A.
din acest xytmum, A roseus, Bacil/us gluconicum şi Penicillium chrysogenum, timp de 8-18 zile.
Gluconatul de calciu se prezintă sub forma unei pudre albe, cristalină sau granulară, fără gust, fără
mros, stabilă la aer. Se dizolvă în apă rece (1 :30} şi în apă fierbinte (1 :5); este insolubilă în alcool şi alti
solvenţi organici.
Gluconatul de calciu este bine tolerat de organism şi poate fi administrat oral, intramuscular şi
tntravenos în insuficienţa paratiroidiană (tetanie}, în deficit general de calciu si când calciu! este factorul de
blocare a creşterii timpului de coagulare a sângelui.
Glucoheptat de calciu
Este sarea de calciu a acidului glucoheptonic (omologul acidului gluconic). Se foloseşte sub formă
de soluţie apoasă având aceleaşi întrebuinţări ca şi gluconatul de calciu.
Gluconat feros, Fergon, Gluconat de fier (2+)

Se prezintă sub forma unei pudre fine, galben-gri sau galben verzuie, miros slab de zahăr ars,
solubilă în apă 1:1 O. aproape insolubilă în alcool. Poate fi administrat oral sau injectabil datorită
continutului în fier.
Acid glucuronic
fn stare naturală se găseşte ca un component al multor mucilagii, hemiceluloze si în partea
monozaharidică a unui număr mare de glicoproteine.
Se obţine prin oxidarea grupării alcool primar de la C6 al glucozei, sau a unui derivat al acesteia, ca
1.2-izopropiliden-D-glucoză.
CHpH COOH
40%, ad- Il o H H
H
diureză.
timulând HO OH 110 OH
hepatică H OH 11 OH
Glucoza Acid 0-glucuronic
0-glucoza
~mie. De
Acidul glucuronic este utilizat în ameliorarea unor stări artritice. Tratamentul se bazează pe faptul ca
acesta este un component important al cartilagiilor, membranei nervului, capsulei articulaţiei tendonului,
lichidulut articulaţiilor şi al substanţei de legătură dintre celule. Se administrează oral câte 500 mg - 1 g de
4 ori pe zi. sau intramuscular câte 3-5 ml soluţie 10%.
Fructoză, 0(-)-Fructoză, Levuloză, -0-(-)-Fructopiranoză

Este o monozaharidă care se ob~ne în mod obişnuit prin hidroliza acidă a unor soluţii de zaharoză,
urmată de separarea ei de glucoză, cu care se află în amestec.
Se prezintă sub forma unor cristale incolore, sau sub formă de pulbere albă sau granulară, fără
miros, cu gust dulce, foarte solubilă în apă , solubilă în alcool 1:15; este levogiră, de aceea i se mai spune
si levuloză.
37
CHpH
1
C-0
011 C~li~OHOH
0.
1
HOCII
OI o
1
HCOH OH CH,OH H CH,OH

1 OH • OH H -
llCOH
1
CH20H beta -0-Fructoza
bela -0-Fructoza
(forma piranozica (forma furanozica se intalncste
Fructoza in combinatiile fructozei )
se intalnestc in stare libera)
Fructoza (este o cetohexoză) poate fi utilizată mai mult decât glucoza în alimentaţia diabeticilor. Se
administrează sub formă de solutii injectabile 20% în hepatite, leziuni toxice ale ficatulut, insuficienţă
cardtacă şi în diferite forme de denutriţie.
DIZAHARIDE
Za h a roză,Sacharum, Zahăr, a-0-Giucopiranozii-P -D-fructofuranozidă

Se găseşte din abundenţă în unele plante, ca de exemplu trestia de zahăr (Saccharum officinarum -
Fam. Poaceae) şi sfecla de zahăr (Beta vulgaris - Fam. Chenopodiaceae) din care se obţine în cantităti
mdustnale.
Din punct de vedere chimic, zaharoza rezultă în urma condensării unei molecule de a-O-glucoză,
forma piranozică, cu o moleculă de P-D-fructoză, forma furanozică, prin eliminarea unei molecule de apă
între grupele hidroxil glicozidice ale ambelor monozaharide.
~~-J
HHJH,OH
OH H
zaharoza
(formula conformationala)
Zaharoza se prezintă sub forma unei mase cristaline incoloră sau albă, sau sub formă de pulbere
cristalină albă, fără miros, cu gust dulce, foarte solubilă în apă şi în alcool etilic diluat, greu solubilă în
alcool etilic concentrat, este dextrogiră.
Zaharoza nu dă reacţiile reducătoare specifice monozaharidelor (nu reduce soluţia Fehling şi nici
soluţia de azotat de argint amoniacal) şi nu poate forma osazonă.
Zaharoza poate fi hidrolizată atât enzimatic, cât şi pnn încălzire la fierbere în soluţie acidă, punând
în libertate O-g l ucoză şi O-fructoză, când soluţia va deveni levogiră (datorită fructozei pusă în libertate),
deci are loc schimbarea sensului de rotaţie a luminii polarizate, fenomen cunoscut sub denumirea de
invert1rea zaharozei. După invertire reapare acţiunea reducătoare a celor două componente. Produsul
utilizat în farmacie nu trebuie să conţină zahăr invertit şi alte substanţe reducătoare.
38
L Zahărul se foloseşte în cantităţi mari ca aliment.
in farmacie se foloseşte ca edulcorant şi diluant pentru pulberi, în granule şi comprimate perlinguale,

exCiplent pilular.
Prin încălzire la 160°C zaharoza se topeste formând un lichid incolor, iar peste 200oc se caramelizează.
Zaharoza poate fi esterificată cu o moleculă de acid gras superior în restul glucoze1. sau cu două
molecule de acid gras în restul fructozei.
Monomiristatul şi monostearatul de zaharoză sunt folositi ca agenţi de solubilizare şi emulgatori.
Dipalmitatul de zaharoză are aceleasi întrebuintări.
Zahă r invertit, Travert

Este produsul de hidroliză al zaharozei utilizat sub formă de solutii injectabile în concentraţii de 20%,
ticilor. Se 33% si 40% administrate intravenos lent în alimentaţia artificială, având acţiune superioară soluţiilor de
suficientă glucoză, datorită prezenţei fructozei. De asemenea, sunt indicate în insuficientă hepatică, miocardită, şoc
operator sau traumatic, etc.
Lactoză, 4-(-Ga/actozido)-D-glucoză
in stare naturală se găseşte în laptele mamiferelor, din care se obţine. Laptele de vacă conţine
25-3% lactază, în timp ce laptele altor mamifere contine 3-5%.
D1n punct de vedere chimic, lactoza se obtine prin condensarea unei molecule de P-0-galactoză,
inarum- forma p1ranozică, cu o moleculă de O-glucoză, forma piranozică, cu eliminarea unei molecule de apă între
cantităţi
llldroxilul glicozidic al galactozei şi hidroxilul de la c4
al glucozei.
CHpH
~O'-
-glucoză,
de apă
~
'o 0 ~
CH,OII / H(OH)
OII <~>H
glucoza
H galactoza glucoza
galactoza
Lactoza LactoLa
(formula de perspectiva) (fom1ula
Se prezintă sub forma unei mase cristaline, albă, dură sau pulbere cristalină, albă, fără miros, gust
slab dulceag, sol ubilă în apă, puţi n solubil ă în alcool, este dextrogiră.
Lactoza este hidrolizată în soluţii acide cu formare de O-glucoză şi O-galactoză, reduce soluţia
Fehling, reacţie ce permite deosebirea sa de zaharoză.
Se întrebuinţează ca agent edulcorant. ca diluant în tablete şi pulberi, excipient şi aglutinant pentru
d1fente comprimate.
pulbere Este un bun diuretic, fiind folosit în doze de 20-1 00 g pe zi.
lubilă
în Aplicaţiile locale intravaginale de P-lactoză determină scăderea pH-ului mediului. Probabil că lactoza
pnn fermentaţie produce acid lactic.
o,~ ,ou IlO

H
H~~ĂH Il
OH
Cllptl CHpH
galactoza glucoza galactola glucoza
alfa-Lactoza bcta-Lacto/a
39
Xiloză
Este utilizată la diagnosticarea şi testarea capacităţii de absorbţie intestinală, în
tulburărilor celiacului.
H
H OII
a- O- Xiloza
Produşi glucldlcl
Nr. Denumirea Forma Tntrebulnţărl Mod de Doză adult Oozli copii

crt. rodusulul farmaceutică administrare
Dextroză Sol lnj de dextroză Aliment energizant 1000 mL i.v.
Sol. lnj. de dextroză Aliment electrolit 1000 mL i.v.
şi clorură de sodiu
Sol de citrat de Antlcoagulant pl 75 mg sol. A sau
dextroză sânge de rezervă 125 mL sol. B pl.
500 mL sânge de
rezervă
Sol. de citrat şi AnUcoagulant pl. 50 mL sol. pt.
fosfat de dextroză sânge de rezervă 500 mL sânge de
rezervă
2 Gluconat de Fiola Resursă de calciu i.v.. 10 mL sol 10% 125 mglkgcorp sau
calciu la un debit de 0.5 3 g/m2 din suprafaţa
mUmin la interval corpului de 4 on'zJ
de 1-3 zile diluală şi adm1mstra:ă
lent
Tablete Resursă de calciu 1 g de 3 ori /zi sau 125 mglkgcorp sau
mai des 3 g/m2 de suprafaiă
cor orală de 4 onizi
3 Gluconat feros Capsule Supliment de fier 300 mg de 3 ori/zi
Tablete
4 Fructoză Sol. inj. de fructoză Lichid de rezervă şi i.v. şi s.c. la nevoie
nutri tie
Sil. inj. de fructoză Lichid de rezervă şi i.v. şi s.c. la nevoie
i NaCI electrolit de rezervă
5 Lactoză Oiluant al capsulelor
i tabletelor
6 Zaharoză Comprima te Agent de Tndulcire,
excipient pentru
tablete
POLIZAHARIDE
Sunt compuşi foarte răspânditi în natură , având o structură macromoleculară , formează solv
vâscoase, unele au o mare rezistenţă mecanică (celuloza). Prin hidroliză pun în libertate monozaharide
Amidonul, Amylum, (CGH1005)n

Amidonul este un carbohidrat cu masă moleculară mare, compus din 10-20%
pectină , ambele fiind formate prin policondensarea a-O-glucozei , forma piranozică.
40
1. Solvenţi şi substante auxiliare folosite la prepararea medicamentelor
Amifoza este solubifă în apă fierbinte, iar cu iodul se colorează în albastru închis. în timp ce
gnosticarea amlopectina este insolubifă în apă fierbinte şi cu iodul se colorează violaceu purpuriu.
OH
BELUL 1.6.
n 600-1200
GM - 90.000-200.000
Amiloza
copil
Structura moleculară a amilozei este deosebită de cea a amilopectinei.
- în molecula amilozei resturile de a-D-glucopiranoză sunt unite între ele prin legături
-
1-4-a-glicozidice, formând catene liniare.
Structura moleculară a amilopectinei se deosebeşte de cea a amilozei prin faptul că pe
langă legăturile obişnuite 1-4 se găsesc si legături între hidroxilul glicozidic al unei molecule şi hidroxilul de
la Ca al moleculei vecine (legături 1-6), moleculele amilopectinei fiind mult mai ramificate deoarece sunt
formate din lanturi de 18-26 resturi de a-glucopiranoză, (n = 6000-36000; GM = 1-6 milioane).
j;orp sau
suprafata
4 ori/zi,
~mnistrată
"'-o H OH
o
H OH
o
~rp sau
suprafaţă 1
~ 4 ori/zi
"'-o Il OH
o
Il OII
o H OH
o
/
Amiloocctina
(fragment)
Amidonul se prezintă ca o pulbere albă, amorfă, fină sau ca o masă neregulată, alcatuită din granule
pollgonale, rotunde sau sferice, caracteristice pentru fiecare specie vegetală. fără miros, fără gust. insolubil
in apă rece şi în alcool.
Pentru identificare se foloseste reacţia caracteristică pe care o dă cu iodul. Amidonul nu reduce
azotatul de argint amoniacal şi nici reactivul Fehling deoarece funcţiile carbonilice sunt blocate.
in apă caldă amidonul nu se dizolvă ci se umflă formând un gel cu o vâscozitate variabilă, iar la
~ soluţii
fierbere se transformă in amidon solubil, apoi prin hidroliză avansată se transformă în dextrină.
Amidonul are numeroase întrebuinţări în industria farmaceutică (ca emolient, excipient, diluant în
rharide. pulben, aglutinant, etc.), in alimentaţie, in industria textilă (apretarea ţesăturilor) şi pentru obţinerea
glucozei şi alcoolului etilic pe scară industrială.
ri amifo-
41
. .
PRODUSI REZULTATI iN URMA HIDROLIZEI AMIDONULUI
• Amidonul solubil
Este obţinut prin hidroliza parţială a amidonului, prin fierbere în mediu alcoolic în prezenţă de acid
sulfuric sau acid clorhidric diluat.
Este insolubil în apă rece, foarte solubil la cald, cu iodul se colorează în albastru.
Soluţia 10% de amidon solubil este folosită ca agent de aglutinare la prepararea unor forme
farmaceutice.
• Maltoza, Zahăr de malţ, 4-D-G/ucopJranozi/-a.-D-g/ucopiranozidă

Este produsul rezultat în urma hidrolizei amidonului cu ajutorul enzimei p-amilază. Este un dizaharic
cu proprietăti reducătoare care, sub acţiunea acizilor sau a maltazei, este hidrolizat punând în libertate
două molecule de glucoză.
Maltoza este un constituent al extractului de malţ şi este utilizată pentru proprietăţile sale nutritive
• Dextrine
Sunt obţinute prin hidroliza enzimatică, sub acţiunea enzimei a-amilază, a amidonului, rezultând
următorii produşi de degradare: amilodextrină , eritrodextrină şi acrodextrină. Lipsa omogenităţii exclude
posibilitatea existenţei unei mase moleculare stabile. Odată cu scăderea masei moleculare la tratare cu
iod, culoarea se schimbă de la albastru la roşu, iar în final devine incoloră.
Se prezintă ca o pulbere albă, amorfă, insolubilă în apă rece, foarte solubilă în apă fierbinte.
Dextrinele sunt folosite ca sursă de hidrati de carbon, singure sau asociate cu maltază sau alte
glucide, în alimentaţie cu rol energetic.
Celuloza
Este un polizaharid de schelet care conferă soliditate tulpinilor plantelor superioare. Celuloza pură se
obtine din fibrele vegetale textile (ex. perii seminţelor de bumbac, Gosypium sp. - Fam. Malvaceae)
Celuloza din majoritatea produselor vegetale este combinată prin diferite tipuri de legături (esterice,
glicozidice, etc.) cu diferite substanţe ca lignină , hemiceluloză , substanţe pectice, care pot fi îndepărtat•
prin expunere la aburi sub presiune, prin tratare cu solutii slab acide sau alcaline, tratare cu bisulfit de
sodiu şi acid sulfuros.
Din punct de vedere chimic, celuloza este un polizaharid alcătuit dintr-un număr mare de molecule
de P-0-glucopiranoză, legate între ele prin eliminare de apă între hidroxilul glicozidic şi hidroxilul de la C4
al moleculei vecine (legături 1-4), formând macromolecule filiforme.
Celuloza este de consistenţă solidă, albă, insolubilă în apă (deşi are în moleculă câte trei grupe
hidroxil la fiecare rest de glucoză care ar trebui să-i confere solubilitate). Aceasta se datorează orientărw
moleculelor paralel, numeroaselor legături de hidrogen ce se stabilesc şi inaccesibilităţii moleculelor de apă
la grupele hidroxilice.
OH
CII,OJ-~
~~0~/
[
o
~
L H OH
n!:::: 3000
H OH
Cclulo.a1 (formulu de perspectiva)
42
/. So/venţi şi substanţe auxiliare folosite la prepararea medicamentelor
De asemenea, este insolubilă in alcool . eter. acizi minerali diluaţi , alcalii. Este solubilă în reactivul
Schweizer. care este un complex cuproamoniacal [Cu(NH 3 ) 4 ] 2 +•2HO- şi în solutii concentrate de clorură de
zmc
ţă de acid Suferă fenomenul de ,.imbibitie" (adsorbţie de solvent), dar numai în prezenţa anumitor solventi.
Prin hidroliză chimică sau biochimică celuloza este transformată în glucoză . Prin tratare cu hidroxid
de sod1u (soluţii de concentraţii diferite). celuloza suferă transformări importante. Astfel, sub actiunea unei
solu!ii de hidroxid de sodiu 25% se obţine celuloza sodată (alcaliceluloza) care, după spălare , se foloseşte
s~b denum1rea de .bumbac mercerizat".
Pnn tratare cu acizi, în condiţii mai puţin energice, celuloza suferă o hidroliză parţială , cu scăderea
gradului de polimerizare. rezultând hemiceluloza.
La tratare cu acid sulfuric concentrat. din celuloză se obţine pergamentul vegetal.
Sub influenta unor substante cu proprietăţi oxidante, celuloza formează oxiceluloza.
Celuloza oxidată, Oxiceluloză, Oxycel

Conţine 16-24% grupe carboxil. Este celuloza în care o parte a grupărilor alcoolice primare terminale
d·n resturile de glucoză au fost transformate în grupe carboxil. Sunt utilizaţi produşii care au un conţinut
l!lal m1c de grupe carboxil.
Se obţine prin actiunea dioxidului de azot sau a unui amestec de dioxid de azot şi tetraoxid de azot
asupra celulozei, la temperatură obişnuită , conform reactiei de mai jos:
sau alte
HJX)<OO Clip li
11H 1 H ""
11
O Il OII
Celuloza
l
21 1'C
D1oX1d de azot. Tctraoxid de azot
l l>t><-
CII,OH
o o
molecule
Il Il 1 11 " '
de la C4
O Il OII
COOH
grupe
orientării Cclulotn oxidata (Oxiceluloza)
de apă
Dintre materialele utilizate în structura cărora intră oxiceluloza, mai cunoscute sunt tifonul sau fibrele
de bumbac
Oxiceluloza este insolubilă în apă şi acizi. solubilă în soluţii diluate de hidroxizi alcalini; nu poate fi
slenlizata la etuva, ci numai prin metode speciale. Este utilizată în chirurgie.
Datortă grupărilor hidroxilice prezente în moleculele de glucoză care intră in structura celulozei, se
obtin compuşi foarte importanţi, de interes farmaceutic. dintre care vom aminti eterii şi esterii celulozei.
Eterii celulozei
Etenficarea se poate realiza fie la una, la două , fie la toate trei grupările hidroxilice prezente in
fiecare rest de glucoză din molecula celulozei. Grupările alcoxil pot fi repartizate uniform sau neuniform
e-a lungul macromoleculei de celuloză , eterii rezultati având unele însuşiri specifice.
43
R = H,-CH 3 MetilceluJoza
Etilceluloza
o
Etil-hidroxietilceluloza
R = H. -CHJ,- CH 2 - CH 2 - CH2 - OH Metil-hidroxipropil-ccluloza
n R = H, -CH 2 - COO·Na• Carboximetilceluloza
Deşi numărul grupărilor hidroxil libere din resturile de glucoză se micşorează prin alchilarea
gresivă a celulozei, solubilitatea ei creşte, obţinându-se produşi din ce în ce mai solubili în apă.
care au 1-5 grupe alchilate la un rest de glucoză sunt complet solubili în apă rece. Aceasta se
faptului că prin alchilare parţială este deranjată orientarea paralelă a moleculelor, iar grupele hid
neblocate devin accesibile moleculelor de apă. Dacă numărul grupărilor alchilice creşte, iar numărul
părilor hidroxilice scade, solubilitatea scade, astfel încât compuşii complet alchilaţi devin insolubili în
Metilceluloza
Este un compus macromolecular cu ..n" = 50-4000 şi greutatea moleculară cuprinsă
40000-180000. Se prepară prin acţiunea clorurii de metil sau sulfatului de metil asupra celulozei, tratată
prealabil cu hidroxizi alcalini. Se pot obţine mai multe tipuri de metilceluloze, având vâscozitătl
între 10, 25, 100, 400, 1500 si 4000 centipoise.
Metilceluloza este o substanţă albă, fără gust, fără miros, solubilă în apă rece, insolubilă în
fierbinte, alcool concentrat, eter, cloroform. Soluţiile de metilceluloză sunt stabile într-un domeniu larg
pH (2-12) fără schimbarea vâscozităţii; de asemenea nu fermentează.
Metilcelulozele sunt folosite ca înlocuitori ai gumelor şi mucilagiilor pentru mărirea vâscozită~i
siropuri, colire, lacrimi artificiale, ca stabilizator pentru suspensii şi emulsii şi ca aglutinant
comprimate. Pot fi folosite şi oral, ca laxative, sub formă de tablete, dar prezintă inconvenientul că
apa destul de neuniform provocând tasarea fecalelor, ceea ce poate duce la obstrucţie intestinală.
Dintre produsele comerciale care conţin metilceluloze amintim: Hydrolase-sirop, Anatex,
Premocel şi Valocall. În general, metilceluloza cu vâscozitatea 1500-4000 cps este cea mai utilizată
agent de îngroşare, în concentraţie de 2-4%.
Etilceluloza
Se obţine printr-un procedeu asemănător cu cel de la prepararea metilcelulozei, adică prin
celulozei cu clorură de etil sau sulfat de etil.
Etilceluloza are proprietăţi asemănătoare cu ale metilcelulozei, având structură
acesteia. Este o substanţă albă, granuloasă, stabilă în prezenţă de acizi şi alcalii, insolubilă in
glicerină, propilenglicol, dar foarte solubilă în alcool, acetat de etil sau cloroform.
Suspensiile apoase sunt neutre. Nu trebuie să conţină mai puţin de 45% grupări etoxi şi nici
mult de 50%.
Filmele (peliculele) obţinute prin tratare cu solvenţi organici sunt stabile, clare, continue, dure
inflamabile.
Se întrebuinţează la prepararea suspensiilor, pentru acoperirea drajeurilor
pelicule gastrorezistente şi pentru mărirea vâscozităţii unor preparate farmaceutice.
Eti lhidroxietilceluloza
Este eterul celulozei care conţine un număr variabil de grupări etoxil si hidroxietil. Este h101rosc:ool:l
în apă formează soluţii care la temperatura de 55-65°C se gelifică, iar la temperatură
floculează. Soluţia 1-2% spumifică la agitare. Este compatibilă cu alcoolul.
44
Metilhidroxipropilceluloza
Este eterul propilenglicolic al metilcelulozei, care conţine intre 19% şi 24% grupe metoxil (-OCH3 ) şi
4·12% grupe hidroxipropil (-OC 3H60H). Se prezintă sub formă de pulbere albă, granulară sau fibroasă,
care tn apă se umflă, formând o soluţie coloidală, clară sau opalescentă, vâscoasă.
oza Carboximetilceluloza, C.M.C.

Este sarea de sodiu a unui policarboximetileter de celuloză care conţine 6,5-9,5% sodiu. Se obţine
pnn tratarea celulozet sodate cu monocloroacetat de sodiu la temperatura de 30-40°C. Au fost obţinute
poiJZahande cu masă moleculară mare, care conţin numeroase grupe carboxil, greutatea moleculară
ilarea pro- van nd intre 21 000 şi 500 000; proprietăţile lor sunt similare polizaharidelor naturale ale căror grupe
Compuşii carboxil contribuie la utilizarea lor în scop farmaceutic şi medical.
datorează Carboximetilceluloza se prezintă sub formă de pudră albă, higroscopică, fără gust, fără miros, este
hidroxilice solubilă in apă, formând solutii coloidale a căror vâscozitate depinde de concentraţie. Soluţiile apoase au
gru- pH-ul cuprins între 6,5-8. Este insolubilă în alcool şi solvenţi organici.
în apă. Proprietăţile sale de mărire a volumului nu sunt la fel de intense ca ale metilcelulozei.
Carboximetilceluloza este folosită ca agent de aglutinare pentru comprimate, stabilizator pentru
emulsii, pentru mărirea vâscozităţii unor siropuri şi pastelor de dinţi.
Poate fi administrată oral datorită efectului său laxativ, dar poate să producă blocaj intestina!.
Solutiile 5% pot fi utilizate ca antiacid gastric, câte 15-30 ml o dată.
Esteril nitricl ai celulozei

Sunt denumiti impropriu nitroceluloze şi au un procent mai mare sau mai mic de azot, în funcţie de
condtUtle de lucru.
Pyroxylin, Fulmicoton, Dinitrat de celuloză, [C1 2Hte06(NOJ],.

Este un ester nitric care se obţine prin tratarea celulozei obţinută din bumbac cu acid azotic, în
prezenta acidului sulfuric, care conţine 11% azot.
Se prezintă sub forma unei mase amorfe alcătuită din filamente galben-deschis, asemănătoare la
aspect cu bumbacul neprelucrat, aspră la pipăit. Produsul este extrem de inflamabil şi se descompune
ca când este expus la lumină. Se dizolvă lent, dar complet, în 25 părţi dintr-un amestec format din 3 volume
eter şi 1 volum alcool.
Ptroxilinul este întrebuinţat la fabricarea pulberii fără fum.
Colodlu
Este un ester al celulozei obţinut ca şi Piroxilinul, dar care are un procent mai mic de azot. Este
solubil intr-un amestec de alcool şi eter, formând o soluţie vâscoasă care, după evaporare, lasă o peliculă
tncoloră, aderentă. Prin amestecarea sa cu ulei de ricin in proporţie de 3% se obţine "colodiul elastic".
Colodiul se Tntrebuinţează la prepararea lacurilor, mătăsii artificiale, etc. Prin dizolvarea nitrocelulozei în
alcool camforat se obţine celuloidul.
Acetoftalatul de celuloză
Este un ester acetilat parţial al celulozei care a fost tratat cu anhidridă ftalică. Produsul conţine
cu aproximativ 20% grupe acetil şi 35% grupe ftalil. Sub formă acidă este solubil în solvenţi organici şi
insolubil in apă. Sarea sa este solubilă în apă.
Se intrebuinteaza pentru acoperirea tabletelor rezistente la acţiunea acizilor din sucul gastric, dar
solubile in mediul alcalin al intestinului.
45
Heparina
Este o mucopolizaharidă compusă din acid a-D-glucuronic şi unităţi 2-amino-2-dezoxi-o:-0-glucoză
care se repetă; aceste unităţi de monozaharide sunt partial sulfatate şi legate 1-4-a-glicozidic. Hepar·.a
este prezentă în ţesuturile animale, în special în plămâni şi ficat.
Heparina este, deci, un glicozaminoglican având o serie de particularităţi structurale din care decur=
şi unele particularităţi funcţionale. Unităţile dizaharidice manifestă o mare heterogenitate atât în pnv1nta
componentei acid uronic (care poate fi acid glucuronic sau acid iduronic sulfat; acidul iduronic esle
epimerul acidului glucuronic la C5), cât şi a glucozaminei care poate fi N-sulfatată sau N-acetilată.
Principala particularitate structurală a heparinei o constituie numărul mare de grupări sulfat legate la
azotul aminic (grupări N-sulfat) Sulfatarea glucozaminei este numai parţială, 50% din resturile de
glucozamină fiind acetilate. Grupările 0-sulfat sunt localizate în general la C6 al glucozaminei şi la C2 ~
acidului iduronic.
Structura heparinei
a-Heparina conţine resturi de 2-amino-2-dezoxi-D-glucoză, iar la P-heparină, hexozamina este

înlocuită cu galactozamină N-acetilată, restul de acid sulfuric fiind legat de oxigen.
Heparina este indicată în tratamentul trombozelor venoase, emboliei pulmonare, trombozelor
arteriale (în special infarctul miocardic acut). Se recomandă administrarea cu prudentă la pacientii c~
insuficienţă hepatică, renală, hipertensiune arterială, leziuni ulceroase, afecţiuni oculare retiniene. Trebu1e
evitată asocierea heparinei cu acid acetilsalicilic şi salicilati deoarece creşte riscul accidentelor hemoragica
Heparina administrată pe cale orală nu este activă. Se administrează parenteral (sub formă de
perfuzie continuă sau se fracţionează în mai multe injecţii intravenoase la interval de 2-4 ore, numai sut
supraveghere medicală.
46
11. ANTISEPTICE SI DEZINFECTANTE
legate la
riie de
'
şi la c2 al
Anlisepticele şi dezinfectantele reprezintă o grupă foarte mare de medicamente.
Substantele antiseptice au proprietatea de a inhiba creşterea şi înmulţirea microorganismelor fără a
e dstruge. Acţiunea lor este reversibilă, de aceea ele sunt considerate ca fiind bacteriostatice.
Antisepticele cuprind agenţi care se aplică pe ţesuturile vii, fără ca acestea să fie vătămate, spectrul lor de
activitate fiind limitat.
Substanţele dezinfectante au proprietatea de a distruge microorganismele şi germenii patogeni care
pot produce infecţii, uneori foarte grave, şi boli transmisibile. Actiunea lor este bactericidă, adică ire-
versibilă. Ele se aplică pe materiale nevii, manifestându-se rapid un efect letal, ireversibil. asupra micro-
organismelor. rntre aceste două categorii de substante nu se poate face o delimitare exactă, deoarece
aceeas1 substanţă poate acţiona ca antiseptic sau dezinfectant, în functie de diferiţi factori (concentraţie,
mod de utilizare, timp de contact. etc.).
11.1. ALCOOLI
Actiunea antibacteriană a alcoolilor este destul de slabă, totuşi sunt utilizaţi destul de mult deoarece
nu sunt iritanti şi sunt foarte accesibili. Actiunea alcoolilor cu
catenă liniară creşte proporţional cu creşterea
masei moleculare până la 5-6 atomi de carbon, dar la alcoolii care contin mai mult de opt atomi de carbon
aciJVI1atea scade datorită faptului că şi solubilitatea în apă scade.
Alcool etilic, Etanol, C2HsOH

Alcoolul etilic este cunoscut din cele mai vechi timpuri ca produs de fermentatie al hidraţilor de car-
bon. Este lichid limpede, incolor, volatil, inflamabil, cu miros specific, gust arzător, p.f. = 78°C, se amestecă
in orice proporţie cu apa şi cu majoritatea solvenţilor organici.
Se obţine prin sinteză, prin mai multe metode, folosind ca materie primă acetilena sau elena, ultimul
compus fiind preferat deoarece conduce la obţinerea de randamente mai bune.
CH 2 = CH 2 + HOS020H CH 3CH 20S020H
Sul fat acid de etil
2 CH 3CH 20S0201l -----l~ (CH 3CH 20)2S02

- H2S04
Sul fat de dietil
C2H5 - OSOpH + H20 - - - C2H50H + H2S04

etanol
C2H50H + C2HpS020H
etanol
47
CHIMIE FARMACEUTICA
O altă metodă de preparare constă în adiţia apei la etenă, direct la 300°C şi presiune de
atmosfere, în prezenţă de catalizator oxid de zinc, ca promotor de reacţie:
ZnO CH CH OH
CH2 = CH2 + H20==+ 3 2
Alcoolul etilic se poate obţine şi biochimie, printr-un proces degradativ de fermentaţie a unor
sub acţiunea unor enzime prezente în drojdia de bere.
Amidonul este un polizaharid cu structură macromoleculară, format prin condensarea unui

mare de molecule de CL-0-glucoză, nu poate fermenta direct, ci numai după ce este transformat în
sub acţiunea enzimei amilaza, iar maltoza este hidrolizată în două molecule de glucoză sub
maltazei, enzimă prezentă în drojdia de bere:
n H20
(C6Hto0s)n c,2H22o,,
amilaza
amidon maltoza
+Hp
c,2H220,, 2 C6HI206
maltaza
Alcoolul etilic rezultat nu poate depăşi 95,57%, restul de 4,4% este apă, aceasta reprezentând •
azeotrop binar care distilează la 78,15°C, în timp ce alcoolul pur distilează la 78,32°C.
Alcoolul etilic absolut (1 00%) se obţine prin deshidratarea alcoolului etilic de 95,57%, folosind
substante capabile să absoarbă apa; dintre acestea amintim oxidul de calciu, sulfatul de cupru anhidn.
carbura de calciu, iar pentru anhidrizare completă se adaugă sodiu metalic, care va reacţiona cu
urme de apă, formând hidroxid de sodiu.
Alcoolul etilic oficina! are densitate 0,804-0,812, conţine 95 volume alcool absolut (92,5 g %) şi
obţinut prin fermentaţie. Nu trebuie să conţină urme de alcool metilic, care este toxic, alcooli
aldehide, substanţe reducătoare, amoniac şi nu trebuie să aibă o aciditate mai mare de 0,005% exprimat!
Tn acid acetic.
Alcoolul etilic este utilizat pentru dezinfecţia pielii şi plăgilor, având acţiune antiseptică şi astringentă
Alcoolul etilic diluat (70%) se obţine prin amestecarea a 675 g etanol 95% cu 325 g apă, densitatea
fiind cuprinsă intre 0,883 şi 0,888. Concentraţia optimă pentru realizarea unei acţiuni bactericide este 70%
rata de distrugere a microorganismelor fiind semnificativă. Concentraţiile mai mici sunt eficiente,
necesită un timp mai îndelungat de contact cu agentul care trebuie distrus, astfel o concentraţie de
necesită 24 de ore pentru distrugerea stafilococului albus.
Administrat intern, în doze mici, are acţiune tonică şi stimulantă asupra sistemului nervos central. t·
cantităţi mari provoacă pierderea conştienţei (beţia), care poate apărea la concentraţii de 0,15% alcool ·~
sânge sau 0,2% în urină, putându-se astfel determina gradul de beţie.
fn cantităţi de 1-2% este eliminat prin plămâni, acţionând ca dezinfectant.
Alcoolul etilic absolut este întrebuinţat uneori pentru diminuarea durerilor în carcinom, prin admin s-
trare injectabilă, ca şi pentru reducerea altor tipuri de dureri. Este utilizat in industria chimică, mai ales ca
solvent.
Consumul exagerat şi repetat de alcool conduce la alcoolism, intoxicatie cronică ce poate '
combătută printr-un proces educativ şi prin administrarea de substanţe capabile să creeze reflexe
condiţionate (vomitive). Dintre acestea, cel mai utilizat este Disulfiramul (DCI), Antalcol, care este disulfura
de bis-dietiltiocarbamil.
48
11. Antiseptice şi dezinfectante
iune de 300
Disulfiram
nor glucide,
Acest produs este administrat pe cale orală pacienţilor care suferă de alcoolism. Dacă după
admn strarea acestui produs pacientul consumă băuturi alcoolice, suferă reacţii foarte neplăcute ale
orgamsmului, manifestate prin dureri de cap persistente, greaţă, vomă, tahicardie, hipotensiune şi o spaimă
ngroz1toare care durează aproape o oră. Se creează astfel reflexe condiţionate care ajută la părăsirea
acestui viciu. fn prezenţa alcoolului, acest produs opreşte metabolizarea alcoolului etilic la faza de
unui număr
acetaldehidă, care se acumulează în cantităţi mari, declanşând toate simptomele menţionate mai sus.
t în maltază
Deoarce se elimină prin plămâni, imprimă respiraţiei un miros foarte neplăcut, greu de suportat.
b acţiunea
Nu trebuie utilizat de bolnavii cu afecţiuni cardiovasculare, hepatice, renale, ulcer, epilepsie.
Tratamentul trebuie efectuat numai cu consimţământul bolnavului şi numai sub strictă supraveghere
medicală. Tn caz contrar, în urma ingerării unor cantităţi mari de alcool pot surveni accidente mortale.
Alcool lzopropilic, 2-Propano/

Alcoolul izopropilic a fost folosit din 1935 ca înlocuitor al etanolului numai pentru aplicaţii externe.
Se obţine din propenă prin hidratare, în prezenţă de acid sulfuric, drept catalizator.
+H20
---~ CH3 - CHOH- CH3
H2S04
Este un lichid incolor, volatil, cu gust slab amar şi miros caracteristic, miscibil cu apa, eterul şi
sind unele
cloroformul. Se întrebuinţează ca dezinfectant pentru piele şi instrumente chirurgicale. O soluţie de
anhidru,
concentraţie 40% alcool izopropilic are putere antiseptică aproximativ egală cu o soluţie 60% etanol.
cu ultimele
Este folosit ca solvent în industria chimică şi farmaceutică şi conservant în diferite produse
cosmetice.
%) şi este
i superiori, Alcool benzilic, Fenilcarbinol, Fenilmetanol
exprimată
Se găseşte liber Tn uleiul de iasomie (6%) şi sub formă de ester al acidului cinamic şi benzoic
existenţi in balsamurile de Peru şi Tolu, precum şi in unele uleiuri volatile.
tringentă Alcoolul benzilic se poate obţine şi prin sinteză din toluen sau din benzaldehidă printr-o reacţie de
densitatea d1spropo~ionare (R. Cannizzaro).
este 70%,
iente, dar +CI2 +KOH
e de 15% -HCI -KCI
entral. fn
r alcool în
Este lichid incolor, cu miros slab de migdale amare, solubil tn apă 1 : 25 şi în alcool, eter şi
cloroform, miscibil cu uleiurile.
~ adminis- Proprietăţile chimice sunt asemănătoare cu ale alcoolilor primari, fiind un fenilmetanol. Prin oxidare
ri ales ca conduce la benzaldehidă, apoi la acid benzoic.
Alcoolul benzilic are actiune antiseptică şi anestezică locală, soluţia apoasă 0,2% având efect
~
poate fi bacteriostatic, iar cea 3% efect bactericid care se manifestă la zece minute după aplicare. Fiind puternic
reflexe antiseptic, unguentele care conţin alcool benzilic în concentraţie de maxim 10% sunt utile în prevemrea
disulfura nfecţiilor secundare datorate unor afecţiuni ale pielii. Tn concentraţie de 0,9% este folosit ca agent
49
conservant al soluţiilor injectabile şi colirelor. De asemenea, este folosit ca intermediu pentru sol
unor hormoni în solutii uleioase ş1 ca agent stabilizant şi sterilizant al suspensiilor de corticosteroizi.
Alcool p-teniletilic, Alcool fenetilic, 2-Feniletanol, C6Hs-CH2CH20H

Se găseşte în natură în uleiul de trandafiri. Se obţine prin reducerea fenilacetatului de etil cu
metalic şi alcool absolut, sau clorură de fenilmagneziu şi oxid de etilenă.
Este un lichid incolor, cu gust arzător, miros specifc, solubil 2% în

glicennă şi uleiuri.
Alcoolul P-feniletilic are acţiune anestezică şi antiseptică mai puternică decât alcoolul benzilic; este
folosit în concentratie de 0,25-0,50% ca agent conservant al soluţiilor oftalmice. Este utilizat şi ·r
cosmetică
11.2. ALDEHIDE
Aldehida formică, Metanaf, Forma/in~, Formol, CH2 0

A fost preparată prima dată de Hofmann prin trecerea unui curent de aer peste alcool metilic
fierbinte, în prezentă de platină drept catalizator.
1/2 o2
CH30H CH20 + Hp
(Pt)
S-au utilizat diferiţi catalizatori ca: argint, cupru, oxizi de fier, pentaoxizii de molibden şi vanadiu, etc.
Este un gaz incolor, cu miros foarte iritant, p f.= -21 oc. solubil în apă, alcool, solvenţi organici. Nu se
poate conserva în stare gazoasă deoarece se polimerizează uşor, dar se conservă bine în solutie apoasă
în concentraţie de 36-40% sub formă de hidrat, CH 2(0H)2 • fn concentraţie mai mare polimerizează foarte
repede, formând poliformaldehide, cu aspect filiform, în care grupele metilenice alternează cu atomii de
oxigen, ele deosebindu-se unele de altele prin gradul de polimerizare şi prin grupele terminale ale catenei:
-(CHrO)n-
Prin încălzire la 180°C, poliformaldehidele se depolimerizează, fără să se topească, iar dacă
încălzirea se efectuează în vas închis, în prezenţa acidului sulfuric, formaldehida se polimerizează
trimolecular formând tnoximetilena, cunoscută sub denumirea de Trioxan.
Hz
c
toc o.,...... "o
3 CH 20 - - 1 1
H2C, .,......ciJ,
'o .
50
11. Ant1sep1tce si dezmfectante
lubilizarea Se întrebuinţează soluţia 40% sub denumirea de formol, soluţie limpede, cu miros caracteristic
roizi.
pător, cu caracter puternic reducător,
fiind oxidată de apa oxigenată şi iod la acid formic:
Clip + Hp2 -- HCOOH + H20

il cu sodiu
Cll20 + J2 + tlp-liCOOl-1 + 2111
Aldehida formică este utilizată ca antiseptic, fiind toxic foarte puternic pentru microorganisme. pentru
ezmfect1a localurilor, instrumentelor chirurgicale, lenjeriei din spitale. Este un germicid foarte bun. având
efect egal cu fenolul sau mercurul. La o diluţie de 1 : 5000 inhibă dezvoltarea oricărui organism şi, in
ce!e mai multe cazuri, in diluţie de 1 : 20000 întârzia orice multiplicare a acestora. Soluţiile mai concentrate
lle 1%o sunt iritante pentru ţesuturi şi sunt rar folosite pentru dezinfecţia plăgilor. fn soluţii foarte concen-
lrae este caust1că şi se întrebuinţează în stomatologie.
Dacă este admmistrată intern este foarte toxică, producând greaţă, vomă, fenomene convulsiva şi
aCCidente pulmonare grave. Având proprietatea de a denatura proteinele, pe care le transformă într-o
·este
"'asa comoasă, este întrebuinţată pentru conservarea pieselor anatomice şi în tăbăcărie.
şi în
Paraformaldehida, Paraform®. Triformof, Erronevusl~. HO-{CHrO)n-H
Se obtine prin evaporarea soluţiei de formaldehidă, fiind un amestec de polimeri omologi cu gradul
de pohmerizare cuprins între 1O şi 50, la care valenţele terminale ale catenei sunt saturate prin elementele
~ .Se prezintă sub formă de pulbere albă, greu solubilă în apă rece, mai solubilă în apă fierbinte, dar cu
descompunere. regenerând aldehida formică . De aceea se foloseşte pentru dezinfecţia localurilor.
Metenamina (DCI), Urotropina, Hexametilentetramina

Se obtine prin tratarea unei soluţii de formaldehidă cu amoniac la temperatura camerei:
metillc
Formula de structură a metenaminei are o configuraţie spatială fără tensiune de ciclu, asemănătoare
cu cea pe care o are adamantanul. Deci metenamina poate fi considerată 1,3,5,7- tetraazoadamantan.
Adamantan Metenamina
Pnn încălzire in mediu acid şi alcalin se descompune în aldehidă formică şi amoniac, conform
reactiei de mai sus.
Metenamina se foloseşte ca antiseptic al căilor urinare, în afectiuni biliare. Se administrează oral,
rectal, intravenos, activitatea ei fiind datorată eliberării de formaldehidă datorită acidităţii urinii. Dacă urina
nu este acidă, produsul nu are activitate.
Deoarece Metenamina provoacă uneori hematurie după administrare, se utilizează mai rar, fiind
inlocuită cu sulfamide şi antibiotice.
Anhidrometilencitratul de metenamină, Helmitol

Compus alb, cristalin, fără miros, solubil în apă 1/8, putin solubil în alcool, insolubil în eter. Este un
antiseptic puternic al căilor urinare. Se administrează oral 2-4 g pe zi şi extern solutii 1-2% pentru spălături
vez1cale.
51
CH2COO
-
1 / 0 - CII 2
c 1
1 "-co- o
CH2COOH
Se mai folosesc Mandelatul de metenamină (Mandelamin) şi Hipuratul de metenamină (Hipex), ambu

compuşi având acţiune asemănătoare metenaminei.
Glutaral (DCI), Glutaraldehid~, Aldehldă glutarică, Cidex

Este utilizată pentru dezinfecţia echipamentelor şi instrumentelor chirurgicale care nu suportă
sterilizare la temperatură ridicată. Soluţia 2% are un efect bactericid asupra unui spectru larg de bacterii~
=
spori, la pH 7,5-8,5. La pH mai ridicat, glutaraldehida polimerizează repede.
o o
11 11
HC - CH2 - CH2 - CH2 - C - H
Produsul comercial (Cidex) este o soluţie stabi lă care conţine două componente care se amestecă
în momentul întrebuinţării.
11.3. FENOLI
Activitatea bactericidă sau bacteriostatică a majorităţii substanţelor a fost comparată cu cea a

fenolului, luat ca etalon, această activitate fiind apreciată printr-un coeficient fenolic. Astfel se poate
aprecia de câte ori campusul căruia i se evaluează acţiunea este mai activ sau mai puţin activ decâ:
fenolul, luat ca unitate de măsură. Se determină diluţia maximă la care campusul prezintă activitate asupra
unui germen gram-pozitiv (Staphylococcus aureus) şi asupra unui germen gram negativ (Salmone/la typh/1
lucrându-se în aceleaşi condiţii cu fenolul, luat ca martor.
Deoarece însuşi fenolul este un bun antiseptic, cercetătorii au încercat să îmbunătăţească activitatea
acestuia prin modificări făcute pe molecula sa, astfel:
- introducerea halogenilor, clar sau brom, pe nucleul aromatic determină creşterea activităţii anti·
septice; activitatea creşte cu creşterea numărului de atomi de halogen, dar creşte şi toxicitatea;
- introducerea în moleculă a grupărilor nitro creşte moderat activitatea antiseptică, în timp ce
grupele carboxil şi sulfonil determină scăderea activităţii produsului;
- prezenţa grupelor alchil (ex. crezoli şi omologi ai acestora) determină creşterea activităţii an~-
septice, aceasta fiind influenţată de mărimea catenei alchil de pe moleculă;
- catenele alchil normale produc un efect mai favorabil decât cele ramificate;
- prezenţa grupelor alcoxil măreşte activitatea antiseptică.
Trebuie menţionat faptul că nu întotdeauna creşterea activităţii antimicrobiene este însoţită de o
creştere corespunzătoare a toxicităţii, astfel n-amilfenolul este de 1O ori mai toxic decât fenolul, iar
p-amil-o-clorofenolul are toxicitate de 3 ori mai mică decât cea a o-clorofenolului.
Alchilfenolii, deşi sunt antiseptice foarte puternice, sunt foarte toxice pentru uz intern, de aceea sunt
utilizaţi numai pentru uz extern.
Prezenţa grupelor alchil pe molecula fenolilor imprimă compuşilor o acţiune antihelmintică semn ·
ficativă. Cele mai active antihelmintice din această categorie trebuie să fie puţin solubile în apă (1 : 1000
sau 1 : 2000) pentru a preveni o absorbţie prea mare din stomac sau intestin.
52
TABEL 11.1.
Valoarea coeflcienţilor fenolicl al unor derlvatl al fenolulul comparativ cu fenolul
Coeficientul fenolic
!lat. Denumirea produsului
Salmonella tvohl Staohvlococus aureus Slaohvlococus hemolyticus
1 Fenol 1 - -
2 2-Ciorofenol 3,6 3,8 -
ipex), ambii 3 3-Ciorofenol 7,4 5.8 -
•5 4·Ciorofenol
2.4·01clorofenol
3,9
13
3,9
13
-
-
6 2.4,6-Tnclorofenol 23 25 -
7 p·MeUifenol 2,5 - -
nu suportă 8 p-Etllfenol 7,5 10 -
e bacterii şi 9 p·n-Propilfenol 20 14 -
10 p·n·BuUifenol 70 21 -
11 p-n-Amllfenol 104 20 -
12 Timol - 28 -
13 Clortlmol - 61,3 -
14 4-EIIImetacrezol 12 - -
15 4-n-Propilcrezol 34 - -
-
16 4-n·BuUicrezol 100 -
17
18
4·n·Amilcrezol 280
6,3
-
7,5
-
5.6
e amestecă p-MeUI-o-clorofenol
'9 p-EUI-o-clorofenol 17,3 15,7 15
20 p-n-Propîl-o-clorofenol 38 32 35
21 p-n-BuUI-o.clorofenol 87 94 89
22 1P·n·Amil-o-clorofenol 80 286 222
Fenolii şi derivaţii lor au proprietăţi antiseptice, antihelmintice, anestezice, keratolitice, caust1ce, vezJ-
cante si de precipitare a proteinelor, acestea variind cu tipul de fenol, cu tipul de substitutie (mono-. di- şi
lrihdroxilică) şi cu tipul si numărul substituentilor, respectiv alchil, alcoxil, acetoxi. halogen, nitro, sulfonică
cu cea a
se poate
s alte grupări.
Fenolii au acţiune toxică şi iritantă; soluţiile concentrate produc necroze la contactul prelugit cu
ctiv decât
p1e ea
te asupra
el/a typhi).
Fenol, Acid carbo/ic, Monohidroxibenzen
Fenolul este un compus cristalin, incolor, higroscopic, cu miros specific şi gust arzător, solubil în apă
activitatea
1/15, usor solubil în solvenţi organici. Fenolul este unul dintre cele mai vechi substanţe antiseptice, fiind
mtrodus încă din 1867 de Lister. Pe lângă proprietăţile sale antiseptice, anestezice, are şi acţiune caustică.
ităţii anti-
Fenolul este toxic protoplasmatic, putând distruge toate tipurile de celule. fn concentratii mari, fenolul
t ti~p ce
preClpită proteinele, în timp ce concentraţiile mici le denaturează, fără să producă coagularea lor. Fenolul
pur este coroziv pentru piele, distruge ţesuturile putând determina apariţia gangrenelor. Chiar şi soluţiile
d1luate de fenol aplicate mai mult timp pe piele pot produce dermatite. Alcoolul măreşte actiunea necro-
1tăţu anti-
zantă a fenolului, iar glicerina şi uleiurile o atenuează .
Fenolul este folosit în concentraţie de O, 1-1% ca antipruriginos, sub formă de soluţii sau unguente.
Fenolul pur, în cantităţi foarte mici, poate fi folosit pentru cauterizarea unor răni mici. În soluţii mai concen-
trate este folosit pentru dezinfectia localurilor.
de o in preparatele farmaceutice trebuie să se tină seama că fenolul este incompatibil cu sărurile ferice,
ur. iar fenazona, camforul. mentalul, rezorcina.
Trebuie conservat in vase bine închise pentru a împiedica procesul de autooxidare.
sunt
Fenolul lichid, Phenolum liquefactum, se obtine prin încălzirea unui amestec de fenol cu apă în
sem ni- proporţie de 10%, fiind o solutie omogenă si având aplicatii in farmacie.
: 1000
53
Crezolii, Tricrezof
Reprezintă un amestec de trei izomeri obţinuţi prin distilarea gudroanelor de huilă. Fracţiunea d.
gudron solubilă în soluţii alcaline este supusă distilării fractionate, obţinându-se cei trei izomeri sub rom:
unui singur produs de distilare deoarece nu pot fi izolaţi.
o-OII 6-011
CI-I Cll3
o-cn.:zol m-crczol
o OH
p-crczol
Crezolul este un lichid limpede sau gălbui, cu miros asemănător fenolului, în prezenta luminii se
colorează, solubil în apă 2%, foarte solubil în alcool, eter, clororform, glicerină. Soluţia apoasă are reacţ1e
neutră sau slab acidă. Toxicitatea crezolilor este mai redusă decât cea a fenolului, iar acţiunea antiseptică
este mai pronunţată. Este întrebuinţat în stomatologie ca dezinfectant şi cauterizant.
Creolina este un produs care pe lângă crezoli mai conţine ŞI alţi fenoli, h1drocarburi aromatlce ŞI a·
compuşi; este solubilă în alcool, iar cu apa formează o emulsie mai puţin iritantă, întrebuinţată ca dezin·
fectant.
Timol, lzopropil-m-crezol
Se obtine din uleiul extras din Thymus vulgaris (cimbru) prin tratare cu hidroxizi alcalini, urmată de
acidularea extractului alcalin până la separarea tlmolului.
Timolul are aspectul unor cristale aciculare, incolore, sau sub formă de pulbere cristalină albă, cu
miros aromatic şi gust arzător. Este solubil în apă 1/1000, în alcool 1 : 1 şi în uleiuri vegetale. Este sensibil
la lumină şi cu alte substanţe formează amestecuri eutectice. Are proprietăţi fungicide, fiind eficient in
dermatitele provocate de unele ciuperci patogene, în tratamentul epidermofiţiilor şi in concentraţie de 2°to
sub formă de pulbere, in asociere cu alte substanţe, în tratamentul herpesului. Este un antiseptic foarte
bun, având coeficientul fenolic 61.
Eugenol, 4-A/i/-2-metoxifeno/
Este un fenol obţinut din uleiul de cuişoare prin extracţie cu soluţii alcaline. Eugenolul este un lich1d
incolor sau slab gălbui, cu miros slab aromatic, gust înţepător, puţin solubil in apă, solubil intr-un volum
dublu de alcool diluat (70%), este miscibil cu alcoolul şi cu uleiurile volatile.
54
/1. Antiseptice şi dezinfectante
Grupele o-metoxi şi p-alil imprimă produsului actiune antiseptică şi anestezică. Are coeficientul
cţiunea d e enol1c 14,4.
sub forma
Acid salicilic, Acid 2-hidroxibenzoic
Substanţă cristalină, albă, cu gust mai întâi dulce, apoi acru, puţin solubil în apă (1/500), mai solubil
In apă fierbinte (1/15), solubil în alcool, eter, sublimează la încălzire.
Se obţine prin încălzirea fenoxidului de sodiu la 123-1450C în prezenta d1oxidului de carbon, la
pres une de 6 atmosfera, când va rezulta salicilat de sodiu care, la tratare cu un acid. pune în libertate
aadul salicilic.
COONa COOH
luminii se
reacţie
+ CO'. 6-011 _H_@_. 6-0H
tiseptică
acid salicilic
Mecanismul de reactie este de substitutie electrofilă: dioxidul de carbon este un reactant electrofil,
Jar 1onul fenoxid este un donor de electroni, care reacţionează din cauza efectului său de conJugare în
:
poz1\1ile orto sau para.
G .. e
de
O &:OHO:. G CrOII /?.:
6a ----1
-.---
-::?"
H 0
-1
e + (}IlC=O ......-
-::?"
/ . ......-
C~
o
_-:::?
~
1
Pnn încălzire peste punctul de topire se decarboxilează trecând in fenol. iar la încălzire prelungită se
C
~o
formeazăsalicilat de fenil, care apoi se transformă in xantonă.
___
o-
~
OH
C/
O
•
OII HOOC
HOX )
""-
1 -CO,
- H,0
Salicilat de fcnil
.,..
Transpozitie
cx;o o
Xantona
lichid
volum
in prezenţa clorurii ferice, acidul salicilic se colorează albastru-violet datorită hidroxilului fenolic.
Acidul salicilic are acţiune antiseptică şi este folosit numai pentru uz extern, singur sau asociat, sub
formă de loţiuni sau unguente.
55
. . Al FENOLULUI
DERIVAT! CLORURATI
Paraclorofenol (DCI), p-Ciorofenol, 4-C/orofeno/

Se obţine prin clorurarea directă a fenolului, când se obţine un amestec de izomer para (în
mai mare) şi izomer orto, separarea lor făcându-se prin distilare fracţionată.
CI
HO-D' C~
-HCI
,... H O - D '
_
CI + HO
\~·n
J
p-Ciorofenol o-Ciorofenol
p-Ciorofenolul are un coeficient fenolic de aproximativ 4 şi este folosit în asociere cu camforul în

petrol lichid. Introducerea unui atom de clor în molecu lă creşte acţiunea antiseptică a compusului, dar
scade solubilitatea în apă.
Are acţiune bacte ricidă mai puternică decât a fenolului. Se utilizează ca antiseptic extern sub formă
de unguente, în concentraţie de 2,5% şi sub formă de soluţii sau suspensii.
Hexaclorofenol (DCI), Gamophen®, Surgi-Cen®, p-HisoHex®; 2,2'-Metilen-bis-(3,4,6-tt·icfo•rofEinofl

2,2'-Dihidroxi-3, 4,6,3', 4',6'-hexaclorodifeni/metan
Clo:O~
CI OH
~
CH)QO: CI
2 +CH,O 1 1 ~
~ CI CI
CI CI CI CI
Se obţine prin tratarea 2,4,5-triclorofenolului cu formaldehidă, în mediu de alcool metilic, în

acidului sulfuric concentrat.
Este o pudră cristalină albă sau gălbuie, insolubilă în apă, solubilă în alcool, acetonă, eter,
form, hidroxizi alcalini. Prezenţa atomilor de clor determină creşterea acţiunii antiseptice, coeficientul
fenolic fiind 40 pentru S. aureus şi 15 pentru S. typhi. Are acţiune antiseptică fiind activ faţă de germenu
gram-pozitivi, de aceea este întrebuinţat în dermatoze microbiene, eczeme, iritaţii ale pielii, sub formă de
soluţii şi unguente.
Nu se administrează oral sau injectabil din cauza toxicităţii sale asupra SNC, în special la cop 1
Dacă hexaclorofenul este asociat cu Tween 80, activitatea sa scade foarte mult.
FENOLI POLIHIDROXILICI
Rezorci nol, m-Dihidroxibenzen

Se obţine prin sinteză, supunând sarea de sodiu a acidului m-benzendisulfonic la topire alcal
(280-300°C).
Rezorcinolul are aspectul unor cristale incolore, cu miros slab caracteristic, gust dulceag la început,
apo1 amărui, uşor solubil în apă, alcool, glicerină, uleiuri, în contact cu aerul şi în prezenţa luminii se
colorează în roz sau roşu. Deşi rezorcinolul este un antiseptic slab, este folosit sub formă de solutii 1-3%,
(în cantitate unguente sau paste în concentratie de 10-20% datorită acţiunii antiseptice, cheratolitice, antipruriginoase în
tratamentul eczemelor, în psoriazis, pitiriazis, dermatite seboreice. Are şi proprietăţi fungicide. Nu se
adMinistrează intern din cauza acţiunii slab iritante asupra mucoasei digesive.
Monoacetat de rezorcinol, Euresof

Acest compus se obţine prin acetilarea parţială a rezorcinolului.
o: ~
6 0H
OH
(CH,CO),O
CHFOOH
Al
~ /c"-.
O Cll 3
Este un lichid vâscos, slab gălbui, cu miros slab caracteristic, cu gust arzător, solubil în alcool, greu
soi:Jb.l in apă. Deş1 prin acetilarea parţială a rezorcinolului stabilitatea sa a crescut, trebuie totuşi ferit de
1 rmnă pentru a nu se colora.
Esterii fenolilor nu sunt la fel de stabili ca alţi esteri organici, ei fiind foarte uşor hidrolizaţi de soluţiile
caune. in stare solidă hidroliza are loc lent şi numai în prezenţa umezelii.
Datorită acetilării parţiale, produsul are durata de acţiune mai lungă. Este intrebuintat în diferite
afecjjuni ale pielii ca seboree, acnee, degerături, alopecie, sub fonnnă de unguente 5-20%, soluţii alcoolice
3-5%.
Hexilrezorcinol (OCI), Crystoids®, 4-Hexi/rezorclno/

Se prepară pornind de la rezorcinol, prin condensare cu acid hexanoic printr-o reacţie Friedei-Crafts,
n prezenta cloruri1 de zinc anhidre. Reacţia are loc foarte repede, de aceea se poate utiliza direct acidul,
dorura acidului respectiv. În a doua etapă are loc reducerea cetonei printr-o reacţie Clemmensen tipică,
cu amalgam de zinc şi acid clorhidric diluat.
HgZn
!ICI
la copii.
alcalină
Hexilrezorcinolul se prezintă sub formă de cristale albe, aciculare, cu miros slab, gust arzător-astrin
gent. după aplicare pe limbă produce uşoară anestezie, este uşor solubil în alcool, glicerină, uleiuri
vegetale, solubil în apă 1/2000. Este sensibil prin expunere la lumină. De asemenea, este mai puţin toxic
decât fenolul.
Se întrebuinţează sub formă de soluţie alcoolică 1/1 000 ca antiseptic pentru dezinfecţia mâinilor,
deficient atât impotriva microorganismelor gram-pozitive, cât şi gram-negative. Poate fi administrat oral
sub formă de capsule, prin dizolvare în ulei de măsline. ca antiseptic urinar şi antihelmintic.
57
Hexilrezorcinolul este iritant al căilor respiratorii şi al pielii, în soluţie alcoolică are proprietăti
cante.
Coeficienţll fenolici al 4-alchilrezorclnolilor
Denumirea produsului
Nr. crt. 4-alchllrezorclnol
n-Propil-4-rezorcinol 5
n-Butil-4-rezorcinol 22
lzobutil-4-rezorcinol 15
n-Amil-4-rezorcinol 33 30
lzoamil-4-rezorcinol 24
n-Hexil-4-rezorcinol 46-56 98
lzohexil-4-rezorcinol 27
n-Heptil-4-rezorcinl 30 280
n-Octil-4-rezorcinol o 680
980
Anthralin (DCI), Cignolin®, Dithrano~. 1, 8,9-Trihidroantracen, 1,8, 9-Antracentriol

Se obtine prin reducerea 1,8-dihidroxiantrachinonei (Dantrona, Chrisazin, Antrapurol) cu stan1u
acid acetic sau cu hidrogen sub presiune, în prezenţă de nichel drept catalizator.
OH OH OH
-
Hg,
NI ----
o
1,8 - Antrachinona Anthralina
(Chrisazin)
Este un produs cristalizat, galben, insolubil în apă, puţin solubil în alcool, solubil în acetonă,
vaselină,uleiuri, fără gust, fără miros. Antralina are proprietăţi antiseptice, iritante şi proliferative
Antralina este folosită extern în dermatozele cronice, în special în psoriazis sub formă de
0,1-1%, soluţii benzenice. Este foarte iritantă pentru ochi.
11.4. DERIVATI Al CHINOLINEI

'
Chinosol, 8-Hidroxichinolină sulfat
Campusul 8-hidroxichinolina este cunoscut sub denumirea de Oxichinol sau Oxină, insolubil în
şi eter, uşor solubil în alcool, acetonă, cloroform benzen şi acizi minerali diluaţi.
11. Antiseptice si dezinfectante
~prietăţi vezi- Sulfatul de chinosol este un produs galben , cristalin, solubil în apă , greu solubil în alcool, insolubil în
eer
Chinosolul se foloseşte ca antiseptic şi fungistatic în soluţii 0,5-1%, având activitate asupra
TABELUL 11.2.
germemlor gram-negativi şi gram-pozitivi, în tratamentul arsurilor, tricofiţiei şi diferitelor micoze cutanate.
8-Benzoiloxichinolina
Are puternică acţiune antifungică. Se întrebuinţează soluţia 0,25% pentru aplicaţii locale în
dermatomicoze. Actiunea apare foarte repede după utilizare.
NJtroxolina (DCI), Nibio~. 5-Nitrcr8-Hidroxichinolină
staniu şi
Este un agent cu acţiune bacteriostatică şi bactericidă asupra germanilor gram-negativi şi gram-

poZl VI Se foloseşte în tratamentul infecţiilor urinare şi genitale. Colorează urina în galben.
Cliochinol (DCI), Cifoform®. Vioform®, 5-Ciorcr7-iodcr8-hidroxichinolină

CI
, benzen,
unguente OH
Este un oompus galben-brun. cu miros caracteristic, fără gust, sensibil la lumină , insolubil în apă şi alcool.
CI ochinolul este folosit sub formă de pulbere compusă , unguente sau ovule datorită acţiunii sale
anUfung ce şi antiseptice. Poate fi administrat oral sau sub formă de clisme, ca dezinfectant intestina! şi
am bicid Este contra indicat în afecţiuni hepatice, hipertiroidism şi TBC evolutiv.
Clorchinaldol (DCI), Cloroxin®, Saprosan®, 5, 7-Dicloro-8-hidroxichinaldină

în apă Chinaldina este 2-metilchinolina, compus galben, cu miros caracteristic, insolubil în apă, solubil în alcool
eti c 1%, cloroform, acetonă, benzen, acid acetic. Clorchinaldolul se obţine prin clorurarea 8-hidroxichinaldinei.
CI
CI
011
59
Are acţiune antimicrobiană faţă de bacteriile gram-pozitive şi gram-negative, fungistatică fală

unele ciuperci , distruge protozoarele intestinale patogene. Este folosit atât intern, cât şi extern sub fo
de pulbere sau unguente (Tabelul 11.3).
TABELUL
Fenolul şi derlvatll săi
Nr. crt. Denum irea produsului Forma farmace utică fntrebul ntă rl Mod de utilizare
1 Fenol lichid Soluţie
Unauent
Antipruriginos
. Se aplică pe piele 0.~2%
2 Paraclorofenol Unguent camforat Antiinfecţios Se aplică în regiunea periapicală 1

1 (in stomatoloqie) 1pe canalul dentar
3 Hexaclorofen, Emulsie Antiinfecţios Se aplică pe piele ca un detergent
1o-HisoHex, Presulln Săpun lichid 1 (deteroentl 1pentru spălare
4 Tlmol - Stablllzant -
(conservanl)
5 Eugenol Ciment Protector dentar Se apl ică in cavitatea dentară
Zn + euaenol
6 Rezorcinol Unguent Cheratolitic şi antifungic Aplicatii pe piele ca unguent 2·20\
Solutie Cheratolitic APlicatii pe oiele în conc. de 20% -'
1
7 Rezorcinl monoacetat. Solutie CheratoiiUc. Aplicaţii locale sub fomnă de sol

Eure sol Antiseboreic contra căderii oărului
8 Hexilrezorcinol, Crystoids Capsule Antihelmintic (intestina! 1 g/zi; se poate repeta la interval

asupra viermilor rotunzi şi de 1 săptămână, dacă este callA j!
trennatodelor)
9 Anthralin, Unguent Anlipsoriazis Se aplică pe piele unguent 0,:~1
Cianolin. Ditranol 1pentru o dată sau de două on
10 Chinosol Soluţie pentru uz extern Antimicotic Aplicaţii locale pe piele solul~e
Antiseptic 0.~1% t
'i
11 8-Benzoiloxi chinolina Solutie centru uz extern Antifungic Aplicatii locale sol 0,25%
12 Nitroxolina Tablete Infectii aenitourinare 0,3-0.4 g/zi 1
13 Chochinol, Tablete orale Amibicld. dezinfectant 0.75-1,5 g/zi

Cifoform, Vioform intestina!
Unguente Antiseptic şi antifungic Unguent 3%
Pulbere compusă Pulbere 25%
l<ambele aolicatii localel
14 Clorchinaldol Drajeuri Distruge protozoarele 0,3-0,6 g repartizate în trei doze~~~
Saprosan intestinale patogene zi jo
Unguent
Pulbere
Fungistatic
. Apl icaţii locale cu unguent3%sa1:b
!pulbere 3%
11.5. COMPUSI CARE CONTIN ÎN MOLECULĂ HALOGENI

' '
Compuşi i N-clorurati sunt reprezentati de amide, imide şi amidine, în care unul sau mai mul~
de hidrogen legaţi de atomul de azot sunt înlocuiţi cu atomi de clor. Toţi aceşti compuşi pun in
acid h1pocloros (HCIO) şi de aceea măresc acţiunea antiseptică a hipocloriţilor, sub formă de hiDCICkX:lll:
sodiu. În contact cu apa, compuşii N-cloruraţi pun în libertate lent acidul hipocloros.
antiseptică este mare până la pH = 7 şi scade pe măsură ce pH-ul creşte.
Acidul hipocloros va cloru ra azotul amidic şi se presupune că pe această cale atacă
bacteriene astfel:
60
11. Antiseptice si dezinfectante
tatică fată de R- CO- NH - CI + HOH --~ R- CO- NH 2 + HCIO

'rn sub formă /CI
R- CO- NH - CH2 - R + IICIO _ ___... R - CO - N - CH - R + H20
2
TABELUL 11.3.
CLORAMINE
Au fost întrebuinţate încă din 1915 pentru acţiunea lor bactericidă, efectul antiseptic bazându-se pe
react1a de h1droliză în urma căreia se pune in libertate acid hipocloros. Efectul lor antiseptic este mai lent
decât al acidului hipocloros, dar de durată mai lungă.
Q
penaplcală şi
un detergent
so2~CTINa0
Cloramina T Cloramina B Dicloramina T
N-Cioro-p-toluensulfonamida N-Clorobenzensulfonamida N,N-Dicloro-p-toluensulfonamida
(sarea de sodiu) (sarea de sodiu)
Cloram1nele sunt întrebuinţate ca solutii de concentratii diferite pentru dezinfecţia plăgilor, obiectelor,
sterillzarea apei potabile. Cloramina T şi B sunt solubile în apă, în timp ce dicloramina T este puţin solubilă
In apă, solubilă în solvenţi organici halogenaţi.
Halazona (DCI), Acid p-diclorosulfamoilbenzoic, Acid p-sulfondicloroamidobenzoic, p-Car.boxi-

su fond cloramidă
Este o pulbere albă, cristalină, sensibilă la actiunea luminii, greu solubilă în apă, uşor solubilă în
solu!il alcaline şi în solvenţi organici. Sarea de sodiu a halazonei este solubilă în apă şi are o mare putere
dezinfectantă, de aceea este folosită pentru sterilizarea apei potabile.
COOH
tre1 doze pe
Clorazodina (OCI), Azoc/oramidă, N,N'-Diclorodicarbonamidină; a,a '-Azo-bis (cloroformamidină)

Contine 37,5-39,5% clor activ. Se obţine prin tratarea guanidinei cu clor activ în prezenţa acetatului
de sod1u, la temperatura de zero grade.
+HOCI
2 H N - C - NH - ~ H N - C - N = N - C - NH
2 11 2 2 Il 11 2
NH N-CI N - CI
Se preztntă sub formă de pulbere galben-lucioasă, cu miros slab de clor, gust puţin arzător, este
proteinele explozivă la temperatura de 155°C, este solubilă în apă şi în solvenţi organici. Se descompune sub
actiunea luminii.
61
Acţiunea ei este asemănătoare cu cea a cloraminelor şi hipoclontului de sodiu, hidrolizând lent

un dezinfectant puternic şi de lungă durată Solutiile apoase sunt folosite pentru dezinfectia rărm
plăgilor infectate, precum şi pentru spălături vezicale şi uretrale.
IODOFORII
Sunt compuşi care acţionează ca solubilizanţi sau transporton pentru iod, complecşii rezultati
proprietăţi antibacteriene. în practică, aceşti agenti neionici, împreună cu acidul aditional, stat1i!izeaa~1
produsul şi măresc activitatea antibacteriană. Aproximativ 80% din iodul care se dizolvă în agej.:f:'~
transportor rămâne activ. Pentru a asigura un pH = 3-4 se utilizează acidul fosforic. S-a constata •·~•
iodoforii au acţiune fungicidă, sunt eficienţi împotriva bacilului Koch, în concentraţii moderate, îmocdi•1.c•
bacilului fânului (Bacillus subtilicus).
Povidon- iodin (DCI), Betadine, lsodine

Este un complex al iodului cu poli[1-vinil-2-pirolidinonă], solubil în apă, eliberează iodul
dovedindu-se un antiseptic netoxic, nevolatil şi care nu pătează. Conţine aproximativ 10% iod liber.
Soluţia apoasă este utilă pentru dezinfecţia mâinilor, câmpului operator, pentru tratarea rănilor
ulceraţiilor produse de infecţii bacteriene şi micotice ale pielii.
11.6. AGENTI OXIDANTI

' '
Acesti compuşi au valoare antiseptică ce depinde de eliberarea oxigenului, multi făcând parte
substanţele anorganice, ca de exemplu peroxidul de hidrogen, peroxizii de Na, K, Ba, etc.,
de potasiu, perboratul de sodiu.
Peroxidul de hidrogen, H202, este stabil la rece numai când este pur, dar la
descompune în apă şi oxigen, reacţia fiind exotermă şi decurge violent.
Peroxizii acţionează în modul următor: catalaza, enzimă prezentă în toate ţesuturile animale şi
tale, descompune peroxidul de hidrogen care ia naştere în celulele vii, făcându-1 vătămător pentru
Peroxidul de hidrogen este un acid slab, el comportându-se atât ca oxidant cât şi ca reducătOI
funcţie de mediul de reacţie.
Peroxidul de hidrogen se foloseşte ca agent de decolorare pentru păr, blănuri, fibre textile.
descompunere eliberează 100 volume de oxigen. Se conservă la rece, în flacoane bine închise, ferite
lumină.
Soluţia de concentraţie 3% obţinută prin diluarea perhidrolului (H 2 0 2 ) se numeşte apă 1'\""","''1; 1
se foloseşte ca antiseptic extern pentru dezinfecţia plăgilor şi ca hemostatic; nu este toxică, nu
ţesuturile. În prezenţa catalazei din sânge pune în libertate oxigen activ, care are mare putere deZJ
tantă şi dezodorizantă, afectând grupările tiolice libere, blocând o serie de proceso::: metabolice
ale microorganismelor.
Soluţia 0,3% se foloseşte pentru gargarisme ŞI pentru spălături oculare.
Peroxid de carbamidă
Ureea cristalizează cu o moleculă de peroxid de hidrogen; este o pulbere albă, uşor solubilă in
contine 16,4% oxigen activ. Este un complex stabil.
62
tând lent. Este Soluţiade peroxid de carbamidă conţine 12,6% substanţă în glicerină anhidră.
jctia rănilor si Peroxidul de hidrogen este eliberat când soluţia de glicerină se amestecă cu apă. Se aplică câteva
ICătni peste zona afectată şi după 2-3 minute se îndepărtează, efectul antiseptic si dezinfectant
festându-se foarte repede.
ezultaţi având Peroxid de benzoil, Benoxyf®, Oxy-~. Persado~. Vaoxicf®

stabilizează Este o pulbere albă, granuloasă, cu miros caracteristic, contine aproximativ 30% apă pentru a putea
ă în agentul an pulat uşor.
constatat că
te, împotriva
iodul lent, Se foloseste ca agent cheratolitic în concentraţii de 5-10% ca antiacneic. Ca şi alti peroxizi este
liber nstabil, la încălzire poate produce explozii. Soluţiile apoase se descompun lent în peroxid de hidrogen şi
rănilor şi
aetd benzotc Ele pot fi stabilizate prin adăugare de fosfat dicalcic. Este utilizat mai mult în dermatologie şi
cosmetologte.
11.7. COMPUSI Al MERCURULUI

'
d parte din Mercurul şi compuşii săi au fost utilizaţi multă vreme în tratamentul multor afecţiuni. Mercurul metalic
nganatul ncorporat in baze de unguent se aplică local pentru tratamentul unor infecţii ale pielii şi în sifilis. Câţiva
compuşi anorganici cu mercur au fost utilizaţi pe cale orală. dar astăzi nu se mai folosesc deoarece
încălzire se provoacă tulburări gastrointestinale şi alte manifestări datorate toxicităţii lor. Un număr de compuşi organici
a mercurului sunt încă utilizaţi ca antiseptice, dezinfectante şi diuretice. Tn aceste medicamente mercurul
este egal fie dtrect de atomul de carbon, fie se leagă de un atom de oxigen sau azot, putând fi ionizat to-
tal sau pa~tal. Se pare că acţiunea antibacteriană a compuşilor cu mercur se explică pe baza interferării
101' cu grupele sulfhidril (-SH) ale compuşilor esenţiali în metabolismul celulei bacteriene, inhibând dezvol-
tarea bacleritlor datorită formării unui complex de tipul R-S-Hg-R'. S-a observat că dacă, după adminis-
organism. trarea unor compuşi organici cu mercur care au blocat grupele -SH din structura bacteriei, se admi-
ucător, în trează alti compuşi în molecula cărora există grupări -SH, aceştia din urmă blochează mercurul existent
n bacterii, acestea putându-se dezvolta în continuare. Compuşii organici cu mercur utilizaţi ca antiseptice
sunt mai eficienti prin aplicare pe pielea sănătoasă decât pe pielea care prezintă răni sau pe mucoase,
deoarece protetnele din limfă blochează grupele -SH care ar trebui să se combine cu mercurul pentru a-şi
man festa actiunea antibacteriană.
Dezavantajele pe care le prezintă compuşii cu mercur utilizaţi ca antiseptici şi dezinfectanti sunt mult
ma1 numeroase decât avantajele, din acest motiv astăzi sunt preferaţi alti agenţi mai activi şi mai puţin
dezinfec- tox ci
importante
Nitromersal (OCI), Metafen®, 3-Hidroximercuri-4-nitro-2-crezo/
((;cH,
bilă în apă, sau
Hgy
63
Se prezintă sub formă de pulbere galbenă, insolubilă în apă, puţin solubilă în alcool, aceto~ă şi et~
se dizolvă în hidroxizi alcalini şi amoniac prin ruperea legăturii mercur-oxigen şi formare de sărun. Solutile
obţinute sunt colorate în roşu. Acest compus poate fi reprezentat de două tipuri de structuri (1 şi 11), dar SI
pare că nici una din ele nu este corectă deoarece în formula 11 distanţa dintre Hg şi oxigen este pr.ea mare
pentru a se forma o legătură, iar în formula 1 unghiul de valenţă este 1800. Pentru mercur ar trebui să a1D
loc o distorsionare mărită pentru a forma inelul de patru atomi.
Formele în care acest produs este utilizat sunt soluţiile apoase în diluţii 1 : 500 şi soluţii aiCO<'
acetonă-apă 1 : 200, în ambele cazuri folosindu-se sarea de sodiu a nitromersalului.
O CH c~
O
3
Na' sau
h-
HOHg HOHg
,~
o o
Nitromersal -sarea de sodiu
Nitromersalul are acţiune antiseptică puternică, fiind folosit în soluţii 1/1000-1/10000 pen~
dezinfecţia pielii şi mucoaselor şi a instrumentelor chirurgicale.
Tiomersal (DCI), Merthiola~, Eti/mercuritiosa/icilat de sodiu, [(o-Carboxi fenil) -tio]-etilmercur sare o

sodiu
Compusul are aspectul unei pulberi alb-gălbuie, solubilă in apă, sensibilă la actiunea luminii. Es
compatibil cu alcoolul, săpunurile şi solutii de ser fiziologic.
S- Hg- C2Hs
CX C-0°NlJ
o
11
Tiomersal
Este folosit ca antiseptic foarte activ sub formă de tinctură 1/1000 pentru dezinfecţia pielii, schi
apoasă 1/1000, unguente oftalmice 1/5000, soluţii apoase 1/5000 pentru spălături uretrale, spălătu
oculare, nazale, vezicale, etc.
, CATIONICI DE SUPRAFATĂ
11.8. AGENTI ,
Din această categorie de substanţe, foarte importante, fac parte sărurile cuaternare de amon·.
unele dintre ele având actiune bacteriostatică şi bactericidă faţă de germenii gram-pozitivi şi gram-negat,
Datorită proprietăţii analoaga săpunurilor, aceste substanţe au fost utilizate ca detergenţi, deosebire:
constând Tn faptul că săpunurile obişnuite sunt agenţi anion activi cu formula generală R-C009 -Me
cationul fiind mic. Tn cazul acestora din urmă, rolul important în efectul de spălare îl are radicalul alchi
superior; la sărurile cuatemare de amoniu anionul este mic, iar insuşirile de detergent sunt datorate cat .
nului voluminos la care cel puţin unul dintre radicalii legaţi de atomul de azot este o catenă alchilică lungă
64
Il. Antiseptice şi dezinfectante
şi eter,
Solutiile R,
1şi 11), dar se 1$
R-N-R ·Xe
prea mare • 1 2
trebui să aibă
RJ
soluţii alcool-
Proprietăţile acestor compuşi au fost puse în evidenţă în 1935 de Domagk, care a atras atenţia
as pra folosirii lor ca antiseptice şi dezinfectante. insuşirile agenţilor cationici sunt legate de natura
ca onuiUI, de aceea ei sunt denumiţi agenţi cation activi sau săpunuri inverse. Aceşti agenţi cationici au
actiune bactericida în diluţii mari împotriva unei mari varietăţi de microorganisme, atât germeni gram-
negativi, cât ŞI gram-pozitivi, fungi, protozoare şi alţi agenţi patogeni. Deşi mecanismul de acţiune nu a fost
rcă pe deplin lămurit, se pare totuşi că actiunea lor se datorează inactivării anumitor enzime bacteriene
prn blocarea anumitor centri activi, împiedicând activitatea metabolică normală într-o zonă mai mare,
acţ1onănd printr-un mecanism de interferare. Se pare că la distrugerea celulei bacteriene contribuie şi
modificarea Integrităţii peretelui celular şi liza componenţilor intracelulari.
Pe lângă marea varietate a activităţii antimicrobiene a acestor agenţi cationici, ei mai prezintă şi alte
avantaje, printre care lipsa de toxicitate, solubilitate mare în apă, stabilitate foarte bună a soluţiilor apoase,
capacitatea de a nu păta, calităţi care determină marea lor utilizare ca dezinfectanţi şi germicide. Deşi
reZJntă multe avantaje, întrebuinţarea lor este limitată, iar administrarea internă se face foarte rar.
Important este faptul că se folosesc extern în soluţii de concentraţii foarte variate, între 1o/o până la
140000, pentru dezinfectia câmpului operator în chirurgie, putând înlocui tinctura de iod, pentru dezinfecţia
eg mentelor, spălături vaginale şi uretrale, în diverse gargarisme şi unguente dezinfectante, precum şi
sare de pe tru deztnfectia instrumentelor medicale.
Săpunurile inverse prezintă multe avantaje faţă de săpunurile obişnuite, dar trebuie să se ţină
luminii. Este seama de faptul că ele nu pot fi folosite în asociere cu săpunurile obişnuite, anionice, deoarece are loc
e rtrahzarea sarcinilor electrice, ducând la formare de precipitate. De aceea, înaintea utilizării lor, toate
urme e de săpun trebuie îndepărtate de pe piele sau alte suprafeţe ce trebuie curăţate sau dezinfectata.
De asemenea, există şi alţi agenţi anionici, printre care amintim unii coloranţi sau medicamente care, în
contact cu agenţii cationici, sunt incompatibili.
S-a constatat că prezenţa ionilor de calciu şi magneziu in apa dură reduce activitatea lor
antiba cteriană. Temperatura şi pH-ul solutiilor pot influenta activitatea lor antibacteriană, care este mai
accentuată in solutii alcaline decât în soluţii acide sau neutre, cea mai mare activitate înregistrându-se la
temperaturi ridicate.
Se pare că săpunurile inverse corespund celor mai exigente cerinţe pe care ar trebui să le
pielii, soluţie tndeplmească un bun dezinfectant.
e, spălături
Clorura de benzalconiu (DCI), Zefiran®, Zefiro~. Benosepf®, Germicin®, Pheneen®, Clorură de
elch benzildimetilamoniu
Este un amestec de cloruri de alchildimetilbenzilamoniu, având formula generală
!CeHsCH2N(CH3)2R]CI, in care R reprezintă un amestec de alchili cu număr par de atomi de carbon,
cupnns intre 8-18. Se obţine prin tratarea N,N-dimetilbenzilaminei cu un amestec de cloruri alchilice:
CH3 CI·
1 de amo niu , CH3
1
m-negativi. CH -N CHJ - ~- (CH 2)n - CH3
deosebirea ' 1
0 9 -Me61, CH 2 CH2
1 1
lui alchilic C6H5
C6H5
n = 7-17
65
CHIMIE FARMACEUTICA
Este o pulbere albă, cu gust amar, uşor solubilă în benzen, foarte solubilă în apă şi alcool.
Clorura de benzalconiu are actiune de înmuiere, spălare şi emulsificare.
Este folosită ca antiseptic de suprafaţă pentru pielea intactă şi mucoase, la concentraţii de 1
până la 1/20000, pentru dezinfecţia mâinilor, pielii, câmpului operator, instrumentelor chirurgicale, în
mentul unor infecţii cutanate, eczeme, impetigo, etc. Nu este activă asupra sporilor.
Clorura de benzetoniu (DCI), Phemerol~. AseptogenofJ, Cforură de p-(1, 1,3,

fenoxietoxietifdimetif-benzifamoniu
Este o substanţă cristalină, incoloră, fără miros, cu gust amar, solubilă în apă, alcool şi
Cle CH CH CII
13 -o-~ 1 3 1~
CH, ~-Cll 2 - CH 2
- O- CH2 - CH2 - O C- CI-I - C- CH
. 1 - 1 2 1 3
CH 2-C6 H5 CH 3 CH 3
Acest agent cationic este utilizat ca antiseptic general al pielii în concentraţie de 1/750, iar
spălături
oculare, nazale sau ale mucoaselor se foloseşte o soluţie de 1/5000. Se poate întrebuinţa şi
formă de tinctură 1/500.
Clorura de metilbenzetoniu (DCI), Diaparen®, Cforură de benzildimeti/-(2-[2-(4-(1, 1,

oxi)-etoxi]-etinif}amoniu
e
CI
$
c H3
1
- o - - C l - 13
lj ~ 1 .
Cll 3
1
CH 1 - N- CH 2 - CH2 - O - CH 2 - CH2 - O C - CH - C - CH
. 1 1 2 1 3
CH 2-C6 H5 CI 13 CH3
CH,
Este un compus cristalin, incolor, cu gust amar, solubil în apă, alcool şi clororform.
Are întrebuinţare specifică în bacteriostaza saprofitului intestina! ..Bacterium ammoniagenes" care,
urma descompunerii urinei produce amoniac. De asemenea, este utilizat pentru tratamentul local
dermatitelor, în special la nou-născuţi, precum şi ca antiseptic general. Se foloseşte sub formă de
1%- 1/10000 şi unguente 0,1%.
Clorura de cetilpir idiniu (DCI), Ceepryn®, Germidin®, Clorură de 1-hexadeci/p/ridiniu

fn acest compus azotul cuaternar este inclus într-un heterociclu hexagonal. Radicalul cetilic a
preferat altor derivaţi alchil studiaţi datorită activităţii sale maxime.
(CH2)1s- CH3
$1
N
~ · ct
9
Se prezintă sub formă de pulbere albă, foarte solubilă în apă şi alcool.

Este întrebuinţată ca antiseptic general sub formă de soluţii apoase 1% - 1/1000 pentru
intactă, 1/1 000 pentru ulceraţii minore şi 1/2000 - 1/1 0000 pe mucoase. De asemenea, se întrebui
şi pentru dezinfecţia instrumentarului medical şi a diferitelor obiecte.
66
Il. Antiseptice şi dezinfectante
alcool. Bromura de cetilpiridiniu, Bromocef>. este un compus mai solubil şi mai bine suportat deoarece nu
e ntant pentru ţesuturi, având aceleaşi întrebuintări ca şi ale clorurii respective.
traţiide 1/750
icale, în trata- Gluconat de clorhexidină, Hibidens®, Gluconat de 1,6-dl-(4'-clorofenil diguanidino)-hexan
Acest compus este cel mai eficient agent cationic din seria de biguanidine antibacteriene. Proprie-
a antibacteriene ale compuşilor care au in structura lor radicalul biguamd au fost descoperite in urma
etrametilbuttl)- nentelor efectuate cu aceste substanţe, active în tratamentul malariei Deşi acest compus nu este o
e cuatemară de amoniu si ar trebui inclus într-o altă clasă de substanţe, proprietătile fizice, chimice şi
si cloroform bactenene asemănătoare agenţilor cationici activi permite includerea lui în această clasă. Biguanidinele
prezmlă o categorie de compuşi bazici, care la pH neutru se pot ioniza formând cationi. Ca şi derivaţii
::a omCI activi, aceşti compuşi sunt inactivaţi de compuşii anionici (săpunurile anionice).
O, iar pentru
Cl-o-NH-
NH
t NH-
NH NH
~- NH- (CH,),- NH- d NH -l Nil

1
-
NH
OI
Clorhexidina
buinţa şi sub
Clorhexidina are un spectru antibacterian larg, dar nu este activă împotriva bacteriilor care imprimă
ed uu1 un pH acid, sporilor sau virusurilor. Este folosită ca antiseptic local pentru dezinfecţia câmpului
etrameti/butil)-
perator, spălături vezicale, spălarea plăgilor; dezinfecţia obiectelor şi localurilor. Nu este toxică şi nu este
orb lă pe ptele şi mucoase.
11.9. DERIVATI Al ACRIDINEI

'
Etacridina (DCI), Rivanof, Lactat de 2-etoxi-6,9-diaminoacridină
Este un compus galben, cristalin , fără miros, cu gust amar, greu solubil în apă şi alcool. Solutiile
poase sunt galbene şi fluorescente.
nes" care. Tn
ntul local al
ă de soluţii
Cll3
1
CJ!OH
l
cetilic a fost
coo9
Etacridina, datorită acţiunii sale antiseptice, este utilizată extern în dermatologie, chirurgie,
ecologte, sub formă de soluţii 0,05-0,2 %, sau ca unguente 1%. Poate fi administrată şi intern în doze
de O15g pentru 24 ore, divizată în mai multe doze, în tratamentul dizenteriei amibiene.
11.10. DERIVATI DE FENOTIAZINĂ

'
Clorura de metiltioniniu (DCI), Albastru de metilen•, Clorură de 3, 7-bis-(dimeti/amino)-fenotiaziniu
tru pielea
Este un compus colorat având aspectul unor cristale verde-închis, cu gust amar. solubil în apă 1/25,
inţează
n a cool 1/65, solubil în cloroform. Soluţiile sale pot fi sterilizate prin autoclavare.
67
N.N-Dimetil-p-fenilendiamina Tiosulfonat de N,N-p-fenilendiamina
Se obţine din N,N-dimetil-p-fenilendiamină şi N,N-dimetilanilină prin oxidare. în prima etapă,

fatul de sodiu acţionează asupra p-aminodimetilanilinei în prezenta dicromatului de potasiu, cu mm",_.,_
tiosulfonatului de p-aminodimetilanilină care, prin tratare cu dimetilanilină, formează un intermediar
care, prin eliminare de acid sulfuros şi ciclizare, rezultă albastru! de metilen.
forma o-chinoidica
Albastru! de metilen
Tiosulfonat de N,N-p-fenilendiamina Dimetilanilina Albastru de metilen
Este un antiseptic slab, utilizat atât extern sub formă de soluţii 1/20-1/50 pentru badijonaj in gât
tratamentul stomatitelor, cât şi intern, ca antiseptic al aparatului genito-urinar şi gastro-intestinal in
şi dizenterii, în doze de O, 1-1 g pe zi. Albastru! de metilen se foloseşte şi în tratamentul unor
apărute după administrare de sulfamide, de asemenea este şi un antidot în otrăvirile cu cianuri.
În concentraţii corespunzătoare poate stimula transformarea methemoglobinei în
aceasta datorită leucoderivatului său, care rezultă în organism în urma unui proces de reducere in
acid.
HC CI·
liCH
H,C/NH'CXSn 'cH,
3'\.+ 3
N
H
Leucoderivatul albastrului de metilen
(produs incolor)
68
11. Antiseptice şi dezinfectant&
11.11. DERIVATI
, Al NITROFURANULUI
Aceşti compuşi au ca trăsătură comună prezenţa unei grupe nitro în poziţia 5, care imprimă actiune
::bactenană, iar in pozitia 2 au o grupare enamină în care un atom de hidrogen de la atomul de azot
substituit cu diferiti radicali. Au fost obtinuti numeroşi compuşi din această serie, dar astăzi se
se foarte putini.
0 2N
~
O CH=N R
Formula generala
o
11
R= - NH-C-NH2 Nitrofural, Nitrofurazona
R= Furazolidona
o
R= -N
~ Nil 1'\ilrofurantoina
1 1
~
o
fn Umpul tratamentului cu derivaţi de nitrofuran nu este indicată ingerarea de alcool deoarece

10acă aparitia unor efecte secundare destul de neplăcute.
Nitrofural (DCI), Nitrofurazona®, Nitrofuran®, Furacm®, Semicarbazona 5-nitro furfuralu/ui
Este un compus galben, cristalin, fără miros, sensibil la acţiunea luminii, foarte puţin solubil în apă
14200) şi în alcool (1/600). Soluţia apoasă este stabilă, putând fi sterilizată la temperatură ridicată.
Acest produs este activ în infecţiile cu germeni gram-negativi şi gram-pozitivi, fiind un agent
bactenan puternic. Se foloseşte sub formă de solutie 0,2%, unguente 0,2% şi pulberi, singure sau
soaate cu sulfamide, în tratamentul plăgilor infectate. Este activ şi in gangrena gazoasă şi în infecţiile cu
chomonas vaginalis.
Stud 1le efectuate asupra compuşilor înrudiţi au arătat că nici o altă substitutie în poziţia 5 sau 2 a
a .. u1 nu va conduce la obţinerea de rezultate mai bune decât ale nitrofurazonei, ea fiind unică în ceea
pnveste efectul asupra bacteriilor.
Modul de actiune al nitrofurazonei asupra celulei bacteriene nu este bine cunoscut, dar se
presupune că blochează temporar transferul de energie necesar pentru a avea loc diviziunea celulară . Se
e că grupa nitro se reduce parţial la hidroxilamină, cu pierderea totală a culorii produsului. Acţiunea
bactenană poate rezulta şi în urma proceselor de inhibare a enzimelor bacteriene respiratorii. Deoarece
te fi redusă gruparea nitro, produsul poate acţiona ca acceptor de hidrogen.
69
-
Furazolidona (DCI), 3-(5'-Nitrofurfurilidenamino)-2-oxazolidinonă
Este un produs galben, cristalin, cu gust amar, insolubil în apă şi alcool. În soluţie alcalină ~
prezenta luminii se descompune.
Campusul este foarte activ în infecţiile cu Trichomonas vaginalis şi Candida albicans Are SI a
dezinfectantă intestinală, având un spectru larg de acţiune.
Nitrofurantoina (O CI) , Furadantin®, 1-(5'-Nitro-2'-furfurilidenamino)-hidantoină

Produsul este galben-potrocaliu, cu gust amar, foarte greu solubil în apă şi în alcool, solubil in sd
alcaline.
O, N
D O CH ~ N-;~
O H O
Este utilizat cu succes în infecţiile tractului urinar, fiind un agent antibacterian cu spectru larg
acţiune. Nu este indicat în anurie, oligurie şi leziuni renale grave. Se administrează oral 5-10 mg/kQQ:.
Nifuratel (DCI), Macmirol>, Magmilo~. Polmiro~, Tydantif, 5-[Metiltio)metil}-3-[(5-nitrofurfuri/iden)arr:

2-oxazo/idinonă
Acest compus este un derivat de nitrofuran cu proprietăţi antibacteriene, activ fată de

enterococi , streptococi , stafilococi, Proteus. Este indicat în infecţii urinare şi vaginale. Se admmrs
oral, în timpul mesei , timp de zece zile, la nevoie chiar 20 de zile. În timpul tratamentului cu nifuratel se
evita băuturile alcoolice deoarece pot apărea reacţii caracteristice disulfiramului.
Reacţiile adverse apar rar şi se manifestă prin greaţă, vomă, diaree, erupţii cutanate alergice
11.12. DERIVAŢI Al 1,8 • NAFTIRIDINEI

Acidul nalidixic (O CI), Negram®, Acicl 1-etil-1,4-dihidro-7-meti/-4-oxo-1, 8-naftiridin-3-carboxi/ic
Este cel mai important compus al acestei grupe de medicamente chimioterapice, introdus in le
în 1962 de Lesher. Se obţine prin sinteză pornind de la metilpiridină care, prin tratare cu amidură de
70
1/. Antiseptice si dezinfectante
1rmează amina corespunzătoare, care este condensată cu etoximetilenmalonat de dietil, iar diesterul
omc rezultat se transformă prin ciclizare într-un intennediar cu structură chinoidică din care, prin
otZă, {in prezenţa NaOH), se obţine acidul corespunzător. Prin etilare se obţine acidul nalidixic
alcalină şi in Mchlp1ndma 2-Met11-6-ammop1nd1na DIC>tcr malomc
o
Are ş1 actiune ~COOII
~· .. Ă .. J C211si(Na0H).,..
II1C'"'_... N N -III
Il
în solutii Compus cu structura chinoidica
Acid naliaixic
Acidul nalidixic este utilizat în tratamentul infecţiilor tractului genito-unnar, în special asupra acelora
ermnate de bacterii gram-negative. Este menţionată activitatea sa asupra speci1lor indoi-pozitive de
P us ae~dul nalidixic si omologii săi reprezentând o alternativă importantă în tratamentul infecţiilor
uzate de bacterii rezistente la alţi agenţi antiinfecţioşi. Se pare că modul de actiune al acidului nalidixic
exp că prin inhibarea selectivă a sintezei de ADN - bacterian. Bacteriile gram-pozitive sunt mult mai
n sens1b11e la tratamentul făcut cu acest medicament.
ACidul nalidixic se absoarbe foarte repede, fiind metabolizat intens şi excretat rapid după admi-
trarea orală Se administrează 1 g de 4 ori pe zi timp de 2 săptămâni.
11.1 3. DIVERSE
de colibac1h,
Acid oxolinic (DCI}, Acid 1-eti/-1,4-dihidro-6, 7-metilendioxichinolin-4-ceto-3-carboxilic, Acid 1-eti/-
nistrează
14-difl dro-4-<Jxo-[1,3]-dioxo/o-[4,5g}-chinolin-3-carboxilic
alergice.
Acest compus, ca şi cel care va unna, nu este un derivat de naftiridină dar are o structură chimică
de aproptată.
71
-
Are acţiune antibacteriană foarte bună, asemănătoare cu cea a acidului nalidixic, dar mai accentu
în infecţiile cauzate de Proteus. Este activ şi asupra stafilococilor.
Cinoxacin (DCI), Cinobac®, Acid 1-etil-1, 4-dihidro-4-oxo[1, 3]dioxolo{4, 5g]chinolin-3-carboxilic
o
Este omolog apropiat (izoster) al acidului oxolinic şi are proprietăţi antibacteriene asemănătoare
ale acizilor nalidixic şi oxolinic. Se foloseşte în tratamentul infecţiilor genito-urinare cauzate de S!JE
microbiene gram-negative sensibile la aceşti agenţi. Studiile clinice efectuate cu acest medicament in~
proprietăţi superioare faţă de cele întâlnite la compuşii studiaţi anterior. După administrare orală, în u
au fost evidenţiate concentraţii mai mari de cinoxacin, comparativ cu acidul nalidixic şi acidul oxolin1c •
pare că cinoxacinul este absorbit mai complet şi mai puţin legat de proteine decât acidul nalidixic ŞI
puţin metabolizat la compuşi inactivi decât este acidul oxolinic.
Se administrează oral 500 mg la interval de 1.2 ore.
Phenazopiridină (clorhidrat), Clorhidrat de fenazopiridină (DCI), Pyridium®, Monoclorhidral

2, 6-diamino-3-(feni/azo)-piridină
Pulbere cristalină de culoare roşu-cărămizie, puţin solubilă în alcool, cloroform şi apă. Se folos
clorhidratul fenazopiridinei, datorită solubilităţii sale în apă. Tnainte a fost utilizat ca antiseptic urinar.
s-a constatat că in vitro acest medicament este activ împotriva stafilococilor, gonococilor şi E. coli nu
activ în infecţiile urinare datorate anumitor bacterii. Administrat singur, clorhidratul de fenazopiridină are
efect analgezic local asupra mucoasei tractului urinar. Din acest motiv, astăzi este utilizat in difer
combinaţii cu antiseptice urinare cum ar fi, de exemplu, în combinaţie cu o sulfamidă antibacteriană.
noscută sub denimirea de Sulfizoxazol. Această combinatie, după administrare pe cale orală, se mela~
lizează rapid şi este excretată prin urină, imprimându-i acesteia o culoare roşie-portocalie.
72
mai accentua tă
rboxilic
III. SULFAMIDE BACTERIOSTATICE
Descoperirea lui Ehrlich , părintele chimioterapiei , a constat în investigatii intense efectuate asupra
agent1lor antimicrobieni şi coloranţilor. Desi salvarsanul şi medicamentele înrudite folosite în tratamentul
mănătoare cu s sulu1 au revoluţionat modul de tratament al unor infecţii cu protozoare şi spirochete, nu au avut efect în
ate de specn llatamentul unor mfectii letale provocate de stafilococ şi streptococ.
cament ind i că Fritz Mietzsch şi Joseph Klarer de la laboratoarele I.G. Farben - Industrie (Bayer) au început să
orală, în urină efectueze smteze de coloranţi azoici cu posibilă acţiune antimicrobiană, printre aceştia numărându-se şi
ul oxolinic. S e coorantu azoici sulfamidici, deoarece sinteza lor a fost destul de uşor de realizat.
alidixic şi mat in 1932, Gerhard Domagk, de formaţie fizician, ca si Ehrlich, a analizat noii coloranţi obţinuţi de
elzsch Şi Klarer şi a început să studieze un colorant roşu strălucitor, sulfamido-crisoidina , numit ulterior
P toz1l roşu, care s-a dovedit a fi activ în infecţiile cu streptococ la şoareci . Studiile efectuate au arătat
că Prontoztlul rosu era inactiv pe culturile de bacterii (in vitro). Cercetările au continuat si în 1933 s-a
ctorhidrat de strat pnma vindecare a unei septicemii stafilococice grave cu Prontozil roşu , când Domagk a reuşit
sa eze viata propriei fiice. Pentru rezultatele sale, care au revolutionat chimioterapia, Gerhard Domagk
rt premiul Nobel pentru medicină şi fiziologie în 1939.
Se pune intrebarea: De ce Prontozilul roşu nu este activ in vitro, dar este foarte activ in vivo?
fn 1935, Trefouel, Nitti şi Bovet, în urma unui studiu al relaţiei între structura chimică şi activitatea
acod namică efectuat asupra coloranţilor azoici sulfonamidici, au arătat că în organism legătura azoică
e afectată in timpul metabolizării produsului, cu punerea în libertate a componentei active şi anume
p-am nobenzensulfonamida, cunoscută sub denumirea de Prontozil alb. Rezultatele lor au fost
Se foloseşte firmate in 1937 de Fuller, care a izolat sulfanilamida din sângele şi urina pacienţilor trataţi cu Prontozil.
unnar. Deş t
ll,N
o .,., ,.
coli, nu este
N"N~NH,
r
idină are un
at în diferite
cteriană c u-
se metabo-
OS={)
1
N11 2
Sulfanilamida (Prontozil alb) Compus inactiv
Prontozil rosu 1.2.4 - Triaminoben.ten
(activa "in \Îtro" si "in vi\ o")
(sulfi1mido·crisoidina)
Pornind de la aceste rezultate, au fost obţinuţi numeroşi derivaţi ai sulfanilamidei, dar nu toti au fost
VI d n punct de vedere terapeutic.
Datontă utilizării sulfamidelor fără discemământ , precum şi din cauza toxicităţii lor, între anii 1948-
1956 acestea au fost înlocuite de peniciline în chimioterapie. Sinteza unor substante din această clasă , cu
ne bacteriostatică puternică, polivalentă , prelungită, cu difuziune bună în organism şi solubilitate mare
u nă pnntr-un coeficient redus de acetilare. a determinat readucerea sulfamidelor în atenţia chimio-
mp e1 actuale, după o perioadă în care antibioticele au polarizat toată atenţia.
73
Frecvent este utilizat termenul de sulfonamide antibacteriene sau sulfamide antibacteriene, ele
împărţite în trei clase:
1) Sulfamide an1lin-substituite, numite sulfanilamide;
2) Medicamente care prin metabolizare produc sulfanilamide, respectiv sulfasalazine;
3) Sulfamide non-anilinice, cum este de exemplu Mafenidul.
Există un număr important de medicamente care, deşi au ca nucleu de bază sulfonamidele
sulfanilamidele, acestea sunt denumite sulfamide non-antibacteriene. Dintre aceste amintim Tolbutarr
medicament folosit în diabet, Furosemida şi Clortalidona, folosite ca medicamente diuretice.
STRUCTURĂ CHIMICĂ ŞI NOMENCLATURĂ

/R1
Formula generală R - S02 - NH2; R - S02 - N ........._
R2
sulfonil
sulfanil
sulfanilil
sulfanilamido (4-aminobenzensulfanilamido-)
H2 N - o S 0 2 - Nll 2 sulfanilamida (4-aminobcnzensulfonamida)
CH 3
II,N-oSO, NH- {~• N 1 - ( 4', 6'- dimetil- 2- pirimidil)

sulfanilamida (Sulfametazina)
' 6' CH
J
Sulfamidele cu acţiune bacteriostatică sunt considerate a fi derivaţi ai sulfanilamidei (4-a

benzensulfonamidei) obţinute prin substituiri, fie la atomul de azot al grupei amino, care fiind grefată
atomul de carbon din poziţia 4 pe ciclul aromatic a fost notat N4, fie la atomul de azot al grupei s~
care a fost notat N1.
RELATII ÎNTRE STRUCTURA CHIMICĂ SI

ACTIVITATEA BACTERIOSTATICĂ A SULFAM.IDELOR
1) Prin înlocuirea nucleului benzenic din structura sulfanilamidei cu alt nucleu aroma tic sau aJ
lanţ alifatic se obţin compuş1 cu activitate apreciabilă.
2) Poziţia para între cei doi substituenţi este absolut necesară; compuşii cu aceleaşi grupA
poziţiile orto- sau meta- sunt inactivi.
3) Dacă pe nucleul benzenic se mai introduc şi alţi substituenţi, indiferent în ce poziţii, sca
activitatea compusului respectiv.
4) Grupa amino are o deosebită importanţă; prin înlocuirea ei cu grupa nitro se obţin compusi
puţm activi şi mai toxici. Aceşti compuşi pot deveni activi dacă această grupare este redusă în orgamsll'
grupă amino.
74
III. Sulfamide bacteriostatice
, ele fiind Prezenta altor substituenti în locul grupei amino conduce la compuşi inactivi. Compuşii N -acetilati ai
4
de or sut:! .nactivi.
5) Pnn substituiri la grupa amino (N 4) se obţin compuşi activi numai atunci când în organism aceştia
sc~ndah pentru a reface amina liberă. Din acest motiv derivaţii N 4 -substituiţi sunt activi numai in vivo,
s mv1tro.
Daca la azotul aminic (N ) se introduc grupări alchilice mari, arilice sau heterociclice care nu pot fi
4
ale fn organism. activitatea bacteriostatică dispare, dar pot apărea alte actiuni.
6) Ce1 mai interesanţi compuşi s-au obţinut prin substiuiri la atomul de azot (N\ fiind foarte im-
portantă natura substituentului:
• dacă este alchil sau fenil activitatea bacteriostatică scade;
• daca este heterociclu tiazolic, piridinic, pirimidinic, compuşii respectivi sunt foarte activi;
• prezenţa grupei metoxil pe radicalii heterocichc1, în special la sulfamidele diazinice (piridazinice,
p1rim1dinice. piraz1nice), întârzie eliminarea lor din organism, având dec1 acţ1une prelungită·
7) Grupa -S02- (sulfonil) nu poate fi înlocuită cu nici o altă grupare;
8) ACIIarea grupei sulfanil conduce la obţinerea de sulfamide cu acţiune selectivă faţă de unii
1patogeni.
Stud1le efectuate pe un număr mare de sulfamide au arătat că forma activă a sulfamidelor este
tdeauna cea 10nizată, mai exact sarea N 1 -ionizată Activitatea cea mai favorabilă apare atunci când
xponentul de aciditate (pKa) al sulfamidei este foarte apropiat de 7. La concentraţii minime bacterio-
'ce concentraţia în ioni a tuturor sulfamidelor este de aproximativ acelaşi ordin de mărime, având valori
pKa cuprinse între 6,6-7,4.
TABELUL 111.1
Sulfamide antlbacteriene utilizate curent in chlmloterapie
Ncrt. Tipul lnfectlei Denumirea sulfonamldel utilizate

Utilizare generală
1 1 Infectii unnare Sulfametoxazol Sulfizoxazol Sulfadiazină Trisulfopirimidine Trimetoprim

1 2 Prevenirea şi tratamentul infecţiilor Mafenid. Sulfadiazină - argint
bactenene care apar în urma arsurilor
3 lnfecVi oculare Sulfacetamidă sadică
4 Malane Crez1stentă la clorochinăl Sulfadoxină Sulfalenă

· (4-amino-
Infectii mal putin comune
grefată la
1 Nocardlosă Sulfizoxazol Sulfadiazină
suJfan il,
2 To~oplasmoză Sulfizoxazol
3 Enterocolite severe Sulfametoxazol- Trimetoprim
4 lnfecţn meningococ1ce Sulfizoxazol sau Sulfadiazină, numai în cazul in care se dovedesc a fi
sensibile la sulfamide
Utilizări mal putin sigure {incerte}
1 lnfecbl slreptococice Majoritatea infectiilor de acest gen sunt rezistente la sulfamide
sau cu un 2 Profilaxia febrei penod1ce reumatice Maioritatea sunt rezistente la sulfamide
3 Alte mfec~i bacteriene Sunt utilizate pe scară largă in unele ţări, dar rez1stenta bactenană la
grupăn in sulfamide şi pretul redus al antibioticelor au determinat. in general,
folosirea lor din ce in ce mal rar
, scade 1 4 Infectii vaginale Sunt foarte rar utilizate sulfamidele deoarece nu au eficacitate accentuată
1 5 Afectium intestinale Ftalilsulfaliazol
6 Colate ulceroase Ftalilsulfaliazol Salicilazosulfapindină (apar recid1ve după acest tratament}
Pentru viitor se preconizează utilizarea unor combinaţii ale sulfanilamidelor cu Trimetoprim .
75
MECANISMUL DE ACŢIUNE AL SULFAMIDELOR

La baza explicarii modului de acţiune al sulfamidelor stau mai multe teorii, dintre care cea
sub numele de "teoria metabolitului esenţial" elaborată în 1940 de 0.0. Woods şi P. Fildes se
existenţa unei asemănări între structura sulfamidelor cu acidul p-aminobenzoic, component =·--''--·-........
procesului normal de creştere şi înmulţire a celulelor vii (metabolit esenţial) , sau cu unele substar•e
structură chimică apropiată acidului p-aminobenzoic.
Sulfamidă Acid p-aminobenzoic
Datorită acestei asemănări structurale, sulfamidele pot înlocui acidul p-aminobenzoic in unele
enzimatice, putând inhiba formarea acidului folie (acidul pteroilglutamic), factor principal de creştere
majoritatea microorganismelor, acesta intervenind în reacţiile de formare a acizilor nucleici, ~nm:spen:SQ
oricărei celule.
yOOH
NH-CII
1
Cll2
1
CH?
1 -
COOH
componenta pteridinica acid p - aminobcnzoic acid glutamic
Acidul folie
Sulfamidele, prin combinare cu componenta pteridinică, formează compuşi care nu se ma1

combina cu acidul glutamic, oprind astfel sinteza acidului folie. Aceşti compuşi au următoarea struciUră
Compuşii rezultaţi , oprind sinteza acidului folie, împiedică formarea acizilor nucleici in
bacteriilor; astfel poate fi explicată acţiunea lor bacteriostatică şi bactericidă.
Acţiunea sulfamidelor poate fi anulată de către acidul p-aminobenzoic sau alţi compuşi cu
asemănătoare (anestezină, procaină), care sunt consideraţi antisulfamide.
Ca antagonişti mai acţionează tiamina şi unii derivaţi purinici, care pot opri acţiunea ;:,uuou•l\•1:1.1
printr-un mecanism asemănător, dar nu este încă explicată acţiunea antisulfamidică pe
metionina, chiar atunci când este prezentă în concentraţii mici.
Cercetările au arătat că teoria metabolitului esenţial nu este în totalitate valabilă şi că
sulfamidelor modifică şi alte reacţii enzimatice mult mai complexe. Este cunoscut faptul că acidul
(acidul N5 -formiltetrah1drofolic), acidul N5 , N10-metilentetrahidrofolic şi acidul N10-formiltetrahidrofohc
76
III. Sulfamide bactenostatice
OH
3
N:rCH
cea cunoscută 11 ~
se bazează pe HO~N
indispensabil
substante cu Timina Metionina
a in numeroase procese de biosinteză la om, animale, plante şi bacterii, procese catalizate de

te enzime numite folatcoenzime. Fără aceste folatcoenzime, ca monofosfatul de deoxitimidină, nu se
forma acizii nucleici necesari, indispensabili în diviziunea celulară.
AcVunea bacteriostatică a sulfamidelor poate fi explicată prin blocarea biosintezei folatcoenzimelor
bacteni, oprind astfel creşterea şi diviziunea celulară. Folatcoenzimele se formează din acidul folie,
care este luat din alimentaţie, în timp ce la bacterii şi protozoare se formează din acid p-aminobenzoic.
Bactenile nu pot folosi acidul folie produs de organismul gazdă, probabil datorită faptului că acidul folie nu
unele reacţii poate traversa peretele celular.
pentru Sulfamidele ŞI trimetoprimul acţionează ca inhibitori ai încorporării acidului para-aminobenzoic în
indispensabilr vederea formării acidului dihidropteroic. Trimetoprimul este un inhibitor al folatreductazei, care transformă
aadul dihidrofolic (FAH 2) în acidul tetrahidrofolic (FAH 4) din bacterii. Deşi trimetoprimul nu are afinitate
deosebită pentru folatreductaza din protozoarul malariei, are, în schimb, afinitate mare pentru folat-
uctaza bacteriană.
Med camentele din această clasă care au alte mecanisme de acţiune sau la care mecanismele de
a ne sunt modificate, cum este sulfadiazina Ag, vor fi descrise individual în cele ce urmează.
Se presupune că prin blocarea biosintezei de folatcoenzime care intervin în mai multe etape ale
elabol smului la bacterii, rezultă un efect antibacterian sinergie. Un avantaj în plus ar fi că bacteria nu va
fi capabilă să devină rezistentă atât de repede ca in cazul blocării unei singure etape. Această părere
este arg fmpărtăşită in terapia antibacteriană, alături de aceea de a recurge la administrare de amestecuri
e câte trei sau patru sulfamide diferite (polisulfamidoterapie), realizându-se astfel concentraţii sanguina
r eate care ar fi periculoase în cazul administrării unei singure sulfamide, dar care sunt bine tolerate
ca d sunt obţinute Tn urma folosirii unui amestec de sulfamide, deoarece fiecare dintre ele este departe de
oza toxtcă
De asemenea, s-au obţinut rezultate bune prin asocierea sulfamidelor cu trimetoprim datorită acţiunii
se mai pot anfibactenene sinergice a trimetoprimului şi sulfamidelor.
structură: După cum s-a menţionat mai sus, utilizarea largă şi lipsită de selectivitate a sulfamidelor a condus la
apanţ1a fenomenului de rezistenţă a bacteriilor la aceste medicamente, fenomen explicat prin producerea,
de către bacterii, de acid para-aminobenzoic în cantităţi mari. S-a constatat că, dacă o bacterie este
rezistentă la o sulfamidă, este rezistentă la toate. Se pune întrebarea dacă rezistenţa la sulfamide poate fi
transferată de la o bacterie rezistentă la alte bacterii sensibile la acestea. Substanţele de transfer au fost
denum1te .factor R".
celulele MOD DE ADMINISTRARE

In general, sulfamidele se administrează pe cale orală, sub formă de comprimate. Tn cazuri grave,
sau atunci când din diferite motive nu pot fi administrate oral, se pot administra solutiile sărurilor sodice
s~;b formă de injecţii intramusculare profunde. Modul de administrare prin injecţii intravenoase este mai rar
folos t deoarece pH-ul alcalin al solutiei injectabile determină scleroza venelor.
De asemenea, pot fi folosite sub formă de ovule, unguente şi pulberi aplicate local, sulfamidoterapia
loca ă fi nd foarte eficientă pentru prevenirea complicaţiilor septice ale plăgilor infectate.
Nu se recomandă administrarea rectală deoarece coeficientul de absorbţie pe această cale este
foarte scăzut.
77
Sulfamidele nu pot fi administrate intrarahidian deoarece sărurile sodice formează soluţii alcaline
folosirea lor devine foarte periculoasă, cauzând accidente grave.
TOXICITATE ŞI EFECTE SECUNDARE

în decursul anilor au fost semnalate o serie de probleme legate de toxicitate şi hipersensibilitate
pacienţii care au folosit sulfamide.
în ceea ce priveşte toxicitatea, s-a constatat că un rol important îl joacă factorul individual,
persoane neputând suporta nici un fel de sulfamidă, în timp ce altele au o sensibilitate specifică nu ma· "
de anumite sulfamide. Majoritatea accidentelor provocate de sulfamide se datorează faptului că uneori:
fost administrate în doze mari unor bolnavi grav, cu vârstă înaintată, deshidrataţi, cu tulburări ale funct
renale care limitau sau interziceau utilizarea lor.
Reactiile de hipersensibilitate la sulfamide se manifestă prin cefalee, eruptii cutanate, am
sindromul Stevens-Johnson, miocardite alergice, fotosensibilizare, greaţă, vomă şi tulburări gas
intestinale. De asemenea, au fost semnalate efecte secundare hematologice, dintre care anemia herro
litică, agranulocitoză, anemia aplastică, etc.
Un alt deL.avantaj observat după administrare de sulfamide este cristaluria, care apare chiar SI
cele mai actuale şi moderne sulfamide, atunci când pacientul nu consumă lichide în cantitate cor
punzătoare. În acest sens amintim că sulfanilamida, datorită faptului că are solubilitate scăzută in apă
determinat apariţia unor probleme acute la rinichi din cauza cristalelor formate la acest nivel. Deoare
pH-ul urinii este, în general, mai mare de 6 şi puţin sub această valoare în cazul infecţiilor urina
sulfanilamida se găseşte în rinichi sub formă neionizată, relativ insolubilă.
6
pH 10,4 14
1 urina pH
aproape întreaga aproape în intregime

cantitate de sulfanilamidă sulfamida sub formă de sare
este neionizată este solubllă
La pH=pKa (pH=10,4 pentru sulfanilamidă) există un amestec 1:1 între cele două forme, ionizatA
neionizată.
Pentru a înlătura inconvenientul cristaluriei, sulfanilamida poate fi solubilizată în urină prin urm
toarele măsuri:
1) Creşterea debitului de urină prin administrarea unor cantităţi mai mari de lichid, chiar da
bolnavii nu au senzaţia de sete în timpul bolii.
2) Creşterea pH-ului urinei, deoarece cu cât pH-ul ajunge mai aproape de 10,4 (chiar în ca:
sulfanilamidei) se va forma sarea corespunzătoare, solubilă în apă. De asemenea, este 1ndicat să
administreze concomitent şi carbonat acid de sodiu pentru a favoriza creşterea valorii pH-ului urinei.
3) Ajustarea pH-ului derivaţilor de su lfanilamidă care au pKa mică, la valori c3t mai apropiate dea
al urinei. Astăz i această metodă se foloseşte cel mai frecvent.
Sulfamldele Valori pKa

Sulfadiazînă 65
Sulfamerazlnă 71
Sulfametazină 74
Sulfizoxazol 50
Sulfametoxazol 61
78
soluţii alcaline ş 4) Efectuarea unui amestec de mai multe sulfamide pentru a atinge doza necesară. Deoarece
tăt1 e sulfanilamidelor sunt diferite. amestecul lor poate avea solubilitate mai bună în apă la un
1pH decât ar avea o singură sulfamidă.
METABOLIZAREA SULFAMIDELOR ŞI DIFUZAREA LOR ÎN ORGANISM

Su fam1dele sunt absorbite în organism rapid şi sunt bine distribuite, cu excepţia celor greu absor-
vidual, unele folos te fn tratamentul afectiunilor gastrointestinale şi a celor utilizate pentru prevenirea infecţiilor
numai fa tă te arsurilor. După cum a precizat Weinstein, sulfamidele pot fi identificate în urină după 30 minute de
că uneon au ad nstrare.
ale funcţiilor Sulfamidele se găsesc. în proportii variate. legate de proteine. Exemplu: sulfizoxazol 76%, sulfa-
xazol 60%, sulfametoxipiridazină 77% si sulfadiazină 38%.
ate, ameţeli , Sulfamidele pot fi clasificate tinând seama de modul de administrare, absorbţie şi eliminare din or-
burări gastro- msm. cât si de structura lor chimică.
hemo- După modul de administrare. absorbtie şi eliminare. sulfamidele bacteriostatice se pot clasifica în:
1) Sulfamide care se absorb uşor şi sunt eliminate repede (4-6 ore).
2) Sulfamide cu acţiune prelungită, care se absorb uşor. dar se elimină foarte lent asigurând o
cer!ratie ridicată şi prelungită în organism (12-24 ore).
3) Sulfamide puţin absorbite la nivelul intestinului, unde se realizează concentraţii mari, determinând
o a une locală asupra germenilor sensibili la sulfamide.
On punct de vedere chimic sulfamidele bacteriostatice sunt considerate ca fiind derivati ai sulfanil-
compusul de bază al acestei clase de substanţe care, în functie de poziţia în care se efectuează
tutia se pot împărţi în trei grupe:
1) Sulfamide N4-substituite printre care amintim primii compuşi folositi în chimioterapie (Prontozilul
s Prontozilul alb), care astăzi nu mai sunt folosite.
2) Sulfamide N1-substituite dintre care cele mai importante sunt acelea cu substituenti heterociclici.
3) Sulfamide N - şi N -disubstituite.
1 4
Su fam1dele se obţin prin sinteză folosind mai multe metode.

a) Cea mai utilizată metodă foloseşte ca materie primă clorura acidului p-acetilaminobenzensulfonic
CAS) care se condensează cu o amină în mediu apos.
Q•
, ionizată ş 1 NHCOCI-13 NllCOCH3
prin urmă- ~ HzO(HO~

chiar dacă
HzN - R --~
- HCI y CJI3COOH
S02CI so2- N11 - R

CAS
b) Se mai poate obţine pornind de la clorura acidului p-carbetoxiaminobenzensulfonic, care se

condensează
cu o amină. urmată de hidroliză.
0
NHCOOC2Hs
y S02CI
• HzN-R
-HCI
79
c) O altă metodă, mai puţin folosită, pentru obtinerea sulfamidelor foloseste clorura acidulu'
benzensulfonic care se condensează cu aminele primare heterociclice în mediu de piridină
într-un amestec de baze piridinice care au rolul de a reţine acidul clorhidric degajat în timpul
d) Un intermediar pretios in sinteza unui grup restrâns de sulfamide este sulfanilamidonitrilul

obţine prin condensarea CAS-ului cu cianamida, urmată de desacetilare prin hidroliză alcalină.
I)+H2N - C= N
2) + H20 (H0)0
- HCI
Sulfanilamidonitril
9 SOrNH-CN
___,..
S02- NH- C- NH2
11
o
1· NH,
Sulfacarbamida
9 S02-NH-C-NH2
,f
NH
9 S02-NH-C-NH2
11
s
Sulfaguanidina Sulfatiouree
Sulfamidele sunt substanţe cristalizate, albe sau uşor gălbui (numai derivaţii azoici sunt
puţinsolubile în apă, solubile in metanol şi acetonă; cu acizii minerali diluaţi formează săruri, care sunt
bile numai in mediu acid.
80
acidufui p-mtro-
anhidră sau
puf reacţiei.
Sulfamidele sunt solubile şi în soluţii diluate de hidroxizi alcalini, datorită caracterului amfoter,
ârd săruri a căror stabilitate depinde de natura substituentului de la grupa sulfamil.
. care se
lină.
111.1. Sulfamide usor absorbablle si cu eliminare rapidă

' '
Aceste sulfamide au durată de acţiune scurtă sau intermediară (4-6 ore).
Sulfacetamida (DCI), Albucirf', N1 -acetilsulfanilamidă, N-sulfanilacetamidă
6 S02 - NH- CO- CH3
Timpul de Tnjumătăţire în plasmă este de 7 ore.

Este o substanţă cristali n ă, albă, sensibilă la lumină, puţin solubilă în apă (1 :62,5 la 37°C} şi în
cool (7%). Este solubilă în apă fierbinte, formând solutii slab acide; pKa = 5,4.
Pnn neutralizare cu hidroxid de sodiu se obţine sarea de sodiu a sulfacetamidei, foarte solubilă în
a a formând solutii apoase neutre (pH = 7,4), puţin solubilă in alcool şi acetonă.
NH2
cofo raţi) ,
sunt sta-
Q~Nae
S02 - N - CO - CH3
Sarea de sodiu a sulfacetamidei se întrebuinţează in oftalmologie sub formă de colir, indicat în

fectil ale conjunctivei.
81
SULFAMIDE HETEROCICLICE
SULFAMIDE TIAZOLICE
Sulfatiazol (DCI), Cibazo~, Eleudrone, 2-Su/fani/amidotiazo/

Nllz
Compus cristalin, alb-gălbui, fără miros, sensibil la lumină, foarte greu solubil în apă, solubil în
0,5%, în acetonă 2%; se dizolvă în acizi minerali diluati şi în solutii alcaline; pKa 7,12. =
Sulfatlazolul este una din sulfamidele cele mai active, folosit în meningita acute, pneumonii,
etc.; trebuie însă folosit cu atenţie deoarece determină apariţia fenomenului de rezistenţă. Se
uneori, asociat cu antibiotice.
Sarea de sodiu a sulfatiazolului este uşor solubilă în apă şi se foloseşte pentru "r1,","'"'''"'
parenterală.
Su lfametizol (DCI), Tiosulfi~, Ultrasuf'>, N 1 -(5-Metil-1,3,4-tiadJazol-2-i/)-sulfanilamidă,

sutfanitamido-1, 3, 4-tiadiazo/
Â
y N-N
SO - NH ·
2 "s
li Jl-cH
3
Acest compus este o pulbere cristalină albă, solubilă in apă 1:1. limpul de înjumătt'\,'r~ în
este de 2,5 ore.
SULFAMIDE IZOXAZOLICE
Sulfizoxazol (DCI), Sutfafurazo~, Neoxazof'>, Gantrisin®, Sulfala~,

sulfanilamidă;5-Sutfanitamido-3,4-dimetilizoxazot
NH2
Q..:~)JCH,
o
limpul de fnjumătăţire în plasmă este de 6 ore.
Este o pulbere cristalină albă, fără miros, uşor amară, pKa = 5. La pH = 6 are o solubilitate in
de 350 mg/1 00 ml, iar derivatul acetilat are o solubilitate de 11 O mg/1 00 ml apă.
Sulfizoxazolul are aceleaşi utilizări ca şi alte sulfamide, fiind întrebuinţat în tratamentul infect
bacterii sensibile la sulfamide şi în tratamentul infecţiilor urinare cu bacili gram-negativi. Este activ în
82
III Sulfamide bacteriostatice
gta mentngococică, pneumonii, furunculoze, otite, amigdalite Se absoarbe repede şi difuzează uşor în
1 ne şi umonle organismului, inclusiv în lichidul cefalorahidian. Este foarte solubil în urină la pH = 5-8,
aceea nu există pericol de cristalurie Nu produce leziuni renale, chiar dacă este administrat în doze mari
p ma1 indelungat. Totuş1 este contraindicat în insuficientă renală şi hepatică, leucopenie, agranulocitoză.
Acetilsulfizoxazol (OCI), N-(3,4-dimetil-5-izoxazoli/)-N-su/fani/acetamidă; N -acetil - N -(3,4-dimetil-

1 1
5-aoxazoll)-sulfanilamidă
ofubil în alcool
Are aceeaşi acţiu ne ş i întrebu inţări ca sulfizoxazolul, fiind foarte activ. Derivatul acetilat nu este
a!'1ar rnotiv pentru care poate fi administrat şi copiilor. Tn organism, la nivelul tractului gastrointestinal este
reumonii, otite
dat ŞI absorbit ca sulfizoxazol, deci este un "promedicament" al sulfizoxazolului.
Se foloseşte,
Sulftzoxazol diolamină, Sarea N -(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-su/fanllamidei cu dietanolamina

1
administrarea
5-Meti/-2-
Această sare se obţ1ne prin adăugare, în exces, de dietanolamină unei soluţii de sulfizoxazol pentru
ce pH-ulla 7. Produsul obţinut este foarte solubil în apă, formând solutii neutre (pH=6,5-7,5) care pot
admnstrate prin injectii, intravenos, intramuscular sau subcutan, atunci când nivelul sanguin nu poate fi
tr~ol pnn administrare orală. De asemenea, este folosit în oftalmologie, sub formă de colire sau
~ în p!asmă
guente in 1nfecţli produse de diferiti germeni patogeni.
Sulfametoxazol (DCI), Gantanof, N -(5-metil-2-izoxazolil)-sulfanilamidă; 2-Suffani/amido-5-meti/-izoxazo/

1
11
N,
O
Jl CH3
Este o sulfamidă înrudită cu sulfizoxazolul ca structură chimică şi activitate antimicrobiană. Se

ZI ă ca o pulbere a lbă, fără gust şi miros; solubilitatea in apă este mai mică, la pH = 5,5-7,4 faţă de
s :zoxazol, dar mai mare decât a sulfadiazinei, sulfamerazinei sau sulfametazinei. Este solubilă în
litate în apă
cetonă acizi minerali diluaţi şi în soluţii alcaline.
Sulfametoxazolul este întrebuinţat în infecţii urinare determinate de germeni gram negativi.
nfecţiilor cu
Til"'pl. de Tnjumătăti re este de 11 ore.
activ în me-
83
SULFAMIDE PIRIMIDIN ICE
Sulfadiazina (DCI), Sulfapirimidină, 2-Sulfanilamidopirimidină, N 1 -2-pirimidinilsulfanilamidă
o so,-NH- t)
N
Timpul de Tnjumătăţire în plasmă este de 17 ore.

Sulfadiazina este o pulbere cristalină albă, fără miros, solubilă în apă 1: 8 la 3rC şi 1:131a
puţin solubilă în alcool şi acetonă, solubilă în acizi minerali diluaţi şi în soluţii alcaline diluate, ·
pKa=6,3.
Această sulfamidă, este întrebuinţată în infecţiile meningococice, streptococice, stafilococice
pneumococice. Concentaţia sanguină se realizează repede şi se menţine mult timp, fiind necesare ·
zile pentru a fi eliminată în totalitate.
Eliminarea din organism se face sub formă acet1lată şi pentru a preîntâmpina cristaluria se
nistrează în asociere cu carbonat acid de sodiu şi cu ceaiuri diuretice.
Sulfadiazina sodică, Su/fadiazină so/ubilă

Este o pulbere cristalină, albă, solubilă în apă 1:1, puţin solubilă în alcool. Soluţiile apoase
alcaline (pH=9-1 O) şi absorb dioxidul de carbon din atmosferă cu precipitarea sulfadiazinei.
Se administrează intravenos, sub formă de solutie 5%, la pacienţii care necesită creşterea rapidă
nivelului sulfamidei respective in sânge.
Sulfamerazina (DCI), Metilsulfadiazină®, 4-Meti/-2-sulfani/amido pirimidină, N 1 -(4-ni'IRTJJ-/-nm~n~mor

sulfanilamidă
Timpul de injumătăţire în plasmă este de 24 de ore.

Este un compus cristalin, alb, sensibil la lumină, cu gust amar, foarte puţin solubil în apă, 1:62.~
temperatura de 20°C şi 1:3,3 la 37°C, greu solubil în alcool şi acetonă, foarte greu solubil în cloroform
eter; pKa = 7, 1.
Sulfamerazina are aceleaşi intrebuinţări ca şi sulfadiazina, dar absorbţia este mai rapidă,
mai lentă. Această sulfamidă provoacă reacţii toxice mai intense decât sulfadiazina, care se manifestă
erupţii cutanate (urticarie), febră, complicaţii renale.
Este foarte activă în pneumonii şi Tn meningita meningococice.
Sulfametazlna (DCI), Su/fadimidin~. Sulfadimerazin~, N 1-(4,n-n·Jmluu-

2-Sulfanilamido-4,6-dimetilpirlmidină
Timpul de înjumătăţire în plasmă este de 7 ore. Acest compus are proprietăţi chimice
cu sulfamerazina şi sulfadiazina, dar solubilitatea în apă este mai mare decât a fiecăreia dintre ele,
84
Deoarece este mai solubil în urina acidă decât sulfamerazina, scade probabilitatea afectării
or
Se administrează oral, se absoarbe repede realizând în scurt timp o concentratie sanguină înaltă.
Datorită actiunii sale bacteriostatice este indicată în infecţiile acute cu pneumococ si în infecţiile
r urinare.
1:13 la 2sac
diluate, având
Cele trei sulfamide cu nuclee pirimidinice, sulfadiazina, sulfamerazina şi sulfametazina sunt
erg1ce. Dacă sunt administrate asociat (Trisulfapirimidine) realizează concentraţii plasmatice care nu pot
aUnse cu doze echivalente din fiecare sulfamidă în parte. Tn acest caz riscul de cristalurie este scăzut.
Sulfapiridina (DCI), Daganan®, Eubazin®, 2-Su/fanilamidopiridină; N -2-piridi/su/fanilamidă

1
apoase sunt
rapidă a o SO.,- Nil-

-
0'-'::
N
. . .::::
Acest compus este o pulbere cristalină albă, fără miros, fără gust, stabilă, în prezenţa luminii se
colorează, solubilă în apă 1:35, în alcool 1:440 şi acetonă 1:65 la 25°C. Este solubilă în acizi minerali
=
a ş1 in soluţii diluate de hidroxizi alcalini; pKa 8,4
Sulfap1ridina este activă asupra pneumococilor, gonococilor şi meningococilor, dar din cauza marii
s e tOXICIIăli a fost înlocuită cu sulfadiazina şi sulfamerazina. Un număr mare de afecţiuni renale sunt
cauzate de cnstalele de acetilsulfapiridină insolubile, care produc cristal urie puternică, urmată de blocaj re-
nal De asemenea, provoacă tu l burări gastro-intestinale şi accidente sanguine. Din aceste motive, astăzi
este uhhzată numai în tratamentul dermatitelor herpetiforme.
Timpul de înjumătăţire este de 9 ore.
Sulfapiridina a fost primul medicament cu acţiune curativă în pneumonii.
AMESTECURI DE SULFAMIDE CU ABSORBTIE BUNĂ SI

ELIMINARE RAPIDĂ ' '
Pencolul formării cristalelor prin precipitarea sulfamidelor la un anumit pH la nivelul rinichilor, poate fi
nuat pnn administrarea unor amestecuri de sulfamide. Când se asociază mai multe sulfamide actiunea
bactenostatică a amestecului reprezintă o sumă de activităţi, dar solubilitatea este dependentă de prezenta
compus lor similari. Astfel, prin administrarea unui amestec de sulfadiazină, sulfamerazină si sulfacetamidă ,
re ul terapeutic corespunzător poate fi mentinut cu un risc mai mic de cristalurie, deoarece este prezentă
doar o trmme din fiecare compus.
Sunt utilizate pe scară largă unele amestecuri de sulfamide, dintre care amintim câteva:
85
Trisulfapirimidi ne - suspensie orală.

Amestecul conţine cantităţi egale de sulfadiazină, sulfamerazină ş1 sulfametazină, fiecare cu sau
agent care să determine creşterea pH-ului urinei.
Trisulfapirimidine - tablete.
Aceste tablete contin cantităţi egale de sulfadiazmă, sulfamerazmă ŞI sulfametazină.
Buffonamida, Cetazi nă, lncorposal, Plurisulfan - tablete.

Acesta este un amestec de sulfacetamidă, sulfadiazină şi sulfamerazină în cantităti egale, având
nu un agent pentru creşterea pH-ului urinei. Aceleaşi sulfamide sunt asociate şi sub formă de s
orală. Administrarea, atât sub formă de tablete cât şi suspensie, determmă concentratii sanguine
diminuând posibilitatea apariţiei cristaluriei, fără a mai fi necesară alcalinizarea urinei.
Duosulf, Merdisul, Sulfonamidă Duplex

Este un amestec de două sulfamide, în cantităţi egale, şi anume sulfadiazină şi
având sau nu un agent care să determine creşterea pH-ului urinei.
111.2. Sulfamide usor absorbabile si cu actiune de lungă durată

' ' '
Ţinând seama de toxicitate şi hipersensibilitatea provocate de majoritatea sulfamidelor, folosirea
timp îndelungat este rară, exceptând preparatele obţinute prin asocierea de sulfamide. Multe sulfamide
fost retrase de pe piaţă în Statele Unite, în prezent rămânând doar două sulfamide şi anume,
zina şi sulfametina.
Dintre sulfamide cu acţiune de lungă durată vom prezenta câteva, care încâ mai sunt utilizate în alte
Sulfametina (DCI), Sulfametoxidiazin~. Du/ana®, Bayrena , Sulfametet', 2-Sulfanilamido-5-melo'fJo

pirimidină; N -(5-metoxi-2-pirimidinil)-sulfanilamidă
1
yĂ SO - NH-
N~ O-CII.·'
li, )
2 '-.N
Este o sulfamidă de lungă durată, timpul de înjumătăţ1re în plasmă fimd de 48 ore. Se prezintă ca
pulbere cristalină, albă, sensibilă la lumină, cu gust amar, insolubilă în apă, puţin solubilă în alcool, USC<
solubilă în soluţii alcaline.
Sulfametina este absorbită repede, are difuziune ridicată, spectru larg de activitate şi
prelungită datorită prezenţei pe nucleul heterociclic a grupării metoxil care se leagă de proteinele plas-
matice în proporţie de 77-80%, formând combinaţii din care se eliberează lent, asigurând astfel o con·
centratie sanguină de 8-12 mg% ce se realizează în aproximativ 2 ore, mentinându-se în plasmă 96 O<
ore după administrare. Se administrează oral în doză zilnică unică , preferabil după micul dejun. Este una
din cele mai active sulfamide cu actiune prelungită
Sulfametinul este indicat în toate infecţiile cu germeni sensibili la sulfamide. Tulburările renale pro-
duse de cristalurie sunt aproape inexistente, nu influenţează formula sanguină. Este contraindicat în m·
suficienţele renale şi hepatice grave.
86
Sullametoxipiridazina (DCI). Laderkyn®, Kine~. 3-Sulfanifamido-6-metoxi piridazină

cu sau fă ra
Q S02 - NH - {"'}o- CJI 3
e, având s au
N=N
de suspensre Compus cristalin, alb, sensibil la lumină, cu gust amar, putin solubil în apă, putin solubil în alcool şi
anguine man
oră usor solubil în solutii alcaline şi acizi minerali diluati; pKa =
6,7.
Sulfametoxipiridazina are puternică acţiune antibacteriană, este absorbită în totalitate prin tractul
tro·mtestmal asigurând o concentraţie în plasmă ridicată şi prelungită. Eliminarea se face lent, iar pe-
ul de cristalurie nu există .
ulfamerazină . Are acţiune puternică în infecţiile căilor respiratorii, rinofaringiene, furunculoză, infecţii urinare. Spre
eosebire de alte sulfamide este activă în lepră şi trahom.
Acţ1unea prelungită a acestei sulfamide este determinată de prezenţa grupării metoxil pe nucleul
roodtc, stabilindu-se legături cu proteinele din sânge, care se desfac lent, punând în libertate lent
etox1prridazina.
durată
Sulfadimetoxina (DCI), Madribon®, 6-Sulfani/amido-2,4-dimetoxipirimidină
folosirea lor
NH2
su/famide au
~
y NuA N
• su/famera-
OCH3
S02· NH
OCH3
Su fametoxina are un spectru larg de activitate şi actiune prelungită datorate prezentei celor două
n metoxil pe heterociclu.
Este un compus cristalin , sensibil la lumină, insolubil în apă, greu solubil în alcool şi acetonă
Este mdicată în tratamentul infecţiilor determinate de germeni sensibili la sulfamide, dintre care
lectu ale căilor biliare şi urinare, afecţiuni respiratorii. Concentraţia in plasmă se atinge repede, este
max mă după 3-8 ore de la administrare şi persistă 72-96 de ore. Se elimină din organism în combinaţie cu
odul glucuromc, campusul rezultat având solubilitate mare.
Sulfadoxina (DCI), Fanasi~, Fanzif'J, 4,5-Dimetoxi-6-su/fani/amidopirimidină; N -(5,6-dimetoxi-4-

1
midml)·sulfamlamldă
. uşor
Este rzomer de pozitie cu sulfadimetoxina.

87
Sulfadoxina se administrează 1-2 g pe săptămână în tratamentul infecţiilor determinate de

sensibili la sulfamide. Eliminarea din organism se face mult mai lent decât la celelalte sulfamide
Sulfametoxipirazina (OCI), Sulfalen , Kalfizina..,, 2-Su/fani/amido-3-metoxi-pirazină
Această sulfamidă difuzează foarte bine în orgamsm, este foarte activă în infecţiile cu
streptococi, stafilococi, salmonele, etc. Se elimină lent şi toxicitatea este redusă. Spre deosebire de
sulfamide depozit, această sulfamidă poate fi administrată în doză unică o dată pe săptămână.
de lungă durată se datorează grupării metoxil grefată pe nucleul heterociclic.
Sulfafenazol (OCI), Orisu~. Sulfabi~, 1-Feni/-5-sulfanilamidopirazo/
Această sulfamidă face trecerea între sulfamidele cu eliminare rapidă şi cele cu eliminare
şi acţiune prelungită.
Se prezintă sub formă de pulbere albă, foarte greu solubilă în apă, mai solubilă în alcool.
hidroxizi alcalini şi acizi minerali diluaţi.
Sulfafenazolul are spectru larg de activitate, fiind folosit în tatamentul şi profilaxia
genito-urinare, în meningite, afecţiuni respiratorii. Se administrează atât în infecţii uşoare, cât şi in
grave în care dozele se dublează.
Efectele secundare sunt mult mai atenuate şi apar mai rar decât la celelalte sulfamide.
111.3. Sulfamide utilizate in tratamentul infectiilor cauzate de a

'
Mafenid (OCI), Marfanif, Homosulfanilamid~, Sulfamilon®, p-(Aminometil)-benzensulfonamidă
88
Acest compus este omologul sulfanilamidei, datorită introducerii unei grupări metilenice între functia
că SI nucleul aromatic în molecula sulfanilamidei (se trece de la o amină aromatică la o amină
Această modificare, pe lângă creşterea bazicităţii compusului, determină modificări ale spectrului
tate Aceasta nu este o sulfamidă tipică deoarece nu este antagonizată de acidul p-aminobenzoic.
Sa constatat că această substanţă acţionează în specral în rnfecţiile determinate de Clostridium
gonocoa, germeni anaerobi ai gangrenei gazoase. A fost folosită în cel de al doilea război mondial
dez nfecUa şi tratarea rănilor. Nu are efect prin administrare orală. Se foloseşte singură sau
lă cu antibiotice în tratamentul rănilor infectate, cu vindecare lentă .
lin 1 pacrenţi tratati cu cantităţi mari de Mafenid prezintă efecte secundare manifestate prin aci doză
bo că Acest inconvenient a fost înlăturat folosind unele săruri organice. Acetatul s-a dovedit a fi cel
ert sub formă de unguent.
Sulfadiazină-argint, Silvaden®
pneumococr
de alte
. Actiunea
Es e sarea de argint a sulfadiazinei aplicată sub formă de cremă pe piele.

Este un agent antimicrobian local eficient, folosit în tratarea infecţiilor determinate de Pseudomonas
ca urmare a complica~ilor ce apar după arsuri.
Sarea de argtnt este foarte putin solubilă şi nu pătrunde prin peretele celular, dar acţionează extern
bolnav S-a dovedit că acest preparat simplu este mai bine tolerat şi uşor de aplicat fată de
e tul standard folosit pentru tratarea arsurilor, cum sunt soluţirle diluate, proaspăt preparate, de
de argrnt sau Mafenid-unguent.
Sulfatolamida (DCI), Marbada~

, solubilă rn
infectiilor
Qe
şi în infecţii
SO -N-C-NH
2 11 2
s
Acest compus este sarea pe care o formează Mafenidul cu sulfatioureea şi se prezintă sub formă de
e cnstafină , albă , sensibilă la lumină, solubilă în apă, formând soluţii neutre.
Se foloseşte in infectiile cu germeni aerobi şi anaerobi, care apar ca urmare a complicaţiilor determi-
e arsun Se administrează local. 5-15 g pe zi.
89
111.4. Sulfamide folosite in tratamentul infectiilor

'
gastro-lntestinale
Compuşii N 4 -acila~ ai sulfatiazolului sunt foarte greu solubili şi greu absorbabili în organism,
folosiţi, cu rezultate foarte bune, in tratamentul infecţiilor intestinale.
Ftalilsulfatiazol (DCI), Ftalazof, 2-(tl-fta/i/-sulfani/amido)-tiazol; Acid 4'
Q NH-CO-p
COOH
S02 - NH -l--:J
Compus cristalin, alb, fără miros, cu gust slab amar, sensibil la lumină, insolubil în apă, eter
greu solubil în alcool.
Datorită insolubilităţii sale se absoarbe în cantitate redusă la nivelul tubului digestiv, iar pnn
eliberează in intestinul gros sulfatiazol. Acesta rămâne în conţinutul intestina! mai mult timp, având
locală puternică asupra germanilor sensibili la sulfamide. Este o sulfamidă foarte activă în infectiile
digestiv.
Ftalilsulfacetamida, Acid 4'-(aceti/su/famoi/)-ftalanilic, N1 -acetil-tl-ttaloi/sulfanilamidă

COOH
1:
S02 -Nf 1 -CO- CH3
Acest compus se prezintă sub formă de pulbere cristalină, albă, foarte puţin solubilă in apă
După administrare are proprietatea de a difuza prin peretele mtestinal, dar este absorbit in
cantităţi mici. Este utilizat ca agent antibacterian in infecţiile intestinale şi pentru sterilizarea
tractului gastro-intestinal. Poate fi utilizat postoperator, după intervenţii chirurgicale ale stomaculu·
Â
Succi n ilsulfatiazol (DCI), 2-(fl-succinilsulfanilamido)-tiazo/
CO- Cl l2 - CH2 - COOl!
y 502 -NH-Q
90
III. Sulfamide bactenostatice
or Pubere incoloră, greu solubilă în apă, foarte uşor solubilă în soluţii alcaline. Se absoarbe greu în
unde, datontă faptului că realizează concentraţii mari, are acţiune bactericidă puternică.
Sulfasalazina (DCI), Salazosulfapiridin~. Salazopirin~. Acid 5-{4-(2-piridilsu/famoil)-feni/azo}-2-

organism, ei firnd
COOH
-ftalamllc
N-N-0-0H
A
y SO - NH-
2
o
N
Pu bere galben-brună, fără miros, foarte putin solubilă în apă , greu solubilă în alcool, solubilă în
acal ne
apă, eter, foarte organism se descompune în acid m-aminosalicilic si sulfapiridină. Este foarte activă în colite ulce-
e erocol tă
iar prin hidrohz
, având acţ1un Phtazinum (DCI), Ftazin®, 6-(p-Ftalilaminobenzoi/su/fanilamido)-3-metoxi piridazină
infecţiile tubulu
Nli-CO
Q~~~S02 -NII- V O - C H3
Este o pu bere cristalină, albă, greu solubilă în apă, solubilă în soluţii alcaline.
a o tă moleculei mari este insolubilă. Este utilizată în infecţii gastro-intestinale, având actiune
ătoare cu cea a ftalilsulfatiazolului.
în apă.
în sânge Tn 111.5. lnhibitori ai folatreductazei
preoperatone a
acului. Tr metoprlm (DCI). 2,4-Diamino-5-(3.4. 5-trimetoxibenzi/)-pirimidină
T etopnmul este un agent bacteriostatic foarte activ. De asemenea. este strâns înrudit cu o serie
camente anl1malarice, dar nu are actiune antimalarică corespunzătoare. Desi iniţial a fost introdus
91
în terapeutică în combinaţie cu sulfametoxazol (Septrin), din 1980 se foloseşte ca agent unic in

infecţiilor urinare cronice.
În 1979, Wormser şi Deutsch au studiat efectul trimetoprimului, în comparatie cu
trimetoprim-sulfametoxazol, în tratamentul infectiilor cronice ale tractului urinar, punând in
diferenţe nerelevanta între cele două tratamente.
De asemenea, au constatat că unii pacienti nu pot folosi sulfamide datorită hipersensibilită
aceste medicamente.
lnconvenientul constă în faptul că atunci când se foloseşte ca agent unic, bacteriile sens
trimetoprim dobândesc foarte repede rezistenţă la el, pe când în combinaţie cu o sulfamidă, acest
reduce foarte mult, deoarece ele nu vor supravieţui timp suficient pentru a dezvolta rezistenţă la
medicamente asociate.
La asocierea sulfametoxazolului cu trimetoprim s-a constatat acţiunea sinergică a celor
medicamente, această combinaţie fiind larg utilizată în infecţiile tractului urinar, în otite acute ale
medii, infecţii meningococice, prostatite bacteriene cronice şi alte infecţii bacteriene.
Studiile referitoare la relaţia Sulfametoxazol-Trimetoprim sunt numeroase şi se referă
utilizarea lor, la farmacocinetică, cât şi la structura chimică.
111.6. Sulfone
Aceste substanţe sunt interesante în primul rând ca agenţi antibacterieni, deşi există date cu
la utilizarea lor în tratamentul malariei şi infecţiilor datorate ricketsiilor, dar sunt mai putin eficiente
sulfamidele. Acţiunea multor sulfone este antagonizată parţial de acidul p-aminobenzoic, fapt care
mecanismul lor de acţiune este similar cu cel al sulfamidelor.
Unele sulfone au fost utilizate în tratarea leprei, dar studierea lor a fost limitată din cauza
sibilităţii de a cultiva pe medii artificiale bacteria Mycobacterium leprae, precum şi dificultatea de a
pe animale experienţe susceptibile de a controla lepra.
Recent s-a găsit o metodă de creştere şi izolare a M. /eprae în labele inferioare ale şoarecilor
poate creea posibilitatea de a selecta unii posibili agenţi antilepră. Introducerea sulfonelor în
leprei s-a realizat după ce s-a constatat că glucosulfonatul de sodiu este eficient în tratarea
experimentale la porcii de Guinea (cobai).
Sulfona mamă utilizată în domeniul clinic este dapsona, adică 4,4'-sulfonildianilina.
Pornind de la această structură s-au obţinut patru tipuri de compuşi:

1. Substituirea ambelor grupări amina din 4 şi 4'
2. Substituirea uneia din cele două grupări amina
3. Substitu~a nucleară pe unul din cele două nuclee benzenice
4. Înlocuirea unuia din ciclurile aromatice cu un heterociclu.
Se pare că activitatea antibacteriană şi toxicitatea sulfonelor disubstituite se datorează
dapsone in vivo.
Hidroliza derivaţilor disubstituiţi ai sulfonei mamă este determinată de aciditatea sucului gastric,
administrare orală, şi în proporţie scăzută după administrare parenterală.
92
III. Su/famide bacteriostatice
Gucosulfona sodi că
HO-CHr(CHOHk-CH-NH
1 ~-
~S02 ~---
~NH-CH-(CHOH)
1
4-CH2-0H
9 so Na~ 9 so3Na~
3
Glucosulfona sodică
Se crede că derivaţii monosubstituiţi şi nuclear substituiţi acţionează ca molecule întregi.

Dntre medicamentele din această grupă menţionăm câteva:
Oapsona (OCI), Avlosu/fon®, DOS; 4,4'-Sulfonildiani/ină, p,p'-Diaminodifenilsulfonă
referă atât 1
H
N-o-S0 -o-NH
2 2 2
Se prezmtă sub formă de pulbere cristalină, albă, foarte puţin solubilă în apă şi puţin solubilă în
pu\n stabilă în stare pură şi fotosensibilă.
Oapsona se întrebuinţează în tratamentul leprei lepromatoase şi tuberculoidă.
date cu pnVJ Sulfoxona sodică (DCI), Diasonă sodium®, Sulfonil-bis-(p-fenilenimino)-dimetansulfinat disodic

eficiente dec:A
care arată cA
recilor, care Pubere albă sau slab gălbuie, cu miros caracteristic, putin solubilă in alcool, foarte solubilă în apă,
în tratamentul compune in prezenta luminii.
tuberculozei Această sulfonă este utilizată în tratamentul leprei. S-a constatat că, deşi răspunsul la acest trata-
nu este intotdeauna favorabil, leziunile nu se mai extind.
Acetosulfona sodlcă (DCI), Promacetin®, Derivat de N-(6-sulfan/1-metanilil)-acetamidă sodiu
Acest derivat de sulfonă este utilizat în tratamentul leprei lepromatoase şi leprei tuberculoide. De
nea este eficient i n controlul simptomelor dermatitelor herpetiforme.
fo rmă rii de
gastric, dupa
93
IV. ANTIBIOTICE
Antibtoticele reprezintă una dintre cele mai importante clase de medicamente, care cuprinde
rte chtmtce obtinuta fie prin extracţie din diferite specii de ascomicete. fie prin semisinteză sau
zâ
Waksman defineşte noţiunea de antibiotic ca fiind o substanţă produsă de microorganisme, care are
capattlatea de a inhiba creşterea şi dezvoltarea altor microorganisme.
Astăzi. prin notiunea de antibiotic se intelege un compus chimic derivat din organismele vii, sau
s de ele, capabil, în concentraţii mici, să inhiba procesele vitale ale microorganismelor.
Pertru a fi eficiente, antibioticele trebuie să-şi manifeste activitatea antimicrobiană la concentraţii
ce netoxice.
Actiunea antibioticelor asupra agenţilor patogeni este specifică şi selectivă , spectrul lor de activitate
nzănd totalttatea tipurilor de germeni care pot fi influenţati de un anumit antibiotic şi este caracteristic
dase din care face parte.
CLASIFICAREA ANTIBIOTICELOR
1După structura ch i m ică :
1 Antibiotice beta-lactamice
2 Macrolide
3 hn noglicozide
4 Tetrae~chne
5 Antib otice polipeptidice
6 Antib otice diverse: - Cloramfenicolul şi derivaţii săi
- Vancomicina
- Novobiocina
11 După mecanismul de acţi une
1 Antibiotice care inhibă sinteza peretelui celular al bacteriilor
- Peniciline
- Cefalosporine
- Vancomicina
- Cicloserina
2 Antib1otice care modifică permeabilitatea şi funcţia membrane/ citoplasmatice
- Polimixine
3 AntibJotice care inhibă sinteza proteinelor (modifică funcţia ribozomilor)
- Tetracicline
- Cloramfenicol
- Macrolide
- Aminoglicozide
4 AnlibJotice care inhibă sinteza de ARN
- Rifamicine
- Griseofulvina
95
III. După spectrul de acţi une

1. Antibiotice cu acţiune asupra cocilor gram-pozitivi şi gram-negativi şi asupra baci/ilor
-
Peniciline
-
Cefalosporine, generatia a 1-a
-
Macrolide
-
Vancomicina
2. Antibiotice cu acţiune asupra cocilor gram-pozitivi, gram-negativi şi, in
asupra bacililor gram-negativi
- - Aminoglicozide
- Polimixine
- Cefalosporine, generaţia a 11-a
3. Antibiotice cu spectru larg de acţiune (coei şi bacili gram-pozitivi şi gram-negativi,
micop/asme, ricketsii, chlamidii)
- Tetracicline
- Cloramfenicol
- Peniciline
- Cefalosporine, generatia a III-a şi a IV-a.
IV. După efectul antimicrobian
1. Antibiotice cu efect bactericid
- inhibă sinteza peretelui celular
- modifică permeabilitatea şi funcţia membranei citoplasmatlce
- aminoglicozide administrate în doze mari
2. Antibiotice cu efect bacteriostatic
- inhibă sinteza proteinelor
- inhibă sinteza de ARN
.
MECANISMELE DE ACTIUNE ALE ANTIBIOTICELOR
1. ANTIBIOTICE CARE INHIBĂ SINTEZA PERETELUI CELULAR

Penicilinele au proprietăţi bactericide de tip degenerativ. Efectul toxic se exercită asupra
curs de proliferare. Bacteriile, sub acţiunea penicilinelor, prezintă modificări caracteristice care se
prin apariţia de forme atipice, până la liza lor.
Acţiunea principală a penicilinelor clasice, responsabile de omorârea bacteriilor, constă în
carea formării peretelui celular, intervenind în procesul de legare transversală a lanţurilor apa~inând
polimer peptidoglicanic. Acest polimer este format din unităţi N-acetilglucozamină-acid
având ataşate perpendicular lanţuri de pentapeptidă - pentaglicină.
fn mod normal, o transpeptidază membranară realizează o legătură între glicina terminală a
glicinei şi 0-alanină, penultimul aminoacid al lanţului pentapeptidic alăturat (cu pierderea ultimului
acid, o altă moleculă de 0-alanină). Din cauza analogiei structurale cu porţiunea terminală
0-alanină a pentapeptidei, peniciclinele se cuplează cu transpeptidaza, o blochează şi, consecutiv,
formarea legăturilor transversale, care asigură soliditatea peretelui bacterian. Celulele bacteriei,
peretele celular, sunt supuse presiunii osmotice (mediul intracelular este hiperton) şi mor.
de perete celular (micoplasmele şi protoplaştii) nu sunt sensibile la acţiunea antibiotică de tip
Antibiotlcele beta-lactamlce se leagă covalent de anumite proteine membranare specifice
binding-protein" = PBP), cu funcţii enzimatice, care intervin Tn modificarea formei celulei bac:teml(.t.
determinarea formei de bastonaş, în procesul de separare. lnterferarea funcţiei acestei proteine de
unele peniciline poate fi răspunzătoare de modificarea creşterii, pierderea functiilor bacteriei sau autobza
Este posibil ca acest mecanism să explice acţiunea carbenicilinei asupra diferitelor specii de
monas şi a minociclinei asupra enterobacteriaceelor. La anumite organisme se produce numai inhibarea
nu liza celulară, asemenea variante fiind observate la Stafilococul auriu, pneumococ şi unii
96
IV. Anlibiotice
2 ANTIBIOTICE CARE PRODUC MODIFICĂRI ALE PERMEABILITĂŢII ŞI FUNCŢIEI MEMBRANE! CITO-

gram-pozitiVI !AT CE
Pohmlxinele afectează membrana citoplasmatică şi se cuplează cu ea ireversibil. Moleculele lor
eazâ cu anionii stratului fosfolipidic, ceea ce duce la dereglarea barierei osmotice şi liza bacteriei
uza 1eş1ri1 componentilor intracelulari. Polimixinele, ca agenţi cationici, sunt capabile să distrugă
e exterioare ale bacteriilor gram-negative, penetrează in celule şi interacţionează cu acizii nucleici.
caractenst de Mg2• ŞI Ca 2• sunt antagonişti ai actiunii bactericide a polimixinelor.
Amfotericina B se poate cupla cu grupele sterice ale eritrocitelor, ducând la hemoliza lor.
3 ANTIBIOTICE CARE IN HIBĂ SINTEZA PROTEINELOR (DIN CAUZA AFECTĂRII FUNCŢIEI RIBOZOMI LOR)
Aminoglicozldele pătrund in celulele bacteriene (bacili gram-negativi) traversând prin difuziune porii
brane1externe. Se crede că aceste antibiotice interacţionează cu structurile membranare, formând
spirochete ş1 capabili să pătrundă prin membrana citoplasmatică cu ajutorul unui transportor ce conţine oxigen
~ Moleculele de antibiotic se fixează în interiorul celulelor, pe subunităţile ribozomale 30 S şi 50 S,
bând s1nteza proteică şi dereglând formarea polipeptidelor prin citirea greşită a codului genetic. Aceasta
erm n~ lezarea membranei citoplasmatice cu pierderea constituenţilor intracelulari, pătrunderea masivă
boticului in celula bacteriei şi moartea ei. Se pare că efectul bactericid se datorează perturbării
ctiunu nbozomilor cu ARN-t şi formarea unor complecşi eronati.
levomicetina interacţionează cu subunitatea 50 S a ribozomilor, acţiunea fiind reversibilă, deci efect
ostatic fn concentraţii suficiente şi acţiune îndelungată are loc distrugerea ribozomilor, ieşirea lor din
ş llza ei. Levom1cinele acţionează prin împiedicarea fixării ARN pe ribozomi. În concentraţii
t.JCe inh1bă sinteza proteică la nivelul mitocondriei.
Tetraclclinele interacţionează cu subunitatea 30 S a ribozomilor şi, în măsură mai mică, cu 70 S a
ansmului. ln mod specific ele in hibă enzimele care catalizează reacţia de cuplare amino-
ARN·t cu nbozomii.
TetraCichnele pot deregla permeabilitatea membranei citoplasmatice, iar în concentraţii superioare
de ce e care 1nhibă sinteza proteinelor, împiedică replicarea ADN din celula microbiană. În doze toxice
snteza proteinelor în celulele animale.
Mlnoclclina penetrează membrana citoplasmatică formând compuşi chelaţi cu ionii de calciu şi
eZJu care coordonează interacţiunea dintre ribozomi şi sistemele enzimatice.
Macrolidele acţionează asupra subunităţii 50 S inhibând sinteza proteică prin dereglarea posibilităţii
rmare a legăturilor peptidice.
stă î n împied
a p arţi nând unu
-acetilmuramic IV .1 . Antiblotlce beta-lactamlce
AA~'b1oticele beta-lactamice constituie clasa dominantă a agenţilor folositi în mod curent la tratarea in-
or provocate de bacterii. Ele sunt considerate ca derivaţi de penam, cefem, carbapenem, monobactam.
7 6 X
j;ŢJ: j=ţ~J: o
J.=rj~
8 5 4
o o
4 4
Penam Carbapenem (Penem) Monobactam Cefem (Oxacefem)
Cerce\ănle efectuate pentru descoperirea unor agenţi antimicrobieni au condus la obtinerea anti-
or Jl-lactamice utilizate pe scară largă în terapeutică şi care au fost grupate, în funcţie de caracte-
e lor structurale diferite, astfel:
97
1) Antibiotice ~-lactamice clasice din care fac parte penicilinele şi cefalosporinele;

2) Antibiotice ~-lactamice netradiţionale care prezintă diferite structuri, astfel:
- biciclică: carbapeneme, peneme, clavame
- monociclică: monobactame
- triciclice: mai puţin utilizate în terapeutică.
Antibiotice beta-lactame clasice
R1 - CO- N l ) t ~S
l CH 3
• ' 2
1) Penicilinc , • , CII1
N
OOII
R1 - CO- NH 111(•-s~
rN~ ~
2) Cefalosporinc
1
COOH
Antiblotice beta-lactame netradiţionale

x1 R2 Carbapeneme
1) :J(2
' COOl! Peneme
o,
' ,C=CH- R Clavame
2) )1
---'-COOH
Carbaccfcme
3)
4)
Oxacefeme
5)
Monolactame
6)
Trineme
COONa
98
IV. Ant,biot,ce
mul antibiotic utilizat în terapie, penicilina (Penicilina G sau benzilpenicilina) si un derivat de

eză asemănător, fenoximetilpenicilina (Penicilina V) rămân agenţii de elecţie pentru tratamentul
or cauzate de majoritatea spectilor de bacterii gram-pozitive, gram-negative şi coei.
Descopenrea celUI de al doilea grup important de antibiotice beta-lactamice, cefalosporinele, precum
~cările chimice ale penicilinelor naturale şi cefalosporinelor, a condus la obţinerea unor derivaţi de
teză cu eficacitate diferită împotriva bacteriilor rezistente la penicilină, în special stafilococii care
pen ettnază, şi bacili gram-negativi.
S d e efectuate asupra utilizării antibioticelor beta-lactamice au arătat că acţiunea lor se datorează
IA\1 lor selectlve faţă de bacteriile care determină apariţia infecţiei, ele acţionând distructiv prin
area s ntezei peretelui celulei bacteriene.
Peretele celulei bacteriene este alcătuit din fibre de peptoglicani legate între ele pnn punţi peptidice,
rd o structură rigidă la sinteza căreia participă numeroase enzime, dintre care amintim trans-
aze SI carboxipeptidaze (localizate în membrana citoplasmatică; rolul lor este de a definitiva formarea
v celular).
Unele enzime catafizează procesele legate de formarea celulelor, altele mtervin în procesul de
tare, Tn faza de formare a pereţilor despărţitori, blocarea lor determinând liza celulei.
Creşterea şi multiplicarea bacteriilor se datorează acestei structuri rigide. S-a constatat că
spepbdazele au afinitate pentru antibioticele beta-lactamice şi, ca urmare, aceste enzime fiind inhibate,
se ma formeaza peretele celulei, ceea ce duce în final la distrugerea celulei bacteriene. Există şi
care actionează ca beta-lactamaze determinând inactivarea antibioticelor care prezintă afinitate
Iru ele. Afinitatea faţă de anumite enzime explică de ce un antibiotic beta-lactamic poate manifesta un
tructiv asupra unei specii bacteriene sau se manifestă bacteriostatic faţă de alte specii.
Sa constatat că după administrare de antibiotice bacteriile dezvoltă rezistenţă la oricare dintre ele,
\ă fenomenelor de mutaţie şi transfer de factori de rezistenţă, ca rezultat al unor fenomene ca:
-reducerea permeabilitătii membranelor celulare la agentul antibacterian;
- mocfficarea enzimelor (beta-lactamazelor) şi reducerea afinităţii acestora pentru antibiotic;
-producerea de enzime (beta-lactamaze) care conduc la hidroliza complexului enzimă-antibiotic şi
rea antibioticului,
- elim narea antibioticului cu aceeaşi viteză cu care a pătruns în celulă.
Mecanismul de rezistenţă bacteriană faţă de antibioticele beta-lactamice (se explică prin producerea
la-lactamaze) interferă cu mecanismul de acţiune antibacteriană al antibioticelor beta-lactamice,
e procese bazându-se pe afinitatea antibioticului fată de cele două tipuri de enzime (transpepttdaze,
rboXlpeptidaze şi beta-lactamaze).
la mvel molecular are loc formarea unui complex enzimă-antibiotic datorită deschiderii nucleului
ctamic prin acilare, complex care se desface repede punând în libertate enzima în stare activă
ta actamaza), care inactivează antibioticul.
Astfel, fenomenul de rezistenţă bacteriană a devenit o problemă deosebit de gravă, de care
e•os1 cercetători ai companiilor producătoare de antibiotice se preocupă în mod continuu.
PENICILINELE
Pentctflna a fost descoperită de Al. Fleming (1929) şi izolată de E. Chain, H.W. Florey, E.P. Abraham
940-1941), la Oxford, din culturile de Penicillium notatum, P. crysogenum, P. citroroseum şi P. rubrum.
Au fost izolate peste 30 de peniciline, unele fiind produse naturale, altele au fost obţtnute prin
s s nteză.
Deoarece penicilina, când a fost folosită prima dată în chimioterapie, nu era un compus pur, iar
a vtatea sa era variabilă printre mostre, a fost necesară evaluarea sa din punct de vedere microbiologie.
Cercetăn e in această direcţie au fost efectuate fa Oxford.
99
Prin această metodă se determină activitatea antibiotică a unei soluţii de penicilină faţă de
organism cu sensibilitate cunoscută, iar rezultatele se exprimă cantitativ, în comparaţie cu cele
unele solutii standard.
fn aprecierea activităţii antibiotice a penicilinelor a fost necesară stabilirea unor etaloane
prima Conferinţă Internaţională a Penicilinei (1944) s-a hotărât să se considere .Unitate de
cantitatea minimă de benzilpenicilină conţinută în 50 ml mediu de cultură, capabilă sa inh1be
unei culturi determinate de stafilococ auriu, tulpină Oxford, şi se notează U.l. (Unitate lntAm::ati,M~~~~
(Unitate Oxford) sau U.F. (Unitate Florey). Relaţia unităţii de masă a penicilinelor variază in
natura substituentului acil şi de sarea formată la gruparea carboxil astfel:
- 1 mg de Penicilină G sadică este echivalent cu 1,667 U.l.
- 1 mg de Penicilină G procaină (Procain-penicilină) este echivalent cu 1,009 U.l.
- 1 mg de Penicilină potasică este echivalent cu 1,530 U.l.
Activitatea antibacteriană a penicilinelor se manifestă asupra multor agenţi patogeru
anaerobt, iar în funcţie de doze, ele pot fi bactericide sau bacteriostatice.
fn decursul timpului producţia de penicilină a crescut considerabil, obţinându-se peniciline cu
larg de acţiune, toate având la bază structura generală a penicilinelor.
Penicilinele sunt derivaţi ai acidului penicilanic:
ns~
rN~COOH
Nomenclatura sistematică a penicilinelor este destul de complexă şi dificilă deoarece
sisteme de numerotare pentru cele două cicluri, astfel atomul de sulf este în poziţia 4, iar atomul
în poziţia 1; de aceea penicilinele sunt, din punct de vedere chimic, 4-tia-1-a2:a-tl1Ctlclo··l3.:rc
R- NH)=!;~'-....H
CO-
4 ' 4 )
3
1 N 1 2 CH 3
OOH
După alt sistem, atomul de sulf este numerotat cu cifra 1, iar atomul
1-tia-4-aza-biciclo(3,2,0)-heptan.
:~,H 3
R-CO-NH;t:
6 ' 2
7 N4 ) CH3
OOH
Au fost adoptate trei forme de nomenclatură:

- Una utilizează denumirea de penam pentru sistemul biciclic nesubstituit.
De aceea penicilinele sunt considerate ca acid 6-acilamino-2,2-dimetilpenam-3-carboxilic.
100
IV. Antibiolice
mai des întâlnită în literatura medicală, foloseşte numele de acid penicilanic pentru
e sstemul biciclic cu substituentii existenti. în general 2,2-dimetil- şi 3-carboxil
astfel la
de activ1tate
hibe creşterea
tională), u 0
în funcţie de Acid penicilanic
- A treia formă utilizează o nomenclatură care denumeşte întreaga porţiune de acid 6-carbonil-
en cilanic si apoi distinge compuşii în functie de radicalul (R) al portiunii a cii
en; aerobi ŞI
R- co- Nllţr·.CG·H~ 6 ~ 2
1 ~ l CH1
cu spectru N .
OOH
\J mele două forme servesc atât pentru denumirea, cât şi pentru compararea structurii penicilinelor
ănăloare, dar nu pot fi aplicate la compuşi cu substituenti neobişnuiţi sau la derivati care au suferit
căn ale celor două cicluri.
~lolecula penicihnei contine trei atomi de carbon asimetrici, C3, C 5 , C 6 • care conferă activitate optică
d planul luminu polarizate la dreapta.
Atomul de carbon din poziţia 6, de care este legată grupa acilamino are configuraţia L, în timp ce
de carbon (Cr) de care este ataşată grupa carbonil are configuraţia D. De aceea, grupele acilammo
carbon1sunt .trans" faţă de oricare substituent în orientarea o.- şi P- din sistemul ciclic .penam·.
Atomn existenti în porţiunea de acid 6-aminopenicilanic sunt derivaţi de la doi aminoacizi şi anume.
sena (S" Cs, Cs, C1 şi 6-amino) şi L-valina (2 ,2-dimetil, C2, C3 şi 3-carboxil).
Anahzând structura moleculară a penicilinei, se observă că ea contine un sistem biciclic cu aspect
JSnuit structură P-lactamtiazolidină. Natura ciclului P-lactamă a întârziat elucidarea structurîi penic11inei.
de'em,.narea ei a fost realizată ca urmare a unui program de colaborare în cercetare între Marea
e şi SUA. intre anii 1943-1945. Cercetările pentru a realiza sinteza penicilinetor au fost numeroase
·n 1957. când J.C. Sheehan si K.R. Henery-Logan, folosind o tehnică deosebită de cele anterioare,
obbnut fenoximetilpenicilina (Penicilina V). dar în cantităţi destul de mici (randament de 10-12%). În
4, adică ceaslă Sinteză, etapa cea mai dificilă a constat în închiderea ciclului P-lactamic pentru care autorii au
t dCJclohexilcarbodiimida:
-7'0
~N-CH-CHO
~ l ~
CH
3 +
.,
H,C
C-Cil- COOH
~ COO- C- CH, /1 l
O ~CH 3 H,C SH NH
2
1-butil-alfa-ftalimidomalonaldchida D-penicilamina
ce
-::70
11.......-s CH) 1) H1N- Nll2
N-CI-1 C ~
1 ..-Cl-!3 1 1 "CHJ 2) HCI (HOH)
~ COO-C-CH 3 N--CII-COOH
o Il CH 3
101
CHIMIE FARMACEUTICA
C611 50- CH 2 - COC!

N(C2Hs)J
H,......-S CH>
C H -0-CH -CO-NH-CH-C ~ HCI
o 5 2 1 1 1 'cll3
-- 1\H-CJI-COOIJ To (piridina)
OC(CH 3) 3
lt,......-S CIJ 3 1) KOH

CII -0-CH -CO-NH-CH-C ~
6 5 2 1 1 1 'CH3
-- COOH 1\H-CII- COOH
11,......-S CH3
C H -O- CH - CO- NH- Cli - - C ~
---l~6 s 2 1 'CH3
1 1
CO- N--CH-COOK
Fenoximetilpenicilina potasica
Diciclohexilcarbodiimida poate determina eliminarea apei şi deci reacţia de ciclizare are loc
rece, transformându-se în N,N'-diciclohexiluree:
H20
---'l~
1. l
LCbH\1- N =cr- NH- C6HIIj ---'l~
011
N,N' - dicicloxiluree
Randamentele mici de fenoximetilpenicilină fac ca această metodă să aibă numai valoare

putându-se astfel demonstra structura antibioticului.
Alte două descoperiri au furnizat date noi cu privire la obţinerea de noi peniciline. Un grlljl
cercetători britanici, Batchelor şi col., au reuşit să izoleze acidul 6-aminopenicilanic dintr-o cultură
chrysogenum. Acest compus poate fi transformat în peniciline prin acilarea grupării 6-amino.
Sheehan şi Ferris au reuşit să pună la punct o altă cale de obţinere a penicilinelor sintetice,
convertirea penicilinei naturale, cum ar fi penicilina G potasică, într-o formă intermediară din care a
izolată catena care conţine gruparea acil, căreia i s-au adăugat noi catene pentru formarea penicilinelor
logic active. Prin aceste metode s-au obţinut peniciline noi, superioare ca actiune şi stabilitate fată de
izolate în primii ani. Primele peniciline comerciale obţinute prin aceste metode au fost fenoxietilpen c
(Feneticilina) şi dimetoxifenilpenicilina (Meticilina).
Penicilina apărută prima dată era sub formă de pulbere amorfă, colorată de la galben la
instabilă, trebuia conservată la temperatură foarte scăzută deoarece se inactiva uşor. Prin purificare
102
IV. Antibiotice
H S CH3
H/syCHl li,N-CH--C/ "-..{ -
.Q.CH2 -CO-NH-CH--C - -- - 1 1 1 'CH.
1 1 CH:; N--CH- COOCHJ
CO- N--CH-COOK COOCH3 H
S CH
H S CH:; H/ y 3
-CO-NII-CH--C/ Y R-CO-NH-CH-C
- 1 i 1 'CHJ --- 1 1 CH3
N--CH. COOCH CO -N--CH- COOCH 3
3
COOH H
e penicllina cristalină sub formă de pulbere albă care, prin conservare la loc uscat îşi păstrează
b latea timp de mai mulţi ani.
Toate penicilinele sub formă de acizi liberi sunt puţin solubile în apă, uşor solubile în alcooli, puţin
b e in htdrocarburi alifatice. Cel mai bun solvent pentru peniciline este cloroformul.
Pemctlinele se comportă ca acizi tari (pH = 2,5-3). Funcţia carboxilică poate fi esterificată, poate
anhrdridă cu carboxilul unei a doua molecule, poate forma şi anhidride mixte, amide şi săruri.
e de sodiu şi potasiu sunt solubile în apă, alcool metilic, mai puţin solubile în alcool etilic, insolubile
solven!l organici, iar atunci când sunt pure, sunt stabile timp îndelungat. Sărurile penicilinelor cu
baze organice ca benzatina, procaina, etc. au solubilitate limitată în apă, de aceea sunt utilizate ca
ne .depot• pentru a realiza niveluri sanguine necesare după o perioadă de tratament îndelungată în
re loc ch~ar la e cronrce. Princrpala cauză de inactivare a penicilinelor este hidroliza acidă sau alcalină.
Mersul hidrolizei şi natura produşilor de degradare sunt influentate de pH-ul soluţiei. Din această
ciclul ~lactamic este supus atacului nucleofil al apei (în special al ion ului HO-) pentru a forma acid
CIOIC tnactiv, care este destul de stabil în soluţii neutre sau alcaline, dar se poate decarboxila prin
e rezultând acid peniloic.
Pen cahnele, prin încălzire în acid clorhidric diluat, adică hidroliză în cataliză acidă, conduc la for-
a a dor compuşi: penicilamina (dimetilcisteina) şi acidul penaldic.
Exrstă si alti agenţi nucleofili care acţionează asupra ciclului P-lactamic (hidroxilamina, alchilammele,
coo r) pentru a forma acizii hidroxamici corespunzători, amine şi esteri.
IIOOC'r-NH HOOC
113c~QA
II1C S CH- NH -C- R
1
/? l ,c)::-;c
II 3C S CH NH- C- R
P
teoretică, C-NHOH 1
COOR'
11
o
Ae~dul hrdroxamrc corespunzător acidului peniciloic Esterul acidului peniciloic
, prin Aadul acetic inactivează uşor penicilina la temperatura camerei, formând derivatul N-acetilat al
a fost aad ur penrclloic.
elor b re-
HOOC~N-CO-CH 3
de cele
nicilrna HF~-~ Derivatul N-acetilat al acidului peniciloic
H~ S ?H-NH-~-R
COOH O
103
Sarea de sodiu a penicilinei poate fi inactivată prin reacţia sa cu alcoolii primari, in special 0.1
metilic şi etilic, datorită deschiderii ciclului ~-lactamic şi formare de esteri ai acidului peniciloic.
accelerată de prezenta in aceşti alcooli a ionilor de cupru şi staniu, sub formă de impurităţi.
Tn solutii puternic acide (pH < 3) penicilina suferă o serie de reactii care conduc la o
produşi de degradare inactivi (conform schemei de mai jos).
Primul pas il constituie protonarea atomului de azot al ciclului P-lactamic, urmată de atacul
al atomului de oxigen al grupării acil asupra grupării C=O; deschiderea ciclului P-lactamic
inelul tiazolidinic care, prin hidroliză în cataliză acidă, duce la formarea acidului penicilanic.
foarte instabil, urmând două căi de degradare.
RCONHr(Y~::
C-N-\
1~ Penicilina COOH
COOH
~s or, s
NrNYcH, R-CONH-CH-<
1
COOH H
t\
R
Acid penicilanic Acid pcnilic Acid peniciloic
1-co,
CH3
R-CO-NH-1-CH 2-NH-lH-COOil
COOH
HS
,.......C-CH3
1
R-CONH-Cl r,-<S:tCH, N COOll
CH3 H
Acid penamaldic Acid peniloic
CH3
1
CII3-C-CII-COOH + R-CONJ-1-CH-CliO
1 1 1
Sti NII2 COOH
Penicilamina Acid pcnaldic
(Dimclilcistcina)
-co,! H
0
R-CONH-CJ-12-CHO
Pcniciloaldehida
(Peniloaldehida)
104
IV Antib1otice
In special cu ale
a d ntre căile de degradare presupune hidroliza ciclului oxazolic pentru a se forma acidul
1icifoic. Reactra e
dte nstabll Din moment ce acesta este o enamină, acidul penamaldic hidrolizează uşor la
•urităti.
nă (produs major de degradare) şi acid penaldic.
rc la o vanetate
Oaltă cale de degradare presupune o rearanjare a acidu lui penicilanic la acid penilic printr-o serie
acţi1 mtramoleculare Acidul penilic (acid imidazolin-2-carboxilic), prin decarboxilare şi deschiderea
pnn hidroliză acidă, va forma un al doilea produs major de degradare a penicilinei, acidul peniloic.
Acldul pen1loic, produsul major de degradare în condiţii de hidroliză acidă sau alcalină, de asemenea
~ nu poate fi pus în evidentă în condiţiile în care mediul de reactie este puternic acid. Este
faptul că există in echilibru cu acidul penamaldic şi că prin decarboxilare formează acid peniloic.
tre ea produs de degradare major este peniciloaldehida (peniloaldehida) care se formează prin
x.;area acidului penaldic.
Cercelăr le efectuate au arătat că penicilina poate fi inactivată şi de unele enzime numite
aze secretate de unele bacterii ca 8. anthracis, 8. tubercu/osis şi unele tulpini de stafilococi, etc.
e sunt de două feluri beta-lactamaze şi acilaze.
Beta-lactamazele hidrolizează penicilina la acid peniciloic, inactiv, prin deschiderea ciclului p-lactamic,
lazele rnactivează penicilina printr-o dezacilare hidrolitică (nu prin deschiderea ciclului P-lactamic),
d legătura amidică de la C6 şi punând în libertate acidul 6-aminopenicilanic (acidul 6-AP) inactiv.
a putut fi tzolat şi structura sa a fost verificată prin sinteză.
S eza j3-lactamazelor poate fi sub control cromozomial sau al factorului R-plasmidic, depinzând de
bactenană. Beta-lactamazele produse de bacteriile gram-negative par a fi enzime citoplasmatice ce
ce ula bacteriană, pe când cele elaborate de S. aureus sunt sintetizate in peretele celular
Aciazele au fost obţinute de diferite specii de bacterii gram-negative, dar rolul lor în fenomenul de
tă bactenană nu a fost bine elucidat, ele fiind importante pentru obţinerea acidului 6-amino-
an c (6-AP) necesar pentru prepararea penicilinelor de semisinteză, modificările făcându-se la
e a acdamino· a penicilinei.
Cea mai mare parte din studiile efectuate în anii 1960 s-au îndreptat spre obţinerea de compuşi care
ela degradarea lor de către P-lactamaze. în special a celor produse de tulpini penicilino-rezistente
ne1 S aureus. ceea ce a constituit o mare problemă pentru sănătate in acea perioadă de timp.
general s-a stabilit că prin modificări sterice la atomul de carbon al grupei acil, a crescut
ta a j}-lactamazele staftlococice. cu o rezistenţă maximă, acestea fiind alterate prin substituţie
am S-a constatat că atomul de carbon al grupării acil ar putea face parte dintr-un ciclu aromatic
sau naft1l) sau heteroatomic (4-izoxazolil).
Substituţ1ile efectuate în poziţiile orto- ale ciclului fenil, de exemplu 2,6-dimetoxifenilpenicilina,
na) sau poziţia 2 a sistemului 1-naftil, cum este 6-(2-etoxil-1-naftil)-penicilina (Nafcilina) cresc
carea stencă a grupei acil şi conferă rezistenţă ~-lactamazică crescută asupra compuşilor nesubsti-
sau asupra celor substituiţi în poziţiile mai depărtate de atomul de carbon din poziţia alfa.
Substituenţ1i cu masă moleculară mai mare conferă rezistenţă 13-lactamazică la derivatii heterociclici
orna De aceea, compuşii din grupa 4-izoxazolilpenicilinei (Oxacilina, Cloxacilina, Dicloxacilina,
RudklxaJllina) necesită atât substituenti 3-aril, cât şi 5-metil (sau 3-metil si 5-aril) pentru a fi eficace
nva producerii ~-lactamazelor de către S. aureus. Oricum, cresterea masei moleculare a grupării acil
portantă. din moment ce toate penicilinele rezistente la penicilinaze, folosite sunt semnificativ mai
active decât penicilina G şi penicilina V împotriva majorităţii bacteriilor neproducătoare de
clamaze normal sens1bile faţă de peniciline. lzoxazolilpenicilinele, în special cele care au un substituent
ectronegativ pe radicalul fenil (Cioxacilina, Dicloxacilina, Flucloxacilina) sunt, de asemenea, rezistente la
IZa ac1dă a ciclului P-lactamic. în orice caz, factorii sterici care conferă rezistenţă la 13-lactamaze nu
eră stabilitate la acid De aceea, meticilina care are grupări orto-donoare de electroni (prin rezonanţă)
de carbon al grupării carbonil, este mai labilă la hidroliza acidă decât este penicilina G.
Un a t progres semnificativ în obtinerea penicilinelor de semisinteză a fost descoperirea potrivit
traducerea unei grupăn, ionice sau polare, la atomul de carbon din pozttta alfa a radicalulw benztl
105
din penicilina G conferă activitate împotriva bacililor gram-negativi. De aceea, derivaţii cu o

ionizată -amina, ca ampicilina şi amoxicilina, sunt, în general, eficace împotriva unor bacterii
ca Escherichia coli, Klebsiella, Haemophi/us, Salmonella, Shigel/a şi Proteus. Acţiunea penicilinei G
bacteriilor gram-pozitive este îndoielnică.
Introducerea unei grupări amina la ampicilină sau amoxicilină creează un centru de fixare
CLASIFICAREA PENICILINELOR
A. PENICILINE NATURALE
- pentru administrare parenterală: - de scurtă durată - Benzilpenicilina
- de lungă durată - Bicilina
- Benzilpenicilina + Novocaina
- pentru administrare orală - Fenoximetilpenicilina (Penicilina V)
B. PENICI LINE DE S EMI SINTEZĂ
- acidorezistente - Penicilina V
- Feneticilina
- Propicilina
- Fenbenicilina
- rezistente la penicilinază (enzimorezistente):
- administrare parenterală: - Meticilina
- administrare orală şi parenterală: - Oxacilina
- Dicloxacilina
- Cloxacilina
- cu spectru larg de acţiune: - Ampicilina
- Carbenicilina
- Azlocilina, Mezlocilina, Piperacilina
- Ticarcilina
- Meticilinamul
- Carbapeneme - Tienamicina, lmipenema
- Monociclice - Aztreonam, Monobactam
A. PENICILINE NATURALE
Aceste peniciline se obţin prin biosinteză din diferite specii de Penicillium (P. notatum, P.
roseum) şi de Aspergillus (A. giganteus, A. glaucus), având în constituţia lor C, H, O, N şi S,
moleculară fiind mai mare de 300, toate corespunzând aceleiaşi formule generale, iar r~'''"0 ''''""'
făcându-se după natura radicalului (R). Nucleul de bază este format din doi heterocicli "nnr1on•"1
pentagonal (tiazolidinic) şi altul tetragonal (P-Iactamic).
Penicilina G, Benzilpenicilina, R = -CH2CsHs

CH3
R-rr-N11,-(lcH3
o ~N- COOH
o
Este cea mai cunoscută penicilină. fiind considerată ca agent de elecţie în tratamentul multe·
de infecţii
bacteriene (excepţie fac persoanele alergice la acest antibiotic). Prima dată a fost
formă de sare de potasiu, sodiu sau calciu. Aceste săruri ale penicilinei se prezintă sub formă de
106
IV. Antibiotice
cu o grupa e alb-gălbui, cu gust amar, foarte solubile în apă , puţin solubile în alcool, insolubile în eter,
gram-negativt orrn ule1uri Sunt utilizate în tratamentul infectiilor cu pneumococi, streptococi, gonococi, etc.
inei G asupra d solublle în apă sunt administrate parenteral, pentru a atinge rapid concentratii sanguine înalte
ale inject i intramusculare, la interval de şase ore, doze de 100 000-250 000 U.1., respectiv
re asimetnc 000-1 000 000 U.l. pe zi (doze mici) în cazul unor infecţii mai puţin grave, 1-4 milioane U.l. pe zi (doze
n memng1tele purulente, endocardită lentă , septicemii şi chiar 5 milioane U.l. pe zi (doze mari) în
1oarte grave.
Se adm nistrează şi intravenos, în perfuzie, după diluare cu soluţie 5% de glucoză şi sub formă de
câte 50 000-100 000 U.l. , dizolvată în solutie 9%o de ser fiziologic.
Poate fi administrată şi intrarahidian în meningita pneumococice, maxim 10 000 U.l. o dată, în
cu o concentraţie de cel mult 1 000 U.l. la 1 mililitru .
a Pemalina G administrată pe cale orală este mai putin eficace, dozele trebuind să fie de 5 ori mai
decât cantitatea necesară administrată parenteral. Acest fapt se datorează inactivării ei de către sucul
tric şi de pen1cilinaze.
S·a constatat că atunci când sunt necesare doze mari pentru tratamentul unor infecţii bacteriene
preferată sarea de potasiu a penicilinei G, cu excepţia pacienţilor cu afecţiuni renale, din cauza
colii u1 de producere a hiperkalemiei. Sarea de sodiu a benzilpenicilinei este interzisă la cardiaci şi la
' cu afectiuni care necesită restricţie de sare în dietă, în general la edematoşi.
Slab l!atea sărunlor penicilinei G (benzilpenicilinei) se realizează prin conservare sub formă de
e uscată. ambalată în tlacoane închise cu dop de cauciuc, etanşe, prevăzute cu o armătură me-
enUnute la temperatura de 24°C (temperatura camerei).
CH3
C6H5 - CH2 - C -NH~S~c113 Me= K, Na, Ca
~ c('-N~CH2 - C00Me
Emnarea rapidă a benzilpenicilinei, după administrare injectabilă , din patul vascular prin rinichi , prin
t bulară activă si necesitatea mentinerii unui nivel sanguin eficace, a determinat găsirea unei
pnn care actiunea antibioticului să fie prelungită, fie micşorându-i viteza de eliminare, fie
ându-1 viteza de resorbţie.
Viteza de elim1nare a fost micşorată prin administrarea concomitentă de antibiotic şi substante
oare ale transportului tubular renal, ca de exemplu acid p-(di-N-propilsulfamoil)-benzoic (Probenecid),
aCid N-benzilsulfonil-p-aminobenzoic (Caronamid), acestea determinând creşterea concentraţiei anti-
P rubrum, P. cu u1in sânge şi prelungirea acţiunii sale.
S, greutatea
lor
densaţi, unul
Probenecid Caronamid
multor tipun
Viteza de resorbtie a fost scăzută prin obtinerea de preparate injectabile de penicilină G în unele
folosită sub
sau stearati de aluminiu.
de pulben
107
De asemenea, s-a constatat că unele săruri organice ale penicilinei G sunt mult mai puţin
decât cele de sodiu şi potasiu, activitatea antibacteriană fiind neschimbată. Acestea, introduse în
sub formă de suspensii apoase sau uleioase, formează depozite la locul injectării, de unde, prin
lentă, antibioticul difuzează în organism. Deşi prezintă inconvenientul unei acţiuni care se instalează
ele sunt preferate în tratamentele de lungă durată (infecţii cronice, sifilis, endocardite lente) ŞI in
profilactic, fiind cunoscute sub denumirea de .peniciline depozit".
Prin asocierea sărurilor de sodiu sau de potas1u ale benzilpenicilinei cu diferite substanţe
s-au obţinut preparate cu acţiune rapidă şi prelungită.
Penici lina G-Procaina, Procain-benzilpenicilină, Crysticlllin®, Duracillin®, Wycil/in®
o- H/S
CH 2 -CO-NH-CH-C
1 1
~
CHJ
1 "CH3
co-N--CII-coo
-
HsC2~+
.
/
11sc2
HN-CH -CH -0-CO
Penicilina G - procaina
2 2
Este o sare a benzilpenicilinei cu o amină aromatică, adică cu procaina, obţinută prin

penicilinei G sodice cu clorhidrat de procaină. Aceasta are o solubilitate mult mai scăzută în apă
sărurile penicilinei cu metalele alcaline (Na şi K). Este mai solubilă în alcool şi clororform (10;
solubilă în uleiuri.
Se administrează intramuscular (profund) la interval de 12 ore în suspensie apoasă în
400 000-800 000 U. l. sau în suspensie u leioasă 300 000 U.l. Prezenţa procainei prezintă avantaJul
rării durerii la locul injectării, datorită acţiunii anestezice locale a acesteia.
Asocierea dintre sarea de potasiu a penic1linei G, care are acţiune rapidă, si procain-penia
are acţiune prelungită, dă rezultate foarte bune în diferite infecţii bacteriene grave. Se administre:ază ~
muscular profund, 400 000-800 000 U.l. la interval de 12-24 ore, iar în tratamentul sifilisului se
nistrează 6-12 milioane U.l. timp de 10-15 zile. Această asociere este cunoscută sub
comercială de Efitard.
Benzati n-penicilina G, Mo/damin®, Bici/lin®, Permapen®,

Dipenicilin-dibenziletilendiamină
Este o pulbere albă, fără miros, fără gust, foarte puţin solubilă în apă (1/6 000), puţin
alcool, insolubilă în cloroform şi eter. Această penicilină cu acţiune prelungită se obţine prin reactia
diacetatul N,N'-dibenziletilendiaminei şi sarea de sodiu a benzilpenicilinei în soluţie apoasă (în
1:2). Deoarece este sarea unei diamine, doi moli de penicilină sunt disponibili pentru fiecare
sării. Fiind foarte puţin solubilă în apă (1 :5 000), benzatin-penicilina are o stabilitate bună şi o
acţiune prelungită.
Se poate administra şi oral, sub formă de tablete, deoarece nu este alterată decât în mică
de sucul gastric.
108
IV. Ant1biotice
mai puţin solub ectabd se administrează sub formă de suspensii apoase, numai intramuscular profund, în doze de
000 U1 la mterval de 3-5 zile, 1 200 000 U.l. la 6-1 O zile, 2 400 000 U.l. la 12-20 zile asigurând o
Ira e sanguină prelungită la valori joase.
N meroase alte amine au fost folosite pentru a obţine săruri de penicilină dintre care 2-clorprocaină,
12-dlfenil-2-hidroxi-etilamină (L-efinamina), dibenzilamina. tripelenamina (Pyribenzamina).
Clemlzolpenicilina, Megacilina®
Este sarea benzilpenicilinei cu 1-p-clorobenzil-2-(1'-pirolidilmetil)-benzimidazolul (Ciemizol), foarte
so ~ob 1in apă .
~NI
/
CH-o-~
2 -
CI
NH
~N;zCH,-(]
Se admm1strează intramuscular profund (1 milion U.l. pe zi) în suspensie apoasă, în tratamente de
prin tratarea adurată, ma1 ales în sifilis şi gonoree. Acţiunea sa este mult prelungită. Derivatul benzimidazolic are
în apă faţă d ne antih1staminică , fapt care asigură o protecţie fată de alergiile produse de penicilină.
(1%), greu
B. PENICILINE DE SEMISINTEZĂ
ne!e naturale utilizate în chimioterapie au efecte foarte bune in tratamentul multor infectii bacte-
es au unele inconveniente i n ceea ce priveşte eliminarea lor din organism, instabilitatea fată de sucul
c spectrul de activitate limitat, instabilitate fată de penicilinaze şi efecte secundare de cauză alergică.
Stud e efectuate asupra structurii penicilinelor naturale au stabilit că restul de acid care acilează
rea am mcă a acidului 6-aminopenicilanic, prezent în structura penicilinelor, are un rol deosebit de im-
t determinând o specificitate în acţiu n e .
Addul 6-aminopenicilanic, izolat în 1957 de F.R. Batchelor din mediile culturilor de Penicillium
ogenum, are acţiune antibacteriană mai s labă decât penicilina, este stabil faţă de acizi, se
descompune in mediu alcalin , este descompus şi de p en icil i n ază.
ACidul 6-aminopenicilanic, prin acilare, d ete rmin ă obtinerea de peniciline noi, numite .,peniciline de
sem nteză' şi care prezintă avantaje faţă de penicilinele naturale.
Penlcillnele de semlslnteză pot fi clasificate astfel:
1) pemahne acido-rezistente (rezistente faţă de sucul gastric);
2) pemaline rezistente la penici li n ază (enzimorezistente);
3) pen1ahne cu spectru larg de actiune antibacteriană.
PENICILINE ACIDO-REZISTENTE
solub1lă n
reacţia dmtre
Penlclllna V, Fenoximetilpenicilină (DCI), Pen Vee, V-Ci/in
(în proporţ1e d
S CH3
re moleculă a
ş i o durată de
mică măsurt
O -O - CH 2 - CO -NH- r---f;:,YcH
o
}--N~COOH
3
Penicilina V
109
A fost obţinută în 1948 prin biosinteză dirijată de Behrens şi colaboratorii, folosind ca precur
mediul de cultură acid fenoxiacetic, fenoxiacetamidă sau alcool 13-fenoxietilic. Fenoximetilpenicilina a
obţinută şi prin semisinteză pornind de la acidul 6-aminopenicilanic cu clorură de fenoxiacetil, ap:~
sinteză totală în 1957, de J.C. Sheehan şi K.R. Logan.
Este foarte greu solubilă în apă, solubilă în alcool, cloroform şi glicerină. Spectrul de activitate·
asemănător cu cel al benzilpenicilinei. Se absoarbe în intestinul subţire, asigurând concentaţii san~
aproape egale cu cele obţinute prin administrarea injectabilă de benzilpenicilină . Se administrează p;
orală în doze mai mari fată de cele de penicilină G {1 200 000 U.l./zi), adică câte un comprimat a 20C
U.l. la 4 ore.
Penicilina V are o largă utilizare datorită rezistenţei la hidroliza acidă a sucului gastric şi capaci:~
de a realiza concentratii rapide şi uniforme în sânge.
Feneticilina, {DCI) , Chemipen®, Darcif, Syncillin®, 1-Fenoxietilpenicilină
o- O
*ţH-CO- NII~-"ţ(CH
CH3
S CH
_}--N ~
o
3
coo° K0
Feneticilina potasică
Este prima penicilină obţinută prin semisinteză de Y.C. Perron în 1959, prin acilarea aiX
6-aminopenicilanic cu acid 1-fenoxipropionic.
Este interesant faptul că atomul de carbon metilenic situat între grupa carbonil şi oxigenul
gruparea acil din molecula feneticilinei este asimetric. lzomerii optici au fost izolaţi , iar testele au ari
{-)-a-fenoxietilpenicilina este oarecum mai activă decât forma {+). Mica diferenţă de activitate nu are
semnificaţie clinică, iar amestecul racemic este utilizat pentru practica medicală.
Avantajele acestui produs, care diferă puţin de penicilina V, constau în faptul că gruparea CH1:1!
fragmentul acil imprimă o stabilitate ridicată în solutiile acide, o rezistenţă bună la acţiunea penicilaza
concentraţie sanguină ridicată după administrare orală .
Ca şi penicilina G, feneticilina este folosită ca sare de potasiu pentru efectul ei împotriva
cocilor, Diplococcus pneumoniae, Neisseria şi Staphy/ococcus aureus. Majoritatea bacteriilor ţ
negative, Ricketsia, sifilis şi infecţiile care determină endocardita sau meningita sunt rezisten~
feneticilină. S-a constatat că anumite specii de stafilococi rezistenţi la alte peniciline, au fost inhi~·
această penicilină in vitro. Produce efecte secundare, în special alergii.
Propicillna {DCI), (1-Fenoxipropi/)-penici/ină
o- *
O-ţH-CO NH-H~'l< CH
C2Hs
o
S
j-N----\_
CH3
3
coo° Ke
Este omologul superior al feneticilinei la care se foloseşte sarea de potasiu a amestecului de ~:r:
O şi
L, solubilă în apă. Are acţiune asemănătoare cu cea a penicilinei V şi fer~eticilinei , se abs.:
repede, realizează concentraţii serice maxime în timp scurt. Se administrează oral în doze de 200 000
şi mai mari, în funcţie de gravitatea infectiei, la intervale de 8 ore.
Fenbenicllina {O CI), (1-Fenoxibenzi/)-penicilină
o- *
O-ţH-CO-NH~~"ţ(CH
C6Hs _}-- N ~
o
S CH3
3
coo° K0
110
IV. Anlibiotice
1d ca precurson Se foloseste sarea de potasiu. care este foarte solubilă în apă.

etilpenicilina a Se administrează oral, la interval de 6-8 ore, în doze de 125 mg, realizând o concentraţie maximă în
oxiacetil, apo1 după o JUmătate de oră de la administrare. Este folosită pentru tratamentul aceloraşi infectii
ne ca şi celelalte peniciline acide-rezistente.
PENICILINE REZISTENTE LA PENICILAZE (ENZIMOREZISTENTE)

Aceste peniciline sunt active faţă de bacteriile care produc aceste enzime. Unele dintre ele sunt şi
reziStente
Mebcllma (DCI), Azapen•, Staphcillin•, Ce/benin•, 2, 6-Dimetoxifeni/penicilină, sarea de sodiu a

25 5R. 6R)-6-(2, 6-dimetoxibenzamido)-3, 3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3, 2, o]heptan-2-carbo-
monoh drat)
Afost nlrodusă în terapeutică în 1960, fiind prima penicilină rezistentă la penicilinază, obţinută prin
eză Pnn reactia dintre clorura acidului 2,6-dimetoxibenzoic cu acidul 6-aminopenicilanic se
bmează aadul6-(2,6-dimetoxibenzamido)-penicilanic. Reacţia are loc în prezenţa trietilaminei ca acceptor
protom Se foloseşte sarea de sodiu, care este foarte solubilă în apă, formând soluţii neutre, incolore.
Ca ş1 alte peniciline, meticilina este foarte sensibilă la umiditate pierzând aproximativ jumătate din
te ·n nterval de 5 zile, la temperatura camerei. Dacă este ţinută la o temperatură de 5•c timp de
Zle activtatea scade numai 20%.
·va stafilo-
Me na este specific rezistentă la acţiunea penicilinazelor prezente în infecţiile organismului cu
lor gram-
rezistente 1 stafiococi SI oarecum mai rezistentă decât penicilina G la penicilinaza elaborată de 8. cereus. S-a
inhibate de lat că metiCJiina şi multe alte peniciline rezistente la penicilinaze pot fi şi inductori ai penicilinazei,
observa e care are implicatii în cazul folosirii acestor agenţi în tratamentul infecţiilor sensibile la penicilina G.
De aceea nu se recomandă ca in timpul tratamentului unei infectii, o penicilină rezistentă la penicilinază să
rmală de penicilina G deoarece ultima va fi inactivată.
S-a constatat că absenţa radicalului din penicilina G şi protejarea sterică datorată grupărilor metoxi
poZI e 2-6, face ca acest compus să fie in mod special rezistent la hidroliza enzimatică. Este utilizată
tratamentul infecţiilor stafilococice grave, deoarece are actiune şi asupra suşelor cu rezistenţă căpătată.
Se ad tStrează intramuscular, intravenos, intrapleural, intraarticular sau sub formă de aerosoli.
Trebue folos11ă cu atenţie pentru a evita posibilitatea apariţiei fenomenului de rezistenţă a bacteriilor
·de izomer! de erm nă aparitia infectiei, precum şi pentru a nu sensibiliza organismul la reacţii alergice.
se absoarbe
200 000 u 1 Oxacilina (DCI), Prostaphilin•, (5-Metil-3-feni/-4-izoxazo/i/)-penicilina
Se foloseşte sarea de sodiu monohidrat. Este sarea unei peniciline de semisinteză, care are o
reZJstenlă crescută la acţiunea penicilinazelor. Efectele sterice datorate radicalilor 3-fenil şi 5-metil ale
u1 tzoxazolic tmp1edică legarea acestei peniciline la partea activă ~-lactamică, protejând astfel inelul
lactamc de degradare, la fel cum se întâmplă şi la meticilină. Oxacilina este, de asemenea, rezistentă la
a aadă a sucului gastric, motiv pentru care poate fi administrată şi pe cale bucală.
Oxacilina se administrează oral sub formă de capsule, este bine absorbită la nivelul tractului gastro-
tes nal atingând niveluri sanguine eficiente după 1 oră de la administrare. Spectrul său de activitate este
111
X
3 /,
~-=\~ S CHJ
4'Lf1' _f1 -~-CO·NH:p:~H 3 _
5' 6' , N, _;..:-, N COO. Na
y 2 O 5 CH3
1
X, Y = H Oxacilina
X=CI
Y=H J Cloxacilina
X, Y=CI Dicloxacilina
X=CI
Y=F J Flucloxacilina
asemănător cu al meticilinei, fiind folosită în tratamentul infecţiilor cauzate de stafilococi

penicilina G.
De asemenea, se administrează intramuscular şi intravenos, in funcţie de gravitatea
intervale de 6 ore.
Trebuie administrată cu prudentă deoarece pot apărea reacţii secundare similare celor
alte peniciline.
Cloxacilina (DCI), Tegapen®, (3-o-C/orofenil-5-meti/-4-izoxazoli/)-penicilină
Se foloseşte sarea sodică monohidrat, solubilă în apă formând solutii cu pH = 5-7. Atomu
din poziţia orto pe ciclul aromatic determină activitatea acestui compus, aceasta fiind mai puternică
în cazul oxacilinei datorită creşterii mai accentuate a nivelului sanguin . Spectrul de activitate
asemănător oxacilinei.
r<CI co NHII\<:CH,
~CH3 O
_}-N-( __ cHJ
COONa
Cloxacilina este mai rezistentă faţă de penicilinază decât oxacilina şi rezistentă la aciditatea
gastric. Se administrează oral, intramuscular şi intravenos, în doze de 0,5 - 1 g la interval de 6 oo
Dlcloxaclllna (OCI), Dynapen®, PathociJ®, Verac/1/in®, [3

penicilină
s
~ ~ CO-NHJ X : C CH3
N, CH N CH3
CI O 3 0
COONa
Se foloseşte sarea de sodiu monohidrat. Substituţia cu doi atomi de clor la atomii de

poziţia orto faţă de locul de unire al ciclului fenil de inelul izoxazolil asigură o mai mare
112
IV. Antibiottce
cu u obtmându-se con centraţii plasmatice ridicate. Proprietăţile sale terapeutice, spectrul de

bacterian, precum şi utilizările sale sunt asemănătoare cu cele ale cloxacilinei. Este rezistentă
naze şi fată de aciditatea sucului gastric. Se administrează oral în doze de 250-500 mg, la
de 6 ore sau intramuscular în aceleaşi doze şi la aceleaşi intervale de timp. Pe cale orală se
rbe mat btne decât cloxacilina.
Fucloxacllina (DCI), [3 - (2'-C/on:r6'-fluorofenil)-5-metil-4-izoxazolil}-penicilină

e mat activă de zece ori decât meticilina faţă de stafilococii rezistenţi la penicilina G şi, de
ea este reztslentă şi la aciditatea sucului gastric. La doze echivalente administrate oral, realizează
trait plasmatice de doua ori mai mari decât cloxacilina, dar se elimină din organism mai repede. Se
ează oral 0,5-1 g la intervale de 3 ore.
Nafctllna (OCI), Unipen"', 6-(2-etoxi-1-naffi/)-penici/ină

Se 'ooseşte sarea de sodiu. Este o altă p enicilină obţinută prin semisinteză ca rezultat al cerce-
eectuate asupra compu şilor rezistenti la penicilinaze. Ca şi oxacilina, este rezistentă şi la hidroliza
Naf(;jl na are un substituent în poziţia orto faţă de locul unde se leagă radicalul fenil de grupul
ă al penicilinei. Fără îndoială că radicalul etoxi şi al doilea ciclu al radicalului naftil au
stencă in stabilitatea nafcilinei faţă de a cţiunea penicilinazelor.
celor produse
na sodică este administrată în infecţii cauzate numai de stafilococi rezistenti la penicilina G

s!reptococice. Este eficientă ŞI împotriva pneumococilor şi streptococilor P-hemolitici Trebuie
trată cu prudentă din cauza efectelor secundare care apar. După administrare orală este absorbită
oarecum lent din Intestin, dar realizează niveluri sanguina satisfăcătoare după 1 oră de la administrare.
Pe tru a se obţine concentratii sanguina ridicate în tratamentul unor infecţii grave, nafcilina sadică
a nstrată intramuscular sau intravenos.
S-au mai ob~nut com p uş1 cu structuri foarte asemănătoare având rezultate simtlare, în ce priveşte
a anUbacteriană , la unele 2-bifenilpeniciline.
PENICILINE CU SPECTRU LARG DE ACŢI UNE
Aceste pentcuine sunt active asupra bacteriilor gram-negative şi gram-pozitive. Sunt rezistente la
tlatea sucului gastric, de aceea pot fi administrate pe cale orală, dar nu sunt rezistente faţă de
aze
Amplcllina (OCI), Penbritin®, Polycillin®, Omnipene, Amci~, Principen®, 0-a-aminobenzi/penicilina,

6- 0-a-amfnofenilacetamJdo)-penicilanic
Odată cu obtinerea ampicilinei s-a deschis o nouă cale în cercetarea penicilinelor de semisinteză cu
spectru anUbacterian diferit de cel al penicilinei G.
Ampa na este mai activă asupra germanilor gram-negativi, având chiar acţiune bactericidă, asupra
r gram-pozitivi are activitate mai scăzută decât penicilina G, dar superioară altor antibiotice S-a
tatal ca gruparea a-amina joacă un rol semnificativ, deşi mecanismul de acţiune nu este pe deplin
noscut. Se presupune că gruparea amina dă posibilitatea antibioticului să traverseze peretele celulei
113
CHIMIE FARMACEUTICA
bacteriene, barieră impenetrabilă pentru alte peniciline. Este important de ştiut că D-(-)-ampicilina,
din D-(-)-fenilalanină, este mai activă decât L-(+)-ampicilina.
Ampicilina nu este rezistentă la actiunea penicilinazelor, dar este stabilă la aciditatea suculu1
mai stabilă decât penicilina V. Este utilizată în tratamentul infecţiilor urinare provocate de E. coli,
mirabilis şi este medicamentul de elecţie în tratamentul afecţiunilor produse de Haemophilus
Ampicilina, împreună cu Probenecidul, se foloseşte pentru inhiba rea excreţiei sale tubulare, iar in
se utilizează în tratarea gonoreei şi a afecţiunilor căilor respiratorii. Deoarece p-lactamazele
bacteriile gram-negative rezistente la amp1cihnă au devenit tot mai numeroase, pericolul fiind mare i·
eia! pentru H. influenzae şi Neisseria gonorrhea, puţine tratamente alternative sunt eficace în
infecţiilor provocate de aceste bacterii.
Ampicilina este activă şi în infec~ile cu Shigella şi Sa/mone//a, fiind întrebuinţată în tratament/
tiforde.
Nu este toxică, nu distruge flora intestinală, este bine suportată, indiferent de modul de
Ampicilina anhidră este puţin solubilă în apă (1: 170), formele hidratate sunt mai solubile dar
puţin stabile, iar sarea de sodiu este foarte solubilă în apă, soluţia apoasă având un pH =8-9.
Se administrează oral la interval de 6 ore deoarece nu este metabolizată în organism şi este
eliminată ca atare prin rinichi, atingând concentraţii plasmatice ridicate după 2 ore de la
Sarea de sodiu se administrează intramuscular sau intravenos, sub formă de perfuzii, in cazuri de
Hetacilina (DCI), Penplenum®, Phenazaci/lin®, Verpasen®, Versatrex®, Acid 6-(2',2'-dimeti/·5

4'-fenil- 1'-imidazo/idini/)-penicilanic
A fost obţinută în 1966 de G.A. Hardcastle prin condensarea ampicilinei cu acetonă. Se

sub formă de sare de potasiu. fn soluţie apoasă este hidrolizată la ampicilină şi acetonă.
activitate antibacteriană este identic cu cel al ampicilinei, acţiunea sa antimicrobiană se datorează
enzimatice ce are loc in organism, cu eliberare de ampicilină. Deşi hetacilina este excretată mai
ampicilina, nivelurile sanguina iniţiale sunt mai joase în comparaţie cu doza echivalentă de
aceea se pare că hetacilina reprezintă numai o altă formă de administrare a ampicilinei şi nu
avantaje faţă de aceasta.
Se administrează oral, intramuscular asociată cu lidocaina la pacienţii care nu o pot utiliza
poate administra şi intravenos în caz de infecţii grave.
Pivampiclllna (DCI), Bacampicilin® (DCI), Talampicllln® (DCI)

Sunt esteri ai ampicihnei, stabili în mediu acid, care prin hidroliză eliberează ampicilina. Aceş
se întrebuinţează sub formă de clorhidraţi.
Pivampicihna este esterul pivaloiloximetil al ampicilinei.
Bacampicilina este esterul etoxicarboniloxietil al ampicilinei.
114
IV. Antibto!ice
o- ~H
2
_)-N-
s CH
CH - CO- NI-t----r{_::tci
o COOR
t
R =- - CH 2 - COO C(Cl-1 3) 3 Pivampicil ina
R - - CH -O- CO- OC2H,
1 Bacampicilina
CH3
_JOY"n Talampicilina
R~ _y v
o
mpcilina este esterul ftalidil al ampicilinei.
5' d e clinice arată o mai mare eficacitate d u pă administrarea orală a fiecărui produs în comparaţie
na Se administrează în doze de 175-350 mg la intervale de 6-8 ore. Se absorb mai bine decât
realizând nivele sanguina superioare acesteia.
admimstrare Amoxicilina (DCI), Amoxil, Larotid, Polymox, Acid 6-[D-(-)-o.-amino-p-hldroxifeni/acetam/do]-

ile dar mar c D(·)(a-ammo-p-hJdroxibenzil)-penicilină
-o-1H-
8-9.
ş i este repede s CH
administrare HO CO- NH J=!::fc~3
de urgenta NH N
2 o# COOH
Este o pemc11ină obţinută, prin semisinteză, în 1974 de A.A.W. Long, fiind anafogul p-hidroxi al ampi-
ob nul pnn acifarea acidului 6-aminopenicilanic cu 0-tirozină.
Spectrul de activitate antibacterian este aproape identic cu cel al ampicilinei. De asemenea, ca şi
a este rezistenta la mediul acid al sucului gastric, susceptibilă la hidroliză alcalină şi fa acţiunea
maze1.
Adm mstrată pe cale orală prezintă avantaje semnificative faţă de ampicilină, printre care absorbtia
tesfinală mai completă, realizând concentraţii serice superioare, de aceea poate înlocui ampicilina
ertul anum1tor mfectii bacteriene ale tractului urinar. S-a constatat că amoxicilina este mai eficace
Se foloseşte a pet na in tratamentul dizenteriei bacilare, probabil datorită absorbţiei gastrointestinale mai bune.
Spectrul de
hidrolizei Hetamoxlcifina (OCI), Acid 6-(2, 2-dimeti/-~oxo-4-p-hidroxifeni/-1- imidazolidinil)-penici/amic
i lent decât
mpicilină De
si nu o fert
Se ob~ne prin condensarea amoxicilinei cu acetonă.

Aceşti esten Are acelaşi spectru de actiune ca cel al hetacilinei. Se administrează oral, intramuscular şi intra-
os, n funcţ1e de gravitatea infecţiei bacteriene.
115
Cyclaciclina (O CI), Cyc/apen®, 1-Aminocic/ohexi/penici/ină
A fost introdusă în terapeutică în 1979, având proprietăţi foarte asemănătoare cu cele ae

cilinei, spectrul său de activ1tate antibacteriană fiind identic cu al acesteia.
Deşi este oarecum rezistentă la majoritatea ~-lactamazelor, ciclaciclina nu este foarte
potriva P-lactamazelor produse de S. aureus sau bacili gram-negativi. Mai mult, acţiunea sa
majorităţii bacteriilor sensibile la ampicilină este cu 25-50% mai scăzută faţă de ampicilină.
ciclaciclinei derivă din absorbţia orală mai rapidă şi mai completă, precum şi tendinţa mai scăzulă
forma antigeni. Studiile au arătat că după administrare orală se obtin niveluri sanguina mai ·
inc1denţa apariţiei reacţiilor alergice este mai scăzută în comparaţie cu ampicilina.
Carbenicilina (DCI), Geopene, Pyopene, a.-Carboxibenzilpenicilină
o- ~:~;H--n"-'Y-cH3
d}----Jl~C00°Na0
S CH3
Se utilizează sarea disodică, introdusă în terapeutică în 1970, foarte solubilă în apă, ,.,.m,t\1~~·)
încălzire se decarboxilează transformându-se în sarea de sodiu a benzilpenicilinei.
Examinarea structurii sale arată că aceasta diferă de ampicilină prin gruparea carboxil
substituită la atomul de carbon din poziţia a al catenei laterale care conţine radicalul benzii.
Carbenicilina are un spectru de activitate antimicrobiană mai larg decât orice penic11ină
grupării carboxil 1onizabile care-i asigură pătrunderea moleculei sale prin peretele celular. Este
infecţiile cu E. coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa. Nu este stabilă la actiunea acizilor
inactivată de penicilinaza stafilococică. Prin decarboxilare se obţine penicilina G care este i
mediu acid.
Toxicitatea scăzută a Carbenicilinei permite utilizarea unor doze mai mari în infecţiile grave.
ritatea clinicienilor recomandă folosirea unei combinaţii dintre carbenicilină şi gentamicină pentru
infecţiilor grave cu Pseudomonas şi infecţiilor mixte coliforme. Cele două antibiotice sunt in,..".mn,,t....,.l
punct de vedere chimic, de aceea nu se recomandă a fi administrate niciodată combinat în aceeaşi
intravenoasă.
lndanil carbenicilina sadică, Geocillin®, Acid &-[2-fenil-2-(5--indani/oxicarboni/)-acetamido}-
o- CH-CO-NH
1
C=O Ov
~
cacH:
N
S CH
COONa
b
~lndanilcarbenicilina sodică
116
IV. Antibiotice
S d e efectuate in 1972 au condus la obţinerea formelor active, administrate pe cale orală, datorită
n bertate a 5-indanil esterului. Aproximativ 40% din doza uzuală este absorbită, după absorbtie
d repede hidrolizat de către enzimele plasmatice şi tisulare, rezulând carbenicilină. Această
este o alternativă de administrare a carbenicilinei pe cale orală pentru tratamentul infecţiilor
s b1le la carbenicilină, cauzate de Pseudomonas, Proteus şi unele specii de ba ci li gram-negativi.
ezmtă avantajul că este stabilă in mediu acid şi rezistentă la penicilinază; trebuie însă protejat
pentru a preveni hidroliza sa.
ncarcllina disodică (DCI), Ticar 19®, a - Carboxi-3-tienilpenicilină

foarte a ctiva
sa împotriv
~nă. AvantaJ
1 scăzută de
mai ridicate, 1
Este un 1zoster al carbenicilinei în care grupa fenil este înlocuită cu grupa tienil. Acest derivat, ca şi
CI na este instabil în mediu acid , motiv pentru care trebuie administrat parenteral.
Aie acelaşi spectru de acţiune antibacteriană ca cel al carbenicilinei, dar prezintă avantaje în ceea
esc mvelurile serice, care sunt mai ridicate, şi durata de acţiune mai lungă, precum şi activitate
obrană mai bună asupra diferitelor specii de bacterii gram-negative, în special Pseudomonas
sa ş1 Bacteroides fragilis.
Pperacilina, Acid fr[4 '-etil-2',3'-dioxo-1 '-piperazinil-carboni/-amino)-2-fenilacetamido)-penicilanic

termolablla, r1 Este cel mai promitător antibiotic din seria derivaţilor semisintetici acil a-amino-substituiti ai ampi-
s daU in Japonia. Cercetările efectuate au arătat că substituentii N-ureido şi N-guanil {de exemplu
il ionizablll 23-d oxo-1-piperazinilcarbonil în cazul piperacilinei) pe gruparea a-aminoampicilinei conduc la penici-
ecombină proprietăţile antimicrobiene ale ampicilinei şi carbenicilinei. De aceea, piperacilina şi alte
datorita e (de exemplu azlocilina şi mezlocilina) au spectru larg de acţiune antibacteriană, actionând
Este activa rn bactenilor gram-pozitive şi gram-negative. Important este faptul că piperacilina este de câteva ori
acizilor ş i este tem1că decât carbenicilina şi ticarcilina faţă de Pseudomonas aerugmosa.
te instabila rn
grave. Majo-
tratarea
din
ceeaş i solut1e
o- 1
NH
1 O
S
CH-CO-NHJ i : : (
N
CH 3
Cll3
COOH
C=O
1
o){~]·5'
4'
O N
1
C2HS
Activitatea sa împotriva majorităţii bacteriilor sensibile la ampicilină şi carbenicilină este comparabilă

p n ma1 mare decât a penicilinelor standard. În plus, este activă împotriva unor tulpini producătoare
actamaze, incluzând Haemophilus influenzae şi Enterobacter. Majoritatea tulpinilor producătoare de
ctamaze ale Enterobacteriaceelor şi Staphylococcus aureus sunt rezistente şi se observă o acţiune
:~ 1cativă impotriva unor bacterii gram-negative, inclusiv Pseudomonas aeruginosa.
117
Mecillinam (DCI), Amdinocilline, Acid 6-{J-(hexahidro-1 H-azepin-1-yl)-meti/enaminopentci/a;
O o
/
S CH 3
N -CH = N -u__:r:_cH
N
3
COOII
Mecilinam
Acest antibiotic diferă din punct de vedere structural de celelalte peniciline deoarece nu este
acil, ci mai degrabă este aminoderivat al acidului 6-aminopenicilanic. Această diferenţă structurală
proprietăţi biochimice şi antimicrobiene unice 6-p-amidinopenicilinelor, care se dovedesc a fi de
interes în terapeutică. fn contrast cu celelalte peniciline, mecillinam are acţiune antimicrob1ana
asupra germanilor gram-negativi, în special împotriva enterobacteriilor, chiar şi asupra acelora
ampicilină. Nu are acţiune asupra speciilor de Haemophilus şi Neisseria.
Mecillinamul nu este absorbit în tractul gastro-intestinal, dar esterul pivaloilmetil, stabil în med1u
sub formă de clorhidrat. este foarte bine absorbit şi sub acţiunea enzimelor din plasmă este hidrouzt,
punerea în libertate a mecilinamului. Este inactivat de către P-lactamaze.
Mezlocilina (DCI), Bay f 135~. Baypene, Acid

2-fenilacetamido]-penicilanic
(J
CH3 - S02 - N
_t ~ S CH3
N-CO- Nil- CH- CO- NH-y----f''"'"r(CH
1 1 L~~COOII
0/
Se utilizează sub formă de monohidrat; este foarte solubilă în apă.

Este o penicilină de semisinteză cu spectru larg de acţiune, activă faţă de germenii nr<>m_n,,mr.
aerobi şi anaerobi. Se foloseşte în tratamentul unor infecţii oftalmice, ale tractului urinar, afectiuni
logice, pneumonii. De asemenea, este activă faţă de bacteriile producătoare de P-lactamază.
CEFALOSPORINE
Aceste antibiotice sunt derivaţi ai acidului cefalosporanic:
ri~~
}-LN~JI
o y COOH
118
IV. Antrbiotrce
AJJ fost izolate din mediile de cultură ale speciilor de Cephalosporium, sau obţinute şi prin biosinteză.
cee mai vechi referitoare la izolare, proprietăţi chimice şi acţiune antibacteriană ale cefalo-
precum si relatiilor cu penicilinele au fost reluate de Hou şi Poole, pe de o parte, şi de Van
pe de altă parte. Cefalosporinele naturale nu sunt active pentru a fi utilizate ca antibiotice.
osnteza lor este asemăn ătoare cu cea a penicilinelor, rezultând mai multe cefalosporine. diferite în
pnveşte structura chimică si care au fost notate cu literele P, N şi C.
Cela osporinele. din punct de vedere chimtc, corespund la trei grupe:
1 Cefalosporine cu structură s teroidică - Cefalosporina P1 care are proprietăti antibacteriene
s nu a fost folosită în terapeutică.
2 Cefalosporine cu structură asemăn ătoare cu cea a penicilinei N. În cadrul acestei grupe, un
nu este den~ deosebit il prezi ntă Cefalosporina N, izolată prima dată din C. salmosynnematum, denumită
ctura/ă cont 1a apoi synnematin B, din punct de vedere chimic fiind 0-(4-amino-4-carboxibutil)-penicilina,
a fi de ma nsstem biciclic format dintr-un inel tiazolidinic şi un inel P-lactamic, asemănătoare cu penicilina N.
nă supenoa sa pare a fi un derivat acilat al acidului 6-ammopenicilanic şi al acidului 0-L-aminoadipic. Catena
rezistente 1 face ca acest compus sa fie mai putin efi cace asupra bacteriilor gram-pozitive decât penicilinele.
mai activă decât penicilina G asupra unui număr important de bacterii gram-negative, în special
u or salmonele. A fost folosită cu succes pentru tratarea febrei tifoide.
Penicilina N
(ceralosporina C. Synnematin B)
3 Atreta grupă are o structu ră deosebi tă de cea a penictlinelor, având inelul tiazolidinic al sistemului
noo.nt cu un inel dihidrotiazinic. Acest sistem biciclic format dintr-un inel dihidrotiazinic si un inel
te a fost numit 3-cefem (inelul saturat se n umeşte cefam).
O această grupă prezintă interes Cefalosporina C, care are spectrul de activitate asemănător cu
penal'nei N, fiind rezistentă la actiunea penicilinazelor.
•1od ficănle făcute în structura sa, asemăn ătoare cu cele făcute în structura penicilinelor, au condus
m-negat1v1
erea de produşi de semisi nteză cu acţi un e antibacteriană foarte puternică. Este importantă desco-
gineco-
a potrivrt căreia catena laterală a -aminoadipoil poate fi h idro lizată cu punerea în libertate a acidului
nocefalosporanic (7-Ac), inactiv din punct de vedere terapeutic, dar foarte important deoarece
ela obţinerea cefalosporinelor de se m isinteză, cu posibilităţi mai numeroase decât cele oferite de
6-am nopenicilanic în grupa penicilinelor, deoarece se pot face substituiri atât a hidrogenilor grupei
a tee cât sr a grupei acetoxi. Se pot obţi ne de rivaţi şi la grupa ca rboxilică.
Woodward şi colaboratorii au preparat atât cefalosporina C, cât şi cefalotina printr-un procedeu de
eză dar medicamentele utilizate in terapeutică sunt obţinu te prin semisinteză pornind de la acidul
mrnocefalosporanic.
Nomenclatura sistematică a cefalosporinelor este mai complexă decât cea a penicilinelor din cauza
zenle dublei legaturi în ciclul dihidrotiazinic. Sistemul inelar fuzionat este menţionat ca fiind 5-tia-
azabiCiclo[4 ,2.0)oct-2-enă Folosind acest sistem, cefalotina este acidul 3-(acetoximetil)-7-(2-tienil)-8-oxo-
5- a-1-azabiaclo[4 2,0]oct-2-en-2-carboxilic. O simplificare care păstrează ceva din natura sistematică
onata mai sus, numeşte sistemul inelar biciclic saturat. cu oxigenul carbonil lactam, ca cefam (la
ne se numeşte penam). Corespu nzător acestui sistem, toate cefalosporinele şi cefamicinele sunt
te 3-cefeme (sau ~ 3 - cefeme) pentru a desemna pozitia dublei legături. Interesant este că toate
2-ce'emele cunoscute sunt inactive, probabil pentru că acidul P-lactamic determină structura necesară care
CJ=fs
3 - Cefem Ccfam
CH,- co- o- CI 1, LJ.=( o
S N il - CO- (CH ) - CH - COOH

2 3 1
NH 2
Cefalosporina C
să fie suficient de reactivă. Deşi unele cefalosporine sunt considerate ca derivaţi ai acizilor ,."t~,,Mn'"'"
aceasta se poate aplica numai derivaţilor care au gruparea 3-acetoximetil.
În obţmerea cefalosporinelor de semisinteză este necesar să se ţină sema de:
1) stabilitatea crescută a acidului
2) absorbţie bună după administrare orală
3) spectru antimicrobian
4) activitate crescută asupra microorganismelor rezistente la alte antibiotice
5) efecte secundare reduse (alergii)
6) tolerantă bună după administrare parenterală
Structura celor mai utilizate cefalosporine este redată în formulele de mai jos:
X= S Cefalosponne
Cefam1cine
x-o Oxacefeme
Cercetările au demonstrat că pnn modificări chimice în structura cefalosporinelor s-au

numeroase cefalosporine cu activitate antimicrobiană foarte bună. Aceste cercetări au arătat care
substituenţii mai importanţi ai moleculei şi ce efect au asupra proprietăţilor biologice ale cefalospo
• R 1 determină spectrul şi intensitatea actiunii antibacteriene
• R2 determină proprietăţile farmacocinetice, inflentează spectrul antibacterian şi absorb~a
administrare pe cale orală
• Atomul de sulf influenţează intensitatea acţiunii antibacteriene
• Atomul de hidrogen de la C7 i nflue nţează rezistenta la acţiunea ~-l actamazei
Modificările structurale care pot conduce la cefalosporine cu proprietăţi antibacteriene •mn,ru121nt
referă la anumite părţi ale moleculei şi anume:
- gruparea 7 -acilamino
- substituentul de la c3
- atomul de sulf
- atomul de hidrogen de la c7
După natura radicalilor R 1 şi R2 se cunosc mai multe cefalosporine, după cum este monr,nno~r
tabelul următor.
120
IV. Anlibiotice
RJ
R1 -CO-NH~?-~.
lL~~~ }
or# N zo R
2
COOH
Cefalosporine - formula generală
TABEL IV.1.
Otnumlrea produsului R1 R2
1 Cefalosporlne utilizate pentru administrare parenteral ii
~
S CH 2-
- CH2 - O - CO - CH 3
~rn2- -CH 2 -"'J;Q

Q-s-rn 2- - CH 2- O - CO- <..."'H 3
ma N N
N~
1 N-CI.i 2 -
N~ - CH 2- S _)!___ S )>..___CI. 13
N-N
o-Ţ11-
_)!__ ,,
.,.N
-CJ1 1 -S N
ou
(.l!l
J
fJ-crr
s 2
- CHz - 0 - CO - NHz
r s-au obţrnut 11. Cefalosporine pentru administrare oralii

tat care sunt
elo o-ţH- -CH2 - O- c...··o- CHJ
NH 1
absorbtra pnn
G-rH- -CHJ
1
NHz
importante se
o-ŢH- -CHJ
NH:
H0-0 ŢII- - NH~

-CIIJ
mentronat Tn o-ŢII- -CI

NH!
121
S-a constatat că cele mai folositoare modificări efectuate pe nucleul de bază, acidul 7
cefalosporanic, s-au realizat prin acilarea grupării 7-amina cu diferiti acizi. Asemănarea structurală
cefalosporine si peniciline se datorează grupării acil Prezenţa functiei acetoxil alilică in pozitia 3
o reactivitate mai mare, poziţie la care diferite structuri ale acidului 7-ACA pot fi uşor modificate pnn
de dislocare nucleofilă. Reducerea 3-acetoximetilului la 3-metil pentru a prepara derivaţi ai 7-ACOA
7-aminodesacetilcefalosporanic) poate fi realizată prin hidrogenare catalitică, dar procedeul cel ma
implică rearanjarea sulfoxidului de penicilină corespunzător. Important este faptul că derivatii 7
acid ului 7-aminocefalosporanic, în special acidul 7-aminodesacetilcefalosporanic (7-ACDA) au
foarte bună după administrare pe cale orală.
o
;=t)
Cefalosporine Cefam Acid 7-aminocefalosporanic
Activitatea antibioticului, după administrare orală, datorată substituentului fenilglicil este

stabilităţii crescute a inelului P-lactamic prin prezenta grupării amina protonate pe porţiunea 7-aa 1
moleculei. Situaţia este analoagă a-aminobenzilpenicilinelor (ex. ampicilina). De asemenea,
pentru stabilitatea şi activitatea farmacologică bună a cefalosporinelor este absenta :.uu:.u1ut:u....,,
poziţia 3. De aceea, în ciuda prezenţei catenei laterale fenilglicil in structura sa, derivatul acidultn
sporanic, cefaloglicina, este puţin absorbită prin administrare orală, probabil datorită hidrolizei
3-acetoxil la o valoare scăzută a pH-ului în stomac. fn condiţiile unui pH acid, derivatul 3-hidroxilat
este transformat în lactonă. Derivaţii 3-hidroxilaţi, în special lactonele corespunzătoare, sunt mult
activi in vitro decât cefalosporinele. fn general, derivaţii acilaţi ai 7-ACDA au un potenţial <>nti'"'""'"rYI
scăzut in vitro decât analogii 7-ACA corespunzători.
Hidroliza grupării ester, catalizată de esterazele hepatice şi renale, este răspunzătoare de
varea in vivo a cefalosporinelor administrate injectabil, conţinând substituentul 3-acetoximetil (ex.
şi cefapirin). Cefalosporinele injectabile fără o grupare hidrolizabilă în poziţia 3 (Cefaloridina,
Cefamandol) nu sunt hidrolizate de esterazele hepatice.
Cefalosporinele sunt considerate antibiotice cu spectru de activitate antibacteriană comparat
cea a ampicilinei. Există totuşi câteva diferenţe semnificative, printre care se menţionează faptul că
sporinele sunt mult mai rezistente decât ampicilina la acţiunea P-lactamazelor, in special la cele
de bacteriile gram-pozitive. Ampicilina este mai activă asupra tulpinilor neproducătoare de p.
bacteriilor gram-pozitive şi gram-negative, sensibile şi la cefalosporine. Cefalosporinele, printre anti~
P-lactamice, manifestă o acţiune unică asupra majorităţii speciilor de Klebsiella. Superioritatea cef:
rinelor faţă de peniciline constă în următoarele:
1) rezistenta lor la in activare de către P-lactamaze
2) permeabilitate în membrana celulelor bacteriene
3) activitate intrinsecă împotriva enzimelor bacteriene implicate în sinteza peretelui celular
Rezistenţa cefalosporinelor la acţiunea penicilinazei pare să fie o proprietate a sistemulUI
cefem, nu a grupării acil.
fn ciuda rezistenţei naturale la P-lactamazele stafilococice, diferitele cefalosporine
variaţie considerabilă în etapele hidrolizei de către enzime. De aceea. cefalotina şi cefalexina sunt
rezistente, iar cefaloridina şi cefazolina sunt mai puţin rezistente.
Porţiunea reactivă comună tuturor cefalosporinelor este ciclul p-lactamic care, prin hidroliză,
la acizi cefalosporanici (unde R' este stabil; ex. R'= H sau S în heterociclu) sau acizi anhi
122
IV. Antibiotice
ran CI ~n cazul acizilor 7-acilaminocefalosporanici). Aceşti produşi rezultati în unna hidrolizei nu

IZOlati
CEFALOSPORINE UTILIZATE PENTRU ADMINISTRARE PARENTERALĂ
Cefalotina (DCI), Keflin®, Cefalosporinae C sodică, Acid 7-(2'-tieni/acetamido)-cefa/osporanic
Este pnmul antibiotic din această clasă obţinut prin semisinteză, prin tratarea acidului 7-amino-
poranlc cu clorura acidului 2-tienilacetic efectuată de R.B. Marin în 1962.
S ullllzează sarea de sodiu, care se prezintă sub forma unei pulberi albe, cristaline, fără miros,
ub ă in apă, insolubilă în majoritatea solventilor organici.
Ce afina are un spectru antibacterian larg, fiind activă faţă de germenii gram-pozitivi şi gram-
Spectrul său de activitate este mai limitat decât al penicilinei G şi mai asemănător ampicilinei dar,
eb re de ampicilină, cefalotina prezintă rezistenţă la penicilinazele produse de Stafilococul auriu,
mactivată de unii germeni capabili să producă o p-lactamază numită cefalosporinază.
otina este greu absorbită prin administrare pe cale orală, de aceea trebuie administrată
ntramuscular sau intravenos. Solutia injectabilă se prepară în momentul întrebuintării. Acest
c nu este toxic, este rapid eliminat prin rinichi, în interval de 6 ore de la administrare, în proporţie
ecti e tntramusculare produc durere la locul injectării , iar cele intravenoase produc tromboflebită.
Cefaloridina (DCI), Ceporan®, Keflordin®, Loridine, Betaina acidu/ui 7-(2-tieni/ acetamfdo)-

rr~ettl)-3-cefem-4-carboxi/ic, Acid 3-piridinometi/-7-(2'-tiofen-2-acetamido)-3-cefem-4-carboxi/ic,
3- rid nomelil-7-(2 '-tienilacetamido)-desacetilcefalospora nic
Acest antibiotic a fost obţinut in 1967 de J.L. Spencer prin tratarea cefalolinei (sarea sadică) cu
n med1u apos, în prezenţa sulfocianurii de potasiu sau a iodurii de potasiu, cu rol de catalizator.
5-a constatat că atunci când cefalosporina C sau 7-ACA sunt tratate cu baze organice, cum ar fi
are loc o deplasare nucleofilă a grupei acetoxil. Între seriile 7-acetamido-3-piridinometil-3-cefem-
bic1chc compusul 2-tiofen-2-acetamido a fost cel mai bun, fiind activ asupra gennenilor gram-negativi.
Cela ondma este o pulbere cristalină albă, sensibilă la lumină, foarte solubilă în apă , formând soluţii
or pH = 4,5-5; în mediu alcalin îşi pierde activitatea antibacteriană .
Nu este absorbită bine pe cale orală, de aceea se administrează intramuscular sau intravenos în
de O5-3 g pe zi, în func~e de gravitatea infecţiei. Injecţia intramusculară este mai puţin dureroasă
după mjectare de cefalotin şi nu este atât de repede eliminată . Administrată în doze mari poate pro-
nefrotoxicitate.
Cefaloridina este activă asupra germanilor gram-pozitivi (mai mult decât cefalotina) şi germ
gram-negativi , fiind indicată în infecţiile grave streptococice şi stafilococice.
Introducerea grupei carbamoil în poziţia para pe ciclul piridinic a condus la un produs mai puţi
numit Cefaloniu.
Cefazolina (DCI), Ancef>, Kefzof®, Acid 3-(5'-metil-2'-tiometil-1,3, 4-tiadiazoi)-7-IP.traz4:Jiilrrretia'a

sporanic
Cefazolina face parte din seria cefalosporinelor de semisinteză în care gruparea 3-acetoxi a
înlocuită cu un heterociclu care conţine sulf. Conţine, de asemenea, tetrazolilacetil în poziţie
neobişnuită . Se foloseşte sub formă de sare de sodiu. Este activă numai după administrare oaremterjj-.;:-•
Tn comparaţie cu alte cefalosporine, cefazolina determină niveluri serice crescute, un clearance
scăzut şi un timp de eliminare mai mare. Aproximativ 75% se leagă de o proteină plasmatică, del
mai mult decât alte cefalosporine. Este activă asupra bacililor gram-negativi şi mai puţin activă
celor gram-pozitivi decât cefalotina sau cefaloridtna. Reacţiile neplăcute care apar în urma
parenterale sunt mult mai reduse decât la cefazolină.
Cefapirina (DCI), Cefadyf, Acid 5-tia-1-azabiciclo[4,2,

8-oxo-7-[(4-piridi/tio)-aceti/}-amino] (sare monosodică) ; Sarea
carbonil)-cefa/osporanic
Este un derivat al 7-ACA obţinut prin semisinteză, în 1974, având în structura sa piridina. Se
seşte sub formă de sare de sodiu. Proprietăţile sale chimice şi farmaceutice sunt asemănătoare
este instabilă în mediu acid, de aceea trebuie administrată parenteral sub formă de soluţie apoasă
Cefapirina se leagă în proporţie de 40-50% de o proteină plasmatică şi este eliminată rapi:
rinichi. Spectrul său de activitate antimicrobiană este asemănător cefalotinei.
Cefamandol (DCI), Nazat~. Mando~; Acid 5-tia-1-azabicic/o[4,2,Uioct-.L-€~1Hc:an~ox·tuc--t-J'tnJOi'Dll

aceti/)-amino}-3-[(1-metil-1 H-tetrazol-5-i/)-tio]-metil]-8-oxo; Acid
tetrazol-5-il)-tio}-metil}-3-cefem-4-carboxi/ic
124
IV. Antibiotice
Ce amandolul este o cefalosporină obţinută prin semisinteză, care formează un estei cu acidul
c la porţiunea acil şi un tiol legat de un heterociclu (1'-metil-5-tio-1,2,3,4-tetrazol) în locul grupei
a atomul de carbon 3-metilenic. Esterificarea grupării a-hidroxi cu gruparea 0-mandeloil depă
tatea cefamandolului în stare solidă, determinând concentratii satisfăcătoare ale antibioticului
pnn actiunea esterazelor plasmatice şi tisulare. Se foloseşte sarea de sodiu a cefamandolului.
umătatea 0-mandeloil a cefamandolului se pare că imprimă rezistenţă la P-lactamaze, de aceea
cten gram-negative producătoare de P-lactamaze (în special Enterobacteriacee), rezistente la
a cefazo 1nei şi cefalosporinelor, mai vechi, sunt sensibile la cefamandol. În plus, cefamandolul este
a pra unor tulpini rezistente la ampicilină (Neisseria şi Haemophilus). Deşi rezistenţa la P-lactamaze
~;n factor important în determinarea sensibilităţii tulpinilor bacteriene la cefamandol, există şi alti
1 ma1 importanti, cum ar fi permeabilitatea şi activitatea intrinsecă. Trebuie menţionat faptul că
ll-mandeloil este mult mai puţin activ decât izomerul D.
Cefoxitina (OCI), Acid 5-tia-1-azabiclc/o[4, 2, O]octa-2-en-2-carboxi/ic-3-[(aminocarbonil)-oxi]-

7-metoxt-8-oxo-7-[(2-tieni/-aceti/)-amino]
Recent, antibioticele cefalosporine şi penicilina N au fost izolate din speciile de Streptomyces.
a cupnnd produşi înrudiţi cu cefalosporina C şi patru cefalosporine 7-a-metoxi substituite. denumite
ne, mcluzând cefamicina C.
Cefox1tina este un derivat de semisinteză obţinut din cefamicina C, care are un spectru de activitate
enană mai larg decât celelalte cefalosporine.
<tl
R= H3N-CH-CH2-CHrCH2- Cefamicina C
boo0
na. Se folo-
cefalo!lne1
apoasă.
rapid pnn
R= ICJLS CH2-
Cefoxitina
De asemenea, este mai putin activă decât cefalotina sau cefaloridina asupra bacteriilor gram-pa-
este rnsă eficace împotriva anumitor bacterii gram-negative (Enterobacter, Serrata marceseens, Pro-
rod~tor de indoi şi Bacteroides) rezistente la aceste antibiotice.
Spectrul mai larg al activităţii antimicrobiene a cefoxitinei se datoreaază rezistenţei la P-lactamaze.
na este instabilă în mediu acid, de aceea trebuie administrată parenteral. După administrare nive-
sa gu ne sunt mai ridicate, iar durerea la administrare intramusculară este mai redusă.
125
11. CEFALOSPORINE UTILIZATE PENTRU ADMINISTRARE ORALĂ
Numărul cefalosporinelor utilizate pentru administrare orală este foarte redus faţă de cele
pentru administrare parenterală. Dintre acestea amintim: cefalexina, cefadroxil, cefaclor, cefiXInă
butenă, cefprozil şi cefdimr.
Avantajele pe care le prezintă terapia orală au stimulat cercetările în vederea obţinerii de
sporine pentru administrare orală, obtinându-se în final compuşi cu spectrul şi intensitatea acti~n
bacteriene asemănătoare cefalosporinelor din generaţia a III-a.
Cefaloglici na (DCI), Kafocin®, Acid 7-[(D-2-amlrJo-<Ne!n/IJ1 -ac~erc:tm

4-carboxi/; Acid 7-(D-o.-aminofenilacetamido)-cefalosporanic
~CH-CO-NH~S'l
- <!>JII, .}---Ny-::-cH,-0-CO-CH,
0
cooe
A fost introdusă în terapeutică în 1970 şi diferă de cefalotină prin gruparea 2-timenn-.!-ac:eianl•:c.:
prezintă sub forma unei pudre albe, stabilă în mediu acid. Se absoarbe bine după administrare
avantaj faţă de primele cefalosporine. Se recomandă în tratamentul infecţiilor acute sau cron'E
tractului urinar, în special celor datorate tulpinilor de E. coli, Proteus sp., Klebsiella, Aerobacter,
şi stafilococi. Absorbtia pe cale orală a cefaloglicinei este mai scăzută decât cea a ampicilinei, de
este recomandată în infecţiile sistemice.
Este o cefalosporină care se administrează oral, obţinută prin hidrogenarea catalitică a

Cefalexina este un monohidrat cristalin, uşor solubil în apă, rezistent la pH acid şi care se
pe cale orală. Din cauza legării în proporţie foarte redusă de proteine şi eliminării exclusive pe cale
cefalexina este recomandată în mod special în tratamentul infecţiilor urinare. De asemenea, mai este
sită în infecţii le aparatului respirator.
Spectrul de activitate al cefalexinei este asemănător cefalotinei şi cefaloglicinei, dar este
stabilă din punct de vedere chimic.
lnactivarea orală a cefalosporinelor a fost atribuită fie instabilităţii inelului p-lactamic la hidror12a
(cefalotina şi cefaloridina), fie transformării grupării 3-metilacetoxi (cefalotina şi cefaloglicina).
a-amino a cefalexinei, o face stabilă în mediu acid (ca şi cefaloglicina) şi reducerea radicalului
metil la grupare metil îi imprimă aceeaşi însuşire.
126
IV. Antibiotice
ORALĂ Clfrad na (DCI), Anspo~, Velosef, Acid 5-tia- 1-azabiciclo{4,2,o}oct-2-en-2-carboxilic- 7-

4-c c/ohexadJen-1-il-acetil)-amino}-3-metil-8-oxo; Acid (6R, 7R)-7-[(R)-2-amino-2-
1',4-<rim9XBd1ien-1-il)-acetamido]-3-metil-8-oxo-5-tia- 1- azabiciclo{4,2,o]oct- 2- en-2-carboxilic.
sngurul derivat de cefalosporină activ atât după administrarea orală , cât şi parentera lă. Din
edere chimic se aseamănă cu cefalexina, având proprietăţi antibacteriene şi farmacocinetice
acesteia.
Se prez1ntă sub formă de pulbere cristalină, uşor solubilă în apă, stabilă în mediu acid şi absorbită
complet in urma administrării orale. Este foarte puţin legată de o proteină şi este excretată
pe cale renală, de aceea se foloseşte în tratamentul infecţiilor urinare necomplicate şi infecţiilor
grave
Ctfadrox1l (DCI), Duricef, Acid 7a-(D-amino-a-hidroxifeni/acetamldo)-3-metil-3-cefem-4-carboxilic
un denvat nou, obţinut prin semisinteză , al 7-ACDA. in care gruparea 7-acii este jumătate din
sa h1droxifenilglicil). Acest compus este bine absorbit după administrare orală , realizând nivele
care ating 75-80% faţă de cele ale analogilor săi.
zntă avantajul că durata de acţiune este prelungită, fapt explicat prin excreţia urinară scăzută .
an~bacterian şi întrebuinţările sunt aceleaşi cu ale cefalexinei şi cefradinei. lzomerul D-tirozil este
activ decât izomerul L-tirozil.
Cefaclor {DCI), Cec/o!; Acid 5-Tia-1-azabiciclo[4, 2,o]oct-2- en-2-carboxilic-7-[(aminofenilacetil)-

f-3c oro-8-oxo-monohidrat; Acid (6R, 7R)- 7-[(R)-2- am/no-2- fenilacetamido]-3-cloro-8-oxo-
-azabcJclo[4,2,o]2-en-2-carboxilic (monohidrat)
Es o cefalosporină obţinută în 1972. Se deosebeşte de cefalexină prin aceea că grupa 3-metil a

locuită cu un atom de clor.
Se ob ne d1n esterul 3-metilensulfoxidcefam prin ozonoliză , urmată de halogenarea p-cetoesterului
127
CHIMIE FARMACEUTICA
Esterii 3-metilensulfoxidcefam sunt preparaţi, în schimb, prin rearanjarea derivaţilor corespunză:

acidului 6-acilaminopenicilanic.
R _,L(\- _,L() R
o Yo o "(c
COOR COOR
Cefaclor este destul de stabil în mediu acid, atingând după administrare orală o absorbtie suficier·
pentru a determina niveluri plasmatice ridicate (aproximativ 2/3 din cele obţinute de cefalexină).
Spectrul antibacterian este asemănător cefalexinei şi este folosit în tratamentul unor infecţii cauzau
de Haemophilus influenzae, în special cele provocate de tulpinile rezistente la ampicilină.
S-au obţinut esteri ai cefalosporinelor la gruparea 4-carboxil, având o absorbţie orală foarte bună
datorită faptului că hldrolizează foarte uşor in vivo.
Dintre aceştia menţionăm pe cei care au activitate antibacteriană foarte bună:
• Cefuroxima - axetil (Zinat) - are actiune asupra S. aureus
• Cefpodoxima - proxetil (Orelax) - are acţiune asupra H. influenzae
• Cefetamet - pivoxil (Giobocef) - are acţiune asupra Klebsiella pneumoniae
• Cefoxitina - are acţiune în infecţiile provocate de E. coli
Obţinerea esterilor cefalosporinelor este anevoioasă deoarece are loc izomerizarea dublei legături c,
formare de 2-cefeme, lipsite de activitate antimicrobiană. S-a constatat că 3-desacetoxi şi 3-metoxime1
cefalosporinele izomerizează mai greu decât cefalosporinele naturale.
~
s
~-r ~-CO-NH
1 1
HN
)l_)J
S
N -0-CH
3
CO-N .o
CH20CH3
2
COO - CH - O - CO - CH(CH )
1 11 3 2
CH3 O
Cefpodoxima proxetil
Cefalosporinele pot fi grupate în patru generatii după cum urmează:

1) Generaţia 1 - Cefalexina (Keflex. Ceporex)
- Cefalotina (Keflin)
- Cefazolina (Kefzol, Cefamizină)
- Cefaloridina (Ceporină)
2) Generaţia ll·a - Cefuroxina
- Cefamandol
- Cefaclor
- Cefoxitina
- Cefradina
3) Generaţia lll·a - Cefoxitina
- Cefoperazona
- Ceftriaxon
- Cefsulodina
4) Generaţia IV-a - Ceftazidina
- Cefroxadina
- Cefotetan
128
IV. Antibiotice
unză ton A, d rzând structura chimică a cefalosporinelor s-a constatat că atomul de sulf prezent în molecula
.orare o importantă deosebită în ceea ce priveşte acţiunea lor antibacteriană .
S-a constatat că prin înlocuirea atomului de sulf cu oxigen sau cu o grupare -CH 2- s-au obtinut izo-
ce1eme De asemenea, s-a observat o uşoară superioritate a oxadetiacefalosporinelor în ceea ce priveşte
actunea antibacteriană, însă o diminuare a rezistenţei la P-lactamaze (sau în soluţie).
Prin inlocuirea atomului de sulf cu oxigen s-au obtinut compusi cu _structură oxacefamică (1-oxa-
cefalosporine).
1·0xacefalosporinele (Oxacefeme)
Studiile efectuate asupra metodelor de sinteză a acestor antibiotice, precum şi pentru modificarea
SIStemelor inelare, cefam şi penam, au permis obţinerea unor clase importante de izoesteri ai sistemelor
biciclice atât pentru peniciline, cât şi pentru cefalosporine. Tn cadrul acestor preocupări, un interes deosebit
cauzate
~u prezentat compuşii izosteri din clasa 1-cefalosporinelor. Aceşti compuşi au fost obţinuţi prin semi-
foarte bună smteză, implicând inelul tiazolidină al penicilin-5-oxizilor, şi prin sinteză totală.
' fn general, 1-oxacefalosporinele sunt paralele cu cefalosporinele corespunzătoare şi cu derivaţii
cefarriciner in ceea ce priveşte spectrul antimicrobian şi proprietăUie farrnacocinetice. S-a constatat că
proprietăţile antibacteriene ale derivatilor 1-oxa sunt mai bune decât cele ale izosterilor lor cu sulf. Prin
'locLirea atomului de sulf cu oxigen, urmată de metoxilare la atomul de carbon din poziţia 7 , s-a obtinut
moxalactama, un compus activ a cărui structură relevă trei aspecte:
a) o grupare 7-a-metoxil (analogie cu cefamicinele);
i legături cu b) o grupare a-carboxi-p-hidroxifenilacil (analogie cu carbenicilina);
etoximetil- c) aceeaşi jumătate a heterociclului 5-tio a atomului de carbon 3-metilen care este prezent în
cefamandol.
Moxalactama Acid N-[(6R, 7R)]-2-carboxi-7-metoxi-3-[[(1-metil-1 H-tetrazoJ-~il)-tio}-metil}-8-oxo-

5-cxa-1-azabicic/o[4,2,o]oct-2 en-7-i/}-2-(p-hidroxifeni/)-ma/onamic (disodic); Sarea disodică a ~oxa-
1-azabicic/o{4, 2, o]oct-2-en-2-carboxi/ic-7-[[carboxi-(4-hidroxifeni/)-aceti/]-amlno]-7-metoxi-3-{[( 1-metii-
1H-letrazol-5-i/)-tio]-metil]-8-oxo
Moxalactama
Este mai activă, după administrare parenterală, împotriva majorităţii speciilor de Enterobacteriacee şi
bacililor anaerobi gram-negativi decât cefalosporinele şi cefoxitina, fiind de 4 ori mai activă decât
carbenicilina împotriva Pseudomonas aeruginosa, proprietate pe care o au puţine cefalosporine
Moxalactama este stabilă la acţiunea P-lactamazelor, nu este toxică, nu prezintă alergii incrucişate cu
odflrcllinele sau cefalosporinele, este stabilă la metabolizare, putând fi administrată de două ori pe zi cu
rezultate foarte bune în infectii cu bacterii anaerobe.
Eficienta penicilinelor şi cefalosporinelor poate fi mărită prin asocierea lor cu antibiotice din alte
clase, iar rezistenta la inactivarea lor de către P-lactamază se poate realiza prin asociere cu inhibitori de
p-lactamază, ceea ce a permis activarea unor antibiotice faţă de care s-a instalat rezistenţa, precum şi
lărgrrea spectrului lor de acţiune (ampicilina, amoxicilina , cefoperazonă) .
129
CHIMIE FARMACEUTICA
Dintre inhibitorii de P-lactamaze amintim: acidul clavulanic, sulbactama, brobactama, tazobactar

Aceştia, în combinatie cu un antibiotic, ţinând seama de prop rietăţile farmacocinetice astfel încât s
asigure biodisponibilitatea şi eficienta la tratarea diferitelor infecţii, au condus ta obţinerea unor fOI"
farmaceutice foarte active din punct de vedere terapeutic.
=
Astfel, asocierea dintre: amoxicilină + acid clavulanic Augmentin
ampicil in ă + sulbactamă = Unasyn
cefoperazină + sulbactamă =
Sulperazon
Acid clavulanic
Sulbactama
(R =Il)
S CHJ
Br----,---r' ~ ~ CH Brobactama
3
~L~_LCOOH
o
....-N..::::-
R-N N Tazobactama
1-1
ANTIBIOTI CE ~-LACTAMICE NETRADIŢIONALE
fn ceea ce priveşte acţiunea antibioticelor p-lactamice netradiţionale, s-a constatat că unele at

proprietăt1de antibiotice (peneme, carbapeneme, monobactame), altele sunt inhibitori de P-lactamaz.
(clavame, carbapeneme, carbacefeme, monobactame).
Structurile chimice ale P-lactamelor corespund următoarelor formulări:
Carbapeneme Peneme Clavame
130
IV. Anlibiolice
tazobactama
încât sa
unor forme
Carbacefeme Oxacefeme Monolactame
Trineme
Ana aând structura chimică a celor două tipuri de ~-lactame se observă că ~-lactamele netradi-
e se deosebesc de peniciline şi cefalosporine prin:
1) fipsa heterociclului legat de azetidin-2-onă (monolactame) sau existenta a două cicluri ~egate de
clamă (trineme sau trilactame)
2) prezenta altor atomi în locul atomului de sulf (oxigen sau carbon) in structura ciclului ataşat la
2-ooă
3) lipsa grupei amidă in catana laterală.
ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE CU STRU CTU RĂ BICI CLI CĂ
CARBAPENEME
Tfenamlcina , Acid (SR, 6S)-3-[(2-aminoetil)tio}-6[(R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo{3,2,o)hept-

unele au 2-e 2-carboxilic (monohidrat)
maza Este prima carbapenemă izolată în 1976 prin fermentare din culturile de Streptomyces cattleya; au
t descoperite apoi mai multe carbapeneme naturale, având configuraţii diferite în poziţia 6.
Srstemele biciclice constau din carbapenam conţin â nd o dublă legătură între atomii de carbon 2 şi 3
es e un sistem 2-carbapenem (~2 -carbapenem).
Prezenta dublei legătu ri în structura bi ciclică crează un sistem inelar, crescând reactivitatea ciclului
actam·c către inel şi declanşând reacţia. Catena laterală este unică din două puncte de vedere: este o
mpla grupare 1-hidroxietil i n loc o de catenă l aterală acilamino obişn uită, este a- orientată către sistemul
lar brC1clrc, fală de orientarea ~ întâl nită la peniciline şi cefalosporine, restul este o grupare 2-amino-
e 'oeter la atomul de carbon din poziţia 2.
H3C, OH
8
' / <±>
H/:~S-CH,CH,-NH, • H,O
o-17 I 2 cooe
131
Câteva antibiotice înrudite structural au fost izolate din diferite specii de Streptomyces, incluzâr
((R)-1
cele patru epitienamicine, care sunt izomeri ai tienamicinei la C5 , C 6 sau C8 şi derivaţii la care caten
laterală 2-aminoetiltio este modificată.
Tienamicina are un spectru larg de acVune antibacteriană, fiind activă asupra majorităţii bacterilo:
aerobe şi anaerobe gram-pozitive şi gram-negative, incluzând Stafilococu/ auriu, Pseudomonas aeruginosa
şi Bacteroides fragilis. Este rezistentă la inactivare de către majoritatea P-lactamazelor elaborate d!
bacteriile gram-negative şi gram-pozitive, de aceea este eficace impotriva multor tulpini rezistente la
peniciline şi cefalosporine. Rezistenţa la P-lactamaze se pare că se datorează catenei laterale 1-hidroxietil.
din moment ce derivatul 7-nortienamicina şi epitienamicinele posedă o rezistenţă variabilă faţă de diferite1'
P-lactamaze.
Proprietăţile farmacologice ale tienamicinelor sunt comparabile cu ale cefalosporinelor administrate
parenteral.
Sub formă de soluţie, acest antibiotic este foarte instabil. Atât în soluţii acide, cât şi alcaline, ciClu
P-lactamic suferă un proces de hidroliză, pH-ul optim fiind 6-7. Datorită stabilităţii scăzute acest antibiotic
are o utilizare mai redusă. Aceste probleme sunt depăşite de unii derivaţi stabili, cum ar fi N-form·
imidoiltienamicină (lmipenema), care are aceleaşi proprietăţi antibacteriene ca tienamicina.
lmipenema (DCI), lmipemicl', N-formimidoiltienamicină; Acid (5R,6S)-3-([2-formimidoilammo}-

etil}-tio}-6[(R)-1-hidroxietil}-7-oxo-1-azabiciclo(3, 2, o]hept-2-en-2-carboxi/ic
CHJ OH
"c /
1( 8'-trtlrr=S- CH2 - CII2 - NH- CH = NH
cf 7 N COOH
A fost introdusă în terapie în 1981, având rezistenţă la P-lactamaze, are stabilitate crescută, însh
rezistăla acţiunea dehidropeptidazei renale, care determină o metabolizare rapidă ceea ce face ca dupl
administrare concentraţiile serice să fie mult mai scăzute faţă de valorile necesare pentru a obtine ef~
terapeutic dorit.
Pentru rezolvarea acestui inconvenient s-a propus asocierea imipenemei cu un inhibitor ~
dehidropeptidazei renale, şi anume cu cilastatin, în proporţie de 1:1 obţinând medicamentul cunoscut sub
denumirea de Primaxin.
lmipenema este medicamentul utilizat, în ultimii ani, pentru tratarea infecţiilor cu bacili gram-negatii
cu rezistenţă la cefalosoprine.
Pan ipenema, Acid (5R, 6S)-3-{((3S)-etanimidoilpirolidin-3-il)-sulfanil}-6-((1 R)-1-hidroxietil]· 7-oxo-1·

azabiciclo[3, 2, 0]-hept-2-en-2-carboxilic
OH NH
A
,
/"'--..
_Q,___lCs-o-C-CH 3
Il
cf N COOH
A fost obţinută prin sinteză şi introdusă în terapeutică în 1993, în asociere cu un inhibitor a

dehidropeptidazei renale, numit Betamiprom, asociere cunoscută sub denumirea comercială de Carben·
Are un potential antibacterian ridicat, ceea ce determină inhibarea dezvoltării bacteriilor la concentra~
foarte mici.
132
IV. Antibiotice
r
s incluzând Meropenema (O CI), Acid (4R, 5S, 6S)-3-[(3S, 5S)-5-dimetilcarbamoil-pirolidin-3-il-tio}-6-
care catena [ R)-1-hidroxietil}-4-metil-7-oxo-1-azabicic/o[3, 2, o]hept-2-en-2-carboxi/ic
ii bacteriilor
aerugmosa
aborate de
nistente la
1-hidroxietil,
tfe diferitele
Cercetările efectuate cu privire la stabilitatea antibioticelor din această clasă la hidroliza produsă de
dministrate dehidropeptidaza renală au stabilit că introducerea unui substituent metil în poziţia 1-13 din molecula
carbapenemelor conduce la compuşi rezistenţi la actiunea acestei enzime. În cadrul acestor studii a fost
aline, ciclul rea!Zată stnteza meropenemei, care prezintă un spectru larg de activitate, fiind activă faţă de mulţi germem
st antibiotic reztstenb la antibioticele utilizate în mod frecvent pentru tratamentul unor infecţii bacteriene, dintre care
fi N-form - aminitim germeni gram-negativi şi gram-pozitivi, aerobi şi anaerobi.
Din analiza efectului antibacterian al carbapenemelor se constată că aceasta se datorează nucleului
carbapenemic, iar stabilitatea chimică, rezistenta la 13-lactamaze şi dehidropeptidaze şi alte proprietăti
farmacocinetice se datorează substituentilor prezenti pe nucleul carbapenemic în poziţiile 1, 2, precum ŞI
catena laterală de la C 6•
lmipenema şi panipenema care au la c, atomi de hidrogen nu sunt stabile la acţiunea dehidro-
peptidazelor renale, în timp ce 1-P-metilcarbapenemele au stabilitate superioară fată de această enzimă,
dea nu mai este necesară asocierea cu inhibitori specifici. În concluzie, toate 1-13-metilcarbapenemele care
prezinta diverse catene la C 2 sunt stabile, restul 1-13-metil afectează şi afinitatea faţă de proteinele de le-
gătura a penicilinei, (PBP = Penicilin Binding Proteins), precum şi permeabilitatea prin membrana exte-
ooara
Substituentul din poziţia 2 influenţează spectrul antibacterian, stabilitatea chimică şi proprietătile
neurotoxice ale antibioticului. Bazicitatea mare imprimată de catena laterală din poziţia 2 determină
cr~'t:rea stabilităţii chimice, extinderea spectrului antibacterian şi intensificarea efectelor neurotoxice ale
carbapenemelor. Efectul neurotoxic este determinat şi de distanţa dintre catena laterală din pozttla 2 ş1
gruparea carboxil din poziţia 3, în nici un caz aceasta nu se datorează scheletului carbapenemic. S-a
constatat că după administrare de Meropemenă, chiar la doze mari , nu apar efecte convulsiva, cum se
al
·ntâmplă după administrare de imipenemă şi panipenemă .
sub
De asemenea , s-a constatat că restul hidroxipropionic din poziţia 6 are o importantă deosebită
pentru activitatea antibacteriană a carbapenemelor, iar structura sterică a catenei din poziţia 6 influentează
stabtlitatea la acţiunea f3-lactamazelor, adică trans-carbapenemele sunt mai stabile decât cis-carbepe-
nemele.
Pe lângă activitatea antimicrobiană foarte bună a carbapenemelor, ele manifestă şi un efect
postantibiotlc important faţă de bacteriile gram-pozitive şi gram-negative, spre deosebire de peniciline şi
cefalosporine la care este mai redus şi se manifestă numai faţă de bacteriile gram-pozitive. Efectul
postantibiotic se exprimă prin micşorarea probabilităţii de creştere a bacteriilor care produc infecţii în
penoada dintre doze, când nivelurile serice sunt sub valorile concentratiilor minime inhibitorii.
Deoarece carbapenemele naturale nu pot fi utilizate pentru tratamentul diferitelor infectii bacteriene,
s·au depus eforturi uriase pentru obţinerea de carbapeneme sintetice cu spectru larg de activitate, dar
Sinteza lor fiind laborioasă, implică reactivi foarte valoroşi si conditii tehnologice grele. Acestea sunt
ubTJZate mai mult în cazuri grave datorate unor infecţii severe cu germeni rezistenti la antibioticele clasice,
ele fitnd întrebuinţate pentru tratarea infecţiilor nosocomiale produse de S. aureus, rezistent la meticilină, şi
de Pseudomonas.
133
PENEME
Studiile efectuate de Woodword în 1975 au condus la sinteza unei structuri de tip penem, care r
are analog în natură.
Sinteza penemelor se realizează pornind de la acidul 6-aminopenicilanic.
Primele peneme care au fost obţinute prin sinteză aveau catena laterală 6-acilamidică, ca
penicilina, şi prezentau atât activitate antibacteriană in vitro faţă de germenii gram-pozitivi, cât şi rezisten~
la P-lactamaze, însă nu erau active faţă de germenii gram-negativi. Lărgirea spectrului lor de acţiune •
putut fi realizată prin introducerea în pozitia 6 a catenei laterale a-hidroxietilice, caracteristică carbapene-
melor. Aceşti compuşi sunt activi faţă de germenii gram-pozitivi şi gram-negativi (excepţ1e făcând Pseudo-
monas aeruginosa), au stabilitate la actiunea P-lactamazelor, dar prezintă dezavantajul că stabilitatea
chimică este foarte redusă, iar metabolizarea la nivelul rinichilor este rapidă, ca şi carbapenemele naturale.
Cercetările efectuate privind sinteza penemelor s-au concentrat pentru obţinerea de compuş1 c:.
spectru larg de acţiune antibacteriană, stabilitate chimică şi rezistenţă la P-lactamaze şi la dehidro-
peptidaza renală, de exemplu:
?HHH~
CH,
/c
11
-tr
~
H
1 COOH
o
Faropenem daloxat
Ritipencm acoxil
Sulopenem
CGP- 31608
134
IV. Antibiottce
Penemele menţionate mai sus sunt active faţă de streptococi, stafilococi rezistenti la met1cilină,
maJontatea bacteriilor gram-negative, cu exceptia speciilor de Pseudomonas. Sunt stabile faţă de dehidro-
care nu peplidaza renală şi ~-lactamaze, de aceea pot fi utilizate ca inhibitori specifici. Ele prezintă avantajul faţă
de carbapeneme că pot fi administrate atât parenteral, cât şi pe cale orală. Penemele sunt superioare
cefalosporinelor şi chinolonelor faţă de stafilococi şi bacterii gram-negative anaerobe.
in ceea ce priveşte relatia structură chimică - actiune terapeutică s-a stabilit că potentialul anti-
bacterian al penemelor este datorat structurii de tip penem, precum şi naturii substituenţilor din pozitia 6.
Structura de tip penem înlesneşte penetrarea prin membrana exterioară a bacteriilor, determinând
stabilitate la acţiunea P-lactamazelor şi metaloenzimelor.
Catena laterală din poziţia 6 influenţează activitatea antimicrobiană, spectrul de activitate şi
rezistenta la P-lactamaze. Penemele cu rest a-hidroxietilic au potenţial antibacterian superior şi spectru
ca şi larg de activitate, acţionând asupra germanilor gram-negativi şi gram-pozitivi, aerobi şi anaerobi.
zis tentă Catena laterală din poziţia 2 influenţează proprietăţile farmacocinetice, stabilitatea chimică, rezistenţa
K•une a la dehidropeptidazele renale, fără a avea decât un efect moderat asupra potentialului antibacterian.
tapene-
De asemenea, s-a constatat că penemele au afinitate fată de proteinele de legare a penicilinelor.
)seudo
având efect postantibiotic faţă de bacteriile gram-negative.
pilitatea
Avantajul pe care-I prezintă penemele este acela că pot fi administrate oral astfel încât pot înlocui
'!urale.
carbapenemele atunci când se urmăreşte tratarea infecţiilor grave cu germeni rez1stenţi la alte antibiobce,
puşi cu
inclusiv stafilococi şi bacterii gram-negative anaerobe (cu exceptia speciilor Pseudomonas).
ehidro-
ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE CU STRUCTURĂ MONOCICLICĂ

Monobactame
Prima monolactamă a fost descoperită în 1976 sub denumirea de Nocardicma A. cu acţiune
antibacteriană redusă, dar în 1981 au fost descoperite mai multe antibiotice monolactamice având în
structura lor o grupare sulfonică legată de atomul de azot, acestea fiind denumite monolactame. Activitatea
antibacteriană a acestor compuşi este foarte redusă.
CH]
Nly·CO-NHTIII
H2NJlS N, cf N,SO,K
o
1
CH 3 - C- CH 3
. 1
COOH
Aztreonama (Azactam)
Acid (z)- 2-[[{(2- amino-4-tiazoli/){(2S, 3S)-2-melii-4-<Jxo-1-sulfo-3-azetidinil}-carbamoilj-metilen]-amino}-oxi}-
2-metilpropionic
N --rw- co _ NH L CH2 _ OCONH2

~
1 1
H N)l_)J N N,
2 S '- O S03Na
o
1
CH2 COONa
Carumonam
Acid (z)-2-{{[(2-amino-4-liazoli/){(2S,3S)-2-(hidroximetii)-4-<Jxo-1-sulfo-3-azetidinil]-carbamoil}-metilen]-amino]-
oxi]-acetic- carbamat (ester) (sare disodică)
135
H O
N-rC-CO-NH-TIII )(
)l_)J ~ ~ N-CO- NH- SO,- N N-NI H
H2N S '- O L__j
? H CO
CH 1 -Ţ-CII 1 fNi
COOII
HO
)lJ
11
o
Pirazmonam
Acid 2-[[[(2-amino-4-tiazolil)-[[1-[[[3-(1,4-dihidro-5-hidroxi-4-<)xo-picolinamido)-2-oxo-1-imidazolidinil}-sulfoxiT}-
carbamoil]-2-oxo-3-azetidinil]-carbamoil]-metilen]-amino]-oxi]-2-metilpropionic
(monolactama care se admimstrează oral şi parenteral)
Au fost obţinute prin sinteză mai multe monolactame dintre care menţionăm:
După administrare, monolactamele nu produc efecte toxice asupra funcţiei hepatice, renale, SNC.
Aceste antibiotice sunt active în tratamentul infectiilor cu bacterii gram-negative, sunt rezistente la
acţiunea ~-lactamazelor
Nocardicine
Nocardicinele reprezintă un ansamblu de antibiotice P-lactamice (monolactame) convenţionale din

punct de vedere structural şi stereochimic, având grupări R-acilamino şi S-carboxil în poziţiile corespun·
zătoare celor ale penicilinelor şi cefalosporinelor. Ele diferă de ultimele prin aceea că ciclul p-lactamic nu
face parte dintr-un sistem b1ciclic. Au fost izolate din diferite specii de Nocardia aproximativ şapte
nocardicine, prin fermentare, cel mai studiat produs fiind nocard1cina A.
Nocardicina A are un spectru foarte îngust de activitate antibacteriană specifică in vitro numai
împotriva unor specii de bacterii gram-negative, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris şi Neissena
gonorrhea. Deşi inhibă sinteza peretelui celulei bacteriene, nu împiedică cross-linkajul peretelui celular $i
mecanismul său este diferit de cel al penicilinei G.
ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE CU STRUCTURĂ TRICICLICĂ

Trineme (Trilactamele)
Trinemele reprezintă o nouă clasă de antibiotice P-lactamice, fiind rezultatul cercetărilor efectuate în
vederea descoperirii de noi agenţi antibacterieni. Acestea au în structura lor un nucleu triciclic.
Caracteristic pentru aceşti derivaţi triciclici (p-lactam triciclici), denumiţi trilactami, este prezenţa ciclu-
lui A reactiv (13-lactamic), un ciclu pentagonal nesaturat (B) ş1 ciclul C, care poate fi un ciclu hexagonal sau
un heterociclu compus din 5, 6 sau 7 atomi.
136
IV. Antibioi1C9
Mai mult chiar, ciclul C poate conduce la modificări ale structurii triciclice şi obţinerea de compuşi
d11lrib prin introducerea în moleculă a unor substituenti adecvaţi.
Cercetările s-au axat mai mult asupra compuşilor al căror inel C este format din şase atomi de car-
bo'1 fără nici un substituent pe ciclu sau cu un substituent în poziţia 4. S-a constatat că această nouă
lfoxil]-
clasă de agenti antibacterieni, atât nesubstituiti cât şi substituiţi în pozitia 4, obtinuti prin sinteză
stereoselectivă pornind de la acetoxiazetidinonă , reprezintă importanţi agenţi antibacterieni, comparativ cu
cel mar puternic agent antimicrobian . lmipenema, permiţând astfel realizarea scopului propus, adică
modrficarea spectrului antibacterian prin intermediul unui substituent adecvat pe nucleul C.
SNC HO
ente la
R
COOH
Derivat substituit în poziţia 4
fn cadrul acestei clase de compuşi, Sanfetriena s-a dovedit a prezenta cel mai mare interes, având
un spectru larg de activitate şi fiind activă asupra stafilococilor rezistenţi la meticilină, streptococilor,
pneumococilor, E. coli, Klebsiel/a pneumoniae, Proteus mirabilis şi P. vulgaris, Haemophilus. Sanfetriena
esle activă faţă de numeroşi germeni gram-negativi şi gram-pozitivi producători de P-lactamaze. Este un
antibiotic care se administrează parenteral, penetrând în ţesuturile sinusoidale şi ale urechii medii.
ale din
espun-
mic nu
şapte
numai
sseria
COONa
Iar şi
Sanfetriena
Pentru administrare orală se foloseşte Cilexetrilul, adică esterul (hexetil) acestui antibiotic.
Comparând efectul antibacterian al antibioticelor P-lactamice netradiţionale se constată că trilacta-
mele desi au spectru larg de activitate, sunt rezistente la actiunea 13-lactamazelor, au stabilitate la acţiunea
dehidropeptidazelor şi nu prezintă proprietăţi antibacteriene superioare carbapenemelor.
ate în
INHIBITORI DE p-LACT AMAZĂ CU STRUCTURĂ DE P-LACT AME NETRADIŢIONALE
clu-
lsau Utilizarea pe scară largă a antibioticelor pentru tratamentul infecţiilor bacteriene, precum şi folosirea
lor uneori nejustificată , a condus la apariţia de microorganisme patogene rezistente, prin aceasta inţe-
137
De
legând capacitatea microorganismelor de a se menţine in stare activă şi de a se multiplica în prezen~
olefinică
antibioticelor. Această rezistenţă poate fi naturală sau dobândită şi se manifestă prin producerea d:
enzime care modifică structura antibioticului şi afinitatea fată de proteinele plasmatice de legare a an peptid1ce
bioticului, precum şi dezvoltarea unei structuri alterata şi reducerea permeabilităţii membranei exterioare Ac
lactonă
Aceste enzime numite P-lactamaze inactivează antibioticul prin hidroliza legăturii am1dice din nucle
P-lactamic, formând compuşi inactivi din punct de vedere biologic. Beta-lactamazele sunt produse în număr con side
mare de bacteriile gram-negative şi, în număr redus, de bacteriile gram-pozitive. Pentru rezolvarea aceste pentru J
probleme deosebit de grave s-au făcut cercetări pentru obţinerea şi utilizarea inhibitorilor de P-lactamază. lnhf
bitorii de P-lactamaze pot fi clasificaţi, in funcţie de mecanismul de inactivare al antibioticului, în două grupe Solutiile
1) lnhibitori de P-lactamază care împiedică dezacilarea intermediarului acil-enzimă, care se formează baze şi
între el şi enzimă, protejând competitiv acţiunea distructivă a P-lactamazelor.
Din această clasă, inhibitorii mai frecvent utilizaţi sunt: acidul clavulanic, penam-sulfonele, carbace·
femeie, izocefemele, monolactamele, care sunt unite în poziţiile 3, 4 cu heterociclii cu azot. asupra
2) lnhibitori de P-lactamază care, prin modificări sterice combinate cu influenţe electronice, împiedică gra
sau reduc viteza, dezacilarea intermediarului acil-enzimă. sunt
Din această grupă de inhibitori menţionăm: trans- şi cis-carbapeneme, etiliden-carbapeneme şi peneme. bire de
Principala clasă de inhibitori de P-lactamaze cu structură de P-lactame netradiţionale o constituie slabă
clavamele (oxadetiapenamele), cel mai utilizat fiind acidul clavulanic, identificat în culturile de Streptomyces
clavullgerus, acţiunea sa manifestându-se asupra enzimelor mediate plasmidic, în timp ce enzimele medi·
ate cromozomial, produse de bacterii gram-negative, sunt rezistente.
Acidul clavulanic se foloseşte sub formă de sare de potasiu, având absorbţie bună atât la admi·
nistrare parenterală, cât şi orală. Au fost obţinute asociaţii fizice ale clavulanatului de potasiu cu amox~o
cilina, produsul fiind cunoscut sub denumirea comercială de Augmentin, şi cu ticarcilina, sub denumirea de
Timetin. Asocierile menţionate mai sus au fost posibile datorită compatibilităţii proprietăţilor farmacocinetice
ale acidului clavulanic cu cele ale antibioticelor. Această asociere realizează un efect de protecţie de către
acidul clavulanic, potenţând activitatea antibacteriană a amoxicilinei faţă de unele bacterii gram-negative~
gram-pozitive.
IV.2. Macrolide
Printre majoritatea antibioticelor izolate din actinomicete se află şi grupul de compuşi chimiei cu-
noscut sub denumirea de macrolide, denumire dată de Woodward deoarece în structura lor au nuclee
macrociclice lactonice. Primul antibiotic din această clasă, identificat în 1950, a fost Picromicina, iar în
1952 au fost identificaţi compuşii cunoscuţi sub denumirea de Eritromicină şi Carbomicină. În prezent se
cunosc mai mult de trei tipuri de astfel de compuşi, dintre care numai Eritromicina şi Oleandomicina au
fost utilizaţi în terapeutică. Carbomicina a fost utilizată mai puţin din cauza unei absorbţii mai slabe, incom-
plete şi acţiunii antibacteriene inferioară Eritromicinei. De asemenea, Oleandomicina şi Spiramicina, având
efecte terapeutice inferioare Eritromicinei, au fost mai puţin întrebuinţate.
Din grupa Leucomicinei au fost utilizaţi diferiţi compuşi, dintre care Yosamicina (Leucomicina ~)
izolată din Streptomyces narbonensis var. josamyceticus, în Japonia, pentru tratamentul infecţiilor respi-
ratorii şi genitourinare produse de bacterii gram-pozitive. Destul de recent a fost obţinut un alt antibiotic din
clasa macrolidelor, numit Rosamicină, din specia Micromonospora rosaria, întrebuinţat in tratamentul m-
fecţiilor genito-urinare.
Antibioticele cu structură macrolidică prezintă câteva caractere comune din punct de vedere chimic:
1. un inel lactonic mare (care justifică denumirea de macrolidă)
2. o grupare cetonă
3. aminozaharuri legate glicozidic
138
IV. Antibiotice
prezenţa De obicei, nucleul lactonă are atomii C, 2 , C14 , C 16 şi deseori este parţial nesaturat cu o grupare
cerea de olefinică conjugată cu functia cetonă (lactonele poliene macrociclice, ca pimaricina si lactonele poli-
re a anti- peptidice in general nu sunt incluse printre antibioticele cu structură de macrolidă).
derioare. Aceste antibiotice pot avea în plus aminozahărul - un zahăr neutru legat glicozidic de nucleul
n nucleul lactonă (ex: eritromicina). Datorită prezentei grupării dimetilamino pe porţiunea glucidică, macrolidele sunt
in număr considerate ca baze care pot forma săruri cu valori ale pKa cuprinse între 6-9, această calitate fiind folosită
a acestei pentru obţinerea unor săruri solubile în apă, mult utilizate în terapeutică.
ază. lnhi- Macrolidele, sub formă de bază, sunt puţin solubile în apă, dar solubile în solvenţi mai puţin polari.
i grupe: Solutiile apoase ale acestor antibiotice sunt stabile la temperatura camerei, dar sunt inactivate de acizi,
'ormează baze şi de temperaturi ridicate peste 30°C.
Structura şi proprietăţile chimice ale macrolidelor au fost studiate de Wiley, Miller, Morin şi Gorman.
carbace- Spectrul de activitate antibacteriană al macrolidelor este asemănător penicilinelor. Ele sunt active
asupra tulpinilor bacteriene rezistente la peniciline, fiind eficace asupra majorităţii speciilor de bacterii
npiedică gram-pozitive, atât coei cât şi bacili, şi asupra cocilor gram-negativi, in special Neisseria. Multe macrolide
sunt eficace şi asupra Treponemei pallidum (ca şi penicilina) şi Mycobacterium pneumoniae (spre deose-
•eneme. bire de penicilină). Activitatea lor împotriva majorităţii speciilor de bacili gram-negativi este în general mai
onstituie slabă şi deseori imprevizibilă, deşi unele tulpini de Haemophilus influenzae şi Brucella sunt sensibile.
tomyces
le medi-
ERITROMICINE
a admi-
amoxi-
în 1952, McGuire si colaboratorii au izolat eritromicina din culturile de Streptomyces erythreus, anti-
1irea de
biotic bine tolerat de organism, folosit în tratamentul infectiilor căilor respiratorii superioare şi ale tesuturilor
cinetice
moi, determinate de bacterii gram-pozitive. Este, de asemenea, eficace în afectiunile venerice, gonoree şi
:te către
s1filis, reprezentând o alternativă utilă, alături de penicilină, în tratamentul multor infectii la pacienţii care au
lative şi
sensibilitate crescută în ceea ce priveşte incidenta apariţiei reacţiilor alergice la tratament cu peniciline. Re-
cent s-a dovedit că eritromicina este eficace în terapia aplicată împotriva agentului Eaton al pneumoniei
(M. pneumoponiae) şi bolii produse de Legionnella sp.
Eritromicina A este un produs cristalin, alb-cenuşiu, greu solubil în apă, solubil în acetonă, cloroform
şi acizi m1nerali diluati. cu care formează săruri.
Ulterior, în aceleaşi medii de cultură, au mai fost izolate alte antibiotice, eritromicina B, în 1954 de
Pettinga şi eritromicina C, în 1957 de Willey.
1ici CU-
Structura chimică a Eritromicinei A a fost stabilită de Willey şi colaboratori în 1957, iar stereo-
nuclee
izomeria ei de către Celmer în 1965. Eritromicina A are o structură glicozidică şi se comportă ca o bază
, iar în
monoacidă, având în molecula sa un sistem polihidroxicetolactonic care formează agliconul.
tent se
Partea glucidică, 0-desozamina, care conţine o grupare amino, este ataşată prin legătură glicozidică
fina au
la C5, ea fiind prezentă în structura multor antibiotice macrolide. Amina terţiară prezentă în dezosamină
in corn-
(3.4,6-tridezoxi-3-demetilamino-D-xilohexoza) conferă un caracter bazic eritromicinei. Această proprietate
având
stă la baza obtinerii sărurilor acide utilizate frecvent. Altă parte a moleculei conţine un carbohidrat legat
ghcozidic la C3, se numeşte Cladinoză, care din punct de vedere chimic este 2,3,6-tridezoxi-3-metoxi-
a A3 )
3-C-metii-L-riboza şi este întâlnită numai în structura eritromicinei.
resp•-
tic din Formula eritromicinei mai poate fi redată în felul următor:
tul in- Agliconul prezent în molecula eritromicinei este un sistem polihidroxicetolactonic, numit eritralo-
zamina, fiind alcătuit din eritronolidă şi D-dezosamină legate 13-glicozidic.
imic: Eritromic.nele B şi C însoţesc întotdeauna antibioticul principal, eritromicina A, şi au structuri foarte
asemănătoare.
Eritromicina B diferă de eritromicina A numai prin faptul că la C 12 lipseşte gruparea hidroxil. Este mai
stabilăîn mediu acid, dar posedă numai aproximativ 80% din activitatea eritromicinei A.
139
Prezir
limitat, deoa
mentului po
D-desosamina care nu tret
L-clad inoza
Dator;
prepararea
amintim prd
in stomac •
Sunt
de propioni
Cll 3 S-au
o Eritrono 1ida
carboxil li
~ ~H jlJ (Eritronolida + D-Desosamina =

administra
lactobionic
10/: ""J..~
: :
12
CH CH = Erilralozamina) Prob
OH . 2 3
CH, Cll3
Eritromicina A
Eritronolida
D-desozamina
HO
o Eritralozamina
L-Cladinoza
Eritromici na
Eritromicina C diferă de eritromicina A prin înlocuirea grupării metoxi din molecula cladinozei cu gru·
parea hidroxil, deci în loc de L-cladinoză apare L-micaroza.
Eritromicina A are un spectru de activitate asemănător cu cel al penicilinei. Eritromicinele B şi C au
aceeaşi acţiune, dar de intensitate mai mică.
Eritromicina poate fi folosită ca bază liberă pentru administrare orală sau locală. Pentru a evita
gustul neplăcut, precum şi absorbţia neuniformă sau neomogenă, s-au obţinut diferite forme farmaceutice
care au depăşit cu succes aceste inconveniente. Astfel, s-au obţinut drageuri enterosolubile pentru a ev1ta
inactivarea antibioticului sub acţi unea sucului gastric.
Eritromicina este activă în tratamentul infecţiilor cu germeni gram-pozitivi, care nu sunt sensibili la
penicilină, în special în afecţiunile produse de stafilococi, streptococi, pneumococi, clostridii, bacilul diftenei
unele afecţiuni provocate de virusuri mari.
140
IV. Anlibioltce
Prez1nt~ avantajul că nu este inactivată de penicilinaze, dar trebuie întrebuinţată cu atentie şi timp
deoarece in urma tratamentului se instalează rezistenta bacteriană. De asemenea, în urma trata-
pot apărea tulburări digestive, fenomene hepatotoxice, care dispar la întreruperea tratamentului,
utrebuie să depăşească 14 zile.
Datonlă faptului că eritromicina este sensibilă la actiunea pH-ului acid al sucului gastric, s-a recurs la
ea unor derivaţi obtinuti prin esterificarea grupelor hidroxilice libere ale desozaminei, printre care
propionatul, stearatul, lactobionatul, etilsuccinatul, mai puţin solubili, dar care nu sunt descompuşi
~c si care sunt administrati sub formă de comprimate sau drageuri enterosolubile.
Sunt folosite, de asemenea, sărurile derivaţilor respectivi cu acizii stearic, laurilsulfat (ex: laurilsulfatul
prop1onileritromicină).
S-au obţinut şi esteri solubili în apă ai eritromicinei datorită prezentei în molecula sa a grupării
XI libere, compuşi care sunt folosiţi pentru administrare parenterală. Totuşi, pentru acest mod de
.strare sunt preferate sărurile eritromicinei la gruparea dimetilaminică, cu acizii glucoheptonic,
DbtoniC ş1 stearic, foarte solubile în apă şi bine suportate de organism.
Problema stabilităţii antibioticului în diferite forme farmaceutice, precum şi modul de adminstrare a
t o preocupare pentru cercetători, constatându-se că esterii eritromicinei au o activitate antibacte-
' 'nsecă mică, motiv pentru care aceştia trebuie să sufere o hidroliză in vivo. Deşi etilsuccinatul este
:sar h'drolizat in vivo, generând niveluri de eritromicină mai ridicate în urma administrării i.m., o doză
de estolat de eritromicină (2'-propanoatdodecilsulfat de eritromicină) administrată oral produce
mai ndicate de antibiotic liber. Absorbţia orală superioară a estolatului este atribuită atât stabilităţii
la pH ac1d, cât şi absorbţiei intrinseci mai bune în comparaţie cu etilsuccinatul. Biodisponibilitatea
naara a antibiobcuiUI activ, după administrare orală, adică a estolatului faţă de etilsuccinat, stearat sau
mena bază nu poate fi explicată atâta timp cât estolatul este mai bine legat de proteine decât eritro-
a ·nsăşl. Studiile efectuate pentru a compara eficacitatea tratamentului infecţiilor antibacteriene ale
1respirator intre stearat, estolat, etilsuccinat sau eritromicină bază nu au ajuns la rezultate conclu-
·n ceea ce priveşte diferenta dintre ele. Se observă că doza pentru administrare orală a eritromicinei
este mai mare decât cea de stearat, cât şi de estolat.
Efisuccmatul de eritromicină este insolubil în apă şi se foloseşte sub formă de suspensie pentru
strare parenterală (i.m.).
Glucoheptonatul şi lactobionatul de eritromicină sunt foarte solubili in apă, determinând niveluri san-
end1cate ale antibioticului activ, după administrare i.v. şi, mai rar, i.m.
In pnv1nta mecanismului de acţiune antibacteriană a eritromicinei, se presupune că ar consta în
ea sa, in mod selectiv, de un situs specific la subunitatea SOS ribozomală pentru a preveni inceputul
ocăm sinteze1 proteice la bacterii. Eritromicina nu se leagă de ribozomii materni. Rezistenta nespe-
la act unea antibacteriană a eritromicinei asupra multor specii de bacili gram-negativi se pare a fi
tA in mare măsură de lipsa de abilitate a antibioticului de a penetra efectiv pereţii celulelor acestor
e. De fapt, sensibilitatea speciilor familiei Enterobacteriaceae este dependentă de pH. S-a obser-
ca protoplastii bacililor gram-negativi care nu sunt înconjuraţi de membrană celulară, sunt sensibili la
ea eritromiciner
cu gru- Un mecanism foarte specific de rezistenţă la antibioticele macrolide se observă la tulpinile de
Sia ococcus aureus rezrstente la eritromicină. Aceste tulpini produc o enzimă care metilează un rest de
şr C au ade nă specrfic la situsul de legare a eritromicinei la subunităţile ribozomale SOS. ADN ribozomal astfel
t rămâne activ pentru a realiza sinteza proteică, dar nu mai permite legarea eritromicinei de ribozomi.
aceasi mecanism se explică şi rezistenta bacteriană faţă de lincomicină.
lr la
OLEANDOMICINE
drftener
Au fost IZOlate din mediile de cultu ră ale ciupercii Streptomyces in 1954, de Sobin. Are o structură
crolidcă asemănătoare cu cea a eritromicinei, având in moleculă două monozaharide, D-dezosamina şi
L-oleandroza, ambele fiind legate p-glicozidic de agliconul său, oleandolina. Aceasta conţine tre1 gr.
hidroxil, şase grupări metil, o grupare cetonică, o grupare epoxidică şi o grupare lactonică. Oleandt
este mult mai stabilă decât agliconul eritromicinei.
N(CH 3) 2
OII
D-Desosamina
; (YOH
L-Oleandroza
c 0 .. -~---. ~OA).········ cH
.. -.... .. --··o. .o····-- ... . .... -..
f[ 3
3
.. .. . .. . .
. .
Oleandolina
Oleandomicina
Cele trei grupe hidroxil care se pot ac1la, sunt repartizate câte una la fiecare parte glucidică şi una~
oleandolină. Derivatul triacetilat are acţiune antibacteriană in vivo ca şi oleandomicina, dar posed
proprietăţi farmacocinetice superioare. Tn urma hidrolizei pune în libertate oleandomicina.
Spectrul de activitate antibacteriană este asemănător cu cel al eritromicinei, fiind indicată în infecti'
cu streptococi hemolitici, stafilococi rezistenţi la penicilină şi pneumococi. Se administrează oral şi numai ir
cazuri foarte grave parenteral, sub formă de sare a acidului fosforic.
Troleandomiclna, T.A.O., Triacetiloleandomicină

Este derivatul triacetilat al oleandomicinei obţinut prin esterificarea celor trei grupe hidroxilice ae
oleandomicinei, câte una în fiecare rest glucidic şi a treia la molecula agliconului.
Troleandomicina se prezintă sub formă solidă, cristalină, foarte puţin solubilă în apă, solubilă în aci~
clorhidric diluat, nu are gust amar, este bine absorbită prin administrare pe cale orală, stabilă la acţiunea
sucului gastric. Tn intestin, prin hidroliză enzimatică, pune în libertate oleandomicina.
Troleandomicina este folosită pentru tratamentul infecţiilor respiratorii grave cauzate de stafilococi,
streptococi hemolitici, pneumococi, etc.
Tratamentul cu troleandomicină nu trebuie să dureze mai mult de zece zile, deoarece pot apărea
tulburări hepatice, care dispar la întreruperea tratamentului.
Yosamlcina (DCI) , Wilprafen®, Leucomicin IJ>

Stereoizomerul 4-(acetiloxi)-6-[(3,6-didezoxi-4-0-[2,6-dezoxi-3-C-metil-4-0-(3-metil-1-oxobutil)-
a-L-ribohexopiranozil]-3-(dimetilamino)-P-D-glucopiranozil]-oxi]-1 0-hidroxi-5-metoxi-9 o16-dimetil-2-ox
aciclohexadeca-11 o13-dien-7-acetaldehidă;
Stereoizomerul 7-(formilmetil)-40 10-dihidroxi-5-metoxi-9,16-dimetil-2-oxo-oxaciclohexadeca-11 ,1:>-
dien-6-il-3,6-didezoxi-4-0-(2 ,6-didezoxi-3-C-metil-a-L-ribohexapiranozil)-3-(dimetilamino)-P-D~Iuc
opiranozil-4°-acetat-4"-izovalerat.
142
- 5"7 -~--...-...
IV. Antibiotice
____ .o
-·· -··
--·
HO ... .-·
-·· -·· -·· -··
-·· -··
OCH3
o
(CH3)2CH-CHrOC~O
CH3
H
CH3
Este un antibiotic macrolidic activ în infecţii acute şi cronice provocate de germeni sensibili la
yosam1cmă .
Yosamicina se întrebuinţează in afecţiuni ORL, infecţii cauzate de streptococi, infecţii ale căilor
resp1ratori1, pielii, ţesuturilor moi, infectii ale tractului genito-urinar (in caz de intoleranţă la peniciline).
Nu se administrează in caz de hipersensibilitate la eritromicină sau alte antibiotice macrolidice. De
asemenea, nu se administrează in afecţiuni hepatice severe. Trebuie evitată administrarea concomitentă
cu medicamente antihistaminice care contin terfenadin sau astemizol. deoarece excretia lor este întârziată,
ex1slând riscul apariţiei aritmiilor cardiace care pot pune viata în pericol.
Se administrează 1-2 g yosamicină pe zi pentru adulti. divizată în 2-3 doze.
SPIRAMICINE
Aceste antibiotice reprezintă un amestec de trei antibiotice: 60% spiramicină 1, 25% spiramicină 11 şi
15% sp1ramicmă III, izolate din mediile de cultură ale ciupercii Streptomyces ambofaciens, în 1954 de
Pinnert - Sindico.
Sp1ramicinele au structură glicozidică, macrolidică, stabilită de Kuehne si Benson in 1965.
D-Micaminoza
L-Micaroza
HO
N
/ \
113C CH
3
D-Forozamina o 4
Il
CH
.J.. 3 /. l
16'-.",0 '"-V
Il
143
Spiramicina 1 R =H datorită
Spiramicina 11 R =- CO - CH3 diferite
Spiramicina III R = - CO - CH 2 - CH3
Spectrul lor de activitate este asemănător cu al eritromicinei, fiind indicate în tratamentul infecţiilorc
bacili gram-pozitivi, în special cu stafilococi rezistenţi la penicilină sau alte antibiotice. Se administrean
oral, absorbţia fiind foarte bună. Sunt folosite mai mult în infecţile cavităţii bucale şi ale căilor respiratorii.
CARBOMICINE
legături
Carbomicinele reprezintă un amestec de carbomicină A şi B obţinute din mediile de cultură a;
ciupercii Streptomyces halstedii, de Tanner, în 1952, iar structura chimică a fost stabilită în 1965 de WOOi-
ward şi de Celmer în 1966.
Antibioticul principal este carbomicina A, care are structură macrolidică, glicozidică.
D-Micaminoza
N
/\
H C CH HO
3 3
IZ
13
Carbomicina A
Agliconul carbomicinei A este un nucleu lactonic macrociclic nesaturat polisubstituit, el fiind legt
p-glicozidic de un dizaharid, 0-micaminoza, format dintr-o moleculă de dimetilaminohexoză care, la rând,
său, este legată glicozidic de L-micaroza, o desoxihexoză esterificată cu acidul izovalerianic. Carbomicir.i
B are o structură asemănătoare cu cea a carbomicinei A, dar gruparea epoxidică este înlocuită cu o du~
legătură între c13 şi c14·
Spectrul de activitate al carbomicinelor este asemănător cu cel al eritromici;,";, fiind activă faţă de
germenii rezistenţi la penicilină, coei gram-negativi, ricketsii şi unele virusuri. Se administrează oral, avâ~:
o absorbţie destul de redusă, motiv pentru care nu sunt folosite foarte mult.
STREPTOGRAMINELE
Aceste antibiotice reprezintă un grup foarte larg de antibiotice produse de un număr de specii dife~~
de Streptomyces, fiind peptide ciclice naturale. Ele reprezintă o clasă unică de medicamente antibacterien!
144
IV. Ant1biotice
tă faptului că fiecare membru al acestei clase reprezintă o combinaţie a cel puţin două molecule
structural (Grupa A şi Grupa 8).
Streptograminele dm grupa A sunt macrolactone polinesaturate, iar cele dm grupa B sunt hexa-
pepfidele ciclice, ambele având proprietatea de a inhiba sinteza proteinelor prin acţiunea lor asupra
transferazei dintr-un număr apreciabil de subunităţi ribozomale 50 s.
Opropnelate deosebit de importantă a streptograminelor este aceea că atât compuşii din grupa A,
cer dn grupa 8 acţionează sinergie asupra celor mai active bacterii, manifestând efect bactericid
!riYa ;mor largi varietăţi de bacterii gram-pozitive şi anumitor bacterii gram-negative, reducând posibi-
seec!Am unor varietăţi rezistente la cele două componente.
Streptograminele din grupa A sunt, după cum s-a menţionat mai sus, macrolactone care conţin
cultură
ale n de tip lactamă şi lactonă incluse în inelul oxazolic.
de Wood
Streptogramine din grupa A

(Pristinamicina 11 A}
O această categorie fac parte Pristinamicina 11 A şi Pristinamicina Il B, ambele având greutatea

ară aproxrmativ 500.
On diferite specii de Streptomyces au putut fi izolate molecule sub formă de amestecuri sau produşi
ra cu structură chimică bine definită, după cum urmează:
Sub fonnă de amestecuri au fost izolate: Pristinamicina din Streptomyces pristinaespiralis, alcătuită
meroase molecule in proporţii diferite, şi Virginiamicina din Streptomyces virginiae si difentă de
P namicină, (care se mai numeşte şi S taphylomicină).
OI/lire substantele naturale cu structură chimică diferită fac parte Pristinamicina Il A, având ca
d legat o me. Streptogramina A, Mikamicina A. Vemamicina A. Osteogricina A, Virginamicina M,, Staphylo-
la rândul ană Mşi Pristinamicina Il B denumită Osteogricină G şi Virginamicină M2.
omicma Streptograminele din grupa B sunt hexadepsipeptide ciclice cu greutate moleculară de aproximativ
o dublă Pnnapalele componente ale acestora sunt Pristinamicina 1 A şi Virginiamicina 82. ambele având
s ctun asemănătoare.
faţă de Tn funcţie de R1, R2, R3 şi X se cunosc mai multe streptogramine din grupa B care contribuie, în
1, având d la varietatea rezistenţei la macrolide şi lincozamide indusă de eritromicină.
Prrstinamicinele naturale, izolate din Streptomyces pristinaespiralis sunt formate din două compo-
e te in propo~ii diferite şi anume 30-40% Pristi namicină 1 A şi 60-70% Pristinamicină 11 A. Virginiamicina,
ta dn S Virginae, este asemănătoa re structural cu Pristinamicina. Ambele sunt insolubile in apă,
mov pentru care ele nu au putut fi utilizate în tratamentul infectiilor severe, sub formă inJectabrlă.
Cercetările efectuate au condus la obtinerea unor streptogramine semisintetice, solubile in apă, care
pot fi admrn1strate parenteral, dintre care menţionăm Aninupristina (Dalfopristin, R.P 59500).
145
HN_}.-
0)-~l' 1 O
o~o 1
o
0~1-oH
HOD 1 N
.,&.
Streptogramine din grupa B
QUinupristin:~ reprezintă un amestec de doi componenţi în proporţie de 30:70, solub1li in ap1

anume RP 59669 (Quinupristina) ŞI RP 54476 (Dalfopristina), ambii fiind derivaţi din pristina
naturale 1 A şi 11 A.
1
N-
OH
Quinupristina (RP 59669)
Tn ceea ce priveşte modul de acţiune, atât streptograminele din grupa A, cât şi cele din grupaB
leagă de ribozomii bacterien1, inhibând translaţia ARN mesager (m-ARN) şi mişcarea de el~
Streptograminele din grupa A inactivează părţile donoare şi acceptoare de electroni ale peptidiltransferazr.
interferând astfel cu funcţia acestei enzime. Ele blochează două din mişcările de elongaţie ale lan~
peptidic: ARN-ul de transfer al aminoacidului (ARNt) la porţiunea A a ribozomilor şi formarea legă
peptidice cu ARN peptidil în partea P. Această actiune se datorează parţial prezenţei unui ~
antibacterian pe ribozom ŞI parţial alterării conformaţionale consecutive ale acestei legături.
Streptograminele d1n grupa B interferă in poziţionarea corectă a ARNt-peptidil in partea P. Ele· ~
formarea legăturii peptidice manifestată prin eliberarea unui lanţ peptidic incomplet.
146
IV. Antibiotic&
·-.)~~~ o
O
--r_.~;{)HN~o o N
so,
N~
(1
Dalfoprlstina (RP 54476)
in apă şi Urmatorul proces este dependent de model, afectând selectiv codarea ARNm pentru aminoacizi şi
amicinele pro nă
Eliminare
<9oo
A
o
~~--~00 o o o
oo oo
B
Fig. 1 - Ac~unea probabilă la nivel molecular a streptograminelor.

A -in cond1l"le lipsei antibiotlcului, formarea lanţurilor peptidice este liberă, B - Tn prezenta streptograminelor. po~unea de Ieşire a
lanWnlor peptidlce este contractată datorită efectulul combinat al celor două componente ale streptogramlnel, adică pristinamiclna 1 A
(P IA) şi pristinamlclna 11 A (P IIA). L,o, L,, şi L2• sunt componente ribozomale.
fn ceea ce priveşte activitatea antibacteriană s-a constatat că in vitro combinatia streptograminelor A

ş B are un efect de zece ori mai puternic decât suma activităţii fiecărui component. Când fiecare compo-
nent este un bacteriostatic foarte bun, combinaţia lor determină un efect bactericid accentuat.
Streptograminele au in vitro acţiunea inhibitoare a unui spectru larg de organisme gram-pozitive aerobe
nhibă ş1 anaerobe împotriva unui număr limitat de bacterii gram-negative.
Deşi între macrolide, lincozamide şi streptogramine există diferenţă structurală, ele au fost grupate
împreună deoarece modul lor de acţiune este asemănător. S-au inregistrat, însă, mecanisme de rezistenţă
diferite la streptogramine, inclusiv rezistenţă intrinsecă şi dobândttă.
147
TABEL••
Caracteristicile structurale şi biologice ale macrolldelor şi streptograminelor
Macro lide Streptogramlne

Caractere structurale
Sunt alcătuite din 14-16 molecule, din care jumătate este parte Sunt alcătuite din 19-23 molecule, fără parte glucidcA
1 glucidică, nu prezintă legătură amidică, nici peptidică. dar prezintă legături amldice şi peptidice.
Caractere biologice
Se observă rezistenta încrucişată constantă intre compuşi cu 14 Rezistenţa încrucişată intre compuşi cu 14·16 memb1
molecule. este rară.
Rezistenta Tncrucişată intre compuşi cu 14-16 molecule este frecventă.
De obicei nu sunt bactericide. De obicei sunt bactericide.
lnduc rezistenta la MLS. Nu lnduc rezistenta la MLS.
Moleculele cu 16 membri antagonizează moleculele cu 14 membri. Nu antagonizează moleculele cu 14 membri
Rezistenta intrinsecă este manifestată de mai mulţi bacili gram-negativi, cum ar fi Ent!
bacteriaceae, care prezintă o membrană externă cu rolul de a limita pătrunderea unor molecule
hidrofobe destul de mari, având greutatea moleculară mai mare de 500. Rezistenţa intrinsecă a acesn
afectează toate substantele antibacteriene MLS.
Tn ceea ce priveşte rezistenţa dobândită, se cunosc aproximativ trei tipuri de mecanisme, dintre ca:
modificarea ţintei medicamentului, inactivarea medicamentului şi afluxul activ.
Modificarea ţintei medicamentului se produce prin alterări ale ARN-ului ribozomal 23S (meti •
concretizat în rezistenţa bacteriilor la toate macrolidele, lincozamidele şi streptograminele din grupa 8
fenotipul de rezistenţă MLS8), dar nu şi la streptograminele din grupa A.
lnactivarea medicamentului şi efluxul activ conferă rezistenţă la antibacterienele înrudite din g
MLS. Rezistenţa MLS prin eflux activ a fost descrisă la S. epidermidis, afectând macrolidele cu 14 re
eule în structură şi streptograminele din grupa 8. Numeroase sisteme cu eflux activ, asociate cu reziste
multimedicamentoasă, incluzând rezistenţa la eritromicină, s-au înregistrat la bacterii le gram-negative.·.
efectele lor asupra streptograminelor au fost ignorate.
Streptograminele din grupa A rămân neafectata de moleculele tintei şi de efluxul activ, explicând
ce combinaţiile intre streptograminele din grupa A şi 8 sunt active împotriva numeroaselor specii rezis':·
la eritromicină (ex Cocii gram pozitivi). Totuşi, streptograminele combinate prezintă o micşorare a acti
împotriva stafilococilor care produc streptogramina A-acetilază (genotipurile sbh sau vgb).
Tn ceea ce priveşte utilizarea acestui tip de antibiotice a fost limitată de compoziţia complex!
pristinamicinei ŞI virginamicinei naturale, precum şi indisponibilitatea formelor solubile în apă. Prin s~
sinteză şi sinteză s-au obţinut streptogramine injectabile cu compoziţie exactă. Această clasă unică
antibiotice prezintă o importanţă deosebită datorită efectului bactericid împotriva bacteriilor gram-poZtb~
anumitor bacterii gram-negative, într-o perioadă în care creşte rezistenţa microbiană multiplă la medu:a
mente a acestora.
IV.3. Amlnoglicozlde
Primul antibiotic aminoglicozidic utilizat în chimioterapie a fost Streptomicina, ca rezultat a :
cercetări începute în 1939 şi finalizate de Waksman şi colaboratori în 1944. Acest succes a stim~.
cercetările pentru obţinerea de antibiotice din actinomicete, în special din genul Streptomyces. Prin•·
antibioticele izolate din genul Streptomyces unele au structura asemănătoare cu cea a streptomcr :
dintre care amintim: kanamicina, neomicina, gentamicina, tobramicina şi paromomicina. Amikacina, .-
derivat de semisinteză al kanamicinei A, se află printre aminoglicozidele care vor fi introduse în ter:
peutică. Aproape toate aminoglicozidele au absorbtie redusă {mai puţin de 1%) în urma administrăm PE
148
IV. Antibiotic&
ra a dar unele dintre ele sunt administrate oral în tratamentul infecţiilor gastrointestinale. Datorită
larg de acţiune, ele pot fi folosite în infecţii le sistemice. Din cauza efectelor secundare nedorite,
ototox Citate şi nefrotoxicitate, utilizarea lor sistem1că este redusă în infecţiile datorate unor tulpm1
ene rez1stente la alti agenţi antibacterieni. Când sunt folosite în tratamentul infectiilor sistemice,
COZJdele trebuie să fie administrate parenteral. de obicei intramuscular.
nog cozidele sunt compusi cu bazicitate puternică, sărurile lor cu acizi anorgan1ci sunt foarte
e n apă ş1 stabile la sterilizare prin autoclavare. Du pă administrare se distribuie bine în majoritatea
corpulUI, dar nu ş1 in sistemul nervos central, ţesutul osos, conjunctiv şi lipidic. Tind însă să se
treze ·n nmchi, de unde sunt excretate prin fil trare glomerulară.
Deşi aminoglicozidele sunt antibiotice cu spectru larg de acţiune, se folosesc mai mult în tratamentul
or s stemice cauzate de bacili aerobi gram-negativi. În acest caz alegerea se face, în general, între
nă, gentamicmă, tobram 1ci n ă şi ami kacină. Cocii aerobi gram-negativi şi gram-pozitivi, cu exceptia
ocoo or, sunt mai putin sensibili. de aceea antibioticele P-lactamice sunt preferate in tratamentul
cauzate de aceste organisme. Bacteriile anaerobe sunt, in general. rezistente la aminoglicozide.
mana este antibioticul cel mai activ, din această clasă, în chimioterapia antituberculoasă, trata-
rnfectillor brucelozei. talasemiei şi yersinei.
Des aminog 1cozidele au actiune bactericidă asupra multor tulpini bacteriene, fenomenul de re-
ă bacteriană a apărut din cauza utiliză rii lor exagerate. Tulpinile bacteriene, datorită faptului că
factorul R pentru rezistentă faţă de aceste antibiotice, sintetizează enzime capabile de acilare şi
re 010 aCI st motiv eforturile depuse in cercetarea aminoglicozidelor sunt orientate spre identi-
rea de noi antibiotice sau modificarea celor existente, rezistente la inactivarea lor de către enzimele
ne De asemenea. se încearcă găsirea de agenti antibacterieni cu toxicitate mai scăzută decât cea
oroucelor descoperite anterior.
Streptomiclne
Reprezintă un grup de antibiotice aminoglicozidice cu valoare terapeutică foarte mare, fiind active
pra unor coei gram-pozitivi, gram-negativi şi bacili acidoalcoolorezistenti (bacilul tuberculozei).
Streptom1cina a fost izolată din mediile de cultură ale ciupercii Streptomyces gr iseus, Ord.
ctynom1cetae, in 1944 , de Waksman , prezentând un mare interes din cauza activ1tătii sale in vivo şi in
find primul antibiotic eficace in meningita tubercu loasă. Ea poate fi produsă cu randamente mai bune
o alta actinomicetă, Streptomyces bikinensis.
Nil
11
ŞI
medica- Streptoza
R'- H2C
Q R
oO~
110 OH
HO
NH-C-NH2
NH
11
NII-C-NH2
Streptidina
OH O
R"- 0
N-mctil-L-glucozamina
Strcptomicina (fo r mula generala)
149
Streptomicina este o pulbere albă, higroscopică, fără miros, stabilă la aer şi lumină, usor solubi:ă
apă, formând soluţii neutre sau slab acide. Este uşor solubilă în alcool şi insolubilă în majoritatea s:
venţilor organici.
REACŢII DE DEGRADARE ALE STREPTOMICINEI:
1) Prin hidroliză acidă, streptomicina se scindează în doi compuşi bazici, streptidină şi strep~
biozamină. În molecula streptidinei sunt prezente două grupări guanidinice; prin hidroliză alcalină stre:
dina se poate transforma într-un derivat de uree, apoi prin eliminare de dioxid de carbon şi amoniac
formează streptamina, un compus bazic (1,3-diamino-2,4,5,6-tetrahidroxiciclohexanul). Streptamina
transformă prin acetilare în derivat hexaacetilat care, prin încălzire la 230°C (piroliză) se degradează
2,4-diacetilaminofenol.
Faza 1 de degradare a streptomicinei:
Nil
11 NH,
Streptoza NH-C- NH2
H20(II6} _ _l/1"011
!~H
• NH
11 - ,...HO---;-:-_j__ N llz
O 0: HO NH-C-N11 2 - COz HO- .l/:J
-NIIJ HO
1 -·· 110
Strcptamina
H3 !: Slrepu"d"ma
L: ucctilare
o :
~~~~ ;;;)-~I:CII,
6 SIO>ptobio"mio•
llcxaacet ilderh at N,N'-Dibcnzoilstreptami~
N-metilglucozamina
+ 1110 1-IICOOII
{
1 1
NHCOCH3
tr--NHCOCII,
OII
2,4-Diacetilaminofcnol
COOH
1
C6HsOCNH-CII
H-C OII
1
C61 l 50CNH-Cil
COOII
Acid 2.4-Dibcnzoilamino
-3-hidro:xiglutaric
150
IV. Antibiotice
11) Pnn tratarea streptomicinei cu etilmercaptan în prezenţă de acid clorhidric se obţin streptidină si
ercaptodenvatul streptobiozaminei.
Prn desulfurarea tetraacetilderivatulului trietilmercaptostreptobiozaminei cu Ni Raney, urmată de
·n mediu acid. a fost izolată N-metii-L-glucozamina şi o oză numită didezoxistreptoza, în structura
au fost puşi în evidentă doi radicali metil şi două grupări hidroxilice. Aceasta prin oxidare cu acid pe-
cSI apo1 hidroliză în mediu acid. a condus la acetoină şi aldehidă glicolică.
Hidrohza tetraacetiltrietilmercaptostreptobiozaminei în prezenţa clorurii mercurice conduce la
ce lstreptobiozamină care, prin oxidare cu apă de brom urmată de hidroliză în mediu acid, pune în
•e monolactona acidului streptozonic. Lactona reacţionează cu două molecule de acid periodic
d acid glioxilic, acid oxalic şi acetaldehidă.
Faza 11 de degradare a streptomicinei
NH
Il
, NH-C-NH2
; OH NH
• 11
CHO : HO
H3 :
:
1 ---,
.:
: ; Streptidina
OH L
- : :
o ~ :
· - - ---------- ____ J
____ J
'
N-metilglucozamina
l C2 1lsSH (IJCI)
O SC2lis
+
OII O
-0~
HO~
HO-H,C NHCH, Streptidina
OH
Tricti 1mereaptostrepto biozam ina
lacetil"e
151
tacetilare
SC2Hs
O=C-CHJ
H104 CH20II 1
1 + H-C-OH
2) + H20/H$ CH=O 1
Aldehida Cll3
glicolica Acetoina
OII OH
Didesoxistreptoza N-metilglucozamina
1 HgC~ (1 I20)
~ ,~;;}Il
113cH HO-C-H
~ O
OII O Ho-{ COOH 1
- 11-C
tn3
Monolactona
acidului strcptozonic
Tetraaceti 1-streptobiozamina
! 2HI04
COOII COOII CH=O

1 + 1 + 1
CH=O COOH Cll3
form
acid acid aldchida
glioxilic oxalic ace ti ca
CH=O Obţinerea acestor compuşi, produşi de degradare

1
H- C- OI 1 demonstrează formula de structură a streptozei care
1 corespunde 3-formil-3-dezoxi-L-Iixozei.
O= CH- C- OII
1
III) Prin hidroliza în mediu alcalin (fierbere în Na~
OH-CH diluat), are loc scindarea legăturilor glicozidice din molecu~
1 streptomicinei, rezultând ca produşi de degradar~
CH3
streptidina, N-metil-glucozamina şi un compus nou, numi'
Streptoza maltol, care corespunde la 2-metil-3-hidroxi-y-pirona, c..
3-formil-5-dezoxi-L-Iixoza proprietăţi slab acide.
IV. Anlibiotice
Faza III de degradare a streptomicinei
Nil
11
NH_.C- Nll2
Streptoza l~OH NH
rHO~
H~--1
li
H3
f( O
o
Oi
L:
:
o
o
o
o
o
o
o
:
:
HO Strepti:i:.-C-NH,
· ------------ ____ J
-L Streptobiozamina
o
o
o
•••• J
N-metilglucozamina
1 NaOII dil.
t (HOH)
NH
11 OH
HOCH~O
NII_.C-Nll2
I!O~H
+
Nil + IlO
11 NHCII3
HO NII-C- Nll2 OH
HO
N-Metilglucozamina Maltol
Streptidina
Maltolul rezultă în urma hidrolizei streptomicinei în mediu alcalino când streptoza trece în maltol. con-
_, reacţiilor următoare:
O OH
OH
/
HC, /
CH- O 0~1~
liC
1 C-CH-CH=O
Cll3 1 1 1
OII OII CH3 110 OH
Strcptoza
H
153
~:~=\)
o
Maltol
(2-metil-3-hidroxi-gama-pirona)
IV) Prin oxidarea streptomicinei cu apă de brom, gruparea aldehidică din restul streptozei este
transformată în gruparea carboxilică, obţinându-se acidul streptomicinic.
cronice.
Acid streptomicinic
V) Prin hidrogenare catalitică (oxid de platină), streptomicina trece în dihidrostreptomicină datontă

fixării a doi atomi de hidrogen la gruparea aldehidică, ce trece în alcool primar.
Dihidrostreptomicina
154
IV Anlibiolice
5-a constatat că ascomiceta Streptomyces griseus produce şi alti compuşi asemănători strepto-
d !re care: dihidroxistreptomicina, manozidostreptomicina, hidroxistreptomicina şi cicfoheximida,
unul d1ntre acestia nu a atins valoarea terapeutică a streptomicinei. Termenul de streptomicină A a
al pentru a se referi la ceea ce în mod obişnuit se numeste streptomicină, iar manozidostrepto-
fosl numită streptomicina 8.
drox1streptomicina diferă de streptomicină printr-o grupare hidroxil în focul unui atom de hidrogen
1metif de fa streptomicină (R' = -OH).
oZJdosueptomicina are un rest de manoză ataşat legăturii glicozidice prin gruparea hidroxil la C4
N-metilglucozam1nă (R' = -OH).
" CH.,OH
R" = ~~"
~
drostreptomicina se obtine prin hidrogenarea catalitică a streptomicinei, având în loc de gruparea
ă gruparea alcool (R=CH20H). Ca agent chimioterapic, streptomicina are actiune bacteriostatică ,
v ro, cât ŞI m vtvo, asupra unui mare număr de bacterii gram-pozitive şi gram-negative. Este activă
fermele de tuberculoză evolutivă , fără a produce vindecarea organismului, dar este un adjuvant
s ~·nd asoc1ată cu alte medicamente tuberculostatice (PAS, HIN, etc.) pentru a evita aparitia re-
te 'e1 bacterie1 la aceşti agenţi.
urma utilizării streptomicinei în tratamentul unor infecţii bacteriene, apar tulpini rezistente chiar
după câteva zile de la administrare, de aceea în tratamentele de lungă durată se asociază cu alte
camente chimioterapice.
pă admimstrarea neraţională a streptomicinei pot apărea efecte secundare, dintre care cele mai
este nte s •ni reactiile alergice şi efectele neurotoxice, prin lezarea perechii a opta de nervi cranieni,
ând apariţia de tulburări vestibulare şi chiar surditate totală, ireversibilă. în astfel de cazuri, trata-
trebUie întrerupt imediat.
Reac~·le adverse nu apar la tratamentele raţionale şi nici la administrare orală, numai la administrare
bilă prelungită. Aceste efecte pot fi diminuata prin asociere, in timpul tratamentului, cu acid
oten1c s1 vitam1na Bs.
n terav1e se foloseşte sulfatul de streptomicină , o pulbere albă sau uşor gălbuie, solubilă în apă. Se
rustrează intravenos sau intramuscular sub formă de soluţii injectabile, preparate steril, în momentul
ebUJntării Se poate folosi şi prin administrare orală in doze de 2-4 g pe zi.
Asoc1erea streptomicinei cu acid pantotenic diminuează reactiile adverse, dar nu si pe cele ototoxice
QOfliCe
CH 201l
1
H3C- C-
1
CH 3
HC- OII
1
CO - NH - Cll 2 - CH 2 - COOII
Neomlcine, Mycifradin®, Neobiotic®

in cercetările efectuate în scopul găsirii unor antibiotice mai puţin toxice decât streptomicina,
aksman şi Lechevalier (1949) au izolat din actinomiceta Streptomyces fradiae un nou produs căruia i-au
dat denumirea de Neomicină.
155
Neomicina bază este o pulbere albă sau uşor gălbuie, fără miros, solubilă în apă, stabilă la un ţ.;
cuprins între 2 şi 9. Cu acizii minerali formează săruri, este higroscopică şi fotosensibilă.
Neomicina nu este un produs unitar, ci un amestec de substanţe cu structură apropiată între ee
care au fost denumite neomicina A, B şi C.
Neomicina A, denumită neamină, poate fi obţinută prin metanoliza neomicinelor B şi C, timp în Cl
partea glicozidică dintre deoxistreptamină şi 0-riboză este ruptă, de aceea neamina este o combinaţie in:r
deoxistreptamină şi neozamina C legată a-glicozidic în poziţia 4 a deoxistreptaminei.
Neomicina B diferă de neomicina C prin natura zahărului ataşat terminal la 0-riboză, numit noo
zamina B, care diferă de neozamina C prin stereochimia sa.
2 - Dcsoxistreptamina
Neozamina B = 2,6-didesoxi-2,6-diamino-a-L-idoză. Aceasta este legată a-glicozidic la C3 de

moleculă de riboză, formând neobiozamina B.
Neozamina C = 2,6-didesoxi-2,6-diamino--a-D-glucoză şi ea fiind legată a-glicozidic la C3 ~
ribozei, formând neobiozamina C.
Neomicina A (Neamina): R =H
Neomicina B : R =neobiozamina B (neozamina B + D-riboza)
CH~Oil~ 0-Riboza
HO 0 ..
J-10 . ·..
NH2
Neozarnina B
Ncomicina C : R = neobiozamina C (neozamina C + D-riboza)
D-Riboza
Neozamina C
156
IV. Antibiotice
Neomicina este considerată a fi antibioticul cel mai folosit in tratamentul infectiilor gastroinestinale,
olog ce, peritonitelor bacteriene acute. De asemenea, este folosită în chirurgia abdominală pentru a
sauev1ta complicatiile datorate infectiilor provocate de agentii bacterieni existenţi in intestin. Are un
larg de activitate, având acţiune faţă de numeroşi germeni gram-pozitivi şi gram-negativi, asupra
Koch rez1stent la streptomicină. Activitatea ei este mai puternică în mediu alcalin, nefiind
tatâ de acesta. nic1 de sucul digestiv, enzime sau produse patologice.
Este foarte uşor absorbită din tractul gastrointestinal, după administrare orală, fără a produce efecte
t neo-
are nedorite, de aceea se administrează numai oral. La administrare parenterală are acţiune
toxiCă ş1 neurotoxică similară cu cea produsă de streptomicină şi kanamicină.
Tratamentul nu poate dura mai mult de 5-7 zile pentru a nu favoriza dezvoltarea Candidei albicans.
Neomicina este contraindicată în insuficienta renală, ocluzii intestinale, stări neurotoxice, abdomen acut.
Se poate intrebuinta şi extern sub formă de pulbere sterilă, soluţii 1% - 1%o. sau sub formă de un-
O5% fn infectii oftalmologice şi ale urechii interne.
Paromomiclne, Humatine, o-2, 6-0iamino-2, 6-didesoxi-beta-L -idopiranosi/-(1 ~3)-0-beta-0-ribofuranosi/-

-+ l}o{l-arino-2-desoxi-a/fa-0-glucopiranosi/-(1~4)}-2-desoxistreptamina
Acest antibiotic a fost izolat in 1956 din diferite specii de Streptomyces, mai ales din Streptomyces
s var. paromomycinus.
Deşi paromomicina a fost extrasă, ca şi oxitetraciclina, din aceeaşi specie de Streptomyces, totuşi
de o ea se aseamănă mai mult cu neomicina şi streptomicina. Paromomicina nu este un produs unitar, este un
tecde do1 izomeri, paromomicina 1 (in cantitate mare) şi paromomicina 11.
Structura generală a paromomicinei este asemănătoare cu cea a neomicinei B, cu excepţia faptului
pa·omom1cma conţine D-glucozamină în loc de 6-amino-6-dezoxi-D-glucozamină existentă in neomicina
Aceeasi relatie de structură se întâlneşte şi între paromomicina 11 şi neomicina C. Deci structura
ITUcă a paromomicinelor 1 şi 11 este foarte asemănătoare cu cea a neomicinelor B şi C, deosebirea dintre
ele ·d prezenta unei grupe hidroxilice în locul grupei aminice de la C6 al restului de neozamină C din
~enta neomicinei.
D-glucosamina O
~O\
R, CH20HH '
o Desoxistreptamina
D-riboza
1100~
HO NH 0 OH
~ 2
Neosamina B
Paromomicina
Paromomicina l
Paromomicina Il
157
în urma hidrolizei, ca şi neomicinele B şi C, paromomicinele 1 şi 11 pun în libertate paromamina

formata dintr-un rest de 2-dezoxi-2-amino-a-0-glucoză legată a-glicozidic 1-4 de 2-dezoxistreptamină şi de
biozaminele respective, care sunt identice cu neobiozamina B şi C.
NIT2
HO
HO
o 2-Oesoxistreptamina
2-0esoxi-
2-amino-alfa-0-glucoza
Paromamina
Paromomicina se prezintă sub formă de pulbere albă, solubilă în apă, formează săruri stabile ct;
acizii minerali.
În terapeutică se utilizează sulfatul de paromomicină, foarte solubilă in apă. Are un spectru larg de
activitate, fiind folosită în tratamentul infecţiilor gastrointestinale provocate de Salmonela, Shigela şi E crJ
şi preoperator în intervenţiile chirurgicale pe intestin. Are acţiune slabă asupra bacilului Koch.
Se administrează numai oral, deoarece pe această cale se absoarbe puţin, 1,5-3 g/zi în doze
fracţionate, la interval de 4-6 ore, timp de 5 zile.
Ca şi celelalte antibiotice cu structură asemănătoare (streptomicina, neomicina, kanamicina), paro-
momicina are acţiune nefrotoxică şi neurotoxică foarte accentuată după administrare parenterală.
Kanamicine (OCI), Kantre~, Kantrim®, 0-3-amino-3-desoxi-alfa-D-glucopiranosil-(1~6)-0-[6-amino-t

desoxi-alfa-D-glucopiranosi/(1~4)-2-desoxi-D-streptamina
Kanamicina a fost izolată în 1957 de Umezava şi colaboratori din culturile de Streptomyce•
kanamyceticus.
Desoxistreptamina
0-glucoza
(substituita)
Kanamicinele
Rl R2
Kanamicina A - NH 2 -OH
Kanamicina B - NH2 - NH2
Kanamicina C -OH - NH 2
158
IV. Antibiotice
paromamrn Cercetănle efectuate pentru stabilirea structurii kanamicinei au arătat, prin cromatografie, că nu este
mrnă şr d de un produs unitar, ci de un amestec de trei antibiotice cu structuri foarte apropiate şi anume
ne e A. B şi C. Ele se diferenţiază numai prin natura zahărului ataşat la oxigenul glicozidic. la
4 de la desoxrstreptamină. Trebuie menţionat că în structura kanamicinei nu există molecula de
ză prezentă la neomicine şi paromomicine. Probabil că această diferenţă structurală este semni-
i'ă pentru toxicitatea mai mică observată la kanamicine.
Fragmentul de kanozamină legat glicozidic în poziţia 6 a desoxistreptaminei este 3-amino-3-desoxi-
(3-D-glucozamină) la toate cele trei kanamicine.
Structura kanamicinelor a fost dovedită prin sinteza totală.
Se poate vedea că ele diferă prin natura O-glucozei substituite, legată glicozidic în poziţia 4 a
XJstreptaminei.
l(anamicina A conţine 6-amino-6-desoxi-a-0-glucoză.
Kanam ema 8 conţine 2,6-diamino-2 ,6-didesoxi-a-0-glucoză.
Kana1111cina C conţine 2-amino-2-desoxi-a-0-glucoză.
stabrle cu Dntre cele trei kanamicine, kanamicina A este mai puţin toxică, este bazică, formează săruri cu
m1nerall, solubilă în apă. fn terapeutică se foloseşte sub formă de sulfat de kanamicină, este foarte
ala căldură şr la pH cuprins între 2 şi 11 .
Kanamicina este utilizată în tratamentul infecţiilor cu germeni gram-pozitivi şi gram-negativi, infecţii
testinale (dizenteria bacilară , diferite infecţii sistemice, etc.), este activă şi asupra bacilului Koch,
ueste activă faţă de streptococi, clostridii, fungi, virusuri şi majoritatea protozoarelor.
Este putin absorbită din tractul gastrointestinal, de aceea este folosită pentru tratarea infectiilor
rerruce grave prin administrare parenterală i.m. sau i. v. Injecţiile sunt destul de dureroase, de aceea se
da asocierea cu un anestezic local. Tratamentul nu trebuie să depăşească 7-10 zile (doza maximă
de 15 g) din cauza toxicităţii sale.
ndcatia pnncipală o constituie infecţiile stafilococice grave care nu răspund la tratamentul cu alte
an ~otice, infecţii respiratorii, urinare şi intestinale.
După tratamente prelungite şi cu doze mari apar efecte secundare foarte grave, ireversibile,
;re sr nefrotoxice.
Se poate administra şi extern sub formă de unguente 0,5-1 %.
Amikacina (DCI), Amikin®, 1-N-y-Amino-a-hidroxibutiri/kanamicina A; 0-3-amino-3-desoxi-alfa-0-g/uco-

nosi/(1 ~6)-0-[6-amino-6-desoxi-alfa-0-glucopiranosil(1~ 4) -N 1-(4-amino-2-hidroxi-1-oxobutil)-2-desoxi-0-
~nă
Este un antrbiotic aminoglicozidic obţinut prin semisinteză în Japonia, prin acilarea simplă a g rupării
de la desoxistreptamină, din molecula kanamicinei, cu acid L-y-amino-a-hidroxibutiric (L-AHBA).
A.-est derivat acilat prezintă aproximativ 50% din activitatea kanamicinei A asupra tulpinilor bacililor
ram-negativi. Derivatul L-AHBA este mult mai activ decât izomerul O.
O OH
2
11 1
NH - C - C - CH2 - CH 2 • NH 2
1
o H
Amikacina
159
Trăsătura caracteristică a amikacinei este că prezintă rezistenţă la acţiunea majorităţii enme

bacteriene care produc inactivarea unor antibiotice, ea fiind eficace împotriva bacteriilor rezistente la a
aminoglicozide, inclusiv gentamicină şi tobramicină. De fapt, amikacina este rezistentă la actiunea lut.
enzimelor care inactivează aminoglicozidele amintite în această grupă, cu excepţia aminotransferazei, ca
este capabilă să producă acetilarea grupării 6-amino din structura aminoglicozidelor.
Amikacina este utilizată în tratamentul infecţiilor bacteriene grave cauzate de bacterii rezistente
alte aminoglicozide (în special în tratamentul infecţiilor cu bacili gram-negativi). Această precauţie·
utilizarea amikacinei se ia pentru a preveni apariţia de tulpini bacteriene rezistente la acest antibiotic.
Cercetările clinice au pus în evidenţă faptul că efectele secundare produse de amikacină sunt rr
puţin intense decât cele care apar în urma tratamentului cu kanamicină sau gentamicină , cu referire rr·
mult asupra ototoxicitătii.
Gentamlclne (DCI), Garamicin~. Genoptic*, 0-3-desoxi-4-C-metil-3-(metilamino)- f3-L-arabi~

piranozil-(1--+ 6)-0-[2,,6 -diamino-2, 3, 4, 6-tetradeoxi-o.-D-eritro-hexapiranozi/-(1--+4)-2-desoxJ-C.
streptamină
Gentamicina este un aminoglicozid izolat în 1959 de Lauderman şi colaboratori din mediile C·
cultură ale ciupercii Micromonospora purpurea şi introdusă in terapeutică în 1963 de Weistein. Studiile&.
arătat că gentamicina nu este un produs unitar, ci un amestec de antibiotice cu structură glicozie'
gentamicinele A, B, C, O. Structura lor chimică este analoagă altor aminoglicozide din această grup!
neomicine, kanamicine şi paromomicine, având ca produs comun de hidroliză 2-dezoxistreptamina Pr
hidroliză acidă pune in liberatate paromamină şi gentosamină (o metilaminopentoză) legată glicozidic la~
al dezoxistreptaminei.
Paromamina
3 NH2 O
NH2 Desoxistreptamina
2-Desoxi-2-amino-
- ~--~=~l~c_o~~----------- -- - o_ - --- - ------ --- -- .

Gentosamina
Gentamicina
Rl R2
Gentamicina C 1 - CH3 - CH3

Gentamicina C 2 - CH3 H
Gentamicina C la H H
Gentamicinele A şi B nu sunt utilizate în terapeutică, structurile lor chimice fiind asemănătoa'i

gentamicinei C.
160
IV. Antibiotice
n terapeutică se foloseşte gentamicina sulfat , care este un amestec de sărun ale gentamicinelor C1 ,
C1 sub formă de pulbere albă, foarte solubilă în apă, insolubilă în alcool, acetonă şi benzen.
e sa e sunt stabile la pH alcalin şi pot suporta sterilizare la temperaturi ridicate, sub presiune.
Gentamicina are spectru larg de activitate, fiind folosită în tratamentul infecţiilor datorate multor
gram-pozitive ş1 gram-negative. Un interes deosebit îl prezintă gradul său ridicat de activitate ma-
n fec!i ,.. produse de Pseudomonas aeruginosa şi alţi bacili enterici gram-negativi. Este indicată
grave ale căilor respiratorii, septicemii, infecţii ale aparatului genito-urinar, pielii şi ţesuturilor.
Se adm1n istrt~ază parenteral, i.m. sau i.v. Solutia injectabilă care conţine 40 mg gentamicină sulfat la
apă dstilată sterilă, poate fi folosită în tratamentul infectiilor sistemice grave produse de bacterii
egaUve, in special Pseudomonas, Enterobacter şi Serratia.
Datontâ dezvoltăm unor tulpini rezistente la alte antibiotice cu spectru larg, gentamicina se foloseşte
• n tratar;entul mfectiilor intraspitaliceşti cauzate de astfel de bacterii.
De mentionat este faptul că gentamicina este incompatibilă cu carbenicilina, de aceea este
a dat ca acijste două antibiotice să nu fie administrate i. v. prin dizolvarea lor în aceeaşi solutie.
De asemenea gentamicina trebuie administrată cu prudentă din cauza efectelor nefrotoxice şi
toxce asemănătoare cu cele produse de streptomicină, kanamicină şi paromomicină, datorită înrudirilor
ce de aceea tratamentul nu trebuie să dureze mai mult de 7-1 O zile.
Tobramicina (DCI), Ne beine, Tob re~, 0-3-amino-3-desoxi-a.-D-g/ucopiranozi/-(1 ~4)-0-[2,6-

~2 3,&-tndesox~-a.-D-ribo-hexopiranozil-(1 ~ 6)-2-desoxi-L-streptamină
6
CH2NH2
4
Ho~2°1 4 NH2 2
3 NH2 O~
3 6 NH2 Desoxistreptamina
HO
5'
5 o 1
HO~H2
3
,Q
2'
l'
OH
4' NH2
Tobramicina
Tobramicina a fost introd usă în terapeutică în 1976, fiind considerat cel mai activ dintre antibioticele
structură aminogli cozidică, izolat din mediile de cultură ale speciei Streptomyces tenebrarius, cunoscută
ş sub denumtrea de Nebramicină. Tn complexul nebramicinic au fost identificati cinci compuşi chimiei dintre
re
- compuşii 4 şi 4' sunt un amestec de 6"-0-carbamoilkanamicina B + kanamicină
- compuşti 5' şi 6 sunt un amestec de 6"-0-carbamoiltobramicină + kanamicină
- compusul 2 este apramici nă, un aminoglicozid tetraciclic cu structură neobişnuită, având un inel
central b1ciclic.
Tobramicina şi kanamicina nu apar în produsul de fermentaţie, dar se formează în urma hidrolizei
vaUlor 6"-0-carbamoil in timpul procesului de izolare.
Insusirea cea mai importantă a tobramicinei constă în acţiunea sa impotriva majorităţii tulpinilor de
toare
Pssudomonas aeruginosa, depăşind-o pe aceea a gentamicinei de 2-4 ori. Unele tulpini bacteriene
ZJSlente la g entamicină sunt sensibile la tobramicină, dar altele sunt rezistente la ambele antibiotice. S-a
161
constatat că există anumiţi bacili gram-negativi şi stafilococi care sunt mai sensibili la gentamicină decât
tobramicină.
Tobramicina se aseamănă mai mult cu kanamicinele din punct de vedere al structurii chimice (e ·
3-dezoxikanamicina 8).
Spectinomicina (DCI). Spectam®, Trobicin~, Decahidrcr4a, 7-9-trihidroxi-2-metil-6,8-bis(me1

amino)-4H-pirano[2,3b][1,4]benzodioxin-4-onă (diclorhidrat)
OH
• 2HCI
Spectinomicina
Acest antibiotic aminoglicozidic a fost izolat din Streptomyces spectabilis şi denumit Actinospectoc:-
de către Lewis şi Clapp. Structura chimică şi stereoizomeria au fost confirmate recent prin cristalografie c.
sulf. Se foloseşte sub formă de clorhidrat de spectinomicină cristalizat cu cinci molecule de apă S!
prezintă sub formă de pulbere albă, foarte solubilă în apă; soluţiile apoase hidrolizează uşor, de aceea
trebuie ca soluţiile injectabile să fie preparate in momentul întrebuinţării şi să fie folosite în 24 de ore. SE
admnistrează parenteral, ca injecţii intramusculare profunde.
Spectinomicina este un antibiotic cu spectru larg de activitate, fiind folosit pentru acţiunea sa mc·
derată împotriva multor bacterii gram-pozitive şi gram-negative. În ceea ce privesc p roprietăţile chimice s
acţiunea antibacteriană, diferă de streptomicină şi de alte aminoglicozide care conţin streptamină. Ca s
streptomicina, spectinomicina interferă cu legătura dintre ARN-t ŞI ribozomi, de aceea interferă ş1 o.
iniţierea sintezelor proteice.
Spre deosebire de streptomicină sau antibioticele care conţin streptamină, spectinomicina nL
determină erori de citire a mesajului genetic. Spectinomicina exercită acţiune bacteriostatică inferioară altcr
aminoglicozide pentru majoritatea infecţiilor sistemice. Este recomandată ca o alternativă de asociere n
sărurile penicilinei G în tratamentul gonoreei necomplicate, după care s-a observat o vindecare mai rap1dă
în procent de 90%. Este, de asemenea, eficace şi în tratamentul sifilisului.
LINCOMICINE
Sunt antibiotice izolate din tulpinile ciupercii Streptomyces /incolnensis, care conţin în molecula 'f
un atom de sulf, fiind cel mai activ şi mai utilizat compus obţinut prin fermentaţie. Eforturile depuse pen'".
modificarea structurii chimice a lincomicinei pentru obţinerea de compuşi cu activitate antibacteriană ma
bună şi cu proprietăţi farmacologice superioare au condus la prepararea unui derivat, 7-cloro-7·
desoxilincomicina, denumit Clindamicină.
Lincomicinele sunt antibiotice cu structură aminoglicozidică, având acelaşi spectru de activitate ~
mecanism biochimie de acţiune, fiind active asupra bacteriilor gram-pozitive, în special asupra cool<x
162
IV. Antibiotice
ă decât 1
or anaerobe, actinomicete, m1coplasma şi anumite specii de plasmodium. Lincomicina se leagă de
!ea nbozomala SOS inhibând sinteza proteică, aceasta explicând acţiunea bacteriostatică şi
ada care depinde de o varietate de factori, printre care şi concentraţia de antibiotic.
Lincomlcina (DCI} Lincocin®, Metil-6,8-didesoxi-6-trans-(1-metil-4-propii-L-2-pirolidin-carbox-

-1-tlo-0-eritro-a.-0-galacto--octopiranozid
Acest antib1otic, care diferă din punct de vedere chimic de alte antibiotice din această clasă, a fost
de Mason şi colaboratori, iar formula a fost stabi lită de Hoeksema şi colaboratorii. Sinteza totală a
anlbiolic a fost realizată în 1970 de cercetătorii din Anglia si Statele Unite. fn structura lincomicinei
componentă bazică, pirolidina, care poate forma săruri solubile în apă, şi un zahăr, metil-a-tiolincoz-
H CH CH
3 2 20
s
c
4
CH3
1
1
r
• HO-C-H
CI {3
17
1•
C-NH-~H
H li HO
o 4~0 2
1
110 )
OII
SCH3
Lincomicina
Lncom1cina se prezintă sub formă de pulbere cristalină, stabilă, solubilă în apă şi alcool, soluţiile
sunt stab le la temperatura camerei. Este uşor degradată în soluţii acide, dar este bine absorbită
lractul gastrointestinal. Lincomicina difuzează bine în lichidul peritoneal şi pleura! şi este excretată prin
ş bilă Se administrează sub formă de capsule pentru administrare orală şi injectabil, sub formă de
rai de lincomicină
Lmcom1cina este utilizată în tratamentul infecţiilor cauzate de bacterii gram-pozitive, în special
filococi streptococul ~-hemolitic şi pneumococi. Este destul de bine absorbită după administrare pe cale
ă SI b1ne difuzată in ţesuturi. Se obţin concentraţii ridicate în tratamentul local al osteomielitei, dar nu
ob rezultate în tratamentul meningitelor.
L com1cina a fost considerată ca fiind un antibiotic lipsit de toxicitate, care nu produce după
admnstrare reacţii adverse, rareori au apărut reactii alergice, tulburări gastro-intestinale (diaree, vomă).
Clindamicina (DCI), C/eocin®, 7S-Cioro-7S-desoxilincomicină; Metil-7-c/oro-6,7,8-tridesoxi-6-(1-meti/-

ns-4-prop 1-L-2-piro/idin-carboxamido)-1-tio-L-treo-a/fa-0-ga/acto-octopiranosid
Clindamicina
163
A fost descoperită în 1967 de Magerlein şi colaboratori, fiind un derivat de semisinteză care, eli
punct de vedere chimic, este 7-cloro-7-dezoxilincomicină.
Experienţele clinice au demonstrat că acest compus este superior Lincomicinei. Este mai bine
absorbită, realizând concentraţii tisulare ridicate fată de Uncomicină. Modificările structurii chimice la C7
de exemplu 7-S-cloro şi 7-R-OCH3, precum şi la grupa alchil de la C4, influenţează activitatea terapeubc'
a compusului. Pe de altă parte, modificările la a-tiolincozamina au influenţă asupra activităţii, evidentia~
fiind porţiunea 2-dezoxi lincomicină şi 2-0-metillincomicina. Excepije fac esterii grupului 2-hidroxilina
micină şi clindamicină cu acidul fosforic, care hidrolizează uşor in vivo, punând în liberatate antibio!J~.
bază.
Clindamicina este recomandată în tratamentul unor variate afecţiuni ale aparatului respirator, piei
ţesuturilor determinate de diferite bacterii, printre care stafilococi, streptococi, pneumococi, bacle'
anaerobe, în special Bacteroides.
După administrare pot apărea tulburări gastrointestinale (diaree, colită), în functie de starea generala
a pacientului, care dispar la întreruperea tratamentului.
Clindamicina poate fi utilizată în tratamentul infecţiilor stafilococice ale ţesuturilor şi osteomielitelor •
pacienţii care prezintă alerg ii la tratamentul cu peniciline, de asemenea, în tratamentul infecţiilor severe o.
bacterii anaerobe localizate pe sistemul nervos.
Nu poate fi folosită în tratamentul infecţiilor aparatului respirator determinate de bacterii sensibile a
alte antibiotice. Clindamicina este repede absorbită după administrare orală prin tractul gastro-intestinal
Clorhidratul de clindamicină se prezintă sub formă de pulbere albă, cristalină, solubilă în apă, folos~
pentru administrare orală, iar esterii săi cu acidul palmitic şi acidul fosforic sunt utilizaţi sub formă de solu
injectabile.
IV.4. Tetraclcline
Tetraciclinele sunt antibiotice cu spectru larg de actiune obţinute pe cale naturală din tulpin~
produse de unele specii de Streptomyces, cât şi prin semisinteză. Structura lor chimică a fost stabilită ·
urma reacţiilor de degradare, confirmată prin sinteza a trei antibiotice izolate în 1948-1953 şi considera.
tetracicline naturale: Clortetraciclina, Oxitetraciclina şi Tetraciclina. Cele mai importante antibiotice cir
această clasă sunt derivaţi ai unei hidrocarburi aromatice formată din 4 cicluri condensate liniar, nucleul Ci
bază fiind octahidronaftacenul (tetracenul). De la acest sistem tetraciclic provine şi denumirea de telra·
cicline. Spectrul de activitate antibacteriană şi proprietăţile chimice ale acestor antibiotice sunt foarte ase-
mănătoare, dar nu identice.
/CH3
N
H :• -.............CH3
foarte
OH
OH
zeazl
Tetracicline
164
IV. Antibiotice
TABELUL IV.4
Exemple de tetraclcllne (in fu ncţie de natura radicalilor existe nţl pe nucleul de bază)
R, R2 RJ R.
H - CH3 - OH H
CI - CH3 - OH . H
H - CH3 - OH - OH
CI H - OH H
H )CHz - OH
H H - CH3 - OH
- N(CH3)z H H H
Pe nucleul de bază sunt prezenti diferiţi substituenti dintre care:

- ;4 C1 ŞI C11 - două grupări cetonice
-la c2- o grupare carboxamidică
-la C3 sr C1 2 - două grupăn enolice
-la c, -o grupare dimetifaminică
-fa C 0 - o grupare fenofică
- a ~ şi C12a - două grupări alcoolice dintre care a doua este orientată în spatele planului
Ster JZomeria tetraciclinefor este foarte complexă, atomii de carbon din pozitiile 4, 4a, 5, 5a, 6 şi
s ~1 asrmetnci, în fu ncţie de substitue n ţii existenţi în molecula lor. Oxitetracichna şi doxicicfina, fiecare
dcâ!E. un substituent 6-a-hidroxi, au 6 centri asimetrici , în timp ce altele nu prezintă asimetrie la Cs,
• la Cs Determinarea stereoizomeriei complete la tetracicline este o problemă foarte dificilă. Prin
ecu raze X s-a stabilit că formula stereochimică de mai sus şi detaliată în Tabelul 11 4. reprezintă
e g~site atât în molecula tetraciclinefor naturale, cât şi fa cefe obţinute prin semisinteză .
Pnn reducere energică se obtine ca produs final hidrocarbura aromatică de bază amintită mai sus,
cenul Reactia este com ună celor trei tetracicline naturale şi demonstrează prezenţa scheletufui hldro-
"" aromatice tetraciclice.
Tetracen
TetTaciclrnele sunt substante cristaline, galbene. fără miros, cu gust amar, sunt sensibile la lumină,
oarte putin solubile in apă, mai sofubife în unii sofventi organic1.
Analrzând formula generală rezu ltă că tetracicfinefe sunt compuşi cu caracter amfoter, formând săruri
t aJ bazele, cât şi cu acizii.
Sărurile obţinute cu bazele (hidroxizii de Na sau K), fa funcţiile fenolică şi enolică, nu sunt stabile , în
solutie apoasă hrdrolizând puternic alcafin, descompunându-se in acest mediu, motiv pentru care acestea
sunt utilizate în terapeutică.
Sănurile obţinute cu acizii, fa functia dimetilamino, sunt mult mai stabile, în solutie apoasă hidrofi-
zează aetd, Imprimă soluţiei un pH acid (1,5-3), de aceea nu pot fi administrate parenteral. numai oral.
165
Natura substituenţilor prezenţi pe nucleul de bază al tetraciclinelor conduce la valori diferite

constantelor de aciditate pentru soluţiile apoase ale sărurilor acide respective. Fragmentele din molecula
tetraciclinelor responsabile pentru fiecare valoare pKa termodinamică au fost determinate de Leeson ~
colaboratori, după cum se poate vedea în formula de mai jos.
oir' .. .. .... :
CI·
OH
Valorile pKa aproximative pentru fiecare dintre aceste portiuni în cele şase tipuri de tetraacFne
utilizate mai frecvent, sunt menţionate în Tabelul 11.5.
TABELUL IV.S
Valorile pKa ale clorhidraţllor in soluţii apoase 25%
Nr. crt. Tipul de tetraclclinll pKa1 pKa2 pKa3

1 Tetraciclina 3.3 7,7 9,5 '
2 Clortetraclclina 3,3 7,4 9,3
3 Demeclociclina 3,3 7,2 9,3
4 Oxltetraciclina 3.3, 7,3 9,1
5 Doxiciclina 3,4 7,7 9,7
6 Minodcllna 2,8 7,8 9,3 1
O proprietate interesantă a tetraciclinelor constă în posibilitatea lor de a se epimeriza la atomul de

carbon din poziţia 4 (are loc inversarea configuraţiei la C4), formând izomeri numiţi epitetracicline, inactive
din punct de vedere terapeutic.
/CH 3
N-.......CH
3
OII
C-NH
11 z
O Il o
Epitetraciclina
Sub influenţa unor factori ca pH, temperatură, timp şi natura antibioticului, epimerizarea este
reversibilă,
stabilindu-se un echilibru între izomer şi campusul natural. Structurile parţiale arătate mai JOS
menţionează cele două forme ale perechii epimerice. Epitetraciclinele au putut fi izolate şi caracterizate.
166
IV. Antib10I1Ce
S-a constatat că tetraciclina şi clortetraciclina sunt epimerizate mai uşor decât oxitetraciclina, care
rez stentă, acesta fiind un avantaj, deoarece la extracţie se poate obţine un compus mai pur,
epmer format in timpul procesului tehnologic constituind o impuritate pentru produsul final,
d la scăderea activităţii antibiotice.
(CH,~OH
~CONH2
o
Aetzn si bazele puternice atacă tetraciclinele prin pierderea unei molecule de apă între gruparea
de la Ct. ş1 atomul de hidrogen de la C53 • Dubla legătură formată între C5 şi Ce produce o
:Dare a pozitiei dublei legături între grupările funcţionale de la c,, şi c,,a,
formând cel de-al doilea
arornatic (C) şi obtinându-se anhidrotetracicline inactive din punct de vedere terapeutic şi mai toxice.
clrne
,.,CH3
II;C OH N
IV5 'Cll3
OH OII
~ --
CONH2 CONH2
OII O
OH OH
CONH2 CONH2
OII OH O o
5,6-Anhidrotetracicline lzotetracicllne
fn mediu slab alcalin are loc izomerizarea tetraciclinelor în izotetracicline complet inactive, prin
erea legăturii C11 - C11 ., a ciclului C, migrarea hidrogenului grupei hidroxilice de la Ce la C, 1a şi formarea
structuri lactonice. În acelaşi timp are loc tautomeria funcţiei enolice de la C, 2 .
Tetrae~clina formează cu ionii multor metale complecşi monometalici şi bimetalici inactivi (calciu,
gneziu ŞI fier) datorită grupărilo r cetonice şi fenolice prezente în moleculă; la formarea lor iau parte
grupa cetonică de la C 11 şi grupa en oli că de la C12 , uneori chiar şi grupa cetonică de la c,.
Complecşii tetraciclinelor cu metalele (numiţi chelati) sunt greu solubili în apă, prin această
crnetate fiind explicat mecanismul de actiune al acestor antibiotice care pot fixa ioni esenţiali pentru
a Mlatea enzimelor.
167
,.....CH3 ,. . . CH3
N N
'CH3 ' CH3
OH OH
CONH2 CONH2
OH O O o o o o o
\1 \1 \ Mc
Me Me
S-a constatat că afinitatea tetraciclinelor pentru calciu conduce la formarea de complecşi cu calC',
care se pot depune pe oasele în curs de formare la copii şi pe dinţi, sub formă de complecşi tetr.;
ciclină-calciu ortofosfat. Aceste depozite fixate pe dinti determină colorarea lor în galben, culoare care,1
urma unor reacţii fotochimice, se intensifică în timp.
Tetraciclinele, după administrare, traversează bariera feto-placentară, de asemenea. difuzează ·
laptele matern având influenţă negativă în formarea oaselor şi dinţilor la copil. Ţinând seama de aces
efecte, se recomandă ca tetraciclinele să nu fie administrate în timpul sarcinii şi nici la copiii preşcolan (sli
8 ani)
Pe baza formării acestor complecşi, Albert presupune că proprietăţile antibacteriene s-ar dat
fixării ionilor esenţiali de metale din structura bacteriei.
Explicarea mecanismului de acţiune al tetraciclinelor a permis elucidarea rolului specific al ionu
Mg2• în procesele moleculare afectate de aceste antibiotice la bacterii, tetraciclinele fiind inhibitori specin
ai sintezelor proteice la bacterii. lonii de magneziu (Mg 2+) leagă subunitatea ribozomală 30 S şi prev
astfel transferul aminoacii-ARNt la ARNm. Legarea ARNt-aminoacid şi legarea tetraciclinelor la riboztr.
necesită prezenţa ionilor de magneziu. Toxicitatea selectivă a tetraciclinelor asupra bacteriilor este depe
dentă de capacitatea de autodistrugere a celulelor bacteriene pentru a concentra aceşti agenti în cel
fncorporarea activă a tetraciclinelor în bacterii este un proces care necesită consum de energie, ATP şi
de Mg2 Fenomenul de rezistenţă bacteriană la acţiunea tetraciclinelor pare a rezulta din incapacita
compuşilor de a penetra peretele celular bacterian. Pierderea capacităţii de a transporta tetraciclinele
mod activ şi prezenţa proteinelor transportoare de tetracicline pe suprafaţa celulei sunt implicate in m
canismul împiedicării pătrunderii în peretele celular la tulpinile bacteriene rezistente. Nu s-a semnalat fap.
că enzimele produse de bacterii pot inactiva tetraciclinele.
Tetraciclinele au un spectru foarte larg de acţiune, fiind antibioticele cele mai utilizate; sunt acb,
împotriva unei mari categorii de bacterii gram-pozitive şi gram-negative, spirochete, micoplasme, rickets1 (
chlamidii, precum şi asupra virusurilor mari. Nu sunt active asupra virusurilor mici, micobacteriilor, fung
unele specii de Proteus şi bacilul piocianic. Efectul bacteriostatic constituie un dezavantaj în ceea
priveşte utilizarea lor în tratamentul unor infecţii grave (septicemii, endocardite, meningită), când sunt r-e-
ferate, în general, aminoglicozidele pentru infecţii produse de bacterii gram-negative şi penicilinele pen
infecţiile produse de bacterii gram-pozitive.
Datorită absorbţiei incomplete şi acţiunii asupra florei intestinale, tetraciclinele pot induce supra
fecţii cauzate de drojdii, Candida albicans, etc. Rezistenţa la tetracicline a germanilor patogeni se ins'
lează lent. Suprainfecţiile produse de Stafilococul auriu şi Pseudomonas aeruginosa datorate rezistenţei le
la tetraciclină, sunt cauzate de folosirea tetraciclinei timp îndelungat. Deşi ele au un spectru larg d!
actiune. utilizarea lor este relativ redusă, deoarece faţă de unii germeni sunt mai puţin active decât a
antibiotice.
Tetraciclinele se administrează oral, sub formă de drajeuri sau capsule operculate, fiind b
absorbite şi realizând concentraţii sanguine ridicate. Tratamentul nu trebuie să depăşească 5-7 zile. Dq
168
IV. Antibiotice
tratamente indelungate pot apărea fenomene secundare manifestate prin tulburări digestive, carenţe de
Vitamine, alterări micotice ale mucoaselor {stomatite, glosite, vaginite) produse de Candida albicans.
Tetraciclinele pot fi administrate şi local, sub formă de unguente sau pulberi în afecţiuni dermato-
klgice şi oftalmologice.
S-au efectuat numeroase cercetări asupra tetraciclinelor privind relaţia structură chimică-activitate
terapeutică in vederea obţinerii, prin sinteză, de noi compuşi mai valoroşi din punct de vedere
larmacologic.
Din analiza formulei generale a tetraciclinelor s-a constatat că toti derivatii care au mai puţin de
patru cicluri sunt inactivi din punct de vedere terapeutic. Cel mai simplu derivat al tetraciclinei care păs
lrează activitatea caracteristică de spectru larg de actiune este 6-demetil-tetraciclina {Demeciclina).
OH
Modificările făcute la atomii de carbon 5, 6 şi 7 nu influenţează esenţial activitatea antimicrobiană,

dar sunt foarte importanţi substituenţii la aceşti atomi de carbon. Prezenţa grupei hidroxil la carbonul 5
OXJ!etraciclină) determină o activitate pronunţată asupra Bacilului piocianic, fată de alte tetracicline care
sunt mai puţin active.
De asemenea, s-a constatat că pot fi făcute modificări uşoare asupra substituentilor ciclului A, fără o
modificare esentială a activităUi antibacteriene.
Modificările efectuate la C 6 , în ceea ce priveşte natura subst1tuenţilor, conduc la compusi cu activi-
tate foarte bună Astfel, eliminarea grupei hidroxilice conduce la compuşi mult mai stabili, iar demetilarea
conduce la obţinerea de compuşi cu acţiune prelungită. foarte activi din punct de vedere terapeutic.
inlocuirea amidei de la C 2 cu alte grupări, fie aldehidă. nitril, etc., reduc sau anulează activitatea
acestor antibiotice. Monoalchilarea la atomul de azot conduce la produşi cu activitate terapeutică scăzută,
propo~ional cu mărimea grupei alchil. Aminoalchilarea atomului de azot amidic realizată în urma reacţiei
Mannich formează derivaţi mai solubili in apă decât tetraciclinele şi care sunt hidrolizaţi in vivo (Rolitetraciclina).
Gruparea dimetilamino din poziţia 4 trebuie să fie orientată a: 4-epitetraciclinele sunt mult mai puţin
active decât izomerii naturali. Schimbarea poziţiei dimetilamino reduce activitatea antibacteriană mai mult.
Activitatea se menţine când substituenţii sunt amine primare şi secundare, dar scade repede în cazul
alchilam1nelor cu număr mare de atomi de carbon în moleculă.
Gruparea hidroxil alcoolic la C 12a. orientată in spatele planului, este esenţială în menţinerea acţiunii
antbiotice. Toti esterii formati la hidroxilul alcoolic de la C 12a sunt inactivi, cu excepţia esterului cu acidul
lorm1c, care hidrolizează în solutii apoase. Alchilarea la C11 a determină formarea de compuşi inactivi,
aceasta demonstrând importanţa celor două grupări cetonice la C 11 şi C 12 •
Configuraţia atomilor de carbon din poziţiile 4, 5 şi 6 este esenţială, epimerizarea la aceste nivele
conducând la compuşi mult mai puţin activi sau total inactivi. Dehidrogenarea între atomii C 5a şi Ctta. cu
lormarea unei duble legături şi aromatizarea ciclului C pentru a rezulta anhidrotetraciclinele, scade mult
activitatea antibacteriană. O grupare hidroxil la C 5, cum este la oxitetraciclină şi doxiciclină, poate influenţa
proprietăţile farmacocinetice fără să producă modificări ale actiunii antibacteriene, după cum se observă la
oompusii 5-dezoxi. Ep1tetraciclinele 5a obţinute prin sinteză totală, deşi sunt foarte active in vitro, sunt mai
puţîn active in wvo.
6-Desoxitetrac1clinele stabile în mediu acid şi 6-demetil-6-desoxitetraciclinele au fost utilizate ca
'lla!erie primă pentru obţinerea unor derivati mono- şi disubstituiti, prin substituţie electrofilă la C7 si C 9 ai
::lduiUI O
169
Rezultatele cele mai bune au fost obţinute prin introducerea substituentilor la C7 , astfel un atom
halogen (Ciortetraciclina, Bromtetraciclina, Meclociclina) determină o activitate bacteriană intensă asupll
cocilor gram-pozitivi, dar şi toxicitatea este mai pronunţată comparativ cu tetraciclinele care nu a.
substituenţi la acest atom de carbon. Prezenta grupei nitro la C1 nu determină o activitate mai 00:
(Nitrociclina), însă gruparea dimetilamino imprimă o acţiune intensă asupra stafilococilor rezistenţi la a
tetracicline şi o acţiune prelungită (Minociclina). Introducerea unei grupe nitro sau dimetilamino la C7 a f~
posibilă numai la tetraciclinele de semisinteză rezistente în mediu acid, în special la 6-dezoxitetracia~
6-desoxi-6-demetiltetracicline şi la 6-metilentetracicline, deoarece substituţia electrofilă pe ciclul aroma
decurge numai în mediu puternic acid (în care celelalte tetracicline se descompun).
Efectul obţinut în urma introducerii substituenţilor la C8 nu a fost studiat pentru că această pozitie
poate fi direct substituită şi din acest motiv derivaţii 8 substituiţi se obţin numai prin sinteză totală.
Poziţia cea mai potrivită pentru substituenţii pe nucleul tetraciclinelor este C6 . Nici 6-a-metil, ~
6-13-hidroxil nu sunt esenţiale pentru acţiunea antibacteriană a tetraciclinelor. De fapt, doxicilina
metaciclina sunt mai active in vitro, împotriva majorităţii tulpinilor bacteriene decât oxitetraciclina. Convers
Oxitetraciclinei la Doxiciclină, care poate fi realizată prin reducerea Metaciclinei, dă un amestec 1:1 ~
Doxiciclină şi Epidoxiciclină (la care metilul este orientat în 13) unde, dacă este folosit derivatul C111-cx-ftuorc
al Metaciclinei, epimerul 13-metil este format exclusiv.
6-Epidoxiciclina este mult mai puţin activă decât Doxiciclina, 6-demetil-6-desoxitetraciclina sintetizată
prin hidrogenarea catalitică a grupărilor 7-cloro şi 6-hidroxi la 7-cloro-6-demetiltetraciclinei obţinută pr
fermentarea unei tulpini mutante de Streptomyces aureofaciens este mai puţin activă decât tetraciclina. D•
punct de vedere clinic este mai activă 6-demetil-6-dezoxi-7-dimetilaminotetraciclina (Minociclina) datori:
activităţii sale împotriva tulpinilor bacteriene rezistente la tetraciclină.
6-Desoxitetraciclinele prezintă avantaje farmacologice importante faţă de compuşii lor 6-oxi. Spre
deosebire de ultimele, ele sunt incapabile să formeze anhidrotetracicline la pH acid pentru că ele nu p:
elimina o moleculă de apă între atomii de carbon din poziţiile 5 şi 6. Sunt mai stabile în mediu bazic pentn.
că nu se supun imediat modificării grupei cetonă, urmată de lactonizare, pentru a forma izotetraciclinele. ·
ciuda faptului că lipseşte gruparea 6-hidroxi, metaciclina are aceeaşi instabilitate ca şi 6-oxitetraciclinelt
Reducerea grupării 6-hidroxi determină o modificare a solubilităţii tetraciclinelor, efect reflectat în valoare'
ridicată a coeficientului ulei/apă a 6-dezoxitetraciclinelor, în comparaţie cu tetraciclinele.
Solubilitatea mare în lipide a compuş1lor 6-dezoxi are consecinţe farmacocinetice semnificative. C;
aceea, doxiciclina ŞI minociclina sunt mult mai bine absorbite pe cale orală, realizând concentraţii m...
ridicate în plasmă, iar clearance-urile renale sunt mai scăzute decât la 6-dezoxitetracicline.
Substituenţii polari la C5 şi C6 determină o scădere a solub1lităţii lor în lipide, faţă de solub1litatea •
în apă. Substituţia efectuată cu grupare hidroxil la C6 conduce la compuşi mai solubili în apă decât daca
substituţia s-ar efectua la Cs. Din acest motiv Doxiciclina (6-dezoxi-5-oxitetraciclina) are un coeficient c,
partaj mult mai ridicat decât orice altă tetraciclină sau oxitetraciclină.
Astfel, substituenţii nepolari, de exemplu 7-demetilamino, 7-cloro şi 6-metil au efect opus. Din aces·
motiv, coeficientul de partaj al clortetraciclinei este mult mai mare decât al tetraciclinelor şi puţin mai mar•
decât al demeclocinelor. Interesant este faptul că Minociclina (5-demetll-6-dezoxi-7-demetilamino-tetra-
ciclina) are cea mai mare valoare a coeficientului de partaj dintre tetraciclinele obişnuite.
Absorbţia orală cea mai slabă a unor compuşi, dintre care Tetraciclina şi Oxitetracicfina, poate f
atribuită pe de o parte dificultăţii for de penetrare prin membranele lipidice, iar pe de altă parte, tetra·
ciclinele polare având, probabil, o mai mare posibilitate de a forma complecşi cu ionii unor metale ş
degradării sub acţiunea pH-ufui acid al sucului gastric. Absorbţia orală mai slabă, asociată cu excret4
biliară a unor tetracicline, este probabil cauza incidentefor mai mari manifestate prin infecţii grave datorate
tulpinilor microbiene rezistente.
S-a constatat că tetraciclinele polare sunt excretate în concentraţii mai mari în urină (70% tetracicf~e
şi 60% oxitetracicline) decât majoritatea compuşilor solubili în lipide (33% doxiciclină şi numai 11%
minociclină). Resorbţia tubulară renală pasivă, asociată cu concentraţii ridicate de proteine de legătura
(transportoare), contribuie la un clearance mult mai scăzut şi durată de acţiune mai lungă la Doxic1clină SI
170
- '"' ___
....,.
IV. Antib1otice
M1nociclină în comparaţie cu alte tetracicline, în special Tetraciclina şi Oxitetraciclina. Deşi toate tetracicli-
nele sunt distribuite în ţesuturi, cele mai polare difuzează şi sunt distribuite în cantităţi mai mari decât cele
nepolare. Tetraciclinele mai solubile în lipide se distribuie mai bine în ţesuturile slab vascularizate. De asemenea,
se presupune că distribuţia Doxiciclinei şi Minociclinei în oase este mai scăzută decât la alte tetracicline.
Din cercetările efectuate în seria tetraciclinelor în scopul obţinerii, prin biosinteză dirijată, prin
sem1sinteză sau prin sinteză, a unor compuşi mai stabili, mai solubili si mai activi din punct de vedere
terapeutic. s-au putut stabili unele relatii între structura lor chimică si activitatea antibacteriană. După cum
s-a ment1onat mai sus, relaţiile structură chimică-activitate farmacologică la compuşii 8-substituiti nu au fost
epUizate şi suficient studiate. Mai mult, 6-tiatetraciclinele (de fapt, 6-tiaizoesterul 6-dezoxi-6-demetil-
lJ letraCiclinei) au fost prezentate, in unele lucrări, ca fiind superioare tuturor celorlalte tetracicline, sinteza
6-Uatetraciclinei fiind propusă a se efectua cât mai repede, în ideea obţinerii unor compuşi cu proprietăţi
terapeutice îmbunătăţite fată de cei obţinuţi până în prezent.
in concluzie, s-a constatat că se pot efectua modificări de substituenti la C4 , C 5 , Cs şi C1 fără ca
activitatea antibacteriană să poată fi modificată esential. De asemenea, se pot face substituiri la funcţia
carboxamidică prin introducerea unor grupări care să imprima derivaţilor o solubilitate mai mare în apă, în
vederea obţinerii unor soluţii injectabile. Nu sunt posibile modificări în molecula tetraciclinei pe care sunt
grefate gruparea fenolică, grupări enolice şi cetonice. fără pierderea activitătii antibacteriene, deoarece
aceste grupări conferă capacitatea acestor antibiotice de a forma complecsi cu metalele.
in cele ce urmează vom prezenta câteva tetracicline naturale sau obţinute prin semisinteză şi
s !eză , utilizate în tratamentul unor infecţii bacteriene care nu răspund la tratament cu alte antibiotice.
Tetraciclina (DCI), Achromicin~, Cyclopaf8', Panmycin®, Tetracyn®; 4-(Dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11,

12a-octahidro-3,6, 1O, 12, 12a-pentahidroxi-6-metil-1, 11-dioxo-2-naftacencarboxamida
OH O
A fost obţinută în 1955 de Conover, prin hidroliza catalitică dirijată a Clortetraciclinei. Mai târziu a
fost obţinută prin extractie din mediile de cultură ale speciilor de Streptomyces. Din punct de vedere
chimic, Tetraciclina este 4-dimetilamino-1 ,4,4a,5,5a.6,11,12a-octahidro-3,6,1 0,12,12a-pentahidroxi-6-metil-
1,11-dioxo-2-naftacencarboxamida.
Se prezintă sub formă de pulbere cristalină, galbenă, stabilă la aer, dar care se închide la culoare în
mpul expunerii la lumină, stabilă la pH > 2, mai stabilă în soluţii alcaline decât clortetraciclina, dar soluţiile
respective îşi pierd activitatea antibacteriană foarte repede. Tetraciclina bază este solubilă 1:2500 în apă şi
1·50 in alcool. Se foloseşte sub formă de clorhidrat, care este solubil 1:1 O în apă şi 1:100 în alcool.
Tetraciclina este cel mai utilizat antibiotic din această grupă, atingând concentraţii sanguina mari şi de
durată, precum şi în lichidul cefalorahidian.
Se administrează 1 g pe zi, (doza maximă fiind 4 g pe zi), oral, repartizat în prize egale la intervale
de 6 ore, sub formă de drajeuri şi capsule operculate. Se foloseşte şi extern în oftalmologie şi în dermato-
logie, sub formă de unguent.
De asemenea, se foloseşte un număr foarte mare de combinaţii ale tetraciclinei cu diferite substanţe,
care cresc concentratia sanguină . Astfel, se foloseşte ca adjuvant clorura de magneziu hexahidratat
Panmycin), sau un complex tetraciclină fosfat (Tetrex), obtinut din amestecul unei soluţii de tetraciclină
clorhidrat cu o solutie de metafosfat de sodiu. Nu se cunoaşte mecanismul de actiune al acestor substanţe
adjuvante, dar s-a constatat că ele măresc concentraţia sanguină faţă de cea obţinută de tetraciclina bază
171
administrată pe cale orală. Studiile efectuate de Remmers şi colaboratorii au arătat că un efect foarte lx
în ceea ce priveşte nivelul sanguin al tetraciclinei, a fost obţinut prin asociere cu gluconaţi de alum~
calciu, care pot fi administra~ oral, i.m. şi i.v.
Clortetraciclina (DCI), Aureomycinjj®; 7-cloro-4-dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,6,10,12.1i:r

pentahidroxi-6-metil- 1, 11-dioxo-2-naffacencarboxamida
A fost izolată în 1948 de Duggar din Streptomyces aureofaciens, fiind primul antibiotic din SEr.
tetraciclinelor utilizat cu succes în tratamentul infectiilor bacteriene.
OH O
Se foloseşte sub formă de clorhidrat, care se prezintă ca pulbere cristalină, galben deschis (6·
acest motiv i s-a dat numele de aureomicină), stabilă la aer, uşor fotosensibilă, de aceea trebo.
conservată la întuneric, fără miros, cu gust acrişor, solubilă în apă 1:7,5, soluţiile apoase având pH =
Este mai puţin solubilă în alcool şi insolubilă în alti solvenţi organici.
Clorhidratul de clortetraciclină se administrează oral, sub formă de capsule, sau parenteral {injecţu1 .
Analogul său, 7-bromotetraciclina, a fost izolat din specii de Streptomyces însămânţate pe un mea:
de cultură bogat în ioni de brom. Acest compus are proprietăţi antibacteriene foarte asemănătoare cu·
clortetraciclinei.
Oxit etraciclina (DCI), Terramycin®; 4-(Dimetilamino)-1.4,4a.5,5a.6,11.12a-octahidrcr3,5,6,10 .

12a-hexahidroxi-6-metil-1, 11-dioxcr2-naffacencarboxamidă
A fost izolată de Finley şi colaboratori în 1950 din culturile de Streptomyces rimosus, a~
proprietăţi antibacteriene asemănătoare clortetraciclinei. Structura chimică a Oxitetraciclinei a fost eluCidt
de Hochstein şi col., având ca punct de plecare structura celorlalte tetracicline.
OH
OH O
Se foloseşte sub formă de clorhidrat, fiind un compus cristalin, colorat galben deschis, cu gusl aer
solubil în apă şi alcool, nu are miros. este stabil în aer, în prezenţa luminii se închide la culoare. Se dizoc
în apă 1:2. fn prezenţa hidroxizilor alcalini şi soluţiilor acide cu pH < 2 este inactivată.
Se administrează pe cale orală, sub formă de capsule, tablete sau suspensii, precum şi parenle1
(injectii i.v. sau i.m.), având acelaşi spectru antimicrobian cu cel al clortetraciclinei.
Met aciclina (DCI), Rondomycin®; 4-(Dimetilamino)-1,4,4a.5,5a,6, 11, 12a-octahidrcr3,5, 10,12. 12:-

pentahidroxi-6-metilen-1, 11-dioxo--2-naftacencarboxamidă; 6-Desoxi-6-demetil-6-metilen-5-oxt~
ciclmă
Acest antibiotic a fost obţinut prin sinteză de Blackwood şi colaboratori în 1961, prin mod fd:
chimice făcute pe Oxitetraciclină. Din punct de vedere chimic este 6-dezoxi-6-demetil-6-metilen-5-hid
tetraciclină. Se fo loseşte sub formă de clorhidrat de Metaciclină.
172
AS - ...-.-
IV. Antibiotic&
OH O
Se prezintă sub formă de pulbere cristalină, cu gust amar, uşor solubilă în apă, greu solubilă în alcool,
solutia apoasă 1% având un pH = 2-3. Trebuie păstrată ferită de lumină şi la temperatură foarte ridicată.
Stabilitatea mai mare a metaciclinei, atât in vivo cât şi In vitro, este rezultatul modificării efectuate la
~. Natura grupării de la C6 determină creşterea marcată a stabilităţii ciclului C, atât la acţiunea acizilor, cât
~ a bazelor, prevenind formarea anhidrotetraciclinelor (sub acţiunea acizilor) şi izotetraciclinelor (sub
acpunea bazelor).
Spectrul de acţiune antibacteriană al Metaciclinei este asemănător celorlalte tetracicline, dar este
mai activă in infecţii ale căilor respiratorii superioare şi inferioare produse de bacterii gram-negative şi
~ram-pozitive, păstrându-şi activitatea fată de bacteriile producătoare de penicilinaze. Poate fi utilizată ca
orotector antibacterian în infecţiile virotice ale căilor respiratorii, inclusiv gripa şi pneumonia atipică primară.
Se administrează oral, sub formă de capsule şi suspensie, în doze de 600 mg pe zi în două sau
patru reprize. În infecţiile grave doza poate fi mărită. S-a constatat că după administrare orală, 75-80% din
cantitatea absorbită se leagă de proteinele serice, comportându-se ca o tetraciclină retard.
Demeclociclina (DCI), Declomycin®, Ledermicinlf'J, 6-Demetil-7-c/orotetracic/ină; 7-cloro-4-(dimetil-

amno-1,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octahidro-3,6, 10, 12, 12a-pentahidroxi-1, 11-dioxo-naftacencarboxamida
A fost izolată în 1957 de McCormick şi colaboratori dintr-o tulpină mutantă de Streptomyces
aureofac1ens. Din punct de vedere chimic este 7-cloro-4-dimetilamino-1 ,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octahidro-
3,6,10,12, 12a-pentahidroxi-1 , 11-dioxo-2-naftacen-carboxamidă, de aceea diferă de clortetraciclină numai
pnn absenţa grupării metil de la C 6 , ceea ce imprimă o stabilitate mai mare ciclului C atât la acţiunea
acizilor, cât şi a bazelor.
CI OH
OH O
Demeclociclina este o pulbere cristalină, galbenă, fără miros, cu gust acru, greu solubilă în apă,
solutia apoasă 1% având un pH 4,8.=
Spectrul antibacterian este asemănător celorlalte tetracicline, dar activitatea asupra majorităţii micro-
organismelor este mai slabă. Se pare că Demeclociclina favorizează apariţia unor reacţii secundare mai
frecvente decât celelalte tetracicline. Prin expunere la soare, după tratament cu demeclociclină pot apărea
eriteme şi alte reacţii adverse mai frecvente decât produc celelalte tetracicline.
Doxlcicllna (DCI), Vibramicin®, 4-(Dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octahidro-3,5, 10, 12, 12a-

pentahidroxJ-6-metil-1, 11-dioxo-2-naftacencarboxamidă
A fost obţinută prima dată în 1958 de Stephens şi colaboratori prin transformări chimice ale oxi-
tetraciclinei. fn prezent se obţine prin hidrogenarea catalitică a metaciclinei sau prin reducerea cu Ni Raney
a derivatului mercaptobenzilmetaciclină. Din punct de vedere chimic, Doxiciclina este a-6-dezoxi-
5-hidroxitetraciclina. Se foloseşte sub formă de clorhidrat şi hidrat.
173
OH
obţinută
tip Mann
OH O
Important este faptul că gruparea 6-metil este orientată a, deci diferit faţă de cea de la tetracicline
ceea ce determină creşterea activităţii antimicrobiene de 3 ori mai mult fată de epimerul p. Diferenta (
orientare a grupărilor metil determină o schimbare semnificativă a efectului biologic. De asemenea, ca s
metaciclina, prin absenţa grupei hidroxil rezultă un compus foarte stabil în acizi şi baze. Este foarte birw
absorbită la nivelul tractului gastrointestinal, permitând astfel administrarea unei doze mai mici. Dll
administrare se obţin niveluri tisulare crescute, iar spre deosebire de alte tetracicline, doxicicltna nu se
acumulează la pacienţii cu funcţia renală alterată. De aceea este preferată pentru pacienţii uremici cu in·
fectii mai grave. Datorită clearance-ului renal mai scăzut, eficacitatea sa în tratamentul infecţiilor urina.
este limitată.
Spectrul de activitate antibacteriană este asemănător celorlalte tetracicline, având acţiune prelunglă
deoarece se leagă de proteinele serice în proporţie de 82-93%. După administrarea unei singure doze pt
zi, se obţin rezultate terapeutice comparabile cu ale altor tetracicline care necesită doze zilnice multiple.
Clorhidratul de doxiciclină este solubil în apă, în timp ce hidratul respectiv este greu solubil in apa
de aceea se administrează sub formă de capsule.
Minociclina (DCI), Minocin®, Vectrin®, 4,7-bis(dimetilamino}-1,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octahid~

3, 10, 12,12a-tetrahidroxi-1, 11-clioxo-2-naftacencarboxamidă
A fost obţinută de McCormick în 1960, apoi de Church în 1971 prin semisinteză, pornind de la
6-dimetil-6-dezoxitetraciclină. Din punct de vedere chimic este 7-dimetilamincr6-demetil-6-dezoxitetraciclina
OH O OH O
Din moment ce Minocliclina, ca şi Doxiciclina, nu are o grupare hidroxil, este stabilă la acţiunea
acizi lor.
Este bine absorbită prin administrare orală, nivelurile sanguine şi tisulare fiind ridicate.
Minociclina este cea mai puternică tetraciclină, fiind foarte activă în infecţiile produse de bactem
rezistente la alte tetracicline, în general bacterii gram-pozitive, în special stafilococ! şi streptococi Este c
tetraciclină retard, deoarece peste 90% din cantitatea absorbită după administrare orală se leagă de
proteinele serice. Se administrează 200 mg în prima zi de tratament şi 100 mg în zilele următoare.
Minociclina se recomandă în tratamentul bronşitelor cronice şi a altor infecţii ale tractului respirat01
superic:-, în ciuda clearance-ului renal relativ scăzut, parţial compensat de nivelurile serice şi tisulare
ridicate. De asemenea, este utilizată în tratamentul infecţiilor urinare. S-a dovedit a fi eficace în tratamenlu
meningitelor asimptomatice provocate de Neisseria meningitidis.
174
IV. Antibiotice
Rolitetraciclina (DCI), Syntetrin®, Reverin®, Solvocilint>, 4-(Dimetilamino}-1,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octa-

hldro-3,6, 10, 12, 12a-pentahidroxi-6-metil-1, 11-dioxo-N-(1-piro/idin-meti/}-2-naftacencarboxamidă
A fost introdusă în terapeutică pentru utilizare parenterală, i.m. şi i. v. Această tetraciclină a fost
obţinută prin condensarea tetraciclinei cu pirolidină şi formaldehidă în soluţie alcoolică, printr-o reacţie de
lip Mannich. Din punct de vedere chimic este N-pirolidinmetiltetraciclina.
OH
OII O
Este un compus galben, microcristalin, uşor solubil în apă ( 1:1 ), solubil în alcool, acizi diluati şi
solu\n alcaline, formând săruri stabile.
Spectrul de activitate al rolitetraciclinei este asemănător celorlalte tetracicline, având totuşi o acţiune
mat bună asupra stafilococilor rezistenţi. Se administrează parenteral, i.v. şi i.m., realizând concentraţii san-
gu e miUale de zece ori mai ridicate decât la o administrare pe cale orală. Rolitetraciclina este utilizată în
l:alamente de urgenţă, in afectiuni acute, în cazurile în care administrarea orală nu este indicată.
Limeciclina (DCI), L-Lizinmetiltetraciclină

Se obţine prin condensarea tetraciclinei cu formaldehida şi L-lizina, în mediu alcoolic, prin reactie de
Up Mannich.
OH
CONH-CH2- N H-(CH2J.l -ŢH-COOJI

OH O NH2
Spectrul de activitate antibacteriană este asemănător celorlalte tetracicline, având o distribuţie

ră rnai bună, asigurând o concentratie antibiotică mai ridicată în parenchimuri decât în sânge şi
re preferenţială spre plămâni, căile renale şi hepato-biliare. Aceste calităţi se datorează L-lizinei,
ad prezent în structura chimică a limeciclinei. Este utilizată in tratamentul infectiilor grave ale căilor
unnare, hepato-biliare, afectiunilor dermatologice şi ginecologice.
Guameciclina (DCI), Xantociclin~. N-[[4-(amidino-amidino)-1-piperazinil)-meti/]-4-(dimetilamino)-

44a SSa 6, 11, 12a-octahidro-3, 6, 1O, 12, 12a-pentahidroxi-6-metil-1, 11-dioxo-2-naftacencarboxamida
H3C CH3
\ 1
N
OH
1\
CONH-CH2-N N-C-NH-C-NH2
\_J 11 11
OH O NH NH
175
Este o tetraciclină de semisinteză obţinută printr-o reacţie tip Mannich, în structura căreia intr~
nucleu piperazinic si o componentă biguanidinică.
Spectrul său de activitate este asemănător celorlalte tetracicline, fiind întrebuinţată în
infecţiilor respiratorii prin administrare orală.
IV.5. Antibiotice polipeptide
Dintre antibioticele cu acţiune antibacteriană fac parte şi acelea care posedă o

polipeptidică. Multe dintre ele au fost izolate, dar utilizarea lor clinică a fost limitată datorită reacţiilor
verse nefavorabile, în special datorită nefrotoxicităţii. Principalele surse ale acestor importante
au fost diferitele varietăţi ale genului Baei/fus. O mulţime au fost izolate din alte bacterii, dar nu au
utilizate in practica medicală. Trei antibiotice cu structură polipeptidică au fost izolate din spea1
Streptomyces.
Antibioticele cu structură polipeptidică sunt de trei tipuri: neutre, acide şi bazice.
Dintre compuşii neutri un rol important îl ocupă gramicidina, care are structură ciclopeptidică,
grupări amina sau carboxil libere.
Compuşii cu caracter acid au în structura lor grupe carboxil libere, având cel puţin o parte a
sale neciclică.
Compuşii bazici au în structura lor grupări amina libere şi sunt neciclici la cel puţin o
moleculei.
Unele antibiotice din această clasă, ca Gramicidina, sunt active numai asupra bacteriilor
pozitive, altele, în special polimixinele, sunt active asupra organismelor gram-negative, ocupând U"
special in terapia antibacteriană.
Gramicidi ne
A fost obţinută din Tirotricină, un amestec de polipeptide uzuale izolate prin extracţie din culturile
Bacillus brevis. Tirotricina a fost izolată in 1939 de Dubos, în scopul găsirii unui antibiotic activ
germanilor patogeni la om. Având o utilizare limitată, aceasta prezintă interes numai din punct de
istoric, fiind prima din seria antibioticelor moderne. Tirotricina este o pulbere albă, lucioasă sau
fără miros şi fără gust, practic insolubilă in apă, insolubilă în alcool şi acizi diluaţi. Suspensia folosită
terapeutică se prepară adăugând o soluţie alcoolică la o cantitate calculată de apă sau soluţie de
fiziologic.
Tirotricina este un amestec de două antibiotice din acest grup, Gramicidina şi Tirociclina.
Gramicidina este cea mai activă dintre cele două componente ale Tirotricinei şi se găseşte
proporţie de 10-20% în amestecul respectiv, putând fi separată şi utilizată pentru aplicaţii locale în
dermatologice care necesită tratament cu antibiotice.
Au fost identificate cinci tipuri de gramicidine: A3, A2, 8 1, 8 2 şi C, iar structurile lor au fost
apoi confirmate prin sinteză de Sargos şi Witkop. Gramicidina A diferă de Gramicidina 8 prin
triptofanului cu L-fenilalanină. fn molecula Gramicidinei C, tirozina este înlocuită C:..! triptofan. fntre
chile celor două tipuri de Gramicidină, A şi 8, diferenţa constă numai în faptul că aminoacidul de la
lanţului (catenei) de care este fixată grupa formil neutră, este diferit {l-valină sau L-izoleucină)
Dacă acest aminoacid este valina, campusul este fie valin-gramicidina A, fie valin-gramicidina
dacă aminoacidul este izoleucina, campusul este izoleucin-gramicidina A sau 8.
Tirociclina este un amestec de tirocicline A, 8, C şi O, ale căror structuri au fost stabilite de
colaboratori.
176
IV. Antib1orice
reia Intră u OH
1
tratamentu
HO (CII2h
-Gli·L·Aia-0-Leu-L-Ala-D-Val-L-Val-O-Val-L-Tri-0-Leu-L-Tri-0-Leu-L-Tri-0-Leu-L-iri-N H
Gramicidina A- Valina
OH
00 ~~
o structura 1
act- Gli·L-Ala·D-Leu-L-Aia-0-Val-L-Val-O-Val-L-Tri-0-Leu-L-Tri-D-Leu-L-Tri-0-Leu-L-Tri-NH
antlbiot•ce
nu au fost Gramicidina A- lzoleucina
specu de
OH
1
00 ~~
\ ·Gh·L·Aia-0-Leu-L-Ala-D-Val-L-Val-O-Vai-L-Tri-D-Leu-L-Phen-0-Leu-L-Tri-0-Leu-L-iri-N H
Gramicidina B- Valina
OH
1
00 ~~
. Leu-Gii·L·Ala-0-Leu-L-Ala-D-Va I-L- Val-O-Vai-L-Tri-D-Leu-L-Phen-0-Leu-L- Tri-0-Leu-L~Tri-NH

Gramicidina B - lzoleucina
L-Val----. L-Om --~ L-Leu - ~ X --~ L-Pro
ţ 1
L-Tyr..__ GJu.._ L-Asp -.-c-- Z --c-- - Y
1 1
NH2 NH2
X y z
"ulina A O- Phe O- Phe D- Phe
rr::c:dNB O- Phe L- Try D- Phe
pere- .T'Oddi~a C o- Trv L- Trv D- Phe
la capătul ,..1QC!c.ma o O- Try O- Try
L- Trv
dina 8 , 1ar
Stnleza tirociclinei A a fost realizată de Ohno şi colaboratorii.
Craig şi nrotricina ş1 gramicidina sunt efectiv active asupra microorganismelor gram-pozitive. Ele sunt folosite
s' ct pentru aplicatii locale.
Datorită faptului ca tirotricina produce liza eritrocitelor, aceasta nu este folosită in tratamentul infec-
or sistemice.
177
Bacitracina
A fost izolată în 1945 de Johnson, Anker şi Meleney din Bacillus subtilis, iar Margaret Tracy i-a
denumirea de bacitracină.
'
''
'
Bacitracina A
Ca şi tirotricina, primul antibiotic obtinut din culturi bacteriene, bacitracina este un ameste
polipeptide. Astfel, cel puţin zece polipeptide au fost izolate prin tehnica distribuţiei în contracurer'
care: A, A', B, C, D, E, F 1 , F2 , F3 şi G. Acestea reprezintă produsul comercial cunoscut sub
bacitracină, un amestec în care bacitracina A este componenta principală alături de B, O, E şi Fin
reduse.
Produsul oficial se prezintă sub formă de pulbere alb-gălbuie, fără miros, puţin solubilă 1•
solubilă în alcool, insolubilă în acetonă, cloroform, eter şi alţi solvenţi organici. Tn stare uscată este
dar în soluţii apoase şi la temperatura camerei este foarte instabilă, degradându-se repede.
faptului că este higroscopică, trebuie conservată în flacoane bine închise şi la temperaturi scAz.
preferat la frigider. Soluţiile acide sau neutre sunt stabile timp de 1 an la temperatură cuprinsă
Dacă pH-ul soluţiei este 9, inactivarea sa este extrem de rapidă. Pentru a se asigura o stabilitate
pH-ul soluţiei de bacitracină trebuie ajustat la 4-5 prin simplă adăugare de acid. Sărurile cu metalee
precipită bacitracina din aceste soluţii, urmată de inactivarea ei. în orice caz, EDTA inactivează
Spectrul de acitivitate cuprinde majoritatea bacteriilor gram-pozitive şi gram-negative
Treponema pallidum. Actiunea bactericidă se datorează acţiunii sale asupra peretelui bactenan
178
IV. Antibiotice
area procesului de regenerare a fosfolipidelor membranare, la nivelul cărora se formează precursorul

i-a dat tog canului din structura peretelui.
Din cauza toxicităţii sale, se întrebuinţează mai mult pentru aplicaţii locale sub formă de unguente
oe, pulbere sau solutii utilizate în dermatologie. Deseori se asociază cu Neomicina sau Polimixina,
:ru tratamentul rnfecţiilor locale. Poate fi administrată şi parenteral, numai în infecţii grave, din cauza
eurotoxrcitălii şi nefrotoxicitătii. Prin administrare o rală prezintă efect numai în tratamentul infecţiilor
Polimlxine
Polimixina, izolată în 194 7 din culturile de Baei/fus polymyxa de 8enedict şi Langlycke şi, indepen-
1de aceştia, de Stansly, nu este un produs unitar, ci un complex de cincr antibiotice cu acţiune
crobiologlcă foarte apropiată, şi anume A, 8, C, D şi E. De asemenea, din culturile de Bacillus
~porus a fost izolat un antibiotic cu actiune asemănătoare numit Aerosoprină, care s-a constatat că
:e identic cu polrmixina A. La început au fost utilizate polimixinele A şi D, dar din cauza nefrotoxicităţii
ra renuntat la ele, astăzi fiind folosite polimixinele 8 şi E, sub formă de sulfaţi.
Structura chimrcă a acestor antibiotice şi proprietăţile lor chimice au fost stabrlite de Vogler şi Studer.
~e toate, Polimixina 8 sulfat este utilizată în medicină. Se prezintă sub formă de pulbere gălbuie,
~ ă solubilă în apă 2,5%, puţin solubilă în alcool. Este stabilă şi la cald, la pH = 3-5, dar în mediu
:erruc alcalin sau acid se inactivează foarte repede.
Polimixina B
Hausman şi Craig, în studiile lor, au constatat că Polimixina 8 nu este un compus unitar, reuşind
pnntehnica distribuţiei în contracurent să izoleze două fractiuni 81 şi 82 a căror structură diferă numai prin
atura acklului alifatic. Polimrxina 8 1 contine ca acid alifatic acidul (+)-6-metiloctan-1-oic (acid izopelargonic),
aaturi de acrd a,y-diaminobutiric, L-treonină, D-fenilalanină şi L-leucină. Polimixina 8 2 contine aceiaşi
l:IIOaCIZi ca şi Polimixina 8 1, dar ca acid alifatic este prezent acidul 6-metilheptan-1-oic (acid izooctanoic).
Formula de structură a polimixinei 8 a fost verificată prin sinteză în 1964 de Vogler şi în 1965 de
Sluder.
Polimrxina B este activă asupra bacililor gram-negativi din tubul digestiv ca E. coli, Klebsie/la,
E terobacter. Salmonella, Pasteurella, Bordetel/a, Pseudomonas aerugmosa, Shtgella. Nu are acţiune
asupra germenilor gram-pozitivi.
179
COOH COOH
1 1
CH-NH2 CH-NH2
1
CH- OH CH2
1 1
CH3 C6Hs
Trconina Fenilalanina
Leucina
COOH
(9H2)4
CH-CH3
CH2
1
CH3
Acid 6-mctiloctanoic Acid 6-metilheptanoic Acid 2,4-diaminobutiric

(acid izopelargonic) (acid izooctanoic)
Se administrează oral în dispepsiile colibacilare la sugari şi copii, dizenteria bacila ră acută şi

deoarece ea nu se absoarbe din intestin, având actiune localizată. Se întrebuinţează atât în tratarne:• ,
infectiilor intestinale, cât şi în cadrul pregătirii preoperatorii în vederea interventiilor pe intestin.
Se utilizează, de asemenea, pentru aplicaţii locale în otite, infecţii oculare superficiale provocate
Pseudomonas, tratamentul sau profilaxia infectiilor pielii, plăgilor, arsurilor. Sub formă de aerosol
foloseşte pentru tratamentul sau profllaxia infecţiilor traheo-bronşice cu germeni gram-negativi.
Se poate administra parenteral în infectii severe determinate de Pseudomonas şi Enterobacter,
acestea sunt rezistente la aminoglicozide. Poate fi administrată cu prudentă şi intrarahidian, in mArunnt,_
cauzate de Pseudomonas, Haemophyl/us influenzae, E coli.
Rezistenta la Polimixina B apare rar şi este cauzată de incapacitatea sa de a pătrunde
membrana exterioară a bacteriei pentru a ajunge la membrana citoplasmatică.
Pohmixina prezintă efecte toxice mai ales la utilizarea sistemică, în special nefrotoxicitate,
toxicitate; de asemenea, poate produce iritaţii locale, reacţii meningeale după administrare intr::ar::al,1t1i~~••,
mai rar reacţii alergice.
Collstl na (OCI), Coly-Mycin®, Colimicln~. Polimixină ~

A fost izolată în 1951, de Koyama şi colaboratorii, din Aerobacillus colistinus (8. pofymyxa
Colistinus), de aceea i s-a dat denumirea de Colistin. Este un antibiotic cu structură de polipeptida
produs unitar alcătuit din două fractiuni: colistina A şi colistina B, componenta majoră fiind colistina A,
diferă de polimixina 8 1 numai prin substituirea cu 0-leucină în loc de 0-fenilalanină. Colistina A şi B
structura chimică şi activitate antibiotică foarte apropiate. Structura chimică a colistinei A a fost
prin sinteză de Vogler în 1965.
Cele două forme de colistină se folosesc sub formă de săruri, sulfat sau metansulfonat. prima
întrebuinţată sub formă de suspensie pentru uz pediatric, iar a doua pentru administrare parenterală
=
fn stare uscată sărurile sunt stabile, iar solutiile apoase sunt relativ stabile la pH 2-6, dar sunt
puţin stabile la pH > 6.
Sulfatul de colistină este o pulbere albă sau gălbuie, higroscopică, fără miros, foarte solubilă în a~
puţin solubilă în alcool, insolubilă în acetonă şi eter.
Este activă asupra germanilor gram-negativi, Pseudomonas aeruginosa, E.coli,
aerogenus, Klebsiefla, Shigella, H. lnfluenza, Bordetefla, Salmonella.
180
IV Antib1otice
~~~---co
1 1
CH CH2-CII CH- (CII2hNH2
1
CO NH NH2 NH2
l 1
~H yO (ŢH2)2 ( ŢH2 )2 ŢHJ

CH-CH~ CII ŢH - NHCO- CH - NHCO-F~ - NHCO- CH- NHCO- (CH2)4- CH- CH2CH3
00 T~ HO C~
NH CH2
1 1
N CH1h-CII NH
co CO OH
1
NH CH- CH CH3
1 1
f.N(CH~h -C II NH
co/
Colistina A (Polimixina E1)
După administrare orală nu este abso rbită de tubul digestiv. ea având efect numai asupra florei
e intestinale. fiind indicată în infecţiile digestive şi în cadrul pregătirii preoperatorii, în vederea
~entulor chirurgicale pe tubul digestiv.
de
se Colistinmetansulfonat de sodiu, Coly-Mycin-~. Pentasodium co/istin metansulfonat. Sodium
1nmetansulfonat
fn cohshnă, fragmentul terminal din grupul celor cinci aminoacizi. şi anume acidul y-aminobutiric
'efi alchilat cu radicalul metansulfonat de sodiu (-NH-CH 2-S03Na). Acest produs este o pulbere albă
s u galbuie, amară, foarte solubilă
în apă, insotubilă în alcool şi alti solventi organici. Este activ asupra
gerrnenilor gram-negativi, cu excep~a unora: Brucella, Neisseria şi Proteus. Acest compus se
admimslrează numai parenteral, intramuscular sau intravenos, intrarahidian, intraarticufar.
IV.6. ANTIBIOTICE CU STRUCTURI CHIMICE DIVERSE
Cloramfenicof (DCI), Amphicof , Ch/oromycetin€1, 2-D-treo(-)-2,2-dicloro-N- {/3- hidroxi-a-(hidroxi-

, un -ţ mtrofenetil}-acetamidă
na A, care Cloramfenicoluf a fost izolat pentru prima dată în 1947 de Ehrlich şi colaboratorii d1n mediile de
A şi 8 au cu tură ale c1upercii Streptomyces venezue/ae, ulterior el fiind izolat din numeroase specii de
confirmată Stteplomyces, dintre care amintim· S. lavandulae, S. omiyamensis. etc. Structura chimică a fost stabilită în
1949 de Controlius, Rebstock şi Crooks, prin reacţi il e de degradare, apoi verificată prin smteză. Acest fapt
prima fiind a desch1s cafea obt1nerii Cforamfenicolufui în cantităţi mari numai prin sinteză
Esle o pulbere cristalină albă, cu gust amar, putin solubilă în apă (1 :400), foarte solubilă în alcool,
acetonă, putm solubilă în cloroform şi eter. Soluţia apoasă are reactie neutră sau slab acidă .
181
CHIMIE FARMACEUTICA
Molecula cloramfenicolului posedă doi atomi de carbon asimetrici vecini şi cu substituen~

ceea ce conduce la existenta a patru izomeri optic activi (două perechi de enantiomeri) care
racemici şi anume:
± cloramfenicol - forma ,.eritro"
± cloramfenicol - forma .treo"
De menţionat este faptul că formele eritro şi treo sunt în raport configurativ cu eritroza şi
Configuratiile celor doi racemici definesc şi apartenenta la seria L sau D, deoarece
fenicolul se încadrează în seria L, iar (-)-cloramfenicolul în seria D.
Toţi aceşti izomeri au fost obţinuţi prin sinteză , dar s-a constatat că din punct de vedere al aci
antibiotice cel mai activ este 0(-)-treo-cloramfenicolul, iar L(+)-eritro-cloramfenicolul are acţiune
biotică mai slabă, primul fiind mai activ de 50-100 de ori decât al doilea. 0(-)-treo-cloramfenicolu
singurul din cei patru izomeri optici care corespunde produsului natural şi este folosit ca medlical!lla
Ceilalti doi izomeri sunt lipsiţi de activitate antibiotică.
Prin hidroliză alcalină sau acidă, în funcţie de diferiţi facton, cloramfenicolul pune în liberta!
dicloroacetic şi o substanţă cu caracter bazic şi anume 1-(p-nitrofenil)-2-aminopropan-1,3-{!iol,
hidroliza bazică având pH 7 se formează un a,a-dihidroxiderivat.
110-CH
CI:!CH-CO NH-CH
1
c5
HC
1
OII
HC- NH -CO-CIICh
1 1 -
CH20H CH20H
L ( 1) D (-)
Forma eritro
c5
HC- 011
1
HO-CH
Q 1
CI:!CH-CO-NH-CH HC- NH - CO-CIICh
1 -
CH20H
CII20JI
L (-r) D (-)
Forma treo
Sinteza cloramfenicolului se realizează prin numeroase metode, dar cea mai utilizată este
elaborată de Long şi Troutman în 1949, care foloseşte ca materie pnmă p-nitroacetofenona. Aceasta.
tratare cu brom în acid acetic glacial, se bromurează la catena laterală, obţinându-se
nitroacetofenona care, în prezenta hexametilentetraminei, formează o sare cuatemară de amoniu care
rândul său, prin hidroliză acidă, conduce la ro-amino-p-nitroacetofenonă. Are loc apoi acetilarea
aminice (cu anhidridă acetică în prezenţă de acetat de sodiu, la încălzire). Se obţine campusul
182
IV. Antibiotic&
ituenţi difenţ 1
e pnn tratare cu aldehidă formică în prezenta acetatului de sodiu sau a carbonatului acid de sodiu.
formează do1 este hdroximetilat, obţinându-se a-acetamido-[3--hidroxi-p-nitropropiofenona.
Grupa carbonil va fi tranformată în grupă hidroxil prin reducere selectivă , formând 1-p-nitrofenil-
2-acetam•do-1 ,3-propandiol. compus care conţine doi atomi de carbon asimetrici (este un amestec de
r şi treaza. :m~e racemice treo şi eritro în care predomină forma treo). Prin recristalizări fracţionate are loc separarea
racemiCIIor, după care racemicul treo este dezacetilat, rezultând un produs dedublat în cei doi enantiomeri
~ (+}-elo ram-
aJutorul acid ului tartric). Se obtine 0-(-)-treo-1-p-nitrofenil-2-amino-1,3-propandiol care, prin
":Călz1re cu dicloroacetat de metil, trece în 0-(-)-treo-cloramfenicol.
al activitătu
acţiune ant•- Cloramfenicolul este un antibiotic cu spectru larg de acţiune, fiind activ asupra germenilor
nicolul este am.negatJvi şi pozitivi. Este recomandat în tratamentul infecţiilor severe cauzate de bacterii care au
medicament ::ăpătat rezistenţă la penicilina G şi ampicilină: Haemophylus influenzae, Salmonella typhi, Streptococcus
" eumoniae şi Neisseria meningitidis. Deoarece cloramfenicolul penetrează în sistemul nervos central,
ibertate acid aceasta fiind o particularitate a sa, este folosit ca alternativă în tratamentul meningitelor. Nu este reco-
-diol, iar la N
~N~
N ~N
Q
r
0- o r
11011/11°
-- ~
C=O
CII::!-N
p-Nitroacetofenona Bromo-p-nitroacetofenona
Sarea cuatcmara de amoniu m-Amino-p-
a p-nitroacetofenonei nitroacetofenona
NO~ NO~
Q~1
NOz
A A~OC,II,), ~ ~ ~
y y
(CH3C0)2 -r CH 20 (NaHC0 3)
-------'~
(acctilarc) (hidroximetilare) (izopropoxi<.l de Al)
C= O C O 110-CH
1 1 1
C H2- NHCOCIL3 •Cli- NIICOCH 3 IIC- NIICOCt-13
1 1
Compus acetilat Cll2011 CH20H
a -~cctami~o .8 -hidroxi- 1-p-Ni tro fen il- 2-acetam ido-
p-n•troproplolcnona 1.3-propandiol (racemic)
+ HOH(HCI)
CH3COOH
~
~
No2
1
Q::::::",
• CJ,CH-COOCH/_
-CH3COOH
?;
y
e aceea HO-CH t-10 -CH
sta, prin 1
HC- NH2 IIC NHCOCHC!z
omo--p-
care. la CH20H CH20II
grupării D (-)-treo- 1-p-nitrofenil- D (- )-trco-Cloramfenicol
1 acetilat 2-amino-1 ,3-propandiol
183
mandat în tratamentul infecţiilor tractului urinar deoarece numai 5-10% este excretat prin urină sub
conjugată, inactivă.
Din nefencire, datorită efectelor toxice pe care le produce, nu este recomandat pentru
infecţiilor care ar putea fi combătute folosind alte antibiotice.
Metabolizarea cloramfenicolului are loc la nivelul ficatului prin formarea unui compus inactiv,
cu acidul glucuronic, 3- 0--glucuronida. De asemenea, reactii minore pot determina transformarea
nitro în amină aromatică, apoi htdroliza amidei şi hidroliza grupei a-hidroxiacetilat.
Rezistenţa la cloramfenicol se dezvoltă lent din cauza unei enzime, cloramfenicol::~r.l'•liltr::~n<:t;r,~
care produce acetilarea la o grupă hidroxil sau la ambele, formând 3-acetoxicloramfenicol şi 1
cloramfenicol, metaboliţi lipsiţi de activitate antibiotică.
Un număr mare de analogi structurati ai cloramfenicolului au fost obţinuţi prin sinteză
structurii chimice simple, susceptibilă la multe modificări, stabilindu-se astfel şi unele relaţii intre
chimică şi activitatea antibacteriană.
fnlocuirea grupei nitro cu alte grupe ca: -OH, OR, -NH 2 , -NHR, -N(R2), -COOH, -CONH 2, -CN,
alchil, arii, heterocicli, halogeni, conduce la compuşi lipsiţi de activitate sau cu activitate mai redusă
cloramfenicolului.
De asemenea, prin înlocuirea grupei nitro cu grupa acetil s-a obţinut Cetofenicolul, cu
sulfamoil, Tevenalul şi cu metilsulfonil, Tiamfenicolul, toţi fiind mai activi decât cloramfenicolul, dar ŞI
mai toxici.
CH3
C=O SO~NII 2 S02CH3
o
HO- CH
Q
HO- CH
1
o
HO-CH
1
HC-NHCOCHCJ:! HC NHCOCHC~ HC- NHCOCHCJ:!
1 1
CH20H CH20II CH:;OH
Cetofenicol Tcvenal Tiamfenicol
Dacă grupa nitro va ocupa alte poziţii pe nucleul aromatic, se vor obţine compuşi cu activitate
Dacă în diferite poziţii pe nucleul aromatic se grefează diferiţi substituenţi, se obtin derivati
inactivi.
Prin înlocuirea nucleului benzenic cu alte nuclee (ciclopentil, ciclohexil, naftil, chinolil, furii, etc )
obţin compuşi inactivi.
Reducerea grupei hidroxil de la C1 determină micşorarea activităţii antibiotice, iar oxidarea
grupe şi transformarea în grupă cetonică conduce la cloramfeniconă (Nicetină), compus cu
antifungică puternică, în special faţă de Candida albicans, dar lipsit de activitate antibacteriană.
Q co
IIC ~IJCOCJICil
('))2011
Clornm lcniconn
184
IV. Antibiotice
rină sub formă SubstttUJrea grupei acetil cu grupe alchil, aroil, radicali arilici, alchilici, heterociclici, conduce la
ş 1pst\1 complet de activitate antibacteriană sau cu activitate mult mai redusă.
tratamentul Un atom de clor din catena laterală reduce mult activitatea antibiotică (cu 40%), în timp ce prezenta
om de clor o reduce şi mai mult (10%). Dacă atomii de clor sunt înlocuiţi cu alţi halogeni sau cu alte
activ, conjugat se obttn compuşi cu rezultate bune, de exemplu Bromamfenicolul, care are aproximativ 80% din
area g rupe !ea Cloramfenicolului, şi Azidamfenicolul, cu activttatea cea mai scăzută.
Dacă lanţul de atomi de carbon se prelungeşte, activitatea antibacteriană scade.
tiltransferaza
Pnn transformarea grupei -CH 20H prin reacţii de reducere, oxidare sau eterificare se obţin compuşi
1,3-diacetoxt
Pnn esterificarea grupei -OH de la C3 cu acizi graşi superiori (palmitic, stearic), aminoacizi, acizi
rboXIhCI se obţin derivaţi inactivi in vitro, dar care sunt activi m vivo, deoarece în organism sunt supuşi
teză da to rrtă
ze1 enztmatice, punând în libertate cloramfenicol.
tre structura
Esteni cloramfenicolului sunt de două feluri:
- solubtli, care sunt administraţi pe cale parentarală (hemisuccinat de cloramfenicol, glicinat de
. -CN, -SR
rar1fenicol, glicinat de tiamfenicol);
decât a
- insolubilf, care sunt administrati pe cale orală (tiamfenicol, stearatul şi stearoilglicolatul de cloram-
• cu grupa ccl palmitatul de cloramfenicol) .
, dar şi mult Cloramfenicolul şi compuşii săi se administrează oral în doze de 12,5 mg/kg la 6 ore, doza maximă
ZI fi nd 100 mg/kg.
Se utilizează pentru aplicaţii locale, în tratamentul afectiunilor oculare (conjunctivite) în concentraţii
05 o pentru colire, câte o picătură la 1-4 ore, sau unguent aplicat la 3 ore.
Vancomicina (OCI), Vancomycin®, Vancoled, Vancocin®. Vancof, Acid (Sa)-(3S,6R,7R,22R,23S,26S,

38aR)-44ff2-0-(3-amino-2,3,6-tridesoxi-3-C-metil-a.-L-Iixo-hexa-piranosii)-P-D-glucopiranosil]-oxi]-3-carbamoil
10 19-dtc/oro-2,3, 4, 5, 6, 7, 23, 24, 25, 26, 36, 37, 38, 38a-tetra-decahidro-7, 22, 28, 30, 32-pentahidroxt-6-[(2R)
• 2-(mettlamino)-valeramido}-2, 5,24, 38,39-pentaoxo-22H-8-11: 18, 21-dieteno-23,36-(iminometano)-13,
3135-dlmetano-1 H, 16H-[1, 6,9]-oxadiazacic/ohexadecino[4, 5m][1 O, 2, 16]-benzoxadiazaciclotetracosine-26-
x IC monoclorhidrat; Acid [3S-[3R",6S*(S*), 7S*,22S*,23R", 26R",36S*,38aS*]]-3-(2-amino-2-oxoetil)-
.().(3-amino-2, 3, 6-tridesoxi-3-C-metil-a. -L -lixo-hexopiranosi/)-P·D-g/ucopiranosi/]-oxi]-1 O, 19-dicloro-2, 3, 4,
6723 24.25, 26,36,37, 38, 38a-tetrahidro-7, 22, 28, 30, 32-pentahidroxi-6-[{4-metil-2-(metilamino)-1-oxopentil]-
t-2,5,24,38,39-pentaoxo-22H-8, 11:18, 21-dieteno-23,36-(iminoetan)-13, 16:31, 35-dimetano-1 H, 16H-[1,
9]-oxadtazacicfohexadecino-{4, 5m] {1 O, 2, 16]-benzoxadiazacicfohexadecino[4, 5m][1 0,2, 16}-benzoxa-
scăz ută . zaclclotetracosine-26-carboxilic monoclorhidrat.
complet Este un antibiotic glicopeptidic triciclic, izolat din Streptomyces orientalis în 1956, de McCormick şi
colaboratorii şi introdus în terapeutică în 1958, fiind activ împotriva cocilor gram-pozitivi, în special strepto-
etc.) se COCl, stafilococi şi pneumococi.
Este considerat un antibiotic antistafilococic de rezervă împotriva germenilor penicilino- şi
aceste1 'lleUcllino-rezistenti.
actiune Mecantsmul de acţiune este asemănător antibioticelor p.-tactamice, adică inhibă sinteza polimerilor
pepfidoglicanici şi a fosfolipidelor din structura peretelui celular Poate să acţioneze şi prin împiedicarea
tezet acidului ribonucleic. Este activă şi faţă de protoplaşti, cărora le alterează membrana citoplas-
alică
Vancomicina penetrează lichidul pleura!, pericardic, peritoneal şi sinovial. Se administrează paren-
-a 1m sau i.v. Prin administrare orală este foarte puţin absorbită din intestin, eliminându-se ca atare
p fecale După admm1strare i.v. se elimină 90% nemodificată, prin urină.
Este indicată pentru tratamentul infecţiilor grave. Tn urma tratamentului cu vancomicină, prin
a nstrarea unei perfuzii rapide, pot apărea reacţii de tip anafilactic; de asemenea, pot apărea trombo-
b~e (Oeb1te locale), tulburări oto- şi nefrotoxice, leucopenie, eozinofilie.
Se foloseşte de ob1cei clorhidratul de vancomicină, pulbere fină, gălbuie, relativ stabilă în stare
scală, în soluţie este stabilă la pH acid.
185
HO
Vancomicină
Novobiocina (OCI), Afbamycin®, Streptonivicin®, 7-[4'-(carbamoifoxi)-tetrahidro-3'

metoxi-6, 6'-dimetifpiran-2-if-oxi]-4-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(3-metif-2-butenif)-benzamido]-8-m
N-7 -[[3- 0-( amin o ca rboni f)- 6-de ox i-5-C -m e ti/-4-0-metif -be ta -L -fixohe xo-pi ra nosil]oxi]-4
metif-2-oxo-2H-1-benzopira n-3-if]-4-hidroxi-3-(3-metif- 2 -butenif)-benzamidă.
În cadrul noilor antibiotice se înscrie şi Novobiocina, care a fost izolată din diferite speo
Streptomyces. Prima dată a fost mentionată în 1935, când produsul a fost izolat din culturile spec ~~
spheroides şi S. niveus. Structura chimică a fost stabilită de Shunk şi Hoeksema şi, independent
aceştia, de Caron şi Hinman. aceasta fiind confirmată apoi de Spencer şi colaboratorii.
Novobiocina are o structură chimică unică, ca şi alte antibiotice, aceasta având o moleculă de
legat glicozidic. Partea glucidică este 3-0-carbamoilnovioza, o aldoză având configuratia
Agliconul este acidul novobiocic: N- [3-(izopent-2'-enil)-4-hidroxibenzoil]-3-amino-4,7-d
8-metilcumarina.
OH
--.,.....-=
Acid novobiocinic
IV. Antibiolice
Novob1ocina este o pulbere galben-pal, fotosensibilă, solubilă în metanol, etanol şi acetonă, dar
solub1lă in solvenţi mai puţin polari. Solubilitatea în apă este influenţată de pH Este solubilă în solutii
e in care este inactivată , şi este precipitată în soluţiile al căror pH este acid. Se comportă ca un
d formând două tipuri de săruri Hidroxilul enolic din molecula cumarinei se comportă ca un acid tare
este grupa disponibilă pentru formarea sărurilor de sodiu şi calciu Grupa hidroxil fenolică din molecula
benzamidă se comportă ca un acid, dar este mai slab decât primul. Au fost preparate sărurile disodice
Novobiocinei. Sarea de sodiu este stabilă la aer uscat. dar în prezenţa umidităţii activitatea scade.
de calciu este complet insolubilă în apă şi este folosită numai la prepararea suspensiilor pentru
strare orală Datorită caracteristicilor acide ale acesteia , Novobiocina se combină cu antibioticele
ce pentru a forma o sare complexă . La unele săruri a fost cercetat efectul lor antibiotic combinat, dar
au fost comercializate deoarece nu prezintă un avantaj.
Activitatea antibiotică a Novobiocinei este dovedită în primul rând asupra organismelor gram-pozitive
Proteus vu/garis. Din cauza structurii sale unice, aceasta se pare că îşi exercită acţiunea într-un alt mod
cunoscut), diferit de alte mecanisme antiinfecţioase. Aceasta se poate datora capacităţii sale de a lega
agoez1ul, determinând o deficienţă intracelulară a acestui ion, care este necesar pentru menţinerea
1 gntătii membranei celulare. Deşi la microorganisme rezistenţa la Novobiocină poate fi dezvoltată, rezis-
~ încrucişată cu alte antibiotice nu s-a manifestat. Din acest motiv, utilizarea Novobiocinei este
ervată pentru tratamentul infecţiilor cu germeni rezistenţi la alte antibiotice, în special cu stafilococi,
cum şi pacienţilor care prezintă fenomene alergice la alte antibiotice.
S1ropul sau suspensia cu sarea de calciu a Novobiocinei este disponibilă pentru uz pediatric. Sarea
sodu a Novobiocinei este întrebuinţată pentru administrare parenterală şi orală sub formă de capsule.
a mnistrează la adulţi 250-500 mg la 6 ore, sau 500 mg-1 g la 12 ore, continuând încă 48 de ore
ce temperatura revine la normal. Doza pentru administrarea parenterală la adulţi este de 500 mg la
2ore ŞI se poate trece la tratament oral , dacă este posibil.
Oxazolidine
Datorită rezistentei bacteriilor patogene gram-pozitive la agenţii antimicrobieni, clinicienii s-au axat
ap carea tratamentelor alternative la pacienţii cu infecţii grave determinate de acest tip de bacterii, ele
pnncipala cauză de infecţii , mai ales în spitale.
Altemativele de tratament al infecţiilor datorate bacteriilor gram- pozitive multirezistente menţionează
bnatule de streptogramine, celolide, glicopeptide mai recente (Vancomicină şi Teicoplamină) şi
cxazold1ne. Primele oxazolidine au fost utilizate la sfârşitul anilor 1980, însă toxicitatea lor, evidenţiată pe
malele de laborator, a stagnat utilizarea lor chimică . Totuşi, au fost studiaţi doi
S)-5-acetamido-2-metilderivaţi, Eperezolid şi Linezolid, utilizaţi apoi şi în clinică, deoarece nu au
IT'amfestat efecte toxice majore.
xj
~N:Q o
~ N ~O
1
F
\_ 1 11 o
1
X =-NC(O)CH 20H Eperezolid

X =O Linezolid
fn ceea ce priveşte mecanismul de acţiune, s-a constatat că oxazolldinonele inhibă formarea
enelor bacteriene. Linezolidul şi Eperezolidul inhibă formarea complexului de iniţiere ?Os prin legarea
e subunitatea ribozomală SOs , la interfaţă , cu subunitatea 30s.
187
Linezolidu l, Zivoxid este activ atât pe Staphylococus aureus, sens1b1l la Meticilină, inhibând
tulpinile bacteriei, cât şi pe streptococi (inclusiv S. Pyogenes) şi pneumococi, dar este mult mai puţin
împotriva bacteriilor aerobe gram-negative.
Dintre majoritatea agenţilor care inhibă sinteza proteinelor bacteriene, oxazolidinonele sunt ag
bacteriostatici. Bacteriile devin rezistente la oxazolidinone prin schimbarea părţii ribozomale ţintă
agentului antimicrobian.
Linezolidul poate fi administrat oral şi parenteral (i.v.), fiind absorbit complet şi rapid, iar elimina
se face pe cale renală. Se administrează 400 mg oral sau i.v. la interval de 12 ore, în infecţiile severe
copii se administrează 1O mg/kgcorp de 2 ori pe zi.
Linezolidul s-a dovedit a fi eficient şi în tratamentul colonizării nazale cu S. Aureus. La doze de
400 sau 600 mg pe zi, timp de 3-5 zile, Linezolidul a eradicat colonizarea la 45 din 48 pacien~
(94%).
Tn general, Linezolldul este bine suportat de pacienţi, cea mai frecventă reacţie adversă o repreze
tulburările gastrointestinale (diaree, greaţă), urmate de dureri de cap şi urticarie. Tn acest caz se întrerur
tratamentul. Dacă tratamentul durează mai mult de 2 săptămâni, poate determina apariţia trombocitoper
Nu s-au semnalat tulburări cardiace şi respiratorii.
Se recomandă administrarea cu prudenţă şi controlată a Linezolidului şi a altor oxazolidinoc
deoarece pot conduce la fenomenul de rezistenţă care se instalează foarte rapid. Ar trebui să fie u!Ji!I
numai pentru tratarea unor infecţii severe sau complicate, cauzate de bacterii gram-pozitive rezistel\!e
alţi agenti antimicrobieni.
Datele experimentale arată că oxazolldmonele pot fi utile şi în tratarea infecţiilor, inclusiV cele
minate de M. Tuberculozis, care este multirez1stent
Modificarea structurii chimice a nucleului de oxazolidinonă poate conduce la compuşi mai a
decât Linezolidul şi cu un spectru de activitate mai larg.
V. MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL
TUBERCULOZEI
Tuberculoza, afecţiune foarte răspândită din cele mai vechi timpuri, determinată de o bacterie acide-
IA lnrud1lă cu bacilul leprei, cunoscută sub numele de Mycobacterium tubercu/osis, descoperită în
de R. Koch, are o evoluţie diferită faţă de alte infecţii bacteriene. Din acest motiv, în tratamentul
ze1 trebuie sa se tină seama de natura agentului patogen, precum şi de complexitatea leziunilor
le produce acest agent patogen. Este important ca această infecţie să fie diagnosticată timpuriu
a se inst1tui un tratament rapid şi eficace în faza incipientă a bolii.
S d e cu privire la tratamentul tuberculozei au început în 1938, când s-a observat că sulfanilamida
cele deter- eect Inhibitor slab în tuberculoza in dusă experimental la animale de laborator. Mai târziu a fost
rită activ1tatea sulfonelor şi anume Dapsona (4,4'-diaminodifenilsulfonă) care, deşi are acţiune
ab ă, s-a dovedit a fi foarte toxică din cauză că trebuie să fie administrată în doze mari, ea fiind
considerata unul din cele mai eficiente medicamente folosite în tratamentul leprei şi în tratamentul
r foone rezistente de malarie.
Descoperirile făcute în chimioterapia antituberculoasă au fost reprezentate initial de streptomicină în
944 de Waksman, apoi de utilizarea acidului p-aminosalicilic (PAS) şi, in final, de activitatea izoniazidei
, ·o 1952. Ulterior au fost descoperite alte medicamente antituberculoase, primul agent obtinut prin
:eiA fi d etambutolul, urmat de rifampicina, antibiotic obţinut prin semisinteză.
AstăZI, terap1a combinată a devenit o practică medicală standard, care utilizează două sau mai multe
ICaJilenle p ntru a reduce aparitia speciilor de Mycobacterium tubercu/osis rezistente la tratament.
Alegerea unei combinaţii antituberculoase eficiente depinde de o varietate de factori şi anume: lo-
·rea bold (pulmonar, urogenital, gastrointestinal), rezultatele testelor de sensibilitate, tipul de rezis-
condiha fizică , vârsta pacientului şi toxicitatea agenţilor antiinfecţioşi folosiţi.
Asoc1erea intre izoniazidă şi etambutol, cu sau fără streptomicină, a devenit o alternativă preferată
d mcieni pentru tratamentul tuberculozei. Se foloseşte, de asemenea, asocierea dintre etambutol şi
ptomiCJnă, alături de rifampicină, cicloserină, kanamicină, viomicină, etc.
Un progres important in tratamentul tuberculozei a fost acela de a reduce perioada de tratament.
S d e recente au arătat că folosirea rifampicinei, în combinaţie cu izoniazida şi etambutolul, a condus la
rtare semmficativă a perioadei de tratament de la 2 ani la 6-9 luni.
Numărul mare de medicamente utilizate în tratamentul tuberculozei a determinat clasificarea lor, în
ede d1fente criterii, după cum urmează:
1După provenienţă
- Produse naturale
- Produse de semisinteză
-Produse de sinteză (chimioterapice)
După eficacitate
- Tuberculostatice majore
- Tuberculostatice minore
III După modul de utilizare
189
- Tuberculostatice clasice sau de bază - din această clasă fac parte tuberculostaticele
- Tuberculostaticele de rezervă sau de releu - utilizate in cazul in care tuberculostaticele
nu mai sunt eficace
IV. După valoarea terapeutică
- Tuberculostatice cu eficacitate ridicată
- Tuberculostatice cu eficacitate mijlocie
- Tuberculostatice cu eficacitate redusă
Trebuie menţionat faptul că, pe lângă un tratament medicamentos adecvat, este obligatoriu~
regim igieno-dietetic şi, în anumite cazuri, un tratament chirurgical adecvat.
Acid p-aminosalicilic, PAS, Parasal, Pamisyl, Acid 4-aminosa/ici/ic

Se prezintă sub forma unor cristale albe sau uşor gălbui, fără miros, cu gust acru, puţin
apă (O, 1%), mai puţin solubile în alcool, solubile în soluţii alcaline, sensibil la acţiunea luminii.
Acidul p-aminosalicilic se poate obţine fie pornind de la m-aminofenol, fie de la p-nitrotoluen
form reacţiilor de mai jos:
COOH
2 OH
OH__c_o__/ _6--8-a-tm--
Q
(carboxilarc)
1)
r. Kolbe-Schmitt
NH 2
Nl-12
m-aminofenol acid p-aminosalicilic
COOH
2)
H 2S04
(sulfonare) --
ox.
(reducerea
grupei N02)
N02 N02
p-nitrotoluen acid 2-metil-5-nitro
benzensulfonic
COOH COOH
OH
KOH 1 300°C
topire alcalina
(inlocuirea gr. -S03H
cu OH)
N~
acid p-aminosalicilic
Acidul p-aminosalicilic utilizat ca medicament nu trebuie să conţină m-aminofenol, rezultat în

decarboxilării datorită conservării necorespunzătoare sau prin păstrare timp mai indelungat. şi nic:
5-aminosalicilic care ar putea rezulta ca produs secundar în unele metode de preparare.
190
V. Medicamente utilizate in tratamentul tuberculozei
ticele majore AC1dul p-aminosalicilic este utilizat în tratamentul tuberculozei pulmonare, renale, gastrointestinale şi
aticele de bază mgelui.
Pâna nu de mult, PAS-ul a fost considerat ca fiind unul din cele mai valoroase medicamente folosite în
:!10ierapia tuberculozei, singur sau asociat cu izoniazidă şi streptomicină. Totuşi, introducerea unor agenţi
e enp şi, în general, mai bine toleraţi, etambutolul şi rifampicina, I-au clasificat ca medicament alternativ.
Acest medicament se administrează oral, 15-20 g/zi. în doze fracţionate timp de mai multe luni ş1,
~.. a nu produce iritaţii gastrointestinale severe, se folosesc tablete, capsule sau granule tamponate.
ligatoriu si un efi administrat şi în perfuzii intravenoase, sub supraveghere medicală. Soluţiile injectabile nu pot fi ste-
edeoarece se decarboxilează cu formare de p-aminofenol, motiv pentru care trebuie preparate a septic.
PAS-ul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 50-70%, de aceea sunt necesare cantităţi
comparativ cu rezultatele obţinute in vitro. Tn urma procesului de metabolizare, la nivelul ficatului se
fin solubile in !amează N-acetii-PAS, iar al rinichilor, acidul 2-hidroxi-4-aminohipuric, produşi care nu au efect tuberculostatic.
Studiile efectuate asupra modificărilor structurale au arătat că activitatea maximă se obţine când
, con- grupa h1droxil este în poziţia 2, iar grupa amino liberă, în poziţia 4.
Acidul p-aminosalicilic este repede şi complet absorbit după administrare orală, fiind distribuit egal în
majOritatea ţesuturilor şi lichidelor din organism cu excepţia lichidului cerebrospinal, unde valorile sunt mult
ma1 scăzute. Se elimină prin urină, atât ca atare, cât şi sub formă de metaboliţi, timpul de înjumătăţi re bio-
IC fiind de 2 ore.
Mecanismul de acţiune al acidului p-aminosalicilic se bazează pe faptul că el înlocuieşte fragmentul
ae~d p-aminobenzoic din structura acidului folie, acesta din urmă fiind factor de creştere pentru
"llC(OOrganisme şi care, împreună cu acidul folinic formează o coenzimă F diferită de cea naturală, care nu
poate indeplini rolul în formarea acizilor nucleici. Metabolismul normal al celulei bacteriene este
;:bat nu mai are loc multiplicarea celulei, deci ea se lizează şi moare.
Dmtre sărurile şi derivaţii acidului p-aminosalicilic mai importanti menţionăm:
p-Aminosalicilatu l de sodi u, Parasal sodium®, Pasem-Na", Parapas-Na®, Paraminose®, 4-Amino-

at de sod1u
Acest compus este o sare dihidratată, sub formă de pulbere albă-gălbuie, fără miros, foarte solubilă
apă solubilă în alcool, soluţiile apoase au pH =7,25 şi se descompun destul de repede, viteza depin-
zAnd de temperatură şi valoarea pH-ului.
Se întrebuinţează sub formă de soluţii 4,8% administrate în perfuzii. Pentru a se preveni oxidarea şi
decarboxilarea substanţei se adaugă soluţiei, ca agent de conservare, sulfit de sodiu 1%.
p-Amlnosalicilatul de p o tasiu, Paskalium®. Paskate®, 4-Aminosa/icl/at de potasiu

Acest compus are aceleaşi proprietăţi cu ale p-aminosalicilatului de sodiu. Folosirea lui este mai
Indicată, deoarece ionul NaE9 trebuie menţinut la nivele scăzute în organism.
p·Amlnosallcllatul de calciu, Parasa Calcium®, 4-Aminosa/icilat de calciu

Se prezintă sub trei forme: pulbere, granule şi capsule. Are aceeaşi acţiune ca şi acidul p-amino-
sa cllic. dar reduce mult iritaţiile gastrointestinale.
Benzoilpas calciu, Benzapas
coo
urma
ici acid
191
Este sarea de calciu a acidului N-benzoilaminosalicilic, insolubilă în apă, la hidroliză totală p

libertate 47,4% PAS. Aceste modificări au fost făcute cu scopul de a evita incidenta iritatiei g
produsă de PAS.
lzoniazida (DCI), Rimifod®, Hl~, Hidrazida acidului izonicotinic

Se prezintă sub forma unor cristale aproape incolore, foarte solubile în apă şi alcool.
apoase pot fi sterilizate la 120oc timp de 30 minute.
COOH COOR
6 N
+ROH
acid izonicotinic
o
esterul acidului izonicotinic
Se prepară prin tratarea unui ester, metilic sau etilic, al acidului izonicotinic cu hidrat de
Medicamentele antituberculoase au fost studiate incă de când Robert Koch a identificat
tuberculozei "Mycobacterium tuberculosis". Până în 1952, primii compuşi utilizaţi în tratamentul
zelor au fost sulfamidele, diferite sulfone, acid p-aminosalicilic, streptomicină, dihidrostreptomicină şi tib1o~
libiona este tiosemicarbazona p-acetamidobenzaldehidei. Ţinând seama de aceste observa
fost preparate şi studiate a-, 13-. y-nicotinaldehide. Dintre toţi aceşti analogi piridinici ai tibionei, a
inactiv, iar 13 şi y sunt superiori tibionei.
Tn metodele utilizate pentru sinteza y-nicotinaldehidtiosemicarbazonei, izonicotinilhidrazina
niazida) era doar un intermediar.
6 COOH
N
CH,OH
s
- Nz
o
N
11
6N-NH-C-""'
N
tiosemicarbazona
gama-piridinaldehidei
192
V. Medicamente utilizate Tn tratamentul tuberculozei
totală pune zon azrda este un medicament foarte eficient, astăzi fiind considerat unul din principalele medica-
iri taţier gastrt le ,a ăfun de streptomicină şi rifampicină) utilizate în chimioterapia tuberculozefor, fiind folosită în toate
de tuberculoză, chiar şi în meningita tubercufoasă. Este bine absorbită fa 1-2 ore după adminis-
oraă sr excretată rapid, 50-70% din doză fiind eliminată în urină, la 24 de ore de la adminrstrare. Se
ta atât nemodificată, cât Şt sub formă de metabofiţi. Principalii metabofiţi sunt: izonicotinilhidrazona,
alc ool. Saluti
pnJVIC, acid a-cetoglutaric, acetifizoniazida, acidul izonicotinic şi aciduf izonicotinuric.
Des1 metabolismul izoniazidei este destul de complex, principala cale de inactivare o reprezintă
ea azotului primar din molecula hidrazinei. lzoniazida formează cu compuşti care au grupări
rbox ce hidrazone, dintre care cele mai importante sunt cele pe care le formează cu acidul piruvic şi
-cetoglutaric, ambii metaboliti având acţiune tuberculostatică.
, ed camentul acţtonează numai asupra dezvoltării bacililor şi nu asupra formelor rezistente
naztda produce rezistenta bacilului şi după scurt timp devine ineficace). Se administrează oral în doze
5-10 rnglkgc, dar se poate administra şi injectabil subcutanat, i.m., i.v., intrapleural.
n ceea ce priveşte mecanismul de acţiune al izoniazidei, nici până in prezent nu s-a putut da o
ca~e satisfăcătoare. Există păreri care presupun că izoniazida exercită un efect prin interferenţă cu
ee enzimatice, având drept coenzimă piridoxalfosfatuf, care sunt inhibate de hidrazida acidului
d e hidr:azma re după mecanismul de formare a unei izonicotinoilhidrazone a fosfopiridoxalului:
cat bacrluf
tuberculo- o
ş i tibiona
observafu, au
O C-H ~-NH-N CH
a este AHo~o~-O-PO}~
-Hp
lJ JLJ
N ~C N
Principalele efecte toxice sunt nevritele periferice şi tulburările gastroi-ntestinale, acestea fiind legate
dozele administrate. Nevritele periferice se manifestă cu formele determinate de deficienta de piri-
ă o·n acest motiv se urmăreşte ca tratamentul cu izoniazidă să se facă concomitent cu adminis-
a In cantităti apreciabila, de piridoxină.
Deoarece apare destul de repede rezistenţa bacilului Koch la izoniazidă, aceasta se asociază cu
om cina uneori putându-se administra chiar trei medicamente asociate.
Na unul dintre derivaţii izoniazidei nu prezintă un efect terapeutic mai bun decât izoniazida. Orice
schmbare a structurii izoniazidei conduce la scăderea activităţii şi chiar la anularea sa totală.
Dn cauza acţiunii concomitente a izoniazidei şi alcoolului asupra sistemului nervos central, ase-
rea este contraindicată, deoarece poate produce comă şi moarte.
S-au efectuat numeroase studii în vederea obţinerii de noi derivaţi ai hidrazidei acidului izonicotinic,
care să prez1nte activitate mai bună şi toxicitate scăzută, prin substituiri la cel de-al doilea atom de azot al
raziner. Aceste studii au condus la obţinerea de n u meroşi derivaţi, putini dintre ei fiind utilizaţi deoarece
s-a constatat că activitatea lor este datorată scindării lor în organism cu punerea în libertate a izoniazidei,
care-şi exercită acţiunea proprie asupra bacilului Koch.
Paslniazida (DCI), Fintozicf, p-Aminosalicilatul hidrazidei acidului izonicotinic

Este o sare obţinută prin asocierea acidului p-aminosalicilic cu izoniazida care, în soluţie,
nedsooată, se află in echilibru cu fiecare componentă in parte, precum şi cu cationul izoniazidic şi anionul
PAS.
Acest produs este folosit in toate formele de tuberculoză, putând fi activ în cazurile în care bacilul
luberculozei este sensibil la izoniazidă. După administrare produce aceleaşi efecte secundare ca fiecare
193
o
11 0
9-c~rf OII
6
C NH-NH3
::-.... 1 • //
N
NH2
componentă luată separat, de aceea trebuie să se prescrie concomitent vitaminele 8 6 şi 81 . Acest COlT'
se foloseşte numai în asociere cu un alt tuberculostatic pentru a preveni apariţia rezistenţei micr~
Actiunea sa este antagonizată de acidul p-aminobenzoic. De asemenea, este incompatibil cu alcooki
sulfamidele.
Aetoxidum (DCI) , Etoxir?, N,N'-bis-[p-etoxifenil)-tiouree

Se prezintă sub formă de pulbere cristalină albă sau uşor gălbuie , insolubilă în apă şi alcool, sd!
în cloroform.
OCzHs OCzHs
OCzl-ls
NH-C-NH
NH 2 11
p- Fenctid in a
s
Aetoxid
Se obţine prin condensarea clorhidratului sau sulfatului de fenetidină cu tiocianat de amomu.

Are actiune tuberculostatică foarte bună.
Butomelid (DCI); N-p-(1-Meti/piperazinil-4-feni/)-N'-(p-butoxifenil)-tiouree
NH-C-NH
11
s
Pulbere cristalină albă , insolubilă în apă, solubilă sub formă de clorhidrat, dar instabilă, de atei
trebuie preparată Tn momentul întrebuinţării.
Butomelidul are actiune tuberculostatică asupra bacilului tuberculozei.
Etionamida (DCI), Trecato~, Nizotin®, 2-Eti/tioizonicotinamidă

Acest medicament se prezintă sub formă de substanţă cristalină, galbenă, foarte putin solub11ă
apă , solubilă în acetonă fierbinte sau în dicloroetan, puţin solubilă în alcool.
194
V. Medicamente utilizate În tratamentul tuberculozei
Etionamida
Spre deosebire de derivaţii obţinuţi prin modificările efectuate în molecula izoniazidei, care nu
st compus prezentau calităţi superioare faţă de campusul de bază, modificările făcute în structura tioizonicotinamidelor
icrobiene. condus la obţinerea de compuşi mai activi decât campusul de bază. Dintre aceştia, derivatul 2-etilic a
alcoolul şi st cel ma1 interesant dintre toţi compuşii sintetizaţi.
Etionamida este un medicament secundar utilizat în chimioterapia tuberculozelor, întrebuinţat în spe-
ln tratamentul tuberculozei pulmonare rezistente la tratament cu izoniazidă sau când pacientul nu
suportă tratamentul cu izoniazidă. Rezistenţa bacilului Koch apare după 6-8 săptămâni de tratament dar, în
solubilă l l1!1aunUl tratament asociat, rezi ste nţa se instalează lent. Este folosită în asociere cu streptomicina, izo-
azlda, cicloserina, viomicina.
Etionamida se administrează oral, sub formă de drajeuri enterosolubile, sau local sub formă de
!bere. După administrare orală, etionamida difuzează bine în lichidele organismului, se metabolizează
loarterepede astfel, după 24 de ore nu se mai poate identifica în sânge. în urină au fost puşi în evidenţă
.iaboliU care apar în urma unor procese ca: S-oxidare, N-metilare, desulfurare şi dezaminare.
o
A
s o
C- NH2
·u.
-----
-- 0
'N~C2Hs
Acid 2-etilizonicotinic
Etionamidsul foxid
Dintre compuşii de metabolizare numai sulfoxidul are acţiune tuberculostatică aproape egală cu a
Etionamidei.
Protionamida (DCI), Ektebin®, Peteha®, Trevintix®, Tuberamin®, Tuberax®, 2-propi/tioizonicotinamidă
Substanţă cristalină, solubilă în etanol, metanol, greu solubîlă în eter, cloroform, practic insolubilă în
ap~
aceea
Este un medicament secundar folosit în tratamentul tuberculozei pulmonare, având efecte asemănă
bilă în loare cu cele ale etionamidei. Se foloseşte în asociere cu izoniazida, streptomicina, cicloserina, viomicina.
Rezstenţa se instalează lent.
195
Pirazinamida (OCI), Aldinamld~, Pyrazmcarboxamid~, Amida acidului pirazin-2-carboxi/ic
Este o pirazină analoagă cu nicotinamida, având aspectul unei pulberi albe cristaline, praclic
lubilă în apă , putin solubilă în alcool, acetonă şi cloroform.
Se obtine prin condensarea o-fenilendiaminei cu glioxalul, după schema următoare:
CC
NH,
•
+
O=CH
1
O = CH- 2H20 (:0 ox.(KMn0 4)
NaOH
(X N COOH
(CH,CO),O
Nl1 2 N N COOH
o-fcnilcndiamina glioxal chinoxalina acid pirazin
2,3-dicarboxilic
o
11
(:()N C
r(NYCOOCIIJ
~~ N COOH
11 esterul metilic al acidului Pirazinamida
o pirazincarboxilic
anhidrida acidului monoesterul metilic al acidului
pirazin-2,3-dicarboxilic 2,3-pirazindicarboxi lic
Este un medicament foarte activ asupra bacilului Koch, însă prezintă dezavantajul unor
hepatotoxice grave, mai ales după tratamente mai îndelungate de trei luni. Este indicată in
cazurile în care infecţiile cu bacilul tuberculozei au devenit rezistente la alte medicamente tut,erc:ulos.In
Se întrebuinţează de obicei în asociatie cu alte medicamente din această grupă (izoniazida,
streptomicma).
Se administrează 1 g/zi în primele zile de tratament, după mese, în zilele următoare
mărindu-se progresiv până la 3 g/zi.
Tiocarlld (OCl), lzoxif, 4,4'-Diizoami/oxitiocarbanilidă
Se prezintă sub formă de pulbere albă sau slab-gălbuie, insolubilă in apă, greu solubilă in
solubilă în acetonă, eter, cloroform.
196
V Medicamente utilizate in tratamentul tuberculozei
Acest produs are o puternică acţiune tuberculostatică, fiind activ şi în infecţiile cu bacil Koch re-
ate medicamente tuberculostatice. Se administrează singur sau în asociatie cu alte tuberculo-
ca 1Zomaz1da şi streptomicina. Este mult mai eficace decât acidul p-aminosalicilic, pe care îl poate
p.ed când apariţ1a rezistenţei bacteriei la medicamentele cu care este asociat.
Etambutolul (DCI), EMs®, Myambutof, (+ )-2, 2'-(Etilendiamino)-dl-1-butanol, (+ )-N,N'-bis(Hidroxi-

~ end1amină
Es eo pulbere albă. cristalină, foarte solubilă în apă, puţin solubilă în alcool etilic, higroscopică. Se
sub formă de diclorhidrat.
Datonlă faptului că molecula conţine doi atomi de carbon asimetrici cu substituenti identici, produsul
12omen optici· dextro, levo, mezo; activitatea lor variază considerabil, iar toxicitatea lor este
lzomerul dextrogir este de patru ori mai activ decât streptomicina şi de 16 ori mai activ decât
1mezo, iar izomerul levo este mai pu~n activ decât izomerul mezo şi nu este folosit în practică. în
mea catenei alchilice şi natura substituentilor de la atomul de azot determină aparitia unui efect
!at al medicamentului asupra infecţiei.
Elambutolul se absoarbe rapid după administrare orală, iar concentraţia maximă în sânge se atinge
1 unor efecte x1mativ 2 ore de la administrare. Se administrează 1-3 g/zi în orice formă de tuberculoză, în special
în special Tn •et.lloza pulmonară evolutivă şi cronică rezistentă la alte tuberculostatice. Se întrebuinţează în
taflce a e cu izoniazidă, acid p-aminosalicilic, streptomicina. Se excretă repede, mai ales prin urină, până la
, etionamida nemodificat, restul fiind excretat ca acid 2,2'-(etilendiimino)-dibutiric şi dialdehida corespunzătoare.
dozate
Antibiotice utilizate În tratamentul tuberculozei
Cicloserina (DCI), Seromycin®, Tebemicin~, 0-(+)-4-Amino-3-izoxazo/idin-onă

NH~-CII--C-OH
~- 1 11
~
II,C......_ /N
o
Cicloserina
C1closerina este o substanţă cu structură simplă, având acttune antibiotică. A fost izolată d1n trei
pecu diferite de Streptomyces: S. orchidaceus, S. garyphalus st S. lavandulus. Este un compus cnstalin,
în alcool, lor, usor solubil în apă, solubil în alcool metilic. Are caracter amfoter, fiind stabil atât în solutii acide
.l!ate. cât şi în cele alcaline.
197
fn solutii apoase, cicloserina va forma un ion dipolar care, în repaus, va dimeriza form
2,5-bis-(aminoximetil)-3,6-dicetopiperazină:
A fost sintetizată de Stammer şi colaboratori din serină. Din punct de vedere structural, ciciQSI
seamănă cu D-serina, dar forma L are activitate antibiotică similară. Cel mai interesant este faptu
racemicul este mai activ decât oricare enantiomer, subliniind că perechea de izomeri acţionează siner!J
Este întrebuinţată in septicemiile cu stafilococ, rezistente la alte antibiotice. Se administrează
0,5-1 g pe zi in doze fracţionate, la interval de 6 ore. fn urma tratamentului cu cicloserină apar fenorne:
secundare destul de grave: greaţă, vomă, diaree, tulburări nervoase (astenie, cefalee, agitatie psihomol
- în acest caz se administrează concomitent cu O, 1 g pe zi luminal).
Deşi cicloserina manifestă activitate antibiotică in vitro impotriva unui spectru larg de organis~
gram-pozitive şi gram-negative, puterea ei relativ scăzută şi reacţiile toxice frecvente limitează folosin..
în tratamentul tuberculozei. Este recomandată in cazurile in care nu există răspuns la alte medicamt
tuberculostatice sau în situaţiile în care este vorba de infecţii provocate de microorganisme rezistente la
agenti antiinfectioşi.
Viomicina (DCI), Viocin®

Viomicina este o peptidă ciclică izolată din numeroase specii de Streptomyces. Viomicina estt
bază tare, care formează cu acizii săruri cristaline dmtre care sulfatul şi pantotenatul de viomicină Si
folosite in terapeutică.
CH 20H CH~OH
1 1 -
NH-C'H-CO-NH-CH
1 L L 1
~H2 CO CO
1 1 1
H 2N - (CH 2) 3 - CII - CH 2 - CO- NH -CII L NH NH _CO _NH
L 1 1 / 2
CH2 C=C
1 L 1 " H
NH-CO-CH-NH-CO
Viomicina sulfat
Sulfatul de viomicină este un compus cristalin, purpuriu, solubil in apă, puţin solubil în alcool, eter.
mediu acid sau alcalin se inactivează. Este indicată în tratamentul tuberculozei in care are rolul
substituent al streptomicinei, acţiunea sa fiind inferioară streptomicinei, dar toxicitatea este mai mare p
afectarea celui de-al VIII-lea nerv cranian şi rinichilor.
198
V. Medicamente utilizate în tratamentul tuberculozei
formând
Au fost obţinute cel puţi n două componente din S. vinaceus, numite vinactine A şi B. De asemenea.
amru fost izolată o substanţă înrudită cu acestea, denumită Vinactina C. Se pare că vinactina A este
::ccnponenta majoră a viomicinei. Studiile efectuate de Haskell ş i Mayer au arătat că vinactina A nu are
;rupe a-aminice libere şi, prin hidroliză acidă puternică eliberează dioxid de carbon, amoniac, uree,
.-se nă, acid a·, ~-d iaminop ropionic, ~-lizină şi un compus guanidic.
Se presupune că structura vinactinei A este următoarea:
CH,Oil
o 1 -
il
)H
H2 H2 H2 H H CH OII
/C....._ / c , ."C~N....._ ~ /CH'-../N'- / 2
ciclo serina
H2N C CH li CH N li
H2 1 1 11
faptul că NI-l O II C O -0
sin ergie. 2 2 "N f 1-
oral
fe nomene
psihomotorie o'lcx:l
H/1
N~N
~
1
~y
NH
'
~N)":,NII
org a nisme
ă folosirea el
edic amente
110 Il
la alt•
Vinactina A
Viomicina nu se absoarbe pe cale orală, ci numai prin administrare parenterală i.m., atingând o
concentrat1e maximă în sânge după 1-2 ore şi se menţine până la 8 ore. Se elimină prin urină după 24 ore
proporţie de 60-90%. Este considerat un tuberculostatic de rezervă, folosit în tratamentul tuberculozei în
cazunle de rezistenţă la strepto mici nă ş i izoniazidă. Întrebuinţarea sa este limitată din cauza toxic1tăţii,
deoarece produce tulbu rări renale grave şi neurologice care conduc la surditate. Trebuie evitată asocierea
cu slreptomicina pentru a nu se cumula efectele toxice ale celor două antibiotice.
Pantotenat de viomicină
Se obţine prin tratarea sulfatului de viomicină cu acid pantotenic. produsul prezentând o toleranţă
mat buna, iar efectele secundare sunt mai reduse. fn tratamentul tuberculozei, în cazul rezistenţei la alte
tuberculostatice, se întrebuinţează şi amestecul de pantotenat şi sulfat de viomicină, numit Vinactan. Nu se
asociază cu streptom icină sau kanamicin ă din cauza ototoxicităţii crescute prin acumulare.
Capreomicină sulfat (DCI), Sulfat de capreomicină, Capastat su/faf

O CH 2R 0 N11 2
11 1 H H2 11 1 Hl
H2N,~/'-.._N/EyN....._~/C,N/'-.._C/fi'-c/c,c/NH2
l H 6~ 11 H2 H2 11 2
N HN O
H~~ /N~N~Nll 2
o 1 1
~z H
11
O H
11
O
re prin R OH Capreomicina IA
R- li Capreomicina 1B
199
Capreomicina este o peptidă ciclică puternic alcalină izolată din tulpini de Streptomyces ca~
în 1960, de Herr. Are structura chimică şi efectul farmacologic asemănătoarei viomicinei Este un a
linia a doua, folosit in asociaţie cu alte medicamente tuberculostatice. Poate fi folosită în locul str·
micinei când pacientul este sensibil la aceasta sau când speciile de M tuberculosis sunt rez1sl
streptomicină. Ca şi viomicina, este un medicament care prezintă toxicitate acţionând asupra celui '
VIII-lea nerv cranian şi asupra rinichilor. Au fost izolate 4 capreomicine din S. capreolus: 1A, 18, IIAs.
Agentul folosit în terapie conţine capreomicina 1A şi 1 B. Studiile efectuate asupra structurii lor chiroo
stabilit relaţia strânsă între capreomicinele 1A şi 1B şi viomicină.
RIFAMICINELE
Rifamicinele reprezintă un grup de antibiotice înrudite din punct de vedere chimic izolate din mF.i!
de cultură ale ciupercii Streptomyces mediterranei. Ele aparţin unei clase noi de antibiotice care cor
nucleu macrolidic legat în poziţia 2, neadiacentă, a unui nucleu aromatic. Au fost obţinute patru ril,.
(B , O, S şi SV) cu structuri foarte asemănătoare, dintre care rifamicina B are cea mai slabă acl11
antibacteriană şi toxicitatea cea mai mică .
Cll3 Cl-13
18
OH O
12
H3C Rifamicina S
13
Rifamicina B
Rifamicina SV
200
V. Medicamente utilizate fn tratamentul tuberculozei
capreolus Rifamicina SV este cea mai activă dintre toate rifamicinele şi are toxicitate scăzută, ea fiind utilizată în
un agent de clicăsub formă de sare de sodiu solubilă. Se obţine pornind de la rifamicina B care, în soluţie apoasă şi
în locul strepto- enta unor substanţe oxidante se transformă în rifamicină S, care prin reducere trece în rifamicină SV.
t rezistente la Toate rifamicinele sunt active din punct de vedere biologic. Unii dintre derivaţ1i de semisinteză ai
celui d e al cme1 B sunt 1nhiblton puternici ai sintezei de ADN, sinteză controlată de enzima ARN-polimerază. La
A 18, IIA şi 118 act1unea lor este bactericidă.
lor chimice au lr ceea ce priveşte rifamicina SV, are un spectru de activitate destul de larg, fiind activă asupra
an1sme1or gram-pozitive, stafilococi, streptococi, pneumococi, bacilul tuberculozei, iar în concen-
ari este activă asupra germanilor gram-negativi, E. coli şi Proteus sp.
Poate fi administrată local, în tratamentul tuberculozei, în caverne, 50-150 mg/zi, în fistule tubercu-
100-200 mg sol. 5%, instilaţii endo-bronşice 100-150 mg. Se pare că rifamicina SV este mai puţin
~ decât izon1azida şi streptomicina.
S-au obţ1nut numeroşi derivaţi prin semisinteză, rezultaţi atât prin modificări în porţiunea alifatică din
din medule
lor ş1 cât ş1 în porţiunea aromatică, produşii rezultati fie că nu au prezentat interes, fie că aveau acti-
care conţ 1 n un
·~ foarte bună, dar cu întrebuinţare limitată datorită unei absorbţii foarte reduse prin administrare orală.
patru rifamicine
slabă activitate Rifampin (DCI), Rifadin®, Rimactane®, Rifampicin®, 3-(4'-Metilpiperaziniliminometif)-rifamicma SV,·
917, 19,21-hexahidroxi-23-metoxi-2,4, 12, 16, 18,20, 22-heptametii-8-[N-(4-metil-1-piperazinil)formimidoi/]-
poxi-pentadeca[1, 11, 13jtrienimino)nafto{2, 1-b]furan-1, 11 (2H)-dionă-21-acetat.
Se prezintă sub formă de pulbere portocalie, uneori brun-roşietică, cristalină, solubilă în alcool, greu
ă in apă. Este stabilă sub formă solidă, dar în soluţie suferă diferite modificări în functie de pH;
la pH alcalin se oxidează la chinonă în prezenta oxigenului, iar în soluţii acide este hidrolizata la
01111 nfamicină SV. Chiar şi la pH neutru au loc reacţii de hidroliză lentă la funcţiile ester.
Rifampicina se obţine prin tratarea 3-formilrifamicinei SV cu N-amino-N'-metil piperazină în mediu de
drofuran.
3-Formllrifamicina SV a fost sintetizată prin tratarea rifamicinei S cu formaldehidă, conform reactiilor
JOS.
Rifampicina are acelaşi spectru de activitate ca şi rifamicina, dar este mai bine suportată de orga-
Se întrebuinţează în tratamentul tuberculozei, singură sau în asociatie cu alte medicamente anti-
oase O cantitate mică de rifampicină (5 j.Jg/ml) este activă asupra Mycobacterium tuberculosis, dar
omenul de rezistenţă al bacteriilor la acest medicament se instalează repede. Din acest motiv rifam-
a este folosită mai mult în combinaţie cu alţi agenţi antibacterieni.
1~
1 OH O 1~ OII
NH 1
NH
+- HCIIO
CH- O
CHO
OH
3-Formilrifamicina SV
Rifamicina S
Nll2
1
- H10
+C N)
1
'f 011
201
1\
CH=N-N N-
\_j
Ri fampicina
Rifampicina este folosită în unele boli asimptomatice determinate de Neisseria meningitldis pen
preveni manifestările acute şi bruşte ale meningitei în zonele cu risc crescut de meningită, cum ar f
exemplu locurile unde populaţia trăieşte în aglomeraţii. Este folosită, de asemenea, în infectii ale ci
biliare, urinare, cutanate şi ca antibiotic de protectie în timpul interventiilor chirurgicale. Nu se adlllill:
trează bolnavilor cu afectiuni hepatice.
.3
VI. MEDICAMENTE ANTIHELMINTICE
Antihelminticele sunt medicamente care au capacitatea de a produce eliminarea paraziţilor. adică au

actiu11e vermifugă , sau îi pot distruge. aceasta fiind actiune vermicidă .
Hulmintiazele sunt foarte răspândite pe întreg globul, reprezentând o problemă majoră de sănătate ,
d dles în ţările slab dezvoltate. Paraziţii helminţi pot fi clasificaţi în nemathelminţi sau nematode, din
care fac parte: Oxiuris vermicu/aris, Anky/ostona duodenale, Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura,
S gyloides stercoralis şi plathelminţi, care se împart în cestode (Taenia saginata, Taenia so/ium,
idis pentru a t;menolepis nana şi Bothriocephalus /atus) şi trematode (Schistosoma haematobium, S. mansoni şi S.
um ar fi de
,apomcum).
ţii ale căilor
Prezenţa acestor paraziti în organismul omului poate provoca tulburări grave, dintre care amintim:
se adminis-
• Scad cantitătile de substante nutritive din organism;
• Produc leziuni sau obstructii intestinale grave, putând determina ocluzii intestinale;
• Substantele toxice pe care le secretă pot fi absorbite de organismul gazdă ;
• Pot favoriza aparitia infecţiilor în organismul gazdă.
Tratamentul cu aceste medicamente trebuie făcut cu mare atentie deoarece majoritatea lor prezintă
midtate pentru organismul gazdă.
Vl.1. Medicamente care au actiune asupra nematodelor

'
Santonina
Este o sesquiterpenă care se extrage din capitulele florale de Artemisia cina, familia Asteraceae
mpropriu numite .Semen contra"). Se prezintă sub formă de pulbere albă, fără miros, cu gust amar, care
in prezenta luminii se colorează în galben, foarte putin solubilă în apă, solubilă în alcool fierbinte şi în
cJoroform
in molecula sa este prezentă o grupare cetonică şi un inel lactonic.
Santonina, deşi are o actiune foarte bună asupra ascarizilor, fiind un antihelmintic vermifug, se
uWizează mai putin datorită faptului că este toxică pentru om. În timpul tratamentului trebuie eliminate
grasimile din alimentaţie deoarece produsul , fiind solubil în ulei creşte pericolul de intoxicaţie.
203
Timol, 2-lzopropi/-5-metilfeno/
Pulbere cristalină sau cristale incolore, cu miros caracteristic, cu gust arzător, foarte puţin solubiă
apă (1/1100), uşor solubilă în alcool, eter, cloroform, soluţii de hidroxizi alcalini. Este antrenabil cu
de apă. Este sensibil prin expunere la lumină.
Se obţine fie prin extracţie din speciile de Thymus şi Origanum, fie prin sinteză, care se
prin condensarea m-crezolului cu alcool izopropilic în prezentă de acid sulfuric concentrat sau cu
de izopropil în prezentă de AICI3 anhidră, la -1 ooc.
Este utilizat în tratamentul helmintiazelor produse de nematode (Trichuria trichiura,
vermicu/aris, Anky/ostona duodenale) şi a celor produse de cestode (Taenia saginata şi solium), fii~d
antihelmintic vermifug. Se administrează 0,25-4 g pe zi. Pentru tenie se administrează 0,25 g pe
dimineaţa pe nemâncate timp de 4 zile, după care este expulzat, apoi se continuă tratamentul încă 4
pentru eliminarea totală, iar pentru oxiuri tratamentul durează patru săptămâni.
llmolul fiind solubil în uleiuri grase şi în alcool, este interzisă ingerarea băuturilor alcoolice şi
milor care favorizează absorbţia sa în organism, putând provoca intoxicaţii.
La eliminare din organism colorează urina în roşu.
Piperazina (DCI), Arthritium, Dietilendiamină, Dispermină, Hexahidropirazină

Se prezintă sub forma unor cristale incolore, volatile, uşor solubile în apă sau glicerol, fără miros
miros slab de amină, cu gust leşios. Substanta este cristalizată cu şase molecule de apă.
Se obtine prin sinteză, prin mai multe metode, dintre care vom aminti numai două:
1. Condensarea etilendiaminei cu oxalat de dietil, se formează 2,3-dicetopiperazină, care
reducere conduce la formarea piperazinei
Pipcrazina
2. Prin încălzirea clorurii de etilenă cu amoniac în solutie alcoolică:
- (N)
_ _.,..~
N
+ 4NH4CI
H
Piperazina
VI. Medicamente an!ihe/mintrce
Piperaz1na este un medicament folosit în tratamentul helmintiazelor determinate de Enferobius

solub il ă in
ermJculans, Oxyuris şi Ascaris lumbricoides, atât la adulţi cât şi la copii. Se administrează sub formă de
1 cu vapon
so1u11e 20% sau sirop în doze de 2 g pe zi. Fiind foarte solubilă, piperazina se elimină foarte uşor din orga-
'llSfll motiv pentru care s-au efectuat cercetări în vederea obţinerii unor produse cu actiune mai prelungită.
Citrat de p ipe razină, Antepar cifrat, Multifuge cifrat, Parazine cifrat, Papazin cifrat, Dicifraf de
razmă
Este o pulbere albă, cristalină, cu miros slab, insolubilă în alcool, solubilă în apă, solutia 10% având
pH = 5-6.
2ED 39
9
H 2C- coo
C:HJ 1
HO-C-COO
1
e
9
NH2 H 2C- coo
realize ază 3 2
cu clo rură
Se administrează oral 550 mg, care reprezintă echivalentul a 500 mg de piperazină hexahidrat.
Oxyuris
Fosfat de piperaz i n ă, Antepar, Vermizin
fiind un
Este un compus format din piperazină 1 moi şi acid fosforic 1 moi; soluţia 1/100 are pH-ul = 6-6,5.
9 pe zi
Atât piperazina cât şi sărurile sale acţionează ca medicament paralizant, viermii intestinali fiind
încă 4 zile
naU inainte ca efectul medicamentului să treacă.
şi g răsi-
Oletilcarbamazlna (DCI), Hetrazan, Loxuran, N,N-Dietil-4-metil-1-piperazin carboxamidă; 1-Dietil-
car:amoi/-4-metilpiperazină
Este o substanţă solidă, incoloră, cristalină, foarte solubilă în apă, alcool şi cloroform, insolubilă în
':lii)Oritatea solventilor organici. Tn terapeutică se foloseşte citratul de dietilcarbamazină.
miros s au H2C-COOH
1 e
• HO-C-COO
1
care prin
H2C- COOH
Acest compus este utilizat împotriva ascaridozei, anchilostomiazei, tricocefalozei, trichinozei şi

fianoze1, administrat in doze de 15 mg/kgc, timp de patru zile într-o singură priză.
Clorura de m etilroza nilin ă (DCI), Oxiuran, Violet de genţiana, Violet de metil, Pioctanină
HJC"'.
N
~~
1
CI·
CH3
/ ~ •/
H~ 1/VC\d- =N"'CHJ
R'/~-
R = R' =- CH 3
Hexametilrozanilina (Cristal violet)
R = H ; R '= - CH 3
Pentametilrozanilina
R = R' = H Tetrametilrozanilina
205
Pulbere cristalină, verde închis cu reflexe metalice, fără miros, cu gust amar, solubilă în apă,
cloroform, insolubilă în eter. Este un colorant trifenilmetanic alcătuit dintr-un amestec de cloruri
hexametil-p-rozanilină (cristal violet), pentametil- si tetrametil-p-rozanilină.
Violetul de genţiana este folosit în tratamentul oxiurilor, administrat în doze de 10 mg pe zi
fiecare an de vârstă, timp de cinci zile consecutiv. Este eficient si în infestările cu strongiloide, sub
de tablete enterice. administrate înainte sau în timpul meselor de 3 ori pe zi timp de 16-18 zile.
Violetul de genţiana este folosit şi ca antiseptic extern, foarte rar intern, fiind activ asupra n~>m\!rt!l•
gram-pozitivi şi asupra ciupercilor.
Oxantel pamoat (DCI), Telopar, Fenol-[2-(1,4,5, 6-tetrahidro-1-metil-2-pirimidinil)-vini/]-pamoui
OH cq~ COOH
CH3 1
~ 1 ~ .,&
"'- 1 CII=CII--ţ) • CH, OH

~OH
~COOH
Chimioterapicul este activ în ascaridoză şi oxiurază, realizând o vindecare în proporţie mare:
avantajos în infecţiile mixte cu cele două tipuri de helminţi.
Se administrează oral în doză unică de 1 mg/kgc (fără a depăşi 1 g). În oxiurază se
repetarea dozei după două săptămâni. Trebuie administrat cu prudentă la pacientii cu afectiuni hepat?.
la femeile însărcinate.
Pirvinlum pamoat (DCI), Pamoat de pirvinium, Povan, Vermiga/, 6-(Dimetilamino)-2-[2-(2,5-d

1-feni/piro/-3-il)-vinil}-1-metilchinoliniu-4, 4'-metilen-bis-[3-hidroxl-2 -na ftoat]
Este un compus colorat roşu, insolubil în apă şi eter, solubil în acid acetic la cald, greu solu
cloroform.
G
coo
OH
OH
9
2 coo
Se foloseşte în terapia infestărilor cu oxiuri, o singură doză fiind eficientă în expulzarea n"'"'''IIN•
adulţi şicopii. Se administrează 5 mglkgc timp de 5-7 zile. Medicamentul fiind greu solubil şi puţin
din tractul intestina!, poate provoca iritaţii locale, greaţă şi vomă. Colorează fecalele şi urina.
206
VI. Medicamente antihelmrntice
pă, alcool, Pirantel pamoat (DCI), Pamoat de pirantel, Antiminth, Helmex, trans-1,4,5,6-Tetrahidro-
cloruri de a• ·2·[2{2-tieni/)-vini/]-pirimidinpamoat
COOII
W
zi pentru ~
sub formă
C7Jlc=clflll
1
N
H
~-/
..&-
0 1-1
ro
CH2 OH
11
CH 1 S ~
..&-
COOII
Acest medicament este activ împotriva helminţilor lungi sau plati, acţiunea sa fiind explicată prin
r:care~ musculară a parazitului. Mai mult de jumătate din cantitatea administrată se elimină ca atare prin
cale SI doar 7% prin urină.
Befeniul naftoat (DCI), Hidroxinaftoat de befeniu, Alcopar, N-benzii-N-dimetil-(2-fenoxieti/)-

on,u-3-hidroxi-2-naftoat
Se prezintă sub formă de pulbere galbenă , cristalină , cu gust amar, insolubilă in apă , puţin solubilă
are; este alCOOL
comand ă cooe
epatice şi
5-dimeti/-
OH
solubil în
Acest medicament este util în tratamentul helmintiazelor datorate unor paraziţi tropicali şi a unor
~elm111U plati
sau rotunzi în doze de 2,5 g pe zi timp de 2 zile. Se administrează oral 5g, în doză unică. Nu
oe es•e rovoie de un purgativ şi nici de regim alimentar. Din cauza gustului amar este indicat a fi amestecat
QJ lapte suc de fructe, ingerarea alimentelor nefiind permisă decât după 2 ore de la administrarea
11tille mmticului.
Tlabendazol (DCI), Mintezol, 2-(4-Tiazolil)-benzimidazol

Este un compus stabil atât sub formă solidă cât şi solu~e . formând complecşi coloraţi cu ionii
elalelor, ca fierul. Nu are miros, nici gust. Are pKa bazic, fiind puţin solubil în apă, dar pe măsură ce
pH-ul creşte sau scade devine mai solubil, atingând maximum de solubilitate la pH 2,5. =
s
e
r~~~
or la
N-v
absorbit 1iabendazolul este activ în tratamentul numeroaselor helmintiaze, având un grad înalt de eficacitate
asupra helminţilor plati şi înguşti, mai puţin asupra celor rotunzi. Are acţiune în trichinoze , producând
207
scăderea febrei, dar nu este sigur că elimină Trichinella spJralis adultă. Se administrează sub fonn!
suspensie 1,5%, după mese.
Mebendazol (DCI), Vermox, Meti/-5-benzoi/-2-benzimidazo/-carbamat; (5-Benzoii-1H-be

dazo/-2-i/)- carbamat-metifester
Este un medicament antihelmintic cu spectru larg de actiune, fiind activ asupra paraziţilor pla'
stabil la lumină şi temperatură normală.
Acest compus este contraindicat administrării femeilor însărcinate deoarece, in urma exp1ei'lef'Ăl•!
efectuate pe animale de laborator, s-a dovedit a avea actiune teratogenă. Nu se administrează la
mici de 2 ani.
Se administrează sub formă de tablete de 100 mg în infestările produse de trichuriasis
mentul acţionează prin blocarea absorbtiei glucozei de către helminţii sensibili la aceasta.
Flubendazol (DCI), Flumoxal, Fluvermal, Metil-5-(4-fluorobenzoi/)-2-benzimidazo/-carbamal
oJ):N H
F
-o- 11
C
Este o pulbere cristalină, p.t. = 260°C.

1
~ N
_)-NH-COOCH3
Flubendazolul este un antihelmintic activ fată de numeroase specii de helminti dintre care
muris, Strongy/oides ratti, Trichinella spiralis, Syngamus trachea, Ascaris suum, Trichuris vu/pis,
muris, Trichinella spiralis, Cysticercus fasciolaris, Cysticercus hydatidis, Echinococcus granulosus.
Tetramizol (DCI), Riperco/, Nilverm, Anthe/vet, Levamiso/, Nemicid, Tamiso/, Keterax,

clorhidrat de (±)-2,3,5,6-Tetrahidro-6-feni/imidazol-(2, 1,b)-tiazol
N::::::y--S
1_J·HCI
Este o pulbere microcristalină albă, foarte solubilă in apă, putin solubilă in alcool.
Acest medicament este eficient impotriva unui mare număr de nematode, acţionând prin
stereospecifică a fumaratreductazei prezentă in organismul parazitului. Se administrează oral in doza
de 150 mg pentru adulţi, iar la copii, proporţional cu greutatea corporală. Nu este necesar nic1 un
alimentar şi nici un purgativ.
208
VI. Medicamente antihelmintice
sub fo rmă de Niridazol (DCI), Ambilhar, 1-(5-Nitro-2-tiazo/i/)-2-oxo-tetrahidroimidazo/; 1-(5-Nitro-2-tiazolil)-

azo/Jdinonă
1H-benztmt-
riN~ NI"!
ON
~ r
S
'\--Nil
/j
2 o
Pulbere cristalină galbenă, puţin solubilă în apă. Este un compus activ în infecţ1ile determinate de
osoma hae/matobium (Schistosomiaza urinară) şi are efect moderat asupra schistosomiazei intesti-
,S mansonQ. Este utilizat şi ca medicament eficient în tratamentul amibiazei intestinale, fiind bine tolerat.
Se administrează 500 mg pe zi oral, tablete. Studiile efectuate pe animalele de laborator au
emnalat prezenţa unei activităţi mutagene şi carcinogene.
Vl.2. Medicamente cu actiune

, asupra cestodelor
Bitionol (DCI), Actamer, Bitin, Lorothidol, 2,2'-Tio- bis(4,6-diclorofenol)

Acest produs a fost remarcat datorită proprietăţilor sale antimicrobiene, fiind utilizat în cosmetică
pe"fru obltnerea unor săpunuri medicinale. Datorită faptului că provoca dermatite de contact s-a renunţat
OH OH
CI s CI
re· Syphacia
Trichuris CI CI
Studiile efectuate asupra acestui compus au pus în evidenţă faptul că este un bun agent anti-
Decans, 'lbc, putând fi folosit în tratamentul infecţiilor provocate de diferiti paraziţi ca Fasciola hepatica şi
Paragonimus westermani, fiind un antihelmintic fasciolicid şi teniacid. Se administrează 30-50 mg/kgc pe
z câte 10-15 doze.
Oiclorofen (DCI), Anthiphen, 2,2'-Metilen-bis-(4-clorofeno/)
Este un bifenol cu aspect de pulbere crem, are miros slab de fenol, puţin solubil în apă, solubil în
solvenu organici.
OH
inhibarea
doză unică
un regim
CI CI
209
Diclorofenul a fost utilizat atât datorită spectrului larg de activitate antimicrobiană, cât şi
proprietăţilorantifungice semnificative. Astăzi este folosit în tratamentul parazitozelor determinate
După tratament pot apărea tulburări gastrointestinale, care dispar odată cu întreruperea tratamentu
Niclosamid (DCI), Yomesan, Cestocide, Mansonil, N-(2'-Cioro-4'-nitrofenil)-5-clorosa/icilamidă
CI
Are aspectul unei pulberi alb-gălbui, fără gust, fără miros, insolubilă în apă.
Are acţiune antihelmintică puternică asupra Taenia saginata, T. solium şi Diphyllobothrium
acţionând prin dezintegrarea lor. Pătrunderea nictosamidului in diferite cestode este uşurată de
gestive ale organismului gazdă. Se administrează oral dimineaţa, pe nemâncate, două doze, câte 1g
terval de o oră. Niclosamidul este eliminat prin fecale şi nu produce iritaţii la nivelul mucoasei
intestinale. După unii autori este recomandată administrarea unui purgativ la interval de 1-2 ore
ingestia medicamentului, după altii nu este necesară administrare de purgative, decât în cazlrie
constipaţie.
Albendazol (DCI), Va/baze/, Metil-5-(propiltio)-2-benzimidazo/-carbamat
Are acţiune asupra oxiurilor, limbricilor şi teniilor. Se administrează în doze de 400 mg (doză
pentru limbrici, 400 mg timp de trei zile la rand pentru tenie şi 400 mg, 5 zile, pentru giardia.
Albendazol oxid (DCI), Metil-5-(propi/sulfini/)-2-benzimidazo/-carbamat
Are aceleaşi întrebuinţări ca şi Albendazolul.
Vl.3. Medicamente cu actiune asupra trematodelor

•
Tartrat de stibiu şi potasiu, Emetic
Cristale incolore sau pudră albă, fără miros, eflorescentă, solubilă în apă 1/14, în glicerol
insolubilă în alcool.
210
VI. Medicamente antihelmintice
,....
o,., o ------.
o
o
't' o
o
o
H-~-o-Sb-OH ~
o' / :o
H-~-o ~
o o
,•.
o~··
c
"
OH
"'····
Nu are o structură bine stabilită având mai multe formulări, printre care şi cea de mai sus. Studiile
ctuate au arătat că tartratul de stibiu şi potasiu dimerizează repede în soluţie, definind poziţia moleculei
eapă de cnstalizare, justificând proprietăţile stibiului. A fost primul derivat al stibiului utilizat în schisto-
somaze, leishmanioze, tripanosomiaze, trichinoze şi filarioze. Se administrează parenteral i.v. soluţie 5%
doze progresive 0,03-0,09 g, doza totală fiind 1,5 g. Se administrează şi oral ca expectorant, 3 mg, şi
liv energic.
Deoarece este toxic se foloseşte din ce în ce mai rar.
Stibofenul (OCI), Fuadin, Sarea de sodiu a acidu/ui antimoniu-bis-pirocatechin-2,4-su/fonic

Acest compus este o pulbere cristalină albă, fără miros, foarte solubil în apă, aproape insolubil în
alcool ŞI eter, sensibil la lumină.
ee e e
Na. o,s~o><0 =c.!""' so,. Na • H,o
Y-:o o e
S03 .Na
e
h-
e e
S03 .Na
7
(doză unică)
Stibofenul este utilizat în tratamentul schistosomiazelor şi leishmaniozelor sub formă injectabilă. Este
'!lai pu\ln activ decât tartratul de stibiu şi potasiu, dar şi mai putin toxic.
Lucantona (DCI), 1-(2'-Dieti/aminoetilamino)-4-meti/xanten-9-onă

Este un compus galben, cristalin, uşor solubil în apă, mai puţin solubil în alcool. Soluţiile apoase
s ·t neutre şi colorate în roşu . Se foloseşte sub formă de clorhidrat.
e ,.......c211s
o NH-CH2CH2- NH........_
C2Hs
e
CI
Acest medicament este utilizat în tratamentul schistosomiazelor şi anume este activ în S.

1/ 15, matobwm, mai puţin activ în S. mansoni şi inactiv în S. japonicum. Se administrează sub formă de
ecti i.m. ŞI 1.v. 10-20 mg/kgcorp, timp de zece zile.
Este eficace şi prin administrare orală. Colorează pielea şi urina în galben.
211
Stibocaptat de sodiu (DCI), Astiban, Dimercaptosuccinat de sod1u şi stibiu

Acest compus este un derivat al acidului 2,3-dimercaptosuccinic cu stibiul trivalent, sub forma
sare de sodiu. Este solubil în apă.
COONa COONa
J--s"-
1 Sb S CH-CH-S-Sb
/S- cn
1
~---s/ 1
NaOOC
1
COONa
"'-
s- CH
1
COONa COONa
Este utilizat în tratamentul celor trei forme de schistosomiaze.

Se administrează i.m. sub formă de soluţie 3,6% în propilenglicol. Datorită toxicităţii sale treb
folosit cu mare atenţie.
Amidantel (DCI), BAYD 8815, 4'-[[1-(dimetilamino)-etiliden)-amino)-2-metoxiacetanilida

Se prezintă sub formă de pulbere albă, solubilă în apă, alcool etilic, insolubilă în eter.
CH3 CH
1 / 3
N=C-N'-
CH3
NH - CO - CH2 - OCH3
Amidantelul este un medicament cu acţiune antihelmintică foarte bună în infecţiile provocale

nematode, filarieni şi cestode.
Difezil (DCI), Diphezyl, N-(3-aceti/-5-cloro-2-hidroxibenzii)-N,N-dimetii-N-(-fenoxietil)-amoniuh

naftoat
ro
cooe
•
OH
Este o pulbere cristalină de culoare galben deschis, fără miros, cu gust amar, insolubilă în apă
benzen, greu solubilă în alcool, solubilă în acetonă, p.t. =
94-96•c.
Difezilul este un antihelmintic cu spectru larg de acţiune, având efect asupra oricărui tip de hel1111
212
sub formă de
VII. MEDICAMENTE ANTIAMIBIENE
Amibiaza a fost considerată, în general, o boală tropicală, dar este destul de frecvent întâlnită in
unele zone temperate, acolo unde condiţiile igienice sunt deficitara. Un agent ideal împotriva amibiazelor
sale trebuie
ar trebui să fie eficient împotriva agentului determinant. Entamoeba histolytica, iar tratamentul să fie făcut
nând seama de diferitele forme ale infecţiei. Entamoeba histolytica se poate localiza în lumenul colonului,
peretele colonului, extraintestinal, chiar şi în ficat, plămâni, piele.
Medicamentele folosite în tratamentul amibiazelor au fost împărţite în două categorii:
medicamente care acţionează împotriva formelor extraintestinale;
- medicamente eficiente împotriva formelor intestinale.
Acestea acţionează fie asupra amibelor hematofage, ca Entamoeba histolytica, fie asupra amibelor
::are produc dizenterie, dintre care Entamoeba dysenterica, şi amibelor vegetative sau chistice din bolul fe-
cal: având acţiune locală în tubul digestiv ele distrug parazitul prin contact direct.
Deşi ant1bioticele şi sulfamidele neresorbabile nu au actiune antiamibiană, ele distrug asociatiile
itroblene care conduc la complicatii grave. În cadrul acestora menţ1onăm tetraciclinele, unele macrolide,
paromomicma şi sulfaguanidina.
Emetina
Este un alcaloid obtinut fie prin extractie din planta Uragoga ipecacuanha, Fam. Rubiaceae, fie prin
teză pnn metilarea cefalinei naturale.
rovocate de Emetina bază se prezintă sub formă de pulbere albă, insolubilă în apă, solubilă în alcool, eter şi
CIOroform, sensibilă la l umină, este levogiră. Datorită celor doi atomi de azot din moleculă formează sărun
solubile in apă, cele mai folosite fiind clorhidratul şi bromhidratul. Clorhidratul este solubil în apă (1 :4) şi în
oniuhidroxi-
alcool
· 2CI 9
în apă, eter,
de helminti.
CH 3
Diclorhidratul de cmetina
Emetina are actiunea a mibicidă p uternică, acţionând pnn degenerarea nucleului şi structurii cito-
plasmei amibelor, producând scăderea promptă a simptomelor produse în amibiaza intestinală acută
213
provocată de E. h1stolytica. Este indicată în formele grave acute de amibiază intestinală şi hepaticf
constatat că emetina vindecă numai 10-15% din cazun, mot1v pentru care a fost înlocuită CL' •
medicamente.
Se administrează parenteral, intramuscular sau subcutanat, 0,05-0,1 g pe zi. Dacă este admi
oral, câte 10-20 mg, are acţiune emetizantă datorită faptului că produce iritarea mucoaselor membrana:
mgestie
Ca efecte secundare produce reacţii neplăcute la locul injectării, tulburări gastrointestinale, mus
Iare, cardiovasculare, uneori destul de grave, ceea ce impune întreruperea tratamentului. Este co
dicată bolnavilor cu afecţiuni renale şi cardiace, atât vârstnicilor cât si copiilor.
Cercetările efectuate pentru sinteza emetinei au arătat că în timpul acestui proces se obhtl
dehidroemetina, care s-a constatat că este activă în amibiaza intestinală şi hepatică (de 6 ori ma1 a
decât emetina), iar efectele secundare apar numai după administrarea unor doze mai mari. Se ad
trează cu prudentă copiilor, vârstnicilor şi bolnavilor cu afecţiuni hepatice şi cardiace.
Cliochinol (DCI), Vioform, Cifoform, lodoclorohidroxichinolină; 5-Cioro-7-iodo-8-hJdroxichmofina
CI
OH
Se prezintă sub formă de pulbere alb-gălbuie, insolubilă în apă, alcool, sensibilă în prezenta 1
Acest medicament este foarte activ în amibiaza intestinală, fiind administrat oral în doze de 250
după fiecare masă, în total 750 mg pe zi, timp de zece zile. Nu poate fi administrat bolnavilor cu
hepatice şi tuberculoză pulmonară evolutivă. Dacă este administrat timp îndelungat produce iodisrr..
Cliochinolul poate fi utilizat atât ca antiseptic local, având acţiune bactericidă asupra
gram-pozitivi şi gram-negativi, cât si ca antifungic, sub formă de unguent 2-3%, emulsie ŞI ovule.
Diiodohidroxichinolina (DCI), lodochinol, Diiooquin, 5, 7-Diiodo-8-hidroxichinolină
OH
Este o pulbere microcristalină, fără gust, fără miros, puţin solubilă în apă, alcool şi eter.
Se foloseşte în tratamentul dizenteriei amibiene şi infestare cu Trichomonas intestinalis. Se
trează oral 2 g pe zi, timp de 15-20 zile, tratamentul putând fi reluat numai după trei săptămâni.
este puţin solubilă în apă se absoarbe greu în organism şi toxicitatea este mai mică.
Poate fi utilizată şi extern în micoze.
Broxichinolina (DCI), 5, 7-Dibromo-8-hidroxichino/ină

Broxichinolina este folosită în tratamentul amibiazei acute şi cronica. în colite postamibiene SI
enterocolitele infectioase neamibiene.
214
VII. Medicamente antiamtbiene
i hepatică. S-a Br
ocuită cu alte
te administrată
nembranare la
Br
tinafe, muscu- OII
Este contram-
Carbarsona, Acid N-carbamoilarsanilic, Acid p-ureidobenzenarsonic
r Se obtine ŞI Pulbere albă, cristalină, putin solubil, în apă şi alcool, insolubilă în eter, solubilă în soluţii de hidroxizi
rori mai activă alea Se obtine prin condensarea uretanului cu acid arsanilic.
ft
·· Se adminis-
o o
H,N - C11 - Nil -o-~ As - OI I 11
~ 1
- OH
Uretan Acid arsanilic Carbarsona
Carbarsona se întrebuinţează în tratamentul amibiazelor intestinale; se administrează oral 250 mg

e2-3 ori pe zi timp de zece zile, sub formă de capsule.
Este bine absorbită în tractul gastrointestinal, apoi este eliminată lent prin urină.
Glicobiarsol, Milibis, (Hidrogen-N-glico/oilarsanilat)-oxobismut, N-Giicoloil arsanilat de bismutil

Pulbere galbenă-roşietică, foarte puţin solubilă în apă, alcool, instabilă la temperatură mai ridicată.
Esle un amestec de nitrat de bismut şi p-N-glicoloil arsanilat.
-
HO - ~j O - Bi = O
o
Acest compus este utilizat în tratamentul amibiazelor intestinale.
Datorită formării sulfurii de bismut imprimă fecalelor culoare neagră. Se administrează oral, sub
ormă de tablete, în doze de 500 mg de trei ori pe zi timp de 7-10 zile. Poate fi folosită extern sub formă
supolitoare vagtnale în tratamentul vaginitelor.
e adminis-
Deoarece
ne şi in
215
VIII. MEDICAMENTE ANTIVIRALE
incă din anii 1980, diversificarea chimioterapicelor antivirale, apariţia si diversificarea unor metode tot
performante pentru depistarea antigenică rapidă a antigenelor si acizilor nucleici virali, ca si progresele
todologice şi tehnice privind izolarea şi identificarea virusurilor, au creat condiţii pentru diagnosticarea
precoce a virozelor.
După cum se ştie, viruşii diferă fundamental de bacterii şi fungi prin faptul că ei reprezintă entităţi
'e~toase, submicroscopice, fără organizare celulară. Ei sunt alcătuiţi dintr-o macromoleculă de acid nu-
(ADN sau ARN), înconjurată de un înveliş numit capsidă, alcătuit din numeroase unităţi proteice
te capsomere. Ei nu sunt capabili de a se reproduce independent, ci numai in celula vie pe care o
arazt!ează După ce pătrunde in celula gazdă, pierde învelişul proteic (se decapsidează) şi se poate rep-
za fie independent de cromozomul celulei gazdă, fie prin integrare în acesta, multiplicându-se sincron cu
e determinând astfel sinteza de acid nucleic specific virusului.
Viruşii pot fi grupaţi astfel:
-viruşi mari (considerati de unii cercetători ca viruşi neadevăraţi), care răspund puţin la tratamentul
ru su fam1de şi antibiotice, acest grup fiind reprezentat de un număr mic de specii;
- viruşi mici (viruşi adevăraU), care reprezintă un grup mare şi care, cu excepţia virusului herpes
srnplex, nu răspund la tratamentul făcut cu unii agenţi chimioterapeutici.
Este cunoscut faptul că viruşii sunt implicaţi într-o mare varietate de afecţiuni cronice şi degenerative
"!âlnite la om Lupta împotriva infecţiilor virale este dificilă deoarece replicarea virală este un proces
acelular intim, având legătură strânsă cu metabolismul celulelor infectate.
fn chimioterapia antivirală se pare că există două probleme majore: pe de o parte, relaUa strânsă
eexistă între multiplicarea viruşilor în celula gazdă, iar pe de altă parte, faptul că multe boli provocate
de VIrusi pot fi diagnosticate când este deja prea târziu pentru a fi aplicat un tratament eficace.
Pentru obtinerea de agenţi antivirali cu acţiune profilactică este necesară descoperirea unor
substante care să prevină pătrunderea virusului în celula gazdă sau să inducă sinteza interferonului in
tNO, acesta din urmă fiind o proteină antivirată produsă de celula gazdă ca mod de apărare impotriva
fectie1 virale.
Majoritatea încercărilor de a produce inhibarea multiplicării viruşilor fără a produce distrugerea ce-
lei gazdă au fost lipsite de succes, deoarece multiplicarea lor este intim legată de metabolismul celulei
gazdă.
Se presupune că prin modificări aduse unor enzime care intervin în activitatea viruşilor, la nivelul
nucleotidelor implicate în replicarea lor, a fost posibilă obţinerea unor substanţe denumite antagonişti, care
constituie punctul de plecare în sinteza noilor agenti antivirali.
Una dmtre cele mai frecvente viroze este gripa, virusul respectiv aparţinând clasei Orthmyxovindae.
Replicarea virusului gripa! are loc în celula gazdă şi depinde, în cea mai mare măsură, de enzima
lranscriptază, prezentă în ARN-ul specific virusului, şi de trei proteine complexe produse de genele virale:
hemaglutinina (HA), neuramidaza (NA) şi proteinele M2; hemaglutinina şi neuramidaza, fiind formate de
glicoproteinele de suprafaţă, sunt ancorate în membrana virală, în timp ce proteinele M2 sunt proteine
lransmembranare.
217
VI//. Medicamente antivirale
este scindat Ciclic, care implică şi hidroxilul fenolic. Acest compus, în prezenţă de azidă de sodiu, prin deshidra-
receptorii de ,:rea ciclului. conduce la 3-azido-3'-desoxitimidina (Azidotimidina. Zidovudin, AZT, Retrovir), compus
abilă pentru rtrodus în terapeutică în 1986.
1 terminal al
joacă un rol
nele celulei
endozomale
dentă de pH
apa 6 a) şi
capabilă de
RN-m viral.
~
rot~ol~tică a
ps1ne1.
igenate s-a
o, urmat de
tona asupra
criptazei şi
si eficientă
dezvoltare.
au "Human
Zidovudin
bil să para-
numirea de PRINCIPALELE MEDICAMENTE ANTIVIRALE
OS).
. care este Medicamentele antivirale pot fi împărţite în patru grupe:
1. Medicamente care împiedică penetrarea şi decapsidarea virusului;
microorga- 2. Medicamente care intervin în timpul replicării acidului nucleic (încorporarea în cursul sintezei a
arte impor- aadului nucleic viral). Din această categorie fac parte:
~
rincipalele a) inhibitori prin competitie cu un nucleotid natural sau prin oprirea alungirii catenei de acid nucleic;
pertubarea b) inhibitori nonnucteosidici ai enzimetor virale;
progresivă, 3. Medicamente care împiedică maturarea virusului (inhibitori de proteaze);
4. Medicamente care împiedică eliberarea noilor viruşi formaţi în celula gazdă.
infectează
~
n limfocit
apsidat si Vlll.1. Medicamente care Împiedică penetrarea si
area unei '
decapsidarea virusului
în nucleul
genetic al
Amantadina (OCI), Symetrel, Mantadix, 1-Aminoadamantan
lui HJV, de
Se foloseşte sub formă de dorhidrat Clorhydrat de amino-l-adamantan. Clorhidrat de adamantanamină .
~
oteinelor,
N-ul viral H
rn. Viruşii
virale in
le vii.
obtinerea
nă, forma
ezultă un
219
Hemaqlutinina (HAl este exprimată posttranslational ca precursor inactiv HAo. care este sa·
proteolitic în două subunităţi polipeptidice HA, şi HA2 . Lanţul HA, mediază ataşarea virală de receptor
acid sialic din membranele celulei gazdă (etapa 2), în timp ce peptida de fuziune, responsabilă per
inducerea fuziunii dintre virus şi membranele endozomale {etapa 4), este localizată la azotul terminal
lanţului HA2 .
Neuramidaza (NA) scindează legătura glicozidică terminată a resturilor de acid sialic. Ea joacă un
important în ciclul de replicare gripală, facilitând eliberarea descendentului viral din membranele celu
gazdă (etapa 8) şi prevenind autoacumularea virală.
Proteinele M2 sunt canale ionice tetramerice care reglează pH-ul din compartimentele endoz
intracelulare şi din veziculele Golgi, fiind implicate în identificarea nucleocapsidei virale dependentă de
{etapa 5).
ARN-transcriptaza multifunctională catalizează sinteza unui nou ARN viral răsucit {etapa 6 al
transcripţia acestuia din (-) în (+) (etapa 6 b). Subunitatea PB 2 din ARN-transcriptază este capaba
scindarea unei secvenţe primare din ARN-m gazdă, care este apoi utilizată pentru sinteza unui ARN-m
S-a constatat că patogenitatea şi infectarea cu virusul gripal se bazează pe scindarea proteolitica
hemaglutininei HAo în lanţuri HA 1 şi HA2 cu o protează gazdă specifică argininei şi similară tripsinei.
În urma investigatiilor efectuate asupra unui număr apreciabil de inhibitori ai proteazei oxigenate
constatat că un inhibitor al serinproteazei, numit Camostat, are efecte puternice in vivo si in vitro, urmat
Nafamostat mesilat, Gabexat mesilat şi Aprotinina, cel mai selectiv fiind Camostatul.
Pentru obţinerea de noi medicamente antigripale sunt propuşi acei agen~ antivirali care vor acţiona as~
unei ţinte virale specifice, ca de exemplu inhibitori ai fuziunii celulare virale, inhibitori ai transcriptazt
endonucleazei ARN, precum şi inhibitori ai neuramidazei. in prezent, singura măsură practică si efiC~<.
împotriva infecţiilor gripale este vaccinarea, tehnologia producerii vaccinurilor fiind în continuă dezvolta·
În prezent, unul dintre viruşii cei mai studiaţi este virusul imunodeficienţei umane (HIV) sau ,Hu~
lmmunodeficiency Virus". Acest virus face parte din familia retroviruşilor, (compus ARN), capabil să r
ziteze sistemul imunologie uman, determinând apariţţ:~ unei maladii infecţioase cunosută sub denum1rea
Sindromul lmunodeficienţei Dobândite (SIDA) sau .Acquired lmmuno Deficiency Sindrome" {AIDS).
HIV se deosebeşte de ceilalţi viruşi deoarece atacă şi distruge sistemul imunologie, care ~
punctul principal de atac în organismul uman.
Unele dintre componentele sistemului imunologig sunt limfocitele T, care atacă direct microo.
nismul invadator. Între limfocitele T există o clasă numită T4 (TCD4+ sau auxiliarii-T), cu rol foarte irnr.
tant în creşterea răspunsului imunitar şi în coordonarea acestui răspuns, acestea fiind principa<
obstacole împotriva virusului HIV. Virusul HIV, prin infectarea limfocitelor TCD4+, determină pertubc:
funcţiei lor, având drept consecinţă lipsa coordonării sistemului imunologie şi inoperabilitatea sa progr~
în final instalându-se imunodeficienta organismului.
Problema cea mai importantă este aceea de cunoaştere a modului în care virusul HIV infecteaz;.
organismul uman, pentru a putea obtine medicamente eficace pentru combaterea sa.
lnfectarea unei celule apare atunci când virusul HIV se leagă de un receptor celular (un lirr'.
TCD4+) prin intermediul proteinei sale gp 120. Virusul pătrunde prin membrana celulară, este decapsidat.
astfel este eliberat în citoplasma celulei gazdă. Enzima virală reverstranscriptaza catalizează formarea urr
copii a ADN-ului, având ca model ARN-ul viral HIV. Copia ADN-ului format este transportată în nU\i:
celulei, unde a doua enzimă a virusului catalizează încorporarea ADN-ului viral în materialul genetic
celulei gazdă. Urmează apoi procesul de transcriere a informaţiei genetice de la ADN-ul vi rusului HIV. ~
către ARN, urmată de sinteza proteinelor virale. Aceste proteine reprezintă precursori ai poliproteinek·
unităţi lungi alcătuite din enzime virale şi proteine structurale ataşate. Proteinele împreună cu ARN-ul w
se deplasează spre membrana celulei gazdă, pe care o rupe şi se înconjoară de înveliş viral extern. Vi
recent formati, datorită celei de a treia enzimă a virusului, proteaza, care transformă proteinele virale
proteine şi enzime funcţionale, reprezintă, în întregime. noi agenti capabili să infecteze alte celule vii
De asemenea, enzima reverstranscriptaza s-a dovedit a fi o sursă importantă pentru ob~nera
medicamentelor anti-HIV, primul fiind sintetizat în 1964 de Horwitz, prin reacţia dintre timidină, fc..""
enolică, cu un puternic agent de deshidratare (dietilaminosulfură de tetrafluor = DAST), când rezultă
218
Se prezintă sub formă de pulbere albă, cristalină, solubilă în apă 5%, insolubilă în alcool sau cr.
form, cu gust amar.
VI
Se obtine prin bromurarea adamantanului, hidrocarbură policiclică alcătuită din cicluri saturate
şase atomi de carbon. rezultând 1-bromoadamantan, care prin tratare cu acetonitril, în mediu de acids:
furie concentrat, formează 1-acetilaminoadamantan, compus care prin hidroliza alcalină pune în libe
1-aminoadamantan. acţionează
structura a
Br Medi
1
N = C- CII a} in
~ ~ +~OH
nucleic vira
b) in
+ Br2 +NC-CH, nucleic vira
- HBr ~ -HBr
Adamantan 1-bromadamantan
o
Il
NH-C-CH
A l)~oOH
~ 2)HCI
1-acetilaminoadamantan Amantadina (clorhidrat)
Se foloseşte ca agent profilactic asupra viruşilor gripali A şi B, efectul său manifestându·se

prevenirea penetrării virusului în celula gazdă. Prezintă avantajul că este mai activ la administrare
decât parenterală.
Acest medicament este activ în gripa asiatică, dar nu are nici un efect asupra virusului dacă at--
a pătruns în celula gazdă. Este util şi în tratamentul altor viroze respiratorii. Se administrează sub fonr'
capsule sau sirop 1%, în doze de 200 mg pe zi.
Amantadina este uneori folosită în ameliorarea simptomelor bolii Parkinson la pacienţii care
suportă tratamentul cu levodopa.
Moroxidina (DCI}, Virugon, Virustat, N,N-anhidro-bis(2-hldroxietilj-biguanid; 4-morfo/inocarboximidoilguafb:li

Este o pulbere cristalină albă, foarte solubilă în apă. Se obţine prin tratarea morfolinei (clorhidrall
cianguanidină la 170-180°C.
Moroxidina este un agent antivirotic folosit în profilaxia şi tratamentul gripei şi altor afecţiuni viro
în special în herpes cu localizări diferite. Tratamentul se face profilactic, prin administrare orală a 0.2·L
pe zi, sau 0,4-0,8 g pe zi, timp de 7-10 zile curativ.
(
O'î
)
+ C- NH- C- NH
III 11 2 ( o) c1 9
eNII.!. Cle N NH N
1
Morfolina Cianguanidina C-NH-C-NH2
11 11
~lH 2 NH
Moroxidina
220
VIII. Medicamente antivirale
cool sau cloro-

Vlll.2. Medicamente care intervin in timpul replicării
~n saturate, cu acidului nucleic
~iu de acid sul-
lme în libertate Datorită asemănării structurale a acestor medicamente cu componentele acizilor nucleici, acestea
ează prin capacitatea lor de a împiedica replicarea acidului nucleic viral din cauza incorporării lor in
t'UCtllra acestu1a.
Medicamentele din această grupă pot fi clasificate în:
a) inhibitori prin competiţie cu un nucleotid natural sau inhibitori prin oprirea alungirii catenei acidului
ee vira!,
b) 1nhibitori non-nucleosidici ai enzimelor virale, medicamente care pot fi încorporate direct în acidul
cle1c viral
a) Inhibitor/ prin competiţie cu un nucleotid natural sau inhibitor/ prin oprirea a/ungirii catenei
~eidu/ul nuc/elevira/
Pentru înţelegerea modului de actiune al acestor inhibitori sunt necesare câteva noţiuni de bază
-efentoare la structura chimică a nucleosidelor, nucleotidelor, adiţia unui nucleotid la o catenă a ADN-ului,
flmpul replicării, şi mecanismul inhibării sintezei de ADN-viral prin competiţie.
5'
HO-CH2ţi0 baza azotata (8)
(purinica sau pirimidinica)
3'
OH
~ndu-se prin Nucleoski
istrare orală
o o o
dacă acesta 11 11 11 5'
ub formă de
0o- P-0- P-0- P-0-CHz
1
oe
1
oe
1
Q3
y'f--i
-y
O baza azotata (B)
j1tii care nu
OH
'-~oilguanidină Nucleotid trifosfat
orhidrat) cu
~nia 0,2-0,3
Nucleoslde purinice
virotice,
g
Desoxiadenosina Desoxiguanosina
221
Nucleoside pirimidinice
Desoxicllidina Dcsoxtlimtdina
Catcna de ADN Calena de ADN
1
o
O=~-cfo1
1
O-Ct;H2
0 Bx
o o
ADN-polirneraza 11 11 e
0-P-0-P-0 +
1 1
oe oe o
O=~-o0
o
11
o
11
o
11
! Pirofosfat 1
0-C\:J~
9o-P-0-P-0-P-0-CH2
1
oe
1
oe
1
(fo
y-y
)---1
OBx-t
I-10
Catcna de ADN
Nuc k:otid trifostat OH la care s-a adaugat un nucleotid
Schema adiţlel unui nucleotld la o catenă de ADN in cursul sintezei

Catena de ADN
Bx
B".t
S..2
t
®-®-{f\j:/"'
Analog nucleostdlc tnfosfonlat
Nucleotid IlO
Competitie Terminare
Mecanismele de inhibare a sintezei ADN-ului viral (competitie şi terminare).
222
VIII. Medicamente aniiVirale
ANALOG! Al BAZELOR AZOTATE CARE INTRĂ ÎN

STRUCTURA ACIZILOR NUCLEICI
ldoxuridina (DCI), Stoxil, Dendrid, Herplex, /DU, /duviran, 2'-desoxi-5-iodouracil; 5-iodo-

2-desoxiuridină;
lodo-uracil-desoxiribozid; 1-(2-desoxi-{3-D-ribofuranozi/)-5-iodouraci/.
o
IIN~I
O~Njl
110-Cil,~
OII
Pulbere albă, puţin solubilă în apă şi alcool, insolubilă în eter şi cloroform, puţin solubilă în alcool.
Stlutiile apoase sunt puţin acide şi stabile timp de un an la temperatură scăzută. Este sensibilă în
prezenta luminii, de aceea trebuie conservată la întuneric.
ldoxuridina acţionează ca antimetabolit care intervine în structura acizilor nucleici, ceea ce explică
p~1erea sa de a bloca metabolismul viruşilor ADN, având o actiune virustatică, mecanismul lor de actiune
d asemănător cu cel exercitat de sulfamide asupra metabolismului bacteriilor.
Acest compus s-a dovedit a fi un agent antiviral eficient in herpesul de cornee şi alte viroze oculare,
d administrat sub formă de colir sau unguent. Ca efecte secundare poate să producă prurit local,
fo'ofobie ŞI reacţii alergice. Nu se administrează intern din cauza toxicităţii sale foarte pronunţate.
Cuterpes (DCI), lbacitabină, 5-/odo-2'-desoxicitidină

Se foloseşte sub formă de pudră, pentru aplicatii locale de trei până la zece ori pe zi, în caz de her-
pes ocular.
Trifluridina (DCI), Viroptic, Virophta, Trifluorotimidina, 2'-Desoxi-5-trifluorometi/uridină
o
IIN~CF3
O~Njl
110-CII,~
OII
223
Acest compus este utilizat sub formă de solutie apoasă 1% pentru tratarea keratoconjuncti'l1
datorate virusului herpes simplex, chiar şi in cazurile de rezistenţă la tratament cu idoxuridină SO'
sunt sensibile la lumină, ele fiind conservata la intuneric şi loc răcoros (4-8°C).
Se administrează câte 1 picătură la 2 ore, in timpul puseului, timp de cel putin zece zile,
21 zile.
Ca efecte secundare pot apărea senzatii de arsură; este toxic pentru cornee in urma unui
prelungit.
lsoprinosina (DCI}, lnosiplex

Acest compus reprezintă un amestec in proporţie 1:3 de inosină şi sarea acid ului 4-atcetclni:tr;,
benzoic cu 1-(dimetilamino}-2-propanol. Este un agent antiviral activ impotriva unei diversităU
desoxiriboviruşi şi riboviruşi, având spectru larg de actiune datorită fie stimulării simultane a celulelor
,,.,,,.m.,,. ,
(limfocit T), răspunzătoare de imunitate, fie inhibării directe a replicării viruşilor. Este folosit in
virozelor herpetice, gripei şi virozelor respiratorii.
o
HCr.JN N
HO- H,C~
-2
HO OH
ANALOG! Al PĂRŢII GLUCIDICE CARE INTRĂ ÎN STRUCTURA ACIZILOR NUCLEICI
Vidarabina (DCI}, Vira A, Ara-A; 9-{J-D-Arabinofuranosi/adenină, Adeninarabinoza

Acest compus a fost obţinut in 1960, având un spectru larg de activitate impotriva
riboviruşilor. Este folosit in tratamentul keratitei herpetice şi encefalitelor herpetice, fiind administrat
formă de injecţii i.m. sau perfuzii şi extern sub formă de gel dermic 10% in herpesul genital.
N&J
HO-H2C
N N
OHH
Prin dezaminare sub actiunea adenozindezaminazei, se formează un derivat hipoxantimc ma

activ, numit hipoxantinarabinozidă (ara-H).
224
~njunctivitelor Efecte secundare: mialgii, tulburări digestive, dureri abdominale, diaree, anorexie, letargie, somno-
lină. Solutiile P.ntâ, trombopenie.
e, maximum Rlbavirina (DCI), Rebetol, Virazol, 1-{3-D-Ribofuranozil-trlazo/-3-carboxamidă
ui tratament H2N /0
'c/
-acetamido-
versităţi de
}:) N
lor gazdă T,
tratamentul
Oii OH
Este un nucleotid izosteric cu 1-~D-ribofuranozil-imidazol-carboxamida, precursor al unor sinteze

de nucteotide purinice, analog guanosinei.
Este un agent antiviral cu spectru larg de acţiune, fiind activ atât împotriva desoxiriboviruşilor, cât şi
asupra riboviruşilor. Ribavirina este eficientă împotriva infecţiilor herpetice cutanate şi gripelor.
Se administrează i.v. în cazurile care acuză febră, hemoragii datorate virusului Hantaan. Se poate
u~hza sub formă de aerosoli sau pe cale orală, singur sau asociat cu interferon.
Efecte secundare: tulburări hematologice, astenie, convulsii, hepatotoxicitate, iritatii ale pielii.
Acicloguanosina (DCI), Aciclovir, Activir, Cyc/oviran, Maynar, Sifiviral, Viclovir, Vipral, Virrnen, Zovirax,
9-(2-hldroxietoximetil)-guanosină; 2-amino-1,9-dihidro-9-[(2-hidroxietoxi)-metii}-6H-purin-6-onă
Se prezintă sub formă de cristale greu solubile în apă.
desoxi-
istrat sub
Acest compus are proprietăţi antivirale foarte pronunţate fată de herpesul simplu 1 şi Il, mai puţin
fală de herpesul zoster. Efectul său apare numai după ce are loc fosforilarea sa în celulele gazdă, datorită
mid nkmazei; se formează mai întâi monofosfatul, apoi di- şi trifosfataciclovirul sub influenta enzimelor
telulare virale. Aciclovirtrifosfatul inactivează desoxinucleicpolimeraza virală, întrerupând ciclul de multi-
phcare al virusurilor.
Se administrează sub formă de comprimate orale, suspensie buvabilă, cremă şi pomadă oftalmică.
Efecte secundare: erupţii cutanate, tulburări neurologice, cefalee, oboseală, tulburări digestive. Nu
se adm·mstrează bolnavilor cu insuficienţă renală. De asemenea, trebuie administrat cu precauţie când
ai p uţin oolnavul utilizează alte medicamente nefrotoxice.
225
Valaciclovlr (DCI), Zelitrex, Esterul va/inei cu acic/ovir Se

Este considerat ca fiind promedicament al aciclovirului. Se administrează sub formă de compr
de 500 mg de 1-6 ori pe zi, în timpul mesei, sau intre mese.
o
,~N H,C CH,
HNANJlNjl
2 1
\c~
1
CH2 Cll2 O CH
"-o/ "cH( "-c/ 'NH2
11
o
Efecte secundare: cefalee, senzatie de vomă, diaree alternând cu constipatie.
Ganciclovir (DCI), Cymevan, Cytovene, DHPG, Virgan, Vitrasert, 9-(1,3-dihidroxi-2-propoximeti/)-guatll

o
HN~N
H,NANJlN)I
- o,,_l
HO-CHz..". / CH2
HC
'CH
1 2
OH
Ganciclovirulul este folosit în tratamentul simptomelor produse de infecţiile datorate citomes•
virusului (CMV) la ochi, persoanelor cu sistem imunitar deficitar, respectiv persoanelor cu sindrc
imunodeficitar (SIDA). Tratamentul se face numai sub strictă supraveghere medicală.
Se utilizează sub formă de capsule sau pulbere liofilizată administrată i. v. 500 mg pe zi sau .
oftalmie 0,15%, Tn functie de virus, localizare şi vârsta pacientului.
Efecte secundare: trombopenie, anemie, cefalee, convulsii, febră, senzaţie de vomă. Nu
administrează concomitent cu alte medicamente.
Valganciclovlr (DCI), Valcyte, Esterul va/inei cu ganciclovir

Este un promedicament al ganciclovirului, având aceeaşi actiune şi efecte secundare cu acesta.
Zidovudine (DCI), Retrovir, AZT, Azydotimidină, 3'-Azidcr3'-desoxitimidină
o
CH3
HN
O-AN
HO-~
N3
226
Se întrebuinţează sub formă de comprimate 300 mg, gelule 100 şi 250 mg şi soluţie buvabilă 10 mg/
compnmate in timpul meselor sau intre mese.
Efecte secundare: cefalee, hematotoxicitate, miopatie.
Oidanosine (DCI), Videx, ddl, 2',3'-Didesoxiinosină
Didanosina (cunoscută şi sub denumirea de DOI), se foloseşte in tratamentul infecţiei cauzate de

sul1munodeficienţei umane (HIV).
Dtdanosina nu poate preveni sau vindeca infecţia cu HIV (SIDA), însă ajută la împiedicarea reprodu-
s la incetinirea distrugerii sistemului imunitar. Aceasta conduce la întârzierea apariţiei problemelor
:are ~'l de infecţiile cu HIV (SI DA). Didanosina nu împiedică transmiterea HIV la alte persoane.
Se administrează sub formă de comprimate a 25, 50, 100 şi 150 mg, soluţii injectabile de 400 mg si
-
25C mg, intre mese, sau cu 30 minute înainte de masă, sau la 2 ore după masă .
Efecte secundare: pancreatită , hepatită, neuropatii periferice, tulburări gastrointestinale, însoţite de
Zalcitabina (DCI), H/V/0, ddC, 2',3'-Didezoxicitidina

citomegalo-
cu sindromul
pe zi sau gel
vomă. Nu se
cu acesta.
Zalcitacina este folosită în tratamentul infecţiilor cauzate de virusul imunodeficientei umane (HIV}.
Acest medicament nu poate vindeca sau preveni infecţia cu HIV, dar împiedică reproducerea
vSU 1Ui in organism.
Se foloseşte sub formă de comprimate a 0,375 g şi 0,750 mg sau 2,25 mg pe zi în 3 prize.
Se admtnistrează, fie în timpul meselor, fie intre mese.
Efecte secundare: neuropatie periferică, pancreatită , ulceraţii bucale.
Stavudlne (DCI), Zerit, d 4T, 2',3'-Didehidro-3 '-didesoxitimidină

Slavudina se foloseşte in tratamentul infectiilor cauzate de virusul imunodeficienţei umane (HIV). Ca
SI alte medicamente antivirale, stavudina nu vindecă şi nu previne infectia cu HIV, dar împiedică repro-
duterea virusului respectiv şi încetineşte distrugerea sistemului imun.
227
Se utilizează sub fonnă de pudră pentru obţinerea unei soluţii buvabile 1 mg/ml. Se <:~nn~initlm~ro'
la tineri cu Y2 ore înaintea meselor.
Efecte secundare: neuropatie periferică, pancreatită, hepatotoxicitate, tulburări gastrointest1nae
se asociază cu medicamente susceptibile de a induce neuropatie periferică.
Lamivudine (DCI), Epivir, 3TC, 2'-Desoxi-3'-tiacitidină
Lamivudina se foloseşte în tratarea infecţiilor cu HIV. Se foloseşte în asociere cu zidovudina

sau cu alte medicamente folosite pentru tratarea infectiilor cauzate de acest virus. De asemenea,
foloseşte pentru tratarea hepatitei 8.
· Lamivudina nu vindecă şi nici nu poate preveni infectia cu HIV.
Se întrebuinţează sub fonnă de comprimate a 150 mg sau solutie buvabilă în prize, in timp!.~
între mese. În general este bine tolerat, însă după întrebuinţare îndelungată produce tulburări
logice.
Efecte secundare: idem AZT şi 3 TC.
Cidofovir (DCI), Vistide, Forvade, HPMC, (S)-1-(3-Hidroxi-2-fosfoni/-metoxipropi/)-citosină
Cidofovirul este un agent antiviral utilizat pentru tratarea infecţiilor produse de virusuri. Se
buinţează pentru tratarea infecţiilor cauzate de citomegalovirus (CMV) localizate la nivelul ochilor
228
CMV) la pacientii cu sindromul imunodeficitar (SIDA). Acest medicament nu vindecă infectia oculară , dar
~te împiedica agravarea simptomatologiei.
Având în vedere gravitatea infecţiilor cauzate de acest virus şi dificultatea tratamentului, acest medi-
CMlent se eliberează numai pe bază de prescriptie medicală.
Se foloseşte sub formă de solutie injectabilă 375 mg sau gel dermic 1%.
Efecte secundare: tulburări renale cu creşterea creatininei, proteinurie, neuropatie periferică, oboseală.
Penciclovir ( OCI), PVC, 9-(4-hidroxi-3-hidroximeti/buti/)-guanină

o
Clministrează HN~N
estinale. Nu H2NAN)lN)
HO-CH 2....._
IIC....._
l
,........c112,
CH2
CH2
1
OH
Penciclovirul face parte din familia medicamentelor antivirale utilizate în tratarea infectiilor cauzate de virusuri.
Se utilizează numai extern, sub formă de cremă, în ameliorarea simptomelor determinate de
hurpesul simplu, în special cel localizat în jurul cavităţii bucale. Poate fi aplicat numai pe buze sau pe fată
Famciclovir (DCI), Oravir, derivat diacetilat al desoxipencic/ovirului
dina (AZT)
menea, se
timpul sau
ri hemato-
sină
Promedicament pentru Penciclovir, se foloseşte pentru tratarea herpesului zoster şi herpesului geni-
tal. Nu vindecă infectia virală, dar diminuează durerea şi senzaţia de înţepătură, ajută la vindecarea
pustulelor, împiedicând formarea altora.
Se prezintă sub formă de comprimate a 500 mg. Se administrează câte un comprimat de 3 ori pe zi,
in cursul meselor sau între mese.
Efecte secundare: tulburări digestive, diaree, anorexie, dureri abdominale, tulburări SNC (cefalee,
somnolenţă, febră, prurit, artralgii).
* *
După descoperirea Zidovudinei (AZT) ca medicament anti-HIV, au mai fost sintetizaţi numeroşi
analogi ai acestuia, în vederea obţinerii unor medicamente mai eficace. în urma studiilor efectuate pentru
Se între- stabilirea relaţiei dintre structura chimică şi acţiunea farmacologică , în 1991 au fost sintetiza ti noi compuşi,
r (reti nită analogi ai nucleozidelor, anti-HIV, dintre care au prezentat importanţă următorii: ddl, ddA, d.s T si ddC.
Cu ocazia celei de a 11-a Conferinţe Internaţionale despre SIDA (1996), a fost propus un amesl.
de compuşi care micşorează de 100 de ori ritmul de multiplicare a virusului, în comparaţie cu imunoler2;
Această combinatie foloseşte medicamente capabile să inhibe diferite etape ale replicării virale. T ·
seama de enzimele virale pe care le inhibă, aceste medicamente au fost clasificate astfel:
o
N5CH, NJ;
NH2 NH1
HN:JcN~
lN N t:X)
HO\j HO\j HOL) HO'd O.AN O.At\/
ddl ddA d4T ddC

(Oidanosina) (Stavudina) (Zalcitabina)
1. lnhibitori nucleosidici - nucleotidici ai reverstranscriptazei

2. lnhibitori non - nucleosidici ai reverstranscriptazei
3. lnhibitori de proteaze
1. INHIBITOR! NUCLEOSIDICI- NUCLEOTIDICI Al REVERSTRANSCRIPTAZEI
Dintre medicamentele anti-HIV capabile să inhibe enzima reverstranscriptaza amintim: fl

(Zidovudina, Retrovir}, d4T (Stavudina}, ddC (Zalcitabina}, 3TC (lamivudina}, ddl (Didanosina) Jt
(Abacavir} şi Tenofovir diizopropil (Viread).
~NH
Nll2
N5~ :\N > t~~~

~)lo~o ~ ~N~
lfN
OAN
HO'd
H2NAN N
HO'Z) 11 0 0'-./0
'P
/ "'-.,/
O
H,
3TC ABC Tenofivir diizopropil

(Lamivudina) (Abacavir) (Vircad)
Pentru a avea activitate antivirală, acţionând asupra enzimei reverstranscriptaza, este necesar a
nucleosidele să fie fosforilate în organism cu ajutorul enzimelor celulare, denumite kinaze. întrerupă
astfel replicarea virală:
230
'opus un amestec HO O B o o o
) cu imunoterapia.
~ 11~6 II~B
brir virale. Ţinând
kinaza ea-r-o kinaza 11
p P-0
00/ 1'0 . . . . . ,
el: oe oe o0
Reverstranscriptaza
Capatul terminal al catcnei de ARN vira~-----
Pornind de la aceste considerente, s-au obtinut noi medicamente anti-HIV, având structura chimică
asemănătoare cu 3TC (lamivudina) şi puternică activitate anti-HIV.
ddC Dintre acestea men~onăm câteva:
irabina)
NH2 NH,
IG<~ liN
- Clh
-
OANJ A
o r.,.....oDo
HO~j
CC
N
o
o
IPTAZEI
dOTC Emtricitabina
(BCCII- 10652) [(-) FTCJ Ciclosaligcnil (d 4 1 MP)
a amintim: AZT
Manosina), ABC
R =- CI I20COC(CII3h
bis (POM) - PMEA
Adcfovir dipivoxil
opil
este necesar ca
aze, întrerupând
R = - CI J2CII 2 SCOCH3 Amdoxovir

l bis(SATE)ddAMP) (-)-6-D-2.6-diaminopurina-dio.\olan
bis(S-acctil-2-tioctii}-IOsfotricster (DAPD)
231
in urma testărilor clinice efectuate s-a constatat că dintre compuşii menţionaţi mai sus '"''"'v"a•~.r.o.
(d4TMP) şi Ariloxifosforamida (d4T) poseda activitate puternică împotriva virusului HIV 1 rezistent la
medicamente anti-HIV, în timp ce [bis-(SATE) ddAMP] s-a dovedit a fi de o mie de ori mai
împotriva virusului HIV 1 în comparaţie cu ddA, iar Amoxovirul s-a dovedit a fi activ împotriva virus
HIV1 rezistent la AZT sau la 3TC. Toti aceşti compuşi sunt încă în faza de testări clinice.
2. INHIBITORI NON-NUCLEOSIDICI Al REVERSTRANSCRIPTAZEI
Din această categorie fac parte următoarele medicamente: Nevirapine (Viramune), Efa
(Sustiva) şi Delavirdina (Rescriptor).
Nevirapine (DCI), Viramune, 11-Ciclopropi/-5, 11-dihidro-4-metii-6H-dipirido-[3,2 b : 2',3e}-{1

diazepin-6-onă
Gc~
N N N
6
Nevirapina se foloseşte pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficientei la om (H V
întotdeauna asociat cu cel puţin un medicament antiviral pentru a reduce concentraţia virusului în sânge
Nevirapina nu poate vindeca şi nici nu poate diminua numărul de îmbolnăviri cu HIV. De aseme
nu împiedică transmiterea HIV la alte persoane.
Ca efecte secundare, nevirapina poate determina alterări severe, chiar fatale, ale ficatului (ţ
administrare pot apărea următoarele simptome: oboseală excesivă, tulburări digestive, anorexie, icter
asemenea, poate să apară roşeaţă intensă la nivelul pielii, însoţită de febră mare, dureri musculare~
nivelul articulaţiilor.
Din acest motiv tratamentul trebuie făcut cu mare atenţie şi sub supraveghere medicală.
Efavirenz (DCI), Sustiva, (-) 6-Cioro-4-ciclopropi/etinil-4-trifluorometil-1 ,4-dihidro-2H-3,

benzoxazin-2-onă
Efavirenz se foloseşte în tratamentul infecţiilor produse de virusul imunodeficienţei umane (HIV). ·

poate vindeca sau preveni infectia HIV, însă ajută la întârzierea reproducerii virusului şi la înceti
distrugerii sistemului imunitar.
232
Ciclosaligenil Se administrează oral, sub formă de comprimate. dar numai la recomandarea medicului. deoarece
istent la alte ~ă administrare apar efecte secundare destul de grave.
mai puternic
·va virusului Oelavirdina (DCI), Rescriptor, 1-(frMetansu/fonamido-1 H-indol-2-il-carboni/)-4-[3-(1 metiletil-
·m no)-piridinilj-piperazină.
), Efavirenz
2',3e]-[1,4]-
Delavirdina se foloseşte, în combinatie cu alte medicamente, în tratamentul infectiilor produse de

HIV Acest medicament nu poate vindeca sau preveni infecţia cu HIV, dar ajută la întârzierea reproducerii
rusului în organism şi la încetinirea distrugerii sistemului imunitar, fapt ce conduce la întârzierea apariţiei
lburărilor produse de infecţie. De asemenea. Delavirdina nu împiedică transmiterea HIV la alte persoane.
Pactenţii care folosesc acest medicament pot prezenta în continuare complicaţiile datorate acestei boli.
Se administrează sub formă de comprimate numai sub supraveghere medicală.
om (HIV), Vlll.3. Medicamente care impiedică maturarea virusului

n sânge.
asemenea,
(inhibitori de proteaze)
tului. După Medicamentele din această clasă acţionează ca inhibitori peptidici mimetici ai proteazei virusului HIV.
e, icter. De Cele ma1 cunoscute medicamente capabile să inhibe enzima proteaza sunt: Metisazona, Saquinavir
culare şi la Fortovase), Ritonavir (Norvir), lndinavir (Crivixan), Lopinavir, Nelfinavir (Viracept), Amprenavir (Prozei).
Metisazona (DCI), Marboran, 1-Metilisatin-3-tiosemicarbazonă
o-2H-3,1- s
~"P_1_12N_-N_H_-_c_-_N_H_
11
2 __
~N)~O - H20
1
CH 3
(HIV). Nu
incetinirea
Metisazona
233
Este o pulbere foarte fină, galben-portocalie, insolubil ă în apă, solubilă 4% în acetonă, foarte pu Capsule a
solubilă în alcool şi cloroform. meselor, la interv1
Se obtine prin metilarea isatinei cu sulfat de dimetil (în mediu alcoolic şi în prezenţă de hidroxid ae Efecte secu
potasiu), iar N-metilderivatul rezultat se condensează cu tiosemicarbazida, în soluţie hidroalcoolică
lndinavir ([
Activitatea acestui compus împotriva diferitilor dezoxiriboviruşi depinde de gradul de dispersare
1H- inden-1-il}-ar
substanţei; cu cât este mai fin pulverizată, cu atât este mai activă. El acţionează prin inhibarea sintez
proteinei virale, prin formarea unor complecşi chelaţi cu metalele. Se administrează oral sub formă
tablete, 3 g pe zi, sau sub formă de suspensie orală 10-20% în sirop.
Acest compus este sensibil la acţiunea luminii.
Saquinavir (DCI), lnviraze şi Saquinavir SGC, Fortovase, N-terţbutil-decahidro-2-[2(R)-hidro ·

4-fenii-3(S)-[[N-(2-chinolil-carbonii)-L-asparaginil}-amino}-butil}-(4as,8as)-izochinolin-3(S)-carboxam_
(metansulfamat)
lndinavirul s
clasei "inhibitori ai
Se administJ
şi nu poate scăd et
Nelfinavir
3-{{3-hidroxi-2-ml
Saquinavir este utilizat, de obicei în combinaţie cu alte medicamente, în tratamentul infecţie1 cauza:
de virusul imunodeficientei la om (HIV), care determină aparitia sindromului de imunodeficienţă (SIDAl
Capsule sau gelule a 200 mg administrate la 2 ore după masă .
Efecte secundare: tulburări digestive, ulceratii ale mucoasei bucale.
Acest medicament nu vindecă şi nici nu previne infecţia cu HIV, dar, câteodată , opreşte re;x:
ducerea virusului respectiv şi reduce fenomenul de scădere a imunităţii organismului.
Ritonavir (DCI), Norvir, Tiazol-5-il-metil-[(1$, 2$, 4S)-1-benzil-2-hidroxi-4-[[(2S)-3- mettt-

{(metil-{[2-(1-izopropil)-tiazol-4-il}-metil]-carbamoil]-amino}-butanoil}-amino}-5-fenil-pentil}-carbamat Nelfinavirul
tratarea infecţiei
tinesc răspăndirea
de stabilit, deoa
Este utilizat în tratamentul infectiei produsă de virusul imunodeficientei (HIV), fiind un inhibitor
proteaze. Se administrează asociat cu alte medicamente antivirale.
234
VIII. Medicamente anlivirale
nă, foarte puţin Capsule a 100 mg (conservata la 40°C}, sau solutie buvabilă a 80 mg/ml, administrate in timpul
'r.eSelor la intervale de 12 ore (de 2 ori pe zi).
de hidroxid de Efecte secundare: tulburări gastrointestinale, neuropatie periferică, parestezie peribucală .
lcoolică.
e dispersare a lndinavir (DCI), Crivixan, (2S)-1-[(2S, 4R)-4-benzl/-2-hidroxi-5-[[(1S, 2R)-2-hidroxi-2,3-dihidro-
''1-tnden-1-il}-amino}-5-oxopentii}-N-terţbuti/)-4-{piridin-3-i/-metil)-piperazin-2-carboxamidă
ibarea sintezei
sub formă de
-[2{R)-hidroxi-
karboxamidă
lndinavirul se foloseşte pentru tratarea infecţiilor cu virusul imunodeficientei (HIV) la adulţi. Aparţine
!asei .inhibitori ai proteazei"' care împiedică răspândirea infecţiei in organism.
Se administrează. de obicei, asociat cu alte medicamente antivirale. Acest medicament nu vindecă
s nu poate scădea numărul de îmbolnăviri cu HIV şi nici nu împiedică transmiterea bolii la alte persoane.
Nelfinavir (DCI), Viracept, [3S-[2(2S,3S), 3a, 4af3, 8af3])-N-(terţbutil)-decahidro-2-[2-hidroxi
J..[(3-hidroxi-2-metil-benzoif)-amino}-4-(feniltio)-butil]-3-izochinolin-carboxamidă
fecţiei cauzate
entă (SIDA).
opreşte repro-
Nelfinavirul este folosit in combinaţie cu alte medicamente, cum ar fi Zidovudina (AZT), pentru
~tarea infecţiei cu HIV. Face parte din clasa medicamentelor numite .inhibitori ai proteazei" , care înce-
nesc răspândirea infecţiei cu HIV în organism. Efectul acestui medicament asupra infecţiei cu HIV rămâne
de stabilit, deoarece părerile sunt împărţite.
Lopinavir (DCI), Kaletra, ABT-378/r, N-(4(S)-(2-(2,6-Dimetilfenoxi)-aceti/amino)-3-(S)-hidroxi-

~fenil-1 (S)-benzi/pentil)-3-metil-2(S)-(2-oxo-(1, 3-diazaperhidroinil)-butanamină
inhibitor de
235
Se foloseşte, asociat cu ritonavir, pentru tratarea infecţiei cu HIV. Face parte din clasa de
mente .inhibitori ai proteazei". Acţionează prin încetinirea răspândirii HIV în organism. În această
binatie, ritonavirul are rolul de a creşte concentratia de lopinavir în organism, astfel încât acesta din.
să poată acţiona mai eficient. Cele două medicamente asociate nu reprezintă o formă de tratament~
pot diminua numărul de îmbolnăviri cu HIV. De asemenea, nu împiedică transmiterea HIV altor pe~
Aprenavir (DCI), Agenerase, (3S)-Tetrahidro-3-furii-N{(S, 2R)-3-(4-amino-N-izobutilber.

su/fon-amido)-1-benzil-2-hidroxipropil}-carbamat
Aprenavirul se foloseşte în combinaţie cu alte medicamente antivirale pentru tratarea infectiei pr:
eate de virusul imunodeficienţei umane (HIV). Fiind un inhibitor de protează acţionează prin încetinirea
pândirii infecţiei cu HIV în organism. Acest medicament este prescris uneori şi pentru tratarea altor afecf
Se administrează sub formă de capsule sau soluţie, de 2 ori pe zi, înainte sau în timpul meselor
recomandă evitarea administrării acestui medicament cu alimente ce contin grăsimi.
Aprenavirul sub formă lichidă se foloseşte numai în cazul în care nu pot fi administrate capsu~
alţi agenti antiretrovirali.
De asemenea, aprenavirullichid nu se administrează nou-născuţilor sau copiilor sub vârsta de4
femeilor în timpul sarcinii, bolnavilor cu insuficienţă hepatică, renală sau persoanelor cărora
administrează disulfiram (Antabuse) sau metronidazol (Fiagyl).
Datorită faptului că viruşii HIV sunt capabili să devină rezistenţi la aceşti compuşi, au fost ~
periţi noi inhibitori de protează nonpeptidici, dintre care Mozenavir (DMP-450), Tripanavir (PNU-1400!
Atazanavir (BMS-232632).
Mozcna,ir
(DMP-450)
11 o
lln
N .....
o
Il
s
N
~
1
CF 3
Tripanavir (DCI)
N-{3-[1-{5,6-dihidro-+hidroxi-2~xo-6-(2-feniletil}-propii-2H-piran-3-il}-propil}-fenil}-5-(trifluororneti~2-piridi~su
236
asa de medica-
această com-
cesta din urmă
tratament şi nu
ltor persoane.
·Qobutilbenzen-
Atazanavlr (OCI)
Esteru/ dfmetilic al acidului (3S, 8S, 9S, 12S)-3, 12-bis(1, 1-dimetiletil)-8-hidroxi-4, 11-dioxo-9-benzil-
6-{{4-(2-piridi/)-fenil}-metil}-2, 5, 6, 1O, 13-pentaazatetradecandioic
Pornind de la aceste date şi având ca obiectiv principal obtinerea de medicamente mai active, cu
proprietăţi farmacologice mai bune, efecte secundare mai putine şi spectrul de activitate mai amplu fată de
nfecţiei provo- d'enti viruşi HIV rezistenti la majoritatea medicamentelor anti-HIV, au fost elaborate diferite strategii
cetinirea răs t.azate pe conceperea de noi compuşi capabili să inhiba diferite puncte unde are loc replicarea virală .
ltor afectiuni.
Aceşti compuşi se împart în patru grupe:
1 meselor. S e a) lnhibitori de fuziune
b) lnhibitori de proteină nucleocapsidică
f capsule sau c) lnhibitori de integrază
d) lnhibitori ai enzimei de transcriere
~ta de 4 ani,
cărora li se
fost desco- a) INHIBITORI DE FUZIUNE

U-140690) ,
lnhib1torii de fuziune reprezintă o nouă cale de combatere a replicării virusului HIV în organism.
Pentru ca un virus HIV să aibă un ciclu reproductiv complet este necesar ca acesta să se ataşeze unui
imfocit T, unde depozitează întreaga sa informatie genetică, dând naştere la noi viruşi. În timp ce inhibitorii
de pretează şi reverstranscriptază vizează întreruperea procesului de replicare virală într-o fază în care
HIV deja a infectat celula limfocita ră ţintă, inhibitorii de fuziune împiedică virusul să reuşească să pătrundă
In limfocite şi să initieze infectia.
In procesul de apropiere şi fuziune limfocitară, HIV eliberează două complexe de mediatori distribuiţi
pe suprafaţa membranei sale externe, care determină apropierea membranelor celulei şi a virusului,
permiţând ca materialul genetic vira/ să pătrundă în celula gazdă.
Dintre compuşii polianionici capabili să blocheze replicarea virusului HIV, interferând fuziunea acestuia
C'J membrana celulară, pot fi men~ona~ cosalanul şi analogii săi, ce contin un număr variabil de grupe carboxil.
OH
CI
Cosalan
237
Aceste grupe hidrofilice nu penetrează membrana celulară sau învelişul viral, împiedicând
fuziunea virusului HIV cu celula gazdă.
COOl!
HOOC
HOOC~
~o
CI
Analog al Cosalanului
S-au mai obtinut compuşi în cadrul acestei grupe, dar sunt în faza de experimentare clinică
COOH COOH
- - - Porti unea hidrofila a cosalanului

si analogilor sai
----+-• Porti unea hidrofoba a cosalanului

si analogilor sai
Ipoteza modului de actiune a cosalanului si analogilor sai
b) INHIBITOR! DE PROTEINĂ NUCLEOCAPSIDICĂ
Proteina nucleocapsidică este esenţială în diferite etape ale replicării virale, fiind importantă in etapa
care implică enzima reverstranscriptaza. ce participă la formarea ARN-ului. Azodicarboxamida (ADA) es
un compus capabil să inactiveze această proteină cu ajutorul complexului format cu atomii de z·
împiedicând astfel replicarea virală.
238
astfel
Azodicarboxamida
c) INHIBITORII DE INTEGRAZĂ
lntegraza este o enzimă fundamentală în procesul de replicare virală , fiind responsabilă de

:egrarea ADN- ului viral în cromozomul celulei gazdă , permiţând astfel continuarea ciclului de replicare
itală
Acidul L- quicoric (Kicori, Chiconic) este capabil să inhiba activitatea enzimei integraza specifică
'entelor tipuri de viruşi HIV rezistenţi la alte medicamente antivirale. Astfel, a fost studiat un dicetoacid,
·731988, care s-a dovedit capabil să inhiba această enzimă .
1n _ li JIO~
~
9
ooc coo9 J):011
0 ~O~
d
~~'YY"oH IlO~ ~
1
~ 01-f
clinică.
o o
F
L 73 1 988 Acidul L - quicoric
d) INHIBITORI Al ENZIMEI DE TRANSCRIERE
Procesul de transcriere constă în sinteza de ARN, fiind realizat de un complex enzimatic a cărui
ermă cheie este o ARN-polimerază capabilă să producă proteinele virale sub formă de precursori de
polproteine, unităţi lungi, compuse din enzime virala şi proteine structurale ataşate.
Fluorochinonele reprezintă o clasă de compuşi de sinteză cu puternică activitate antimicrobiană. in
prezent, aceşti compuşi au fost identificati ca fiind capabili să interfereze procesul de transcriere virală,
fmpiedicând astfel replicarea. Fluorochinolona K-37 a dat rezultate foarte bune în inhibarea acestei
enzime. Alţi compuşi capabili să inhibe această enzimă de transcriere şi în celulele infectate cronic sunt:
Temacrazina şi Flavopiridolul.
o
COOH
în etapa
DA) este K- 37
de zinc,
239
Deşi nu s-a rezolvat definitiv problema vindecării SIDA, s-a reuşit totuşi să se transforme o infe·
absolut letală într-o maladie cronică şi controlabilă. Tratamentul acestei maladii cu ajutorul chimiotera~
făcut progrese mari în ultimii ani, persoanele seropozitive putând avea o viată normală şi productivă
Temacrazina
HO
OH O
Flavopiridol
Cercetările continuă pentru obţinerea unor medicamente mai eficace pentru diferitele tipun de
HIV rezistenţi la cele mai multe medicamente anti-HIV, având efecte secundare cât mai reduse
Vlll.4. Medicamente care Împiedică eliberarea noilor virusi 1
formati in celula gazdă

'
INHIBITOR! Al NEURAMINIDAZEI
Zanamivir (DCI), Relenza, 4-Guanidino-Neu 5Ac2en, Acid 4-guanidino-2,3-dehidro-N-ace'J

neuraminic; Acid 5-acetilamino-4N-guanidino-2, 6-anhidro-3, 4, 5-trideoxi-D-g/icero-D-ga/act~
2-enomc
HO COOH
NH
)-NH2
liN
240
o infectie Acest medicament este folosit în tratamentul infectiilor cauzate de virusul gripal A şi virusul B. El poate
ioterapiei a uce simptomele gripale (slăbiciune, cefalee, febră, tuse, inflamatia gâtului), într-o perioadă de 1-2 zile.
uctivă. Zanamivirul nu previne infectia gripală. Tratamentul trebuie început la cel puţin 2 zile de la debutul
tomatologiei menţionată mai sus. Nu împiedică transmiterea bolii la alte persoane. Se administrează
sub formă inhalatorie: 2 pulverizatii pe zi la interval de 12 ore.
Oseltamivir (DCI), Tamiflu, Esterul etilic al acidului (3R, 4R, 5$)-4-Acetamido-framino-

~ 1-etilpropoxi)-1-ciclohexan-1-carboxilic
Medicamentul aparţine clasei de medicamente antivirale folosite în tratarea infecţiilor produse de

su gripali A şi B.
Oseltamivirul poate să reducă simptomele gripei, manifestate prin stări de slăbiciune, cefalee, febră,
e inflamatii in gât, după o zi de tratament. S-a demonstrat că previne infectia gripală la persoanele care
au vemt in contact direct cu bolnavii.
Se administrează oral sub formă de capsule sau suspensie şi se eliberează numai cu prescripţie
:eă.'ta ă .
241
IX. MEDICAMENTE ANTIFUNGICE SI
ANTITRICOMONAZICE '
IX.1. MEDICAMENTE ANTIFUNGICE
Tara noastră este situată într-o zonă geografică in care micozele predominante erau dermatofiţiile şi
dozele superficiale. Patologia actuală se confruntă astăzi cu micoze profunde şi sistemice foarte
"Ecvente. Acestea au apărut datorită unor mutatii produse de numeroşi factori, dintre care:
- utilizarea terapiilor imunodepresive sau imunosupresive şi extinderea infectiei cu virusul imuno-
.entel umane;
- accesul rapid şi in creştere prin mijloace moderne de transport spre forme endemice şi dinspre
de zone, pentru anumite micoze;
-ameliorarea investigatiilor micologice.
Dintre numeroasele specii de fungi microscopice, numai câteva determină micoze. Unele specii, prin
1Pf fiCul necesităţilor nutritive şi eficienţa barierelor antimicrobiene, îşi limitează înmulţirea în straturile
supP.rficiale ale pielii, în fanere (fungii dermatofiti) sau pe mucoase (Candida a/bicans). Alţii îşi manifestă
~1alul patogen când sunt inoculaţi accidental în ţesutul subcutanat.
Majoritatea fungilor sunt organisme saprofite care trăiesc pe materia organică moartă.
Prin caracterele microscopice si ale coloniilor se diferenţiază trei categorii de fungi:
-levurile, care au celulele ovale sau sferice, înmugurite, colonii rotunde, bombate, asemănătoare
QJ rnulte bacterii;
- fungi filamentoşi , numiţi şi mucegaiuri, formează hife întreţesute într-un miceliu căruia îi dis-
ngem două părţi: miceliu vegetativ cu creştere submersă în mediul de cultură şi miceliu aerian, care
le exact la suprafaţa mediului, formând unele dintre organele purtătoare de spori, iar coloniile lor sunt
man, catifelate, pufoase, lânoase sau prăfoase;
- fungi dismorfi , în ţesuturile gazdei sau în culturi la 37"C, cresc ca levuri (faza parazitară), iar în
ClJ!tun la 22-30°C, sau în sol, au creştere micelială (faza saprofită).
fmpotriva infectiilor provocate de fungi (micozele), au fost folosite multe substanţe antifungice.
1 ritatea acestor infecţii implică invazia superficială a pielii sau mucoaselor, ele fiind împărţite în mod
ronventional în două grupe:

- dermatofitoze (ex. tricofiţii), care sunt infecţii superficiale ale epidermei, contagioase, determinate
de diferite specii: Epidermophyton, Microsporum şi Trichophyton;
- mlcoze produse de drojdii patogene saprofite contagioase, fiind infecţii superficiale ale pielii şi
.txanelor mucoaselor. Unele specii de drojdii saprofitice: Aspergillus, 8/astomyces, Candida, Coccidioides,
Cr;ptococcus, Histop/asma, sunt capabile în anumite condiţii, să invadeze cavităţile mai profunde ale corpu-
provocând micoze sistemice. Unele dintre aceste infectii se pot agrava, având uneori un sfârşit letal.
Clasificarea substanţelor antifungice de interes terapeutic actual în micoze profunde interne se face
după unnătoarele criterii:
243
1. Dup ă origine:
- Antimicotice naturale
- Antimicotice de sinteză
2. D upă structura ch imică:
- Antimicotice poliene (Amfotericina B, Nistatina, Natamicina)
- Derivaţi de imidazol (Ciotrimazol, Miconazol, Ketoconazol)
- Derivaţi de bistriazol (Fiuconazol)
- Derivaţi de triazol (ltraconazol)
- Derivaţi de pirimidină (Fiucytosina)
- Antimicotice superficiale (Griseofulvina)
3. După modul de acţiune:
- Fungistatice;
- Fungicide.
4. Di n pu nct de vedere farmacologlc:
- Antifungice de contact
- Antifungice de uz sistemic
Structura chimică, criteriu important de clasificare, arată în prezent o predominanţă a der
imidazolici (cloroimidazolici) în terapia micozelor interne, a diferitelor substanţe din foarte multe g
terapeutice: poliene, baze pirimidinice, aminochinoline, derivati guanidinici, derivaţi acridinici.
Tn toate grupele, mai ales în cea a derivaţilor imidazolici, se observă obţinerea continuă de subs
noi prin modificarea structurii celor vechi, constituind generaţii succesive.
Cunoaşterea structurii chimice, cu încadrarea unei substanţe într-o grupă sau alta, explică
acţiuni similare utile în terapie: alergie încrucişată între derivaţii imidazolici, chimiorezistenţă inm.
între poliene.
Cunoaşterea farmacocineticii şi a biodisponibilităţii substanţelor terapeutice dă posibilitatea:~
efectua monitorizarea eficientei terapeutice, monitorizare care trebuie privită astăzi nu numai ca ou-
a efectelor adverse care implică ajustarea dozelor sau oprirea unor terapii toxice (Amfotericina 8) di
controlul eficienţei terapiei etiotrope.
5. Pe baza criteriului provenienţe! distingem două mari categorii de antimicotice:
- Antimicotice provenite prin biosinteză, în culturile unor microorganisme cum ar fi: griseof:
nistatina, natamicina, amfotericina B;
- Antimicotice de sinteză, caracterizate printr-o mare diversitate de structuri.
6. Pe baza criteriu lui a plica bilităţii , antimicoticele se clasifică în:
- Antimicotice de uz local destinate tratamentului micozelor superficiale, localizate pe pie:';
pe mucoase (orală, intestinală, uretrală, vaginală);
- Antimicotice destinate tratamentului micozelor viscerale care reclamă difuzarea şi accesu
dicamentului pe cale sistemică.
SUBSTANŢE ANORGANICE
Antimicoticele de uz local destinate tratamentului micozelor localizate pe piele sau mucoase

reprezentate de un număr foarte mare de compuşi. în acest grup sunt incluse antimicoticele cu
nespecifică care posedă activitate antibacteriană, fiind utilizate şi ca antiseptice; din acest g•
antimicotice fac parte substantele anorganice ca: halogenii, sulful, compuşii zincului.
Halogenii
Dintre halogeni, o importantă deosebită revine iodului şi prodrogului său, povidon ioda! Ca
micotic, iedul se utilizează sub formă de solutie apoasă (soluţia Lugol), soluţie alcoolică sau tincturăde
soluţie de iod în solvenţi nevolatili miscibili cu etanolul, propilenglicol, glicerină, soluţie Saboulil/1c
244
IX Medicamente antifungice şi antitricomonazice
~lenică foarte apreciată în care este asociat cu acidul salicilic. Povidone-iodul este comercializa! sub di-
lette denumiri: Traumasept, Betadine, Bataisodon, fiind condiţionat sub formă de solutii apoase, unguente,
:wle sau comprimate cu un conţinut de 200-250 mg substanţă activă.
Sulful
Sulful este utilizat sub formă de unguent 10%, ca atare sau în asociere cu sulfatul de zinc,
; ~ntum sulfuris, preparat indicat şi ca paraziticid. Se mai asociază in pulberi compuse cu oxidul de
wc talcul, stearatul de zinc sau în suspensii cu oxidul de zinc şi acidul salicilic.
Compuşi! zincu lui

Oxidul de zinc şi sulfatul de zinc se utilizează sub formă de solu~i: solu~a Alibour sau Aqua zincii cuprica
• care, alături de sulfatul de zinc, se asociază şi sulfatul de cupru prezentând importanţă ca antimicotic.
SUBSTANŢE ORGANICE
Substanţele organice au o vastă aplicabilitate in terapia antimicotrcă; cele care se utilizează pentru
ă a derivatilor .cal, destinate tratamentului micozelor superficiale, localizate pe piele sau pe mucoase sunt· compuşii
~ multe g rupe ~Jgano-mercurici, halogenofenolii, halogenochinolinele, acizii fenoli, derivaţii de nitrofuran.
i de substante Compuşi organo-mercurici

Utilizarea cea mai largă ca antimicotic din seria compuşilor organo-mercurici revine boratului de
explică unele 1en·tmercur sub formă de aplicaţii locale, soluţiilor apoase (Merfen, Fenosept), sub formă de pudre,
Ptă încrucişată nquente fn asociere cu vitamina A, cu rol epitelizant, sub formă de soluţie uleioasă în ulei de peşte este
comercializa! sub denumirea de Vita-Merfen. De asemenea, intră în compozitia comprimatelor de Fenosept
ibilitatea de a cu 0,3 mg borat de fenilmercur, utilizaţi ca antiseptici bucofaringieni.
ca o urmă rire
cina B), dar şi Fenoli. Halogenofenoli. Halogenochinoline
Majoritatea fenolilor, halogenofenolilor şi halogenochinolinelor posedă activitate antibacteriană şi
an'micotică.
. griseofulvrna, Mai frecvent se utilizează în acest scop solutiile apoase 1-10% de rezorcină, soluţia cloroformică
3%, soluţia de timol.
Hexaclorofenolul este conditionat într-o mare varietate de forme farmaceutice: săpunuri, pudre,
loliun unguente 0,5-3% şi este indicat în tratamentul dermatozelor de etiologie bacteriană şi micotică.
pe piele sau Dintre halogenochinoline prezintă interes, din punct de vedere al aplicabilităţii ca antimicotice, în
special Vioformul care, asociat cu clorura de clomifen, intră în componenţa specialitătii Bradex-Vioform şi
t accesul me-
Dprosept; Clorochinalodolul, componenta activă a produsului Saprosan.
Acizi fenoli
Se evidenţiază : acidul salicilic, în specialitatea Locasalein, unguent 1%, în care este asociat cu
ftumetazonă şi nipaester.
ucoase sunt Col o ranţi
cu actiune Coloran~i menţionaţi ca antiseptici sunt: albastru! de metilen, violet de genţiana şi au o frecventă aplica-
grup de bl tate şi ca antimicotice, în practica farmaceutică întâlnindu-se în special sub forma unor prescripţii magistrale.
Derivaţi de nitrofuran
Drntre derivaţii de 5-nitrofuraldehidă se utilizează ca antimicotice, nitrofuralul şi mai ales oxima
t. Ca anti- acestuia, 5-nitrofuraldehida. Intră în compoziţia preparatului Micofur.
ctură de iod, Nitrofuratelul, cu proprietăţi antifungice, antitricomonazice şi antibacteriene este condi~onat sub
rand, formă formă de comprimate de uz oral, cu 200 mg substanţă activă, sub denumirea Macmiror si în asociere cu
245
CHIMIE FARMACEUTICĂ J
Nistatinul, sub formă de ovule vaginale (250 mg/500 mg) şi pomadă vaginală: Nitrofuratel 10 mg + N.
3 000 000 u.i. la 500 g, în preparate; Macmiror complex.
Acid propionlc
Este lichid incolor, cu miros caracteristic, solubil în apă şi alcool. Are efect fungicid si nu este
Se foloseşte singur sau sub formă de săruri.
fn 1933 s-a descoperit că acizii graşi conţinuţi în transpiraţie au proprietăţi fungistatice, iar an,
ac1zi graşi cu număr mare de atomi de carbon au efect bacteriostatic.
S-a constatat că numeroşi acizi graşi şi sărurile lor au acţiune fungicidă, dar cei mai utilizaţi au
acizii propionic, caprilic şi undecilenic.
Propionat de zinc
Se prezintă sub formă de cristale aciculare, este uşor solubil în apă şi greu solubil în alcod Pi
conservare în condiţii necorespunzătoare, în special la umezeală, se descompune punând în libertate a
propionic. Are acţiune fungicidă asupra fungilor şi bacteriilor.
Acid caprilic
Se găseşte în stare naturală în numeroase uleiuri vegetale, cum ar fi cel extras din nuca de CCUl
Ca şi acidul propionic, este un component al lichidului rezultat prin transpiratie, având proprielăli a
fungice. Se prezintă sub formă de lichid uleios de culoarea chihlimbarului, are miros dezagreab
insolubil în apă, putin solubil în alcool.
Se foloseşte sub formă de sare de sodiu solubilă în apă, greu solubilă în alcool, are aspect gran
de culoare galben deschis.
Caprilatul de sodiu este un agent antifungic cu actiune asemănătoare propionatilor, fiind eficien:
infecţiile determinate de tricofitoni, microsporoni si Candida albicans. Se foloseşte sub formă de sd.
pudră sau unguent.
CH3-(CH2)s-C00 9 Nae
Caprilatul de zinc este o pulbere albă, fină, insolubilă în apă şi alcool. Se descompune uş01
prezenţa aerului şi umidităţii cu eliberare de acid caprilic. Se utilizează ca fungicid. De asemenea, se
sesc şi sărurile de aluminiu şi cupru, având acelaşi efect ca şi caprilatul de zinc.
Acid undecilenic, CH 2=CH-(CH 2) 8-COOH

Se poate obţine din acid ricinoleic prin distilare la presiune redusă, prezent sub formă de gliceri~
uleiul de castor.
pres.
CH3 - (CH 2) 5 - CI IOH - CH 2 - CH = CH(CH2) 7 - COOl 1
CH3 - (CH 2) 5 - CHO + CH 2 = CH - (CH2) 8 - COOl l

n-heptilaldchida acid undccilenic
Este un lichid colorat galben, cu miros caracteristic, cu gust amar-acru, care la temperaturi ma1)00X
(21-22°C} congelează, iar la 24oC se topeşte, este insolubil în apă, miscibil cu alcoolul, cloroformul, el~
benzenul, uleiurile volatile. Este un acid organic foarte slab. Acidul undecilenic este unul dintre ce1
buni agenţi fungistatici, din categoria acizilor graşi. Se foloseşte sub formă de soluţii 10%, er
adsorbant sub formă de pudră sau unguente. După aplicaţii locale repetate pot apărea iritaţii la ~
respectiv. Se poate folosi şi intern sub formă de capsule în doze de 7,5-1 O g pe zi pentru tratalrelt.l
psoriazisului şi neurodermatitelor.
Se folosesc şi sărurile de zinc, cupru şi potasiu ale acidului undecilenic, având aceleaşi intrebumjăr
246
IX. Medicamente antifungice şi antitricomonazice
g + Nistatin Triacetina (OCI), Enzactin, Fungacetin, Triacetat de glicerină

Este triesterul glicerinei cu acidul acetic, lichid uleios, incolor, cu miros slab şi gust amar, solubil în
~ 6:100, solubil în solventi organici şi miscibil cu alcoolul.
Triacetina este un agent antifungic local datorită acidului acetic care rezultă în urma hidrolizei
u este toxic.
e~~.zmatice lente, sub acţiunea esterazelor existente în piele. Nu este iritantă pentru piele.
iar anumiti Acid salicilic, Acid orto-hidroxibenzoic
A fost descoperit în 1839. Se găseste în natură liber sau sub formă de combinatii (săruri sau esteri).
izati au fost Esle un compus cristalin, care sublimează. La încălzire puternică trece în fenol , deoarece are loc
cecarboxilarea sa.
OH
alcool. Prin
ertate acid 6-COOII
~de cocos.
Este întrebuinţat, datorită acţiunii sale antiseptice şi antifungice, singur sau asociat cu alte substanţe
~rietăţi anti- medicamentoase sub formă de solutii alcoolice sau unguente pentru aplicaţii locale.
eabil, este Paraclormetaxilenol, PCMX, p-C/oro-m-xilenol; 4-C/oro-3,5-dimeti/feno/
t granulos OH
eficient în
de solutie.
CI
e uşor în Este un antiseptic local, având şi acţiune antifungică importantă. Se utilizează sub diferite forme
, se folo- farmaceutice în tratamentul infecţiilor cu tricofiţie .
Acrisorcin (DCI), Akrinol, 4-Hexilrezorcino/at de 9-aminoacridină
liceridă în
OOH
CH2 - (CH 2) 4 - CH3
Acest compus se prepară din 9-aminoacridină şi 4-hexilrezorcinol.

Se prezintă sub forma de cristale galbene, greu solubile în apă, solubile în alcool. Acrisorcina este
ai joase fojosită in tratamentul tricofiţiei veziculare (datorate ciupercii Malassezia furfur). Tratamentul durează cel
r
1, eterul,
cei mai
emulsii,
pu~n 6 săptămâni.
Haloprogin, Ha/otex, 3-/odo-2-propini/-2,4,5-tric/orofenileter
ţ
la locul
amentul CJ~O- CH2 - C :.C -1
uinţări. Ci~ CI
247
Se utilizează sub formă de cremă sau soluţie 1% pentru tratamentul infectiilor fungice supm
ale pielii. Este sensibil la lumină, de aceea trebuie conservat la rece şi ferit de lumină.
ANTIMICOTICE DE UZ LOCAL CU ACŢIUNE SPECIFICĂ
Buclosamide (DCI), Buclosamid, N-Butil-4-c/orosa/ici/amidă
CO-NH-C4 H 9
OH
CI
Pulbere microcristalină, albă sau uşor gălbuie, foarte greu solubilă în apă, solubilă în solutii alea:
Buclosamida se obţine prin condensarea 4-clorosalicilatului de butil în butilamină. Acidul p-a
salicilic, sub formă de sare de sodiu, se diazotează după metoda clasică, iar sarea de diazoniu ob)inuM
trece peste un amestec care contine clorură cuproasă (Reacţia Sandmayer), rezultând acidul 4-Qli
salicilic brut. Prin esterificarea acestui acid cu butanol, în cataliză acidă (H 2 S04 ), se obţine 4-cloros
de butil, care se condensează cu butilamina prin încălzire la aooc timp de 4 ore. Produsul brut se reas:
lizează din tetraclorură de carbon.
COOH COOH COOII

OH OH
HN02 01-1
CuCI/HCI
(NaN021HCI) - N2
NH2 0N::N]CI0 - CuCQ
CI
acid p-amino- sarea de diazoniu acid 4-cloro-
salicilic a acidului p-aminosalicilic
salicilic
COOC4H9
OH H2N-C4H9
- C4H90H
CI CI
4-clorosalicilat N-butil-4-cloro-
de butil salicilamida
(Buclosamid)
Are actiune antimicotică si este recomandat în tratamentul micozelor ca: dermatomicoze (epide:i:ll
fiţia interdigitală), onicomicoze; când afecţiunile micotice sunt insopte de fenomene inflamatom, se
ciază buclosamidul cu corticosteroizi.
248
IX. Medicamente anllfungice şi antitricomonazice
superficiale Loflucarban (DCI), Fluonilida, 3, 5-Dicloro-4'-fluorotiocarbanilidă

Pulbere alb-gălbuie sensibilă la lumină foarte greu solubilă in apă solubiJă in propilenglicoJ
CI
F~NH-C-NH~
~- 11 ~-
s Cl
Loftuocarbanul are actiune antifungică, fiind eficient în candideze ale tractului digestiv.
Se utilizează sub formă de unguent, pulbere, spray 1-5%.
Tolnaftat (DCI), Tinactin, 0-2-Naffii-N-metii-N-(3-tolil-tiocarbamat)
o-c-N~~
p-amino-
nută se
4-cloro-
ro 11
S
1
CH3 -
CH3
Pulbere microcristalină, alb-cenuşie, foarte puţin solubilă în apă. Este un ester al 13-naftolului, cu
alicrlatul a~iune antifungică marcantă, fiind utilizat în tratamentul micozelor tegumentelor şi mucoaselor. Se folo-
recrista- seşte sub formă de solutii 0,5-1-5% în alcool izopropilic sau propilenglicol, creme sau pudre.
Clclopiroxolamina (DCI), Batrafen, Bactrafen, Dafnegin, Derivat de 6-ciclohexi/-1-hidroxi-4-meti/-

ţ id1nonă
cu 2-aminoetanol
Ciclopiroxolamina prezintă actiune antimicotică, incluzând tulpini de Candida, Epidermophyton,

M1crosporum şi unele bacterii, fiind utilizată în tratamentul onicomicozelor, infecţiilor cutanate cu dermatofiţi,
eczema interdigitale macerative sub formă de soluţii 1%, creme 1%, pudre 1% sau ovule 100 mg. După
administrare pot apărea fenomene neplăcute ca: iritaţie locală, însoţită de senzaţie de arsură şi prurit.
Naftifin (DCI), Exoderif, Naffinf.>, Suadian®, N-metii-N-(3-fenil-2-propenil-1-naffalenmetanamină

(dorhidrat); (E)-N-cinamii-N-meti/-1-nafta/enmeti/amină (clorhidrat).
ŢH3
o5N-CH~> =<Q · HCI
rmo
as o-
249
Naftifina este un derivat de natilalchilamină, agent antimicotic activ împotriva fungilor cu

cutanată, dermatofiţi (tricofiton, microsporon, epidermofiton), levuri (Candida sp., Pityriasis
ciuperci (Aspergillus sp.), fungi (Sporothrix schenkii). Tn funcţie de tipul de tulpină are atât
fungicidă, cât şi fungistatică.
De asemenea, are şi acţiune antibacteriană asupra bacteriilor grampozitive şi gramnegative
mare afinitate pentru piele, o penetrează rapid. Substanţa activă este eliberată lent din stratul
rămânând aproximativ 80% nemetabolizată după 24 ore.
Naftifina este indicată în infecţiile micotice cutanate (Tinea sp.), micoze interdigitalice, micoze
unghiilor (Candida sp., Pityriasis versicolor), dermatoze inflamatorii. se aplică local o dată pe zi.
Terbinafin (DCI), Lamisi~, N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-ini/)-N-metil-nafta/enmetanamină;

dimetil-2-hepten-4-inil) -N-metil-1-nafta/enmeti/amină.
CH3 H CH 3
1 1 1
CH -N-CH - C=C-C=C-C-CH
ro
2 1 1 3
li CH3
h-
Terbinafina este un antifungic de sinteză cu structură alilaminică, având spectru larg de

Terbinafina inhibă sinteza ergosterolului, prin inhibarea scualen-epoxidazei din membrana celulei
Aceasta duce la acumularea intracelulară de scualen şi în final la moartea celulei fungice.
formarea are loc în ficat, rezultând metaboliţi lipsiţi de acţiune antifungică. Eliminarea lor se face prin
Terbinafina este indicată în tratamentul infecţiilor fungice ale pielii şi unghiilor, produse de
(Trichophyton sp., Microsporum sp., Epidermophyton). Se administrează oral, sub formă de comprimale
local, sub formă de cremă.
De asemenea, se foloseşte în infecţiile pielii produse de levuri (Candida albicans, PityriaSlS
Tinea versicolor).
Tratamentul durează 2-6 săptămâni, în funcţie de agentul patogen care a determinat apariţia
Terbinafina are tendinţa de a se acumula în piele, unghii şi ţesuturi grase, din cauza
crescute a substanţei active.
ANTIMICOTICE UTILIZATE PREPONDERENT ÎN MICOZE SISTEMICE
În arsenalul terapeutic, în afara azolilor de tip Miconazol, Ketoconazol, Fluconazol, etc., care
dobândit o semnificatie deosebită în combaterea micozelor sistemice, dar care se utilizează ~
tratamentul micozelor superficiale, un rol deosebit it are antibioticul Amfotericina B şi Flucitozina,
preponderent în combaterea micozelor sistemice.
Flucitozina (DCI), Ancobon, 5-F/uorocitozină, 5-F.C.

r cu localizare Este un derivat fluorurat de pirimidină.

ts versicolor), Obţinerea Flucitozinei se face pornind de la 5-fluorouracil, care se clorurează . Oicloroderivatul obţi
atât actiune •:JI prin reacţii succesive va duce la înlocuirea unuia dintre atomii de clar cu funcţia amina, iar înlocuirea
celui de-al doilea atom de clar prin hidroliză va duce la formarea derivatului hidroxilat corespunzător.
negative. Are
tratul com os,
, micoze ale
zi.
- HCI
· (E) -N-(6, 6-
5-Fiuorouracil 2,4-dicloro-5- 4-amino-2-cloro-5-
fluoropirimidina fluoropirimidina
de actiune.
4-amino-2-hidroxi-
lei fungice . 5-Fluorocitozina
5-fluoropirimidina
. Biotra ns-
prin urină .
~ dermatofiţi Actiunea puternică antimicotică a fost pusă în evidenţă după ce acest produs a fost utilizat cu
primate, şi succes in tratamentul cancerului, dar din cauza toxicităţii utilizarea sa ca citostatic a fost abandonată, în
prezent fiind folosit numai ca antifungic.
riasis, sau Se pare că actiunea sa antifungică se datorează incorporării lui în macromoleculele de ARN ale
L-r.;10r, determinând inhibarea biosintezei proteinelor ribozomale din celulă, exercitându-şi prin aceasta
infectiei. efectul antimicotic.
za lipofiliei Este un agent antifungic activ prin administrare orală, indicat în tratamentul unor infecţii sistemice
gta<e cauzate de Candida albicans şi Cryptococcus neoformans, cum ar fi endocardite, meningite şi , mai
·es. candidozele urinare.
După administrare, substanţa este bine absorbită, difuzează larg în organism şi se elimină rapid,
nemodificată, prin urină.
ICE
, care au
ş i în
AZOLII
a, folosite
Progrese remarcabile s-au realizat în domeniul medicamentelor antimicotice prin sinteza unor compuşi
~elerociclic1 cu structură azolică.
A) IMIDAZOLI
Clonidazol (OCI), 1-p-C/orobenzil-2-meti/benzimidazo/

Este un medicament antimicotic foarte mult utilizat în tratamentul unor infectii sistemice destul de
;rave. Prezintă şi actiune antihistaminică şi antiinflamatoare.
251
Clemizol (DCI), Clomizol, 1-p-Ciororbenzi/-2-(1-pirolidinmetil)-benzimidazol
(X)-cH,-(j
1
CH2
1
Q
CI
Obţinerea Clemizolului se poate face pe mai multe căi şi anume:

1) O primă variantă are ca punct de plecare o-fenilendiamina, care se tratează cu acid fTlOilCid:')
acetic, când rezultă derivatul de 2-cloro metilbenzimidazol. Acesta se supune unei reactii cu pirorldi
intermediarul sub formă de sare de argint, sub acţiunea clorurii de 4-clorobenzil, va forma Clemiz<M
(X NHz + ~N Q
~N)lCHCI
H
NHz - HCI
II 2
o-fenilendiamina
2-clorometilbenzimidazol
1'-pirolidinometilbenzimidazol
1-p-clorobenzil-2-( 1'-pirolidinometil)
benzimidazol
(Ciemizol)
2} Altă variantă porneste de la 2-nitroclorobenzen şi 4-clorobenzilamină după următoarea

siune de reactii:
252
IX. Medicamente anlifungice şi antitricomonazice
~N02
~NH
(X N02 +
tH2
Q
CI
2-nitroclorobenzen 4-clorobenzilamina
CI
1-p-clorobenzilamino-
·2-nitrobenzen
~N
~~Jlcu,-NO
1-p-clorobenzil-2·(1'-ptrolidincetomctil)·
Q CI
1-p-clorobenzil·o- Clemizol
benzimidazol
diaminobenzcn
Clemizolul este considerat un medicament de electie in tratamentul dermatomicozelor.
onocloro- Clotrimazol (DCI), 1-(o-C/oro-a,a'-difeni/benzy/)-imidazo/; 1-[(2-Ciorofenil)-difenilmetii}-1H-imidazol

lidină, iar
izolul.
Din punct de vedere chimic Clotrimazolul este un derivat imidazolic N-substituit cu un rest voluminos
de trifenilmetan.
Clotrimazolul este o pulbere microcristalină, albă sau alb-gălbuie, fără miros, sensibilă la lumină,
insolubilă in apă, solubilă in alcool. Se metabolizează in ficat.
Clotrimazolul se obtine prin sinteză din difenilmetan care, având gruparea metilen activă, reactio-
neaza cu o-diclorobenzen, iar în etapa următoare trifenilmetanul, prin tratare cu derivatul de imidazol
sodat, va forma produsul final 1-[(2-clorofenil}difenilmetil]-1 H-imidazol, conform schemei de mai jos:
CI
Q-cH2 1c;).Na0 IC)cl
o-6-0
CI
+CI-O N~
r; ~
6
1
• HCI · NaCI HsC6-c
t6Hs -
a succe-
D•fenllmelan o-clorobenzen 2-Ciorofenll-difenllmetan Clotrimazol
253
Miconazol (DCI), Monistat, Mica-Tin, 1-[2,4-Diclor~-[(2,4-diclorobenzil)oxi]-fenetil)- im1daz01,

[2(2, 4-Dic/orofenil)-2-[(2, 4-dic/orofenil)metoxi]-eti/)-1 H-imidazol mononitrat; 1-[2-bis-(2,4-Diclorofen.
metoxieti/]-1 H-imidazol mononitrat
Se foloseşte sub formă de nitrat de miconazol. Este o pulbere cristalină, puţin solubilă in apă. Si
absoarbe puţin după ce se aplică pe piele sau pe mucoase. Este unul dintre compuşii cei mai act.
dintr-un număr mare de agenţi antifungici imidazolici obţinuţi prin sinteză. Posedă un spectru antimicrob:l
larg, incluzând tulpini de Epidermophyton, Tricophyton, Candida, Aspergil/us, Malassezia furfur. K!:.·
plasma, Coccidioides immitis.
Acest compus este folosit în tratamentul local al candidozei, in pitiriazis vezicolor, tricofiţii, moniliaz~
prin administrare locală . fn cazul administrării parenterale pot surveni tahicardii sau aritmii. Asocierea tl
amfotericina B este contraindicată datorită posibilităţii de antagonizare a efectelor.
Interacţiuni medicamentoase pot avea loc în cazul administrării parenterale a miconazolului concc-
mitent cu antidiabetice orale, antiepileptice sau anticoagulante, când are loc potenţarea acţiunii acesliYi,
ceea ce impune reducerea dozelor.
Oxiconazol (DCI), Myfungar, Ocera/, RO 13-8996, 1-[(2,4-Diclorofenii)-2-(1H-imidazoJ-1-i/-etan(t.l

(Z)-o-(2, 4-diclorofeni/)-metil]-oximă; (Z)-1-(2, 4-Diclorofeni/)-2-[1 H-imidazoJ-1-i/)-o-(2,4-diclorobenz1•
etanonox1mă (mononitrat)
ICJ
~H, h
t=N-0--<::II2~-~ CI
CI
CI
Datorită caracterului bazic formează cu uşurinţă săruri.

Oxiconazolul se obţine din 2,4-dicloroacetofenonă care se bromurează, apoi se tratează cu illliCi!lG
în mediu bazic, iar cetona care apare ca intermediar este transformată în oximă, care se alchilează ap01·
mediu bazic, sub acţiunea clorurii de 2,4-diclorobenzil.
IX. Medicamente antifungice şi antitn'comonazice
JmJdazo/, 1 Este un antimicotic activ faţă de Aspergi/lus fumigans, Cryptococcus neoformans, Candida albicans,
iclorofenil)" ·ncophyton metagrophytos, fiind utilizat pentru combaterea micozelor superficiale. Nitratul se foloseşte în
aplicatii locale, sub formă de creme. soluţii şi spray"uri.
ICJ
CH3
1
CH, Br
1 -
~CH,
1 -
y
f;-CI 8,,
-IJBr
~CI
y ~CI
- NaBr
CI CI
CI
2,4-dicloroacetofenona
2,4-dicloro-cetometil- oxima
imidazol
ICJ
N
1
ClJ2
' - f \)=1-
.-
c~N -0-CH2 __ CI
-HCI ~ CI CI
CI
Oxiconazol
Bifonazol (DCI}, Biazof, Myco-Fiusemidon®, Mycospo!J, 1-(1,4-Bifenilbenzil)-imidazo/; 1-([1, 1'-bifeni/}-

4-il-feni/meti/)-1 H-imidazol
Din punct de vedere chimic, Bifonazolul este înrudit cu Clotrimazolul, el fiind un derivat de bifenil-
fenil-metan.
Prezintă un spectru larg de acţiune, fiind activ pe dermatofiti. levuri, fungi, in vitro este activ pe unii
coo gram-pozitivi şi pe Corynebacterium sp. Se administrează sub formă de creme, geluri, soluţii ,
oi în spray-uri. După administrare pot apărea efecte secundare manifestate prin senzaţie de arsură, prurit,
reacţii alergice, durere , care dispar după întreruperea tratamentului.
255
Econazol (DCI), Amicef'J, Ecomt®, Econ®, Pevary~. 1-[2,4-Diclorrr-{3-(4-c;lonobe!nzil1oxi}-fenl,ţ~

imidazol; 1-[2-[(4-c/orofeni/)- metoxi}- 2-(2, 4-dic/orofeni/)-etil]-1 H-imidazol.
Econazolul, înrudit cu Miconazolul, de care diferă numai prin absenţa unui atom de clor. es'
antimicotic a cărui aplicabilitate se referă numai la utilizarea topică. Nu se absoarbe prin piele ~
mucoasa vaginală. Este activ faţă de Epydermophyton, Microsporum, Malassezia, Candida.
este una antimicotic cu spectru larg de acţiune, care se foloseşte în candideze, pitiriazis
epidermofiţie, tricofiţie. Se administrează sub formă de cremă, ovule, spumă.
lsoconazol (DCI), Travogen®, lzocon®, Ovocon®, 1-{2,4-Dic/oro-{3-(2,0-<ttc/IDro.OerJztl--oxtJI-Iern~\f!

imidazol; 1-{2-(2, 4- dic/orofeni/)-2-[(2, 6-dic/orofenl/)-metoxi}-eti/-1 H-imidazol
IC)
~
CH2
1
-PCIfj ~
CH-O-CH2 _
Q-CI CI
CI
lzoconazolul este un isomer al Miconazolului a cărui aplicabilitate se restrânge însă numa1

combaterea infectiilor superficiale, localizate pe piele sau pe mucoase. Are efect fungicid asupra
Tricophyton, Epidermophyton, Microsporum, Candida, Aspergi/lus, Nocardia şi bactericid pentru
gram-pozitivi ca Streptococcus şi Staphylococcus.
lsoconazolul este un derivat de imidazol cu spectru larg de acţiune, eficace împotriva dArm:ltnh··r··.-
levurilor, fungilor şi bacteriilor grampozitive.
Are actiune fungistatică datorită i nhibării biosintezei ergosterolului, element esential care intra
structura membranei fungilor.
lsoconazolul este indicat în infectii micotice ale vaginului şi în tratamentul micozelor superficia~ a
pielii acoperite cu păr, sau neacoperite, produse de dermatofite, levuri, ciuperci. Se administrează
câte un ovul profund intravaginal. Tn infecţiile pielii se administrează local, o singură aplicare pe zi,
6 săptămâni.
lsoconazolul se absoarbe prin piele sau mucoase, în proporţie foarte mică, şi se metaboltZea1l 1l'~
complet. Se elimină prin urină şi fecale sub formă de acid 2,4-dicloromandelic şi acid <H:l.b-O!C:m•r- ·
benzoiloxi)-2-(2,4-diclorofenil)-acetic.
256
xi)-feniletJI}- Ketoconazol (DCI), Nizoraf, Sostaline, (1)-cis-1-AceUJ-4-[4-(2,4-diclorofenil)-2-(imidazol-1-il-metil)-

, Hiioxo/an-4-i/) metoxifenil]-piperazină
lor, este un
iele şi prin
Econazolul
versicolor,
Ketoconazolul se prepară pornind de la 2,4-dicloroacetofenonă, ca şi oxiconazolul, care se supune

·;.murării. Derivatul bromurat obtinut se tratează cu imidazol (în mediu alcalin), iar cetona obţinută se
,tează cu clorofenesină, când se obtine cetalul corespunzător. Acesta, la tratare cu N-monoacetil-
~razmă, trece în Ketoconazol.
i)-feni/ettl}-
CH3 CH2Br
&CI
1 1
y B~ ~CI
y -HBr
CI CI
2,4-dicloro-
acetofenona
2,4-diclorocetometil-
imidazol
numai la
a speciilor
ntru cocii OH
HO-CHrCH-Clh-0-o-CI
atofiţilo r,
ză seara,
'Î, timp de
bolizează
6-dicloro-
257
ketoconazol
Ketoconazolul este unul dintre cele mai valororase medicamente antimicotice din seria azolilor ca
a apărut ca urmare a cercetărilor efectuate în vederea creşterii lipofiliei acestei molecule şi a opt1m:d
absorbţiei după administrare orală. Ketoconazolul distruge fungii prin suprimarea capacităţilor de creş
şi reproducere. Absorbţia digestivă este mai mare fn prezenta alimentelor, dar redusă după admi~s
de medicamente antiacide; se elimină pe cale digestivă şi urinară.
Are efect antifungic asupra speciilor Candida, Cryptococcus, Pityrisporum, 8/astomyces, Epidermoph
Ketoconazolul are un spectru larg de activitate, fiind utilizat atât în tratamentul micozelor viscerl
având avantajul, fată de Miconazol. de a putea fi administrat oral. După administrare pot apărea re.i
alergice, tulburări digestive, hepatotoxicitate, tulburări endocrine, oligospermie. La administrare silllL
cu antiacide (antihistaminice H 2) şi Rifampicină se observă scăderea resorbtiei sale, potentarea acţ:j
Fenitoinei sau a altor compuşi cu acţiune asupra SNC şi anticoagulantelor orale.
În privinţa mecanismului de acţiune, ketoconazolul interacţionează cu 14-alfa-demetilaza, enzima
categoria citocromului P450 necesară pentru conversia lanosterolului în ergosterol. Aceasta dull
inhibarea sintezei ergosterolului, având drept consecinţă creşterea permeabilitătii celulelor fungioe .
asemenea, determină inhibarea respiratiei endogene, inhibă sinteza tromboxanului şi sterolilor (aldos
cortizol, testosteron), interacţionează cu membranele fosfolipidice.
Biotransformarea are loc în ficat, iar T1/2 este dependent de doză.
Se elimină, după 4 zile de la administrare, prin urină şi fecale.
Tioconazol (OCI), 1-[2,4-Dicloro-{3-[(2-cloro-3-tenil)-oxi]-feni/etil}-imidazo/; 1-[(2-c/oro-3-tieni/)-me!

2-(2,4-diclorofeni/)-eti/]-1 H-imidazol
ICJ N
1
CH?
1 -
CH-0-CH:tDI
Q-CI CI S
CI
lioconazolul este utilizat ca atare, ca antimicotic local, fiind condiţionat sub formă de pudre,lol;i
emulsii, spray-uri, creme în concentraţii de 1%, cremă vaginală 2%, unguent vaginal, ovule având 100
substanţă activă. Intră în componenta produselor farmaceutice Fungibacid şi Trosyd.
Alţi derivaU ai imidazolului sunt utilizati în tratamentul micozelor.
258
Butoconazo/ (DCI), 1-[4-(,rC/orofeni/)-2-[(2,6-diclorofenil)-tio}-butil)-1 H-imidazol mononitrat
Pubere cristalină albă, insolubilă în apă, putin solubilă în alcool metilic, alcool etilic, acetonă. Este
:::Al in tratamentul candidozelor vag in ale.
azolilor, care
i a optimizăni Ciscon azol (OCI), 1-[[(3-[(2, 6-Difluorofenil)-metoxi}-5-fluoro-2, 3-dihidro-benzo-[b]-tien-2-ii]-
or de creştere I}-1H-imidazol (cls)
administrare
idennophyton
elor viscerale,
a părea reactu
are s imultană F
tarea actiunu
a, enzimă din
sta duce la
fungice. De
r (aldosterol,
Este utilizat. ca şi tioconazolul, în tratamentul micozelor de diferite origini.
Doconazol (OCI), 1-[[4-[({ 1, 1'-Bifenil]-4-il-oxi}-metil]-2-(2, 4-diclorofenil)-1, 3-dioxolan-2-il}-meti/}-

Jdazol (cis)
Se utilizează ca pesticid.
lotiuni,
100 mg
259
Enilconazol (DCI), 1-[2-(2,4-Dic/orofeni/)-2-(2-propenil-oxi)-etil]-1 H-imidazol; (±)-1-[â-(AJ.~

2, 4-dic/orofeni/]-imidazol
bls(1H-
Este utilizat ca pesticid.
Fenticonazol (DCI), 1-[2-(2,4-Dic/orofeni/)-2-[[4-(feniltio)-fenil]-metoxi]-etil]-1 H-imidazol mOflOil
Nt;-C~l2Q-CH-OCH2-o-S-o
- ~ CI
1 fi • HN03
CI
Pulbere cristalină albă, greu solubilă în apă, solubilă în metanol, cloroform, DMF.
Este indicat în tratamentul infecţiilor determinate de Candida sp. şi Malassezia furfur. Are ŞI a
antibacteriană şi antitricomonazică.
Orconazol nitrat (DCI), 1-[2-(4-C/orofeni/)-2-[(2, fH:Jic/orofenil)-metoxi]-eti/]-1 H-imidazol

CI
c( CI
CH -0
2
CHrCH-o-~
1 _
1
CI
• HN03
IL)
Este utilizat ca pesticid.
Se pare că ar avea şi acţiune antitumorală. S-a constatat, că prin administrare intraperitonea
foloseşte în tratamentul leucemiei.
Sulconazol nitrat (DCI), 1-[2-{[(4-C/orofeni/}-meti/}-tio]-2-(2,4-dic/orofeni/)-eti/}-1H-imidazol fTI()()li
S-CH2~CI
-Q-
1~
CI CH-IH2 -
NÎ • HN03
CI
C
1 ~
Pulbere cristalină albă, solubilă în apă, etanol, cloroform.

Este indicat in tratamentul dermatofiţiilor, candidozelor, unor forme de tinea, pitiriazisuiUI.
260
IX. Medicamente antifungice şi antitncomonazice
B) TRIAZOLI
[[â-(Aiiloxi)-
Fluconazol (DCI), Diflazon®, Diflucan®, F/ucovime, Mycoma;/J, Syscan®, Alcool 2,4-difluoro-a,a-
t."s(1H-1, 2, 4-triazo/-1-il-meti/)-benzilic
)/ mononitrat
Din punct de vedere structural diferă de compuşii mentionati anterior, fiind derivati de 1,2,4-triazol
xab pe o catenă alifatică de 2-propanol.
Sinteza sa se realizează pornind de la 1,3-dicloroacetonă, după următoarea succesiune de reactii:
F
eşi acţi une

Na
0
---1~
-2HCI
·~·-b-' !C) ---
bromura de 2,4- N F
diOuorofenil magneziu t~,
BrMg-O-t - fj ~ F
1 -
!C) CH2
1
_..N)
~~'F
NLJ
110-t -'1 ~ F
1 -
Cl h
1 -
"N)
ton ea l ă, se NLJ
Fluconazol
mononitrat
Fluconazolul este un inhibitor specific al sintezei sterolilor care participă la formarea peretelului celu-
t3f alfungilor.
Absorbţia digestivă este bună, neinfluenţată de alimente; concentratiile plasmatice de echilibru se
aling după 15 zile de la administrare. Distribuţia este bună în toate ţesuturile şi umorile, inclusiv în LCR.
efiminarea este renală, medicamentul rămânând nemodificat.
Fluconazolul este activ pe speciile de Candida, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immit1s
mclusiv în infecţiile intracraniene}, Histoplasma capsulatum, Tricophyton sp., 8/astomyces dermatitides.
Se utilizează atât în micozele grave sistemice ale peritoneului, plămânului, căilor urinare. meningita
cauzată de criptococi, cât şi în candidozele superficiale ale mucoaselor bucală şi orofaringiană.
261
ltraconazol (DCI), cis-4-{4-[4-[2-(2, 4-Diclorofenil)-2}-1 H-1,2,4-triazol-1-il-meti/}-1

4-il-metoxifenil-1-piperazinil}-feni/}-2,4-dihidro-2-(1-meti/ propii)-3H-1 ,2,4-triazo/-3-onă
ClyYCI
0/
~
2xV
CH,.
NAN
N O O
kN \ 1
~CH 0-o-~ Nr-\N-o-~
H 2 - \._) - \_~
1/ 'CH-CH2CH2
O tHJ
ltraconazolul are structură chimică apropiată de cea a ketoconazolului.
După administrare orală, datorită lipofiliei ridicate a moleculei, se distribuie larg în toate ţesul\.
realizând concentraţii tisulare care depăşesc de zeci de ori concentraţia plasmatică. Acest produs
activ în dermatomicozele cauzate de Tinea corporis, Tinea pedis sau Tinea capitis, Candida alb
Aspergil/us.
ltraconazolul este indicat în tratamentul candidozelor uretro-vaginale, în stomatite cu candida re
tare la tratamente locale, unele dermatofitoze. blastomicoză pulmonară şi extrapulmonară. După aa
trare pot apărea tulburări digestive (greaţă, dispepsie, dureri abdominale), tulburări neurologice (cela
ameţeli), oboseală.
Terconazol (DCI), (cis)-1-4-[2-(2, 4-Dic/orofenil)-2-(1 H-1,2, 4-triazol-1-i/-metil)-1,3-dioxolarKi:

metoxifenil]-4-izopropilpiperazină
N-N
!()
N
tH2
1_....O-CJ-1-CH2-0
t,O-CH2
1
-o-"\
-
N
1 \N-CH-CH3
\__/ 1
CH3
CI
CI
Om punct de vedere structural este înrudit cu Ketoconazolul, diferenţa constând din faptul că
punct de vedere terapeutic se utilizează numai ca antimicotic local.
Au mai fost sintetizaţi şi alţi agenţi antifungici triazolici care prezintă o importanţă deosebită t1
mentul micozelor, fiind eficace asupra infecţiilor determinate de Aspergillus la pacienţii cu imunodelio
Dintre aceştia amintim Saperconazolul şi SCH-42427, care au o caracteristică comună în ceea ce
structura chimică. Se pare că anumite părţi lipofilice ale acestor compuşi determină o mărire substan~
spectrului lor de activitate.
262
IX. Medicamente antifungice şi antitncomonazice
1,3-dioxolan- Saperconazol (DCI), 1-sec-Butil-4-[4-[4-(2-(2, 4-Difluorofeni/)-2}-1 H-1, 2, 4-triazol-1-il-meti/]-

1,3-dioxolan-4-il-metoxifenil]-1-piperazini/fenil}-1,2, 4-triazolin-5-onă
Substanţa se prezintă sub formă de pulbere albă, puţin solubilă în apă, solubilă în grăsimi. Este
1 izată în tratamentul micozelor produse de Aspergillus sp.
ate ~esuturile,
.t produs este
ida albicans,
andida refrac- SCH-42427

upă adminis-
gice (cefalee,
Azaconazol (DCI), 1-[[2-(2,4-Dic/orofeni/)-1,3-dioxolan-2-i/]-meti/]-1 H-1,2, 4-triazo/
CI
1
('J\0-cl
O CH2
~'
(_li
faptul că din
Azaconazolul este un antifungic utilizat ca pesticid pentru combaterea dăunătorilor care invadează
Iar _ne de cereale
şi alte plante alimentare
ebită în trata-
cien~ă.
ce priveşte
ANTIBIOTICE ANTIFUNGICE
ubstan~ială a
1) Antibiotice cu structură polienică

- Nistatină
- Amfotericină
263
- Candicidină
- Natamicină
2) Antibiotice cu structuri diferite
- Griseofulvină
- Lomofungin
- Lydimycin
- Ambruticin
- Sinefungin
1) ANTIBIOTICE CU STRUCTURĂ POLIENICĂ
Nistatină (DCI), Mycostatin, Stamicin

Este un antibiotic izolat din mediile de cultură ale speciei Streptomyces noursey, având
polienică, glicozidică, în care partea glucidică este 3,6-didezoxi-3-amino-0-manoza, numită micozam111ă
agliconul este un macrociclu polienic cu şase duble legături şi o grupare lactonică, numit nistatinohca
Nistatinolida este o lactonă cu un inel de 38 de atomi de carbon, având 3 grupări metil, opt
hidroxil alcoolice, o grupare cetonică şi una carboxilică. Este legată -glicozidic de micozamină. A::
singur cromofor tetraenic şi dienic.
OH
HO
~
2l!
~ ~ 0~00
O CH 1
29
OH Micozamina
H3C
COOH
OH OH OH OH OH
Nistatinolida
Nistatina
Nistatina este o pulbere cristalină galbenă, higroscopică, cu miros slab, sensibilă la lum1n2
căldură, foarte greu solubilă în apă, putin solubilă în alcool, insolubilă în cloroform şi eter. Soluţia
=
are pH-ul 6.5-8, dar este stabilă la un pH =2-9.
N1statina este activă asupra ciupercilor patogene, care determină aparitia micozelor, in
Candida albicans, Blastomyces dermatidis, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans şi Hv~rnn1,".,,
capsulatum. Este indicată în tratamentul candidozei bucale şi esofagiene la sugari, copii şi adulţ
folosită şi în profilaxia infectiilor intestinale cu fungi datorate administrării antibioticelor cu spectru la~
administrează oral, sub formă de tablete sau suspensie şi local sub formă de pudră, cremă sau gel
Amfotericina 8 (O CI), Fungizone, Acid 33-[(3-amino-3, e>-<JJOI9SCIXI--D-~u-Jrna~no{;'1rarlozw-c.r:,.

1, 3, 5, 6, 9, 11, 17,37-octahidroxi-15, 16, 18-trimeti/-13-oxo-14, 39-dioxa-biciclo[33, 3,
3, 25, 27, 29, 31-hepten-36-carboxilic
Este un antibiotic cu structură polienică având actiune antifungică puternică. A fost izolat in
Gola şi colaboratori dintr-o specie de Streptomyces din Venezuela denumită S. nodosus. S-a constata!
acest antibiotic conţine mai multe substanţe înrudite denumite Amfotericine A şi B. dintre care compus
s-a dovedit a fi mai activ, având un spectru larg de acţiune asupra unui număr important de
264
....m1ce cauzate de ciuperci. Nu este activă asupra bacteriilor, protozoarelor sau virusurilor. Este
bilă in apă. Pentru tratamentul infectiilor sistemice cu fungi se administrează intravenos sub formă de
pensie coloidală cu dezoxicolat.
Structura chimică este asemănătoare cu cea a nistatinei, având agliconul format dintr-un inel lactonic
it din 38 atomi de carbon cu aceiaşi substituenţi, partea glucidică fiind tot micozamina. Spre
iGsebire de nistatină, cromoforul polienic este o heptenă total conjugată.
OH
OH
HO
COOH
ozamina, iar 23 21
tatinolidă.
1, opt grupă n
ină. Are un ~~,?
~
OII
OH
Amfotericina B
Amfotericina B are acţiune antifungică datorată alterării permeabilităţii membranelor celulare ale
oopera1. determinând pierderea unor constituenti celulari esentiali, având afinitate mare pentru sterolii
wstenţ1 in membranele celulelor ciupercii.
Amfotericina este putin absorbită din tractul gastrointestinal, de aceea se administrază intravenos
5!Jb formă de solutie 5% în dextroză, preparată în momentul întrebuinţării.
Candicidina {OCI), Candeptin

Este tot un antibiotic cu structură polienică, macrolidică, izolat în 1953 de Lechevalier şi colaboratori
Streptomyces griseus. Este utilizat în tratamentul infecţiilor aparatului genital cu monilia. Are o structură
d111
chmica mai puţin cunoscută, fiind un macrolid heptenic înrudit cu amfotericina B. Se administrează extern
sub formă de tablete vaginale sau unguente vaginale.
lumină şi
Natamiclna (OCI), Natacyn, Myprozine, Pimaricină, Acid 22-[(3-amino-3,6-dideoxi-{3-D-mano-
ia apoasă
ţ ranozilj-oxi}-1,3, 26-trihidroxi-12- metil-1 0-oxo-6, 11, 28-trioxatri-ciclo[22,3, 1, 0]-octacosa-8, 14, 16, 18,20-
penlen-25-carboxilic
n special
· toplasma OH
uiţi. Este
larg. Se
gel.
'
~oJ
o ~
OII
265
lidică, polienică, Se prezintă sub formă de pulbere galbenă, solubilă în apă, la pH = 9-12, alcool metilic, acetonă,
dublă legătură ciclohexan, dimetilformamidă (DMF), p.t. = 320°C (cu descompunere).
una carboxil. Lomofunginul este un antibiotic fenazinic izolat din Streptomyces lomendensis, care inhibă creşterea
sub formă de SI dezvoltarea fungilor, în funcţie de doza administrată. De asemenea, inhibă sinteza proteinelor din
doplasmă. Are şi acţiune antibacteriană, fiind activ în tratamentul infecţiilor produse de bacterii gram-
egative şi grampozitive. Studiile efectuate de S.C. Kuo şi col., D. Gottlieb, M. Cannon, au arătat că acest
antibiotic inhibă creşterea şi dezvoltarea multor microorganisme prin inhibarea sintezei acidului ribonucleic
$1 a enzimei ARN-polimeraza din speciile Saccharomuces cerevisiae şi Escherichia coli.
Lydimycin (DCl), Acid (E)-5-[(3aR, 6S, 6aS)-2-oxo-1 ,3,3a,4,6, 6a-hexahidrotieno[3, 4-d]imidazol-6-il]-

pent·2-enoic.
p alte specii de
ungice, iar prin
risan" şi este
rcloro-4,6,2'-tri-
metrici, 2 şi 6'.
Antibiotic izolat din tulpinile de Streptomyces lydicus, care inhibă creşterea şi dezvoltarea fungilor,
bactenilor ş1 drojdiilor.
Ambrutici na (DCI), Alfa-dehidrobiotină, Acid 6-[2-[2-[5-(6-eti/-3, 6-di-hidro-5-metii-2H-piran-2-ii)-

J.meli/-1,4-hexadienilj-3-metilciclopropil)-etenil)-tetrahidro-4,5-dihidroxi-2H-piran-2-acetic
CH3
CH3 CH3
ciculare. Este
de specii din
~r,A piel!i capu-
l m c1rculaţ1a OH
l'ave se refac, OH
lnistrează oral
Antibioticul cunoscut sub denumirea de ambruticin a fost izolat din specia Polyangium cellu/osum
br compusului var. fulvum şi reprezintă o nouă clasă de antibiotice; a fost izolat dintr-o mixobacterie care se găseşte în
care dispar sol, pe coaja copacilor şi anumite animale. Aceste organisme nu pot fi detectate prin metode uzuale în
culturi de bacterii şi fungi, dar s-au folosit în acest scop tehnici speciale pentru izolarea lor.
Din punct de vedere chimic, ambruticina este un acid ciclopropil-polien-piran, care, în aparenţă,
reprezintă o nouă clasă de antibiotice.
Se prezintă sub formă de pulbere albă, sau uşor gălbuie, insolubilă în apă, solubilă în solventi polari
metanol şi etanol), ca şi în solvenţi nepolari (cloroform, eter de petrol). Sarea de sodiu a ambulicinei este
solubilă în apă, este termostabilă la 100°C timp de 30 minute, deci poate suporta sterilizarea.
Ambruticina este un agent antifungic cu spectru larg de acţiune în infecţiile sistemice produse de
Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum şi Blastomyces dermalitidis ca şi de alti fungi filamentoşi.
Este inactiv asupra majorităţii bacteriilor grampozitive şi gramnegative şi are activitate antibacteriană
moderată .in vitro" în infecţiile produse de Streptococcus pyogenes, Diplococcus pneumoniae şi Bacillus
cereus. Mecanismul de acţiune al acestui antibiotic nu este pe deplin elucidat.
Ambruticina este utilizată şi ca pesticid, alături de un număr important de fungicide, făcând parte din
dase diferite ca: fenilpiroli (pyrolnitrin şi fludioxonil), dicarboximide (Vinclozolin, iprodiona si procymidona)
267
Acest antibiotic a fost izolat in 1958 din Streptomyces nata/ensis, având o structură maa .C,';;.;
ce consta dintr-un inel lactonic cu 26 atomi de carbon. conţinând un cromofor tetraenic, o dublă
conjugată cu grupa carbonil lactonică , 3 grupe hidroxil, o grupă cetonică, o grupă epoxi şi una
Natamicina este utilizată în tratamentul keratozelor micotice. Se foloseşte deseori şi sub
suspensie oftalmică.
2) ANTIBIOTICE CU STRUCTURI DIFERITE
Griseofulvina (DCI), Fulvicin, Grisactin, Grifulvin

Acest antibiotic a fost izolat din tulpinile de Penicillium griseofulvum şi, mai târziu , din alte
Penicillium ca: P urticae şi P palulum. La început a fost utilizată în tratamentul infectiilor fungice,
anii 1980 a fost utilizată ca agent puternic pentru tratamentul herpesului.
Din punct de vedere chimic, griseofulvina are la bază un sistem triciclic numit .grisan' ş
7-cloro-2,4,6-trimetoxi-6'-metilspiro-[benzofuran-2(3H), 1'-[2]-ciclohexen]-3.4'-dionă sau 7-...•v••.,.....v,.
metoxi-6'-metilgris-2-en-3,4'-diona. Tn această structură se găsesc doi atomi de carbon asimetnci,
Griseofulvina
Este un compus alb, cu gust amar, termostabil. Poate avea şi aspectul unor cristale aciculare
solubilă în alcool, cloroform şi acetonă , foarte greu solubilă în apă.
Griseofulvina este un medicament care are acţiune asupra infecţiilor determinate de s~
genurile Trichophyton, Micosporum şi Epidermophyton, împotriva micozelor corpului, unghiilor, pie
lui. Se adminstrează oral, fiind bine absorbită din tractul gastrointestinal. După ce trece in
sanguină, se concentrează în keratina unghiilor, pielii şi părului. Pe măsură ce ţesuturile bolnave se
acţiunea fungistatică a griseofulvinei continuă pentru a preveni apariţia altei infecţii. Se adm•n•••1' 0 ''" 1
0,5-1 g pe zi repartizat în 3-4 doze, iar la copii 0,25-0,5 g pe zi.
Interesant este faptul că valoarea efectului terapeutic depinde de diametru! particulelor
utilizat. Produsul este bine suportat, deşi uneori produce greaţă, cefalee, urticarie, fenomene care
după întreruperea tratamentului. De asemenea , nu este activă asupra bacteriilor, fungilor şi aHor
Lomofungin (DCI), Esterul metilic al acidului 1-carbometoxi-5-formil-4,

4, 7,9-trihidroxi-1-fenazin-carboxilic; Esterul metilic al acidului 6-formil-4,7,9-trihidroxi- -rerlaZJJ1-caJnom
H3CO 1
0
" c1 OH
<x~ OH c< H
-.....::::0
OH
266
şi hidrocarburi aromatice (chloroneb şi quintozene), pentru protejarea culturilor de efectele

produse de fungi.
Sinefungi n (DCI), Adenosilomitrină, 5'-Desoxi-5'-(1, 4-diamino-4-carboxibutil)-adenosină

NH2
t~J N N
OH OH
Se prezintă sub formă de pulbere albă sau gălbuie, solubilă în apă.
Sinefungin este un nuclesid natural izolat din culturi de Streptomyces incarnatus şi S.
fiind activ prin inhibarea şi dezvoltarea diferitelor tipuri de fungi şi viruşi, dar acţiunea principală es'e
helmintică (este activ în infecţii le produse de anumiti paraziti ca Trypanosoma sp. şi Leishmania sp
Tn ceea ce priveşte mecanismul de acţiune, sinefunginul blochează metilarea bazelor azotate rae
în structura acizilor nucleici, cum ar fi 5-metilcitozina sau N6 -metiladenosina, sugerând rolul său în
genei. Tn plus, sinefunginul este implicat în procesele fiziologice ale îmbătrânirii organismului şi în ,."rr.,IVVIMI
lnhibarea metilării produsă de sinefungin este însoţită deseori de alterarea dezaminării
este asociată cu mutaUile de tranzitie din ADN. De asemenea, sinefunginul inhibă activitatea mă
stein-Barr. aceasta fiind legată de modificarea produsă în metilarea ADN-ului şi expresia genei.
poate determina schimbări în activitatea ADN-endonucleazelor.
Cercetările efectuate în această directie au arătat că majoritatea medicamentelor utilizate in
antifungică au acţiune limitată şi nu întotdeauna specifică , motiv pentru care se impune de~>cop,eriell
noi agenţi antifungici.
După cum se ştie, peretele celular este partea esenţială pentru viabilitatea drojdiilor şi
aceea un inhibitor al acestuia ar conduce la moartea sa . Printre diferiţii componenţi ai peretelui
fungic, cei mai importanti sunt chitina şi glucagonul.
Tn acest scop studiile au fost îndreptate şi spre sinteza de inhibitori ai peretelui celular fungic.
produşii naturali Nicomicina şi Polioxina, inhibitori de chitină cunoscuti, acţionează drept
competitivi, probabil datorită similarităţii lor structurale, cu substratul enzimatic
necesar sintezei de chitină.
o
~R
HO HN --.__ )
COOH
ctlN Nicomicina
OH OH
zastruoase o
ĂyR
COOH
~N
HN- J
ol
O OH O H
A~ A )l Polioxina
J~N °~ Y Y '~
OII NH2
OH OH
O OH
HO 11 0~/
/p"- ,........P,
0/ 1 o o
HO OH
NHCOCH3 OH OH
UDP- N - acetil-glucozamina
(substrat pentru chitinsintetaza)
t chitinsintetaza
HO
HO
fungilor, de /
telui celular o
NHCOCH3
NHCOCH3
Chitina
Pornind de la aceste date, au fost sintetizati numeroşi derivati de nicomicină şi polioxină activi
asupra speciilor de Candida.
Pentru sinteza uracilpolioxinei C se porneşte de la Polioxina D cu izotiocianat de fenil, rezultând un
::ompus în care se găseşte tioureea, compus care prin hidroliză acidă conduce la Polioxina C. Grupa
carboxil din molecula uracilului poate fi pusă în libertate prin tratare cu bisulfit de sodiu (NaHS03). Tn
continuare, pentru obtinerea uracifpolioxinei C au fost sintetizaţi noi aminoacizi care au fost cuplati cu
Polioxina C, aceştia făcând parte din grupa inhibitorilor sintezei de chitină, conform reacţiilor ce urmează.
Pnn această metodă s-au obţinut numeroşi compuşi, dintre care unii prezintă rezistenţă la actiunea
enzimelor, altii au efect antifungic mai bun.
Din studiile efectuate asupra compuşilor obţinuţi, s-a constatat că pentru ca un inhibitor să fie activ,
lrebuie să aibă pe lângă activitate enzimatică şi stabilitate faţă de proteazele fungice.
li
O OH O 11
tt
2
NAoY0NOH Nil Il
2
OH OH
+H+
o
HN/ycooH
HVCOOH ~N~
II,N/~
OH OH
l
OH OH
• CO, N•HSO, O
A-CO-X
H
COOH IINl:)
el N
OII OII
R= H sau - COOH
A= diferiti aminoacizi
270
IX. Medicamente antifungice şi anlllricomonazice
IX.2. Medicamente antitricomonazlce
Tncomonaza este o afecţiune vaginală provocată de protozoarul Trichomonas vaginalis, parazit

rultativ anaerob, creşterea sa fiind inhibată la tensiuni ridicate de oxigen. datorită lipsei catalazei.
Metronidazol (DCI}, Flagyl, 1-(2'-Hidroxietil)-2-metil-5-nitroimidazol

Este cel mai activ medicament antiprotozoaric. Se prezintă ca pulbere albă sau uşor gălbuie, cu gust
amar, sensibilă la lumină, solubilă în apă 1%, în alcool 2%, cloroform şi eter, stabilă în prezenţa aerului,
ar se inchide la culoare în prezenţa luminii.
0 2N
~J ~ CH3
CH2CI 12011
Compuşii rezultaţi în urma oxidării grupelor metil şi hidroxietil sunt inactivi.

Metronidazolul este folosit în tratamentul vaginitei produsă de Trichomonas vaginalis, fiind adminis-
ral oral şi local, atât în fazele acute cât şi cronice ale bolii. Este inactiv faţă de Candida albicans.
Tratamentul se face timp de zece zile, in doze de 0,5-1 g pe zi, asociat cu tratamentul local sub
'ormă de comprimate vaginale, in doze de 0,5 g pe zi. După o pauză de zece zile se reia tratamentul,
dacă este cazul. Este absolut necesar ca tratamentul să fie făcut de ambii parteneri. Se elimină prin urină,
ca ase închide la culoare după administrarea unor doze mai mari.
Nu se administrează bolnavilor cu afecţiuni ale sistemului nervos şi in primele luni de sarcină la
~-De asemenea, nu trebuie administrat după ingestia de băuturi alcoolice, deoarece produce tulburări
asemănătoare cu cele provocate de disulfiram.
Tlnldazol (DCI}, Fasigyn, 1-(2'-Etilsulfoniletil)-2-metil-5-nitroimidazo/

Este un medicament foarte activ în tratamentul infecţiilor urogenitale datorate protozoarului
~richomonas vaginalis.
0 2N
~J
~ CH 3
CH2CH2 - S02 - CH 2CH3
Se administrează doză unică 2 g pe zi, oral, după masă, sau timp de 5 zile, oral 150 mg, de două ori
pe21 Tratamentul trebuie efectuat de ambii parteneri, dar nu este necesară asocierea cu tratament local.
iinidazolul este foarte activ şi în tratamentul dizenteriei amibiene acute produsă de Entamoeba
hstolytica, prin administrare de 2 g pe zi timp de 2-3 zile. De asemenea, se foloseşte şi în tratamentul
· rdiozei în aceleaşi doze.
Are aceleaşi contraindicaţii ca şi metronidazolul.
Aminitrazol (DCI}, Acinitrazol, Nitazolum, Nithiamide, Trichocid, Trichlolaval, Trinex, 2-Acetilamino-

5-nittollazol; N-(frnitro-2-tiazolil)-acetamidă
02N
x=N S)lNHCOCH3
271
Este o pulbere cristalină galbenă, cu reflexe verzui, foarte puţin solubilă în alcool.
Se obţine prin acilarea 2-aminotiazolului cu acid acetic în prezenţa acidului sulfuric concentr
nitrarea acilderivatului cu nitrat de amoniu.
2-Aminotiazol Derivatul acetilat al Aminitrazol

2-aminotiazolului
Are acţiune asupra infecţiei produsă de Trichomonas vaginalis.

parte
Secnidazol (OCI), 1-(2'-Hidroxipropi/)-2-metil-~nitroimidazo/
Secnidazolul este înrudit structural cu tinidazolul şi metronidazolul. Acţionează împotriva mietOO'I'f

nismelor anaerobe. având efecte în tratarea tricomonazei şi altor vaginite bacteriene. Mecanismul
acţiune nu este cunoscut, dar se consideră că acţionează ca ceilalţi nitroimidazoli, prin distrugerea la1
rilor de ADN ale microorganismului sau prin inhibarea sintezei acestora. Este absorbit repede şi corrl
după administrare orală, câte 2 g la adulţi (doză unică) şi 30 mg/kgc la copii; se elimină greu din organ
(17-29 ore) faţă de alte medicamente din această clasă.
Ornidazol (DCI), 1-(2-C/oropropi/)-2-metil-~nitroimidazo/
Este un produs antiinfecţios utilizat pentru tratarea tricomonazei, amibiazei, giardiazei şi altor k
provocate de bacterii anaerobe. Absorbţia ornidazolului în celulele bacteriene se efectuează pe ca
pasivă, cum este cazul altor nitroimidazoli. Absorbţia în celulele bacteriene printr-ttr sistem redox de
ferodoxin duce, pe de o parte, la creşterea concentraţiei intracelulare şi, pe de altă parte, la formarea
metaboliţi toxici pentru celula bacteriană, care se leagă de ADN şi TI distruge. Astfel se explică efe
bactericid al nitroimidazolilor.
După administrarea orală a 500 mg (doză unică), ornidazolul poate atinge în trei ore o concenlral!
plasmatică de 7-11 mg/L, eliminarea făcându-se în aproximativ 13 ore.
272
ncentrat şi
X. MEDICAMENTE ANTIMALARICE
Malaria, afecUune produsă de un agent patogen reprezentat de patru specii de protozoare care fac
:arte d1n genul P/asmodium, familia Plasmodidae, are un caracter endemic, fiind un factor determinant în
Pi'Oh.Jtia civilizaţiei umane. Şi în zilele noastre mor în fiecare an, aproape un milion de copii din Africa, de
această boală. Schmidts şi Roberts, în urma studiilor efectuate, au remarcat că o singură zi de febră
lrodusă de malarie reprezintă echivalentul caloric a două zile de muncă grea şi hrană corespunzătoare.
:latorită faptului că protozoarele care produc malaria devin rezistente la medicamentele antimalarice utili-
zate in mod curent, impactul malariei asupra omului probabil va continua. Se pare că aceste specii de
r:otozoare îşi petrec jumătate din ciclul de viaţă in corpul ţânţarului Anopheles femelă , considerat a fi
edorul agentului patogen. Ţânţarul Anopheles mascul nu se hrăneşte cu sânge de vertebrate. Pentru re-
~ucţia şi ciclul de viaţă a plasmodiilor, omul este o gazdă intermediară în care parazitul îşi îndeplineşte
edili asexuat şi se reproduce printr-un proces de schizogonie.
Ciclul asexuat începe atunci când un ţânţar infectat introduce în organismul omului, prin înţepături,
Jată cu saliva sa, sporozolţl, care se focalizează în macrofage şi în alte celule reticulo-endoteliale , unde
~c. se segmentează şi sporulează . Acesta este stadiul exoeritrocitar al dezvoltării, în care bolnavul nu
:ZJnlă nici un simptom al bolii. După un interval de 1-2 săptămâni de evolutie exoeritrocitară , carac-
• slică fiecărei specii, plasmodiile sunt eliberate din celulele reticulo-endoteliale şi invadează hematiile.
Faza eritrocitară începe atunci când paraziţii, cunoscuti sub denumirea de trofozoiţi, invadează
hemaUile, unde se inmultesc. După ce are loc diviziunea materialului cromozomial este atins stadiul de
sdlizont. Ca urmare a creşterii şi diviziunilor succesive, eritrocitele sunt distruse, se sparg şi eliberează în
curentul circulator numeroase organisme denumite merozoiţi. Aceste fenomene sunt însoţite de frison
ca<acteristic malariei, febră , datorită eliberării proteinelor străine şi a produselor celulare . Merozoiţii eliberati
vadează din nou hematiile şi procesul de schizogonie este repetat. După un număr variabil de cicluri, unii
m-erozoiţi care invadează eritrocitele, nu mai urmează calea asexuată de reproducere şi se diferenţiază în
paraziţi masculi şi femeii, adică gametociţi. Aceştia cresc, nu se mai divid şi nu mai produc simptome de
malarie. Ei rămân liberi în sângele pu rtătorului uman, de unde sunt luaţi de ţânţarul Anophel femelă prin
· tepătură. Astfel, insecta ingerează parazitul odată cu sângele şi devine infectată după 1-3 săptămâni.
Ciclul sexuat. Acesta se desfăşoară în ţântarul femelă, care este atât vector cât şi gazda definitivă ,
reproducerea realizându-se prin sporogonie, iar fecundarea are loc în stomacul insectei, după care formele
sexuale se transformă în zigoţi, care după înmulţire şi migrare ajung ca sporozoiţi în toate celulele
tănţarului, mai ales în celulele şi canalele glandei salivare. Prin inţepătura ţânţarului, sporozoiţii sunt
el,beraţi în sângele victimei, reîncepând ciclul asexuat. Medicamentele nu sunt active în această fază.
Medicamentele antimalarice sunt active numai in fazele de skizonţi sau gametociţi astfel:
• medicamentele schizonticide primare ca: primachina, pirimetamina, cloroguanilul, cicloguanilul (în
faza exoeritrocitară)
• medicamentele schizonticide secundare (în faza exoeritrocitară): primachina
• au acţiune schizonticidele eritrocitare dintre care unele sunt mai active (clorochina, chinina,
amodiachina), altele au actiune mai slabă (cloroguanidul, pirimetamina, sulfonamidele, cicloguanil)
• medicamentele gametocide: primachina
273
CD CD.' Q)
'
' ''
Sporoz.oiti ----~-__.. SchizontiJ>rimar&-i--]loo~ Meroz.oiti ---;~ Schiz.onti secundari

(sunt introdusi in corp ' y
(licat) (licat) (ficat) -
prin intepaturi, odata ~ 1
cu salivla tatarului) ~ ·~ y
t.L. ·;: Merozoiti
~ ~np)
O ociti ~ ~
(epiteliu! stomacului) (patrund in eritrocite) .@
1 /
Meroz.oiti
"<'
(multiplicarea si dezvoltan:a
ZigoH (perioada 3 - 4 zile) meroLoitilor sau gametocitilc
(stomac)
~
~
(eritrocit/
Gametociti ~--
l~
Fecundatiel ~
(femela) / distruse)
Gametociti / 1
+
(mascUi) t
Antigene (resturi)
: ~
Friguri, febra
Fig. 1 - Ciclul de viaţă al protozoarului Plasmodium sp. Tn corpul omului.
Cele patru specii de Plasmodium sunt următoarele:

Plasmodium vivax produce forma de malarie tartă benignă la care ciclul de evoluţie al paraz1tJ.
este de 48 de ore, accesul de febră şi frisoane repetându-se la trei zile. Această specie nu produce t
de mulţi merozoiţi ca Plasmodium falciparum, insă multi reintră in celulele hepatice, formând sro~
secundari care pot determina recidive timp de mai mulţi ani. Pentru un tratament corect, pacientului trebL
să i se administreze medicamente specifice acestei etape.
Plasmodium malariae produce malaria cuartă, la care ciclul evolutiv este de 72 de ore, acceil
febril apărând după 4 zile. Recidivele pot apărea şi după câteva decenii.
Plasmodium ovale este o specie mai rară şi produce o formă de malarie mai puţin comună eli;;
schizontoid secundară este de lungă durată.
Majoritatea cercetărilor efectuate asupra speciilor de protozoar care produc malarie subliniali
dependenta biochimică a acestora de eritrocite. Protozoarele care produc malaria au nevoie de eritrr.-
gazdă pentru a-şi sintetiza (replica) propriul ADN şi ARN, necesari pentru producerea rapidă a unui n:
număr de merozoiti. Deşi aceştia îşi pot sintetiza propriile lor baze azotate pirimidinice (citozina, uracq
timina), ei trebuie să obţină baze azotate purinice (adenina şi guanina) din eritrocitele gazdă
asemenea, fosfatul este obtinut tot de la gazdă. S-a stabilit că hemoglobina este digerată de protozoa-a
malariei şi utilizată ca sursă pentru numeroşi aminoacizi, deşi ele îşi pot sintetiza anumiţi aminoaa.;
proprii. Se pare că protozoarele malariei sunt dependente de gazdă deoarece aceasta este sursa ~
pentoze necesare sintezei acizilor nucleici (ADN şi ARN).
Malaria, fiind o maladie cu caracter endemic pe regiuni întinse ale globului pământesc, nece$i
metode care se aplică concomitent pentru a fi combătută şi anume:
274
X. Medicamente antimatarice
- distrugerea larvelor ţânţarilor cu ajutorul insecticidelor, precum şi popularea bălţilor cu peştişori

:are se hrănesc cu aceste larve;
ecundari - dezanofelizarea prin pulverizarea insecticidelor pe regiuni întinse;
- prevenirea înţepăturilor cu ajutorul insectifugelor;
- chimioterapia corectă a infecţii lor.
Deoarece încă nu se cunoaşte un medicament care să acţioneze asupra parazitului în toate etapele
de dezvoltare, iar diferitele specii de Plasmodium nu sunt la fel de sensibile faţă de acelaşi agent te-
'ipelrtic, tratamentul malariei este destul de dificil. Tn acest sens se urmăreşte profilaxia cauzală , trata-
~ ntul supresiv, combaterea accesului clinic, cura radicală şi terapia gametocidă .
Profilaxia cauzală se face pentru prevenirea infecţiei prin administrare de medicamente care au
actiune asupra sporozoiţilor sau asupra stadiilor exoritrocitare de dezvoltare ale parazitului şi durează atâta
:rp cât individul rămâne într-o regiune bântuită de malarie.
i dezvoltarea Tratamentul supresiv urmăreşte inhibiţia stadiului eritrocitar de dezvoltare a parazitilor, prin adminis-
gametocitih ll'are de medicamente, care înlătură manifestările clinice ale bolii.
Accesul clinic poate fi combătut prin administrare de medicamente care întrerup ciclul schizogonic
'rocltar al parazitului.
Cura radicală urmăreşte eradicarea parazitilor eritrocitari şi a celor exoeritrocitari ai infectiei provo-
r4!e de protozoar, aplicând un tratament combinat cu medicamente care acţionează sinergie.
Terapia gametocidă urmăreşte distrugerea formelor sexuate ale paraziţilor malariei din sânge, uti-
ând medicamente care acţionează asupra gametociţilor. După acest tratament, bolnavul devine nein-
!rtios pentru tântari, astfel sursa de contaminare este distrusă.
Majoritatea medicamentelor folosite în chimioterapia malariei acţionează atât în etapa eritrocitară, cât
SJexoeritrocitară. Deoarece simptomele clinice severe ale malariei apar in faza eritrocitară, medicamentele
specifice (Ciorochina, Amodiachina, Pirimetamina, Chinina, unele sulfamide), sunt foarte utile în tratarea
r.;or patru tipuri de malarie şi în prevenirea simptomelor clinice ale bolii. Vindecarea după tratament se
!YJale obţine numai la malaria provocată de Plasmodium fa/ciparum, celelalte trei specii de Plasmodium
p-ezintă o etapă secundară exoeritrocitară (schizont secundar). care poate să elibereze periodic noi
al parazitului erozoiU timp de ani sau decade. Un alt medicament eficient, care trebuie administrat când pacientul
t produce atât
ând schizoi ţi
ntului trebuie
făseste zona endemică, este primachina.
Deosebit de important este faptul că . în multe zone geografice, tulpinile speciilor de Plasmodium (in
special P. falciparum) sunt rezistente la medicamentele folosite in tratamentul malariei. Astfel, P. falctparum
sau P. vivax sunt rezistente la clorochină, în unele faze; P. fa/ciparum este rezistent la chinină, in alte
ore, accesul zone.
De asemena, o problemă tot mai frecvent întâlnită este aceea că anumite specii de Anophel sunt
mună, etapa ·ezistente la insecticidele folosite pentru distrugerea lui.
[rie subliniază Majoritatea agentilor antimalarici au din punct de vedere al structurii chimice, o caracteristică co-
~ de eritrocite
mună, nucleul chinolinic, acridinic, sau o grupare metoxi fixată pe nucleul chinolinic. Niciunul, cu exceptia
akaloizilor izolaţi din coaja arborilor diferitelor specii de Cinchona, Fam. Rubiaceae, şi anume C. calisaya,
a unui mare
C ledgeriana, C. succiruba, nu are un nucleu chinuclidinic.
zina, uracilul,
gazdă. De
5 4
protozoarele
iti aminoacrz r
sursa lo r de
6001~3 7~2
8 9 1
7 ~
8 ~
/- 2
6~N~3
se, necesită 5 4
Chinolina Acridina Chinuclidina
275
X.1. Agenti antimalaricl cu nucleu chinolinic

'
Chinina
Este un alcaloid izolat din coaja arborilor de chinină (coajă de China) în 1818 de Pelle!N
Caventou, obţinut în stare pură, punându-1 în valoare ca medicament.
Structura chininei este cunoscută din 1908 şi demonstrată, prin sinteză totală în 1945, de Wooow~:
Doering, ea reprezentând modelul structural pentru toate medicamentele antimalarice cu structură chinol ·
Chinina, ca şi ceilalti alcaloizi care o insotesc în produsul vegetal: chinidina, cinconina, etc., s.
derivati ai rubanului; rubanul este alcătuit dintr-un nucleu chinolinic şi un nucleu chinuclidinic uniţi pr-
grupare metilenică. Nucleul chinuclidinic este compus dintr-un sistem biciclic hidrogenat, înrudit cu pipenc·
l'
Ruban Chinina
Meflochina
5 5
6 6
Cinconidina Epichinina
276
X. Medicamente antimalarice
e Pelletier şi
HO
H '
e Woodward ş1
ră chinolinică.
ina, etc.. sunt
c uniţi printr-o
cu piperidina.
Epichinina Cinconina
Chinina este 6'-metoxi-3-vinil-9-hidroxiruban. Formula de constituţie a chininei a fost stabilită prin

reactiile de degradare până la compuşi cunoscuţi şi confirmată prin sinteză şi prin spectre în infraroşu.
Chinina
-Prin încălzire în prezentă de hidroxid de potasiu, la temperatura de peste 300oc (fuziune alcalină)
au fost izolaţi următorii compuşi:
6-metoxich inol ina 6-mctoxilcpidina
3-etilpirid ina 3-ctil-4-metilpiridina
- Prin oxidare cu permanganat de potasiu în mediu acid , gruparea vinilică se transformă în grupare
carboxilică, rezultând chinotenina (chitenina) şi acid formic.
277
Chinotenina (chitenina)
- Prin oxidare cu permanganat de potasiu în mediu alcalin a fost izolat acidul 2,3,4-pînd
carboxilic:
COOH
HOOCXJ
HOOC N
- Prin oxidare cu acid azotic s-a obţi nut acidul cincomeronic:
COOH
HOOC'() a
- Prin oxidare cu acid cromic (oxidare menajată) gruparea hidroxil se transformă în gru
ceton1că, cu formare de chininonă care, prin tratare cu nitrit de amil, în prezenta etoxidului de sodiu,
duce la acid chinic (acid 6-metoxichinolin-4-carboxilic) şi oxima vinilchinuclidonei:
Acid chininic Oxima vinilchinuclidone

Chininona
- Prin hidroliza alcalină a vinilchinuclidonei se obtine Merochinen:
1100[() N
H
278
X. Medicamente ant1matarice
- Prin hidrogenarea catalitică a dublei legături vinilice din molecula chininei se obţine hidrochinină:
CH2CH3
OH
1
HC N
H,co~
U~.J
N
dul 2,3.4-piridintri- - Pnn încălzirea chininei (la temperatura mai mare de 100°C}, în prezenţa acidului fosforic, acidului
a ,,. sau altui acid oxigenat se obţine chinotoxina. Are loc o izomerizare când funcţia hidroxil, prin
• n1drogenare, se transformă în funcţie cetonică, iar nucleul chinuclidinic se rupe (în prezenta hidracizilor
această reacţie nu are loc):
tJ(J N
H
- Grupa hidroxil de la C 9 a fost pusă în evidenţă prin reactii de acilare, astfel cu anhidrida acetică
5-( obtinut esterul acetic al chininei, iar cu clorura de benzoil s-a obţinut esterul benzoic al chininei.
o
R-C-9
11 _(()
ă în grupare
CH
i de sodiu, con- N
Il R = -Cl13
R = -C 6H5
fn urma efectuării unor reacţii de degradare, s-a stabilit că atât chinina cât şi chinidina au confi-
1tie identică la C3 şi C4, în timp ce configuraţia de la Ca este deosebită, astfel: la chinină, grupa legată
la Ca are orientare "trans" faţă de puntea C 2 - C3 , iar la chinidină, aceeaşi grupă are orientare .cis". Din
!SI motiv numai chinidina poate forma un eter ciclic. Asimetria de la atomul Ca determină deosebirile
inuclidonei
inue chinină şi chinidină.
Chinina, cristalizată cu trei molecule de apă, este o pulbere microcristalină, incoloră, eflorescentă, cu
gust amar, p.t. = =
3rC; în stare an hidră (prin încălzire la 125°C} este o pulbere albă, p. t. 11rc
Chimna hidratată este puţin solubilă în apă rece, 1/1600 şi la fierbere 1/760, solubilă în benzen 1/80,
doroforrn 1/1 ,2. Solutia apoasă are pH alcalin, iar cu acizii diluaţi formează săruri. Având în structura sa
d01 atomi de azot, poate forma două feluri de săruri bazice şi neutre, ultimele fiind mai solubile în apă
ce :ât cele bazice.
Cu acizii halogenati concentraţi formează produşi de aditie la dubla legătură vinilică. la care carbonul
ca-e poartă halogenul devine asimetric, formând doi stereoizomeri.
279
Chinotenina (chitenina)
- Prin oxidare cu permanganat de potasiu în mediu alcalin a fost izolat acidul " ·' ""'"'"·w
carboxilic:
COOH
HOOC:O
IIOOC "N l
- Prin oxidare cu acid azotic s-a obţinut acidul cincomeronic:
HOOCn COOH
- Pnn oxidare cu acid cromic (oxidare menajată) gruparea hidroxil se transformă in

cetonică,cu formare de chininonă care, prin tratare cu nitrit de amil, in prezenta etoxidului de sodiu
duce la acid chinic (acid 6-metoxichinolin-4-carboxilic) şi oxima vinilchinuclidonei:
Acid chininic Oxima vinilchinuclidone

Chininona
- Prin hidroliza alcalină a vinilchinuclidonei se obtine Merochinen:
HOOIT:) N
H
Chinina, în soluţii foarte diluate de acid sulfuric, prezintă o fluorescentă albastră, care dîspa~
adăugare de acid clorhidric.
Chinina are acţiune antimalarică, atacând formele libere şi asexuate ale parazitului, deci
schizonticid , exercitând o acţiune toxică asupra protoplasmei organismelor inferioare; suspendă m1~
amiboide şi mişcările browniene, precum şi activitatea de migrare a leucocitelor.
Chinina, fiind un medicament antimalaric clasic, este luată ca termen de comparaţie pentru
luarea activităţii antimalaricelor de sinteză .
Pe lângă acţiunea antimalarică, chinina are şi acţiune anbpiretică, scăzând temperatura rid
peste normal, acţiune care se datorează, pe de o parte, efectelor sale inhibitoare asupra metabolism
celular, deoarece împiedică oxidările şi astfel scade producerea căldurii şi , pe de altă parte, efectelor
asupra centrilor termici.
fn doze mari produce vasodilataţie, deci scade presiunea arterială prin inhibiţia ganglionilor ·,
cardiaci şi depresiunea fibrelor miocardului.
Chinina măreşte tonusul, frecvenţa şi amplitudinea contracţiilor uterului, în special a uterului g
de aceea nu se administrează femeilor în timpul sarcinii şi nici celor care alăptează. Administrată inc
mari, chinina este toxică.
Chinina se foloseşte întotdeauna sub formă de săruri . fie bazice, fie neutre, dintre care sulfaL
de chinină , sulfatul neutru de chinină, clorhidratul bazic şi neutru de chinină, bromhidratul de cll·
valerianatul de chinină şi etilcarbonatul de chinină (Euchinina). Toate sărurile au aceeaşi actiune ca a;
chminei bază , la care se adaugă şi acţiunea specifică anionului. Astfel, bromhidratul de chinină este
malaric, antipiretic şi sedativ, iar valerianatul de chinină , pe lângă acţiunile menţionate mai sus, esl!
antispasmodic.
RELAŢII STRUCTURĂ CHIMICĂ ŞI ACŢIUNE FARMACOLOGICĂ
Chinina şi derivatii săi au fost studiaţi pentru a se stabili rolul componentelor structurale din m
sa, în vederea obtinerii prin sinteză a unor compuşi cu moleculă mai simplă şi actiune farmacol·
superioară. Aceste studii au condus la următoarele constatări:
- chinina are patru atomi de carbon asimetrici (C8 , C9 , C3 şi C4); chinidina este diastereou
format prin Inversarea Cs şi C9 ;
- schimbarea poziţiei grupării chinidinice de la atomul de carbon din poziţia 4' în altă poz11Je
nucleul chinolinic determină dispariţia activităţii antimalarice şi creşterea toxicităţii;
- gruparea -OCH3 de la atomul de carbon 6' de pe nucleul chinolinic are o Importantă deose:
pentru actiunea antimalarică, dar nu reprezintă un factor hotărâtor;
- hidrogenarea grupării vinilice duce la compuşi la fel de activi, dar mai toxici;
- prin adiţia de hidracizi la dubla legătură a grupării vinil, acţiunea antimalarică scade foarte n::
- inlocuirea grupării hidroxil la atomul de carbon din poziţia 9 cu alte grupări, ca de ex
-CH3, -COOH, halogeni, duce la compuşi mult mai toxici şi complet lipsiţi de activitate;
- nucleul chinuclidinic, greu de sintetizat, poate fi înlocuit cu catene liniara dialchilaminoalchi
din punct de vedere teoretic, pot fi considerate ca provenind din ruperea acestui nucleu în diferite pt:
Aceste catene -(CH 2)n-NR2 (R=alchil; n=3-5) , dacă se leagă de nucleul chinolinic prin intermediul
grupări aminice la atomul de carbon din poziţia 4' sau 8' conduce la obţinerea unor derivati cu ae
antimalarică foarte bună;
280
- s-a constatat că la derivaţii dialchilaminoalchilici, nucleul chinolinic poate fi inlocuit cu un nucleu

acrid1nic, legatura făcându-se prin intermediul grupării aminice la atomul de carbon din poziţia 9 a acridinei.
Pe baza studiilor efectuate asupra chininei şi derivatilor săi, ale căror rezultate au fost prezentate
ma sus, s-au obtinut prin sinteză numeroase medicamente antimalarice, compuşi dialchilaminoalchilici,
care pot fi grupate in trei categorii:
- derivati ai 4-aminochinolinei;
re dispare la NII2
ui, deci efect

endă mişcă nle
pentru eva-
- derivati ai 8-aminochinolinei;
cO N
.....::
atura ri di cată
etabolismului
efectelor sale
glionilor intra-
terului gravid,
trată in doze - derivati ai 9-aminoacridinei.
sulfatul bazic
1 de chinină,
ne ca cea a
ină este anti-
sus, este ş1
X.2 . Derivati ai 4-aminochinolinei

din molecula '
rma.cologică
Clorochina (O CI), 7-C/oro-4-(4'-dieti/amino-1'-metilbutilamino)-chino/ină
rreoJzomerul ,.......c211s
H3C-CH-(CII2)3- N . . . ._
fă pozitie pe 1 C2lls
NH
tă deose bită
foarte mult;
CI
de exemplu
Pulbere cristalină, albă sau slab gălbuie, fără miros, cu gust amar, putin solubilă în apă, solubilă în
aazi diluati, cloroform, eter. Prin expunere la l umină se colorează.
Clorochina este absorbită rapid din tractul gastro-intestinal. Concentratiile plasmatice maxime sunt
abnse in 3-4 ore, nivelurile sanguine scăzând rapid după întreruperea administrării. Aproape jumătate din
cu actiune
cantitatea de substanţă este legată de proteinele plasmatice. Aceste medicamente au tendinţa de a se
281
concentra în ficat. splină, inimă, rinichi şi creier. Timpul de înjumătăţire al clorochinei este de aproximativt
zile. după administrarea uneia singure doze şi şapte zile după administrarea zilnică timp de două săptărr'
Se foloseşte şi sub forma de Fosfat de clorochină, Aralen, Resochin, Fosfat de 7-C/or!M

(4'-dietilamino-metilbutilamino) -chinolină
Este
CI
cbrochina fosfut
Pulbere cristalină, albă, fără miros, cu gust amar, uşor solubilă în apă, insolubilă în alcool, benze
cloroform, eter. Soluţia apoasă 1o/o are pH-ul 4,5.
Clorochina este unul dintre cele mai bune medicamente antimalarice schizonticide, fiind aproape
trei ori mai activ decât chinina. Se
Se administrează 1 g doză şoc pentru tratament. apoi 0,5 g doză de întreţinere .
Poate fi utilizată şi în tratamentul amibiazei, lambliazei şi teniazei.
Hidroxiclorochina (O CI). Plaquenil, 7-Cioro-4-(4'-etif-4 '-hidroxietilamino-1'-metilbutilamino)-ch•~

Se prezintă sub formă de pulbere cristalină, albă, fără miros, cu gust amar, uşor solubilă în a:
soluţiile apoase având un pH=4,5, insolubilă în alcool, eter, cloroform. Se foloseşte sub formă de fosfatsa
sulfat. Se administrează în doze de 0,4-0,8 g pe zi în malaria terţă benignă şi malignă, în arln
reumatoidă în doze de 0,1-0,2 g pe zi şi în lupusul eritematos 0,2-0.4 g pe zi.
Nr crt.
Hidroxiclorochina a fost utilizată cu rezultate bune în controlul şi tratamentul bolilor de col~ 2

datorită toxicităţiisale mai scăzute.
Amodiachina (DCI), Camoquina, Miachina, 4-[(7-Cioro-4-chinolil)-amino]-a-(dietilamino)-o-crezol

Pulbere cristalină galbenă, fără miros, cu gust amar, solubilă în apă, greu solubilă în alcool. f<l!"
puţin solubilă în eter, cloroform şi benzen. Soluţia apoasă 1o/o are un pH cuprins între 4-4.8. 3
Nil~~ OH
- C2l 15
17\ amodiachina
~ wf e
CH2-NH • 2CI 4
~ \
N~ C2I t5
CI
H
282
mativ trei Se foloseşte sub formă de clorhidrat. Acest compus are acţiune antimalarică schizonticidă . Amo-
plămâni. dlachina suprimă puternic infecţiile produse de Plasmodium vivax şi P. fa/ciparum, fiind de 3-4 ori mai
activă decât chinina. Nu are efect curativ decât asupra P. falciparum. Se administrează oral 0,6 g în prima
-C/oro-4- Zl, apoi 0,4 g în zilele următoare , intramuscular 150 mg sau i. v. lent 150-300 mg în soluţie 5%. Este mai
pu~n toxică decât clorochina. Amodiachina realizează nivele plasmatice mai mici în comparaţie cu alti
ccmpuşi din această grupă .
Cictochina
Este un medicament utilizat în tratamentul malariei, având actiune schizonticidă.
, benzen,
~roape de
Se întrebuinţează în profilaxia şi tratamentul malariei.
TABEL X.1
Derivaţl de 4-amlnochlnollnă
hinolină
- în apă,
osfat sau
în artrita
~r. crt. Denumirea compusului R1 R2
Cll3 C Il
1 / 2 s
1 Clorochlnă -C-CH2CII2CII2- N ....._C H
2115
Cll3 C 11 OII
colagen, 1 / 2 4
2 Hldroxiclorochină
-C-CH2CII1CII2-N ....._C H
-o-·
2Hs
Clb-N_......C21-Js
' C,I\
3 Ciclochină OII H
Clls
2
CII-N.......-
2
........_C2IIs
4 Amodiachină --Q- OII

/C2Hs
CII2-N......_
H
C2lls
283
Derivaţii 4-aminochinolinei sunt eliminaţi din organism prin urină, nemetabolizaţi.

Toxicitatea acestor compuşi este scăzută. Efectele secundare se manifestă prin ameţeală, anoret
crampe abdominale, diaree, dureri de cap, prurit şi urticarie. S-a observat că după administrare de c
mari timp îndelungat, pot apărea tulburări grave de vedere. De asemenea, aceste medicamente tieb
administrate cu prudentă la pacienţii cu tulburări hepatice.
X.3. Derivati ai 8-aminochinolinei

•
Pamachina (DCI) , Plasmochină, 6-Metoxi-8-(4'-dietilamino-1 '-meti/butilamino)-chino/ină (pamoat
Pulbere cristalină de culoare galben-roşcat, cu gust amar. Se foloseşte sub formă de sare a acic'
embonic (acidul pamoic). Acidul pamoic este din punct de vedere chimic acid 4,4'-metilen-bis-2-htd~
naftoic.
~COOH
~OH
ro
CH2 OII
coo-e
Este un medicament antimalaric de sinteză, care acţionează asupra gameţilor. Este folosit dat~
efectului său asupra agentului patogen al febrei terţe benigne (Piasmodium vivax) şi febrei m...
(P/asmodium falciparum) . Se administrează în doze de 20-40 mg pe zi. Trebuie administrat cu pruder
deoarece prezintă toxicitate pronunţată provocând tulburări gastrointestinale, hepatice, cardiace, etc.
Primachina (DCI) , 6-Metoxi-8-(4 '-amino-1 '-metilbutilamino)-chino/ină; 8-[(4-amino-1-metRb

amino]-6-metoxi-chino/ină
Se foloseşte sub formă de fosfat sau clorhidrat.
laria
Fosfatul de primachină este o substanţă cristalină, de culoare roşu-portocaliu, cu gust amar, sol,
în apă, insolubilă
în cloroform şi eter; soluţiile apoase au reacţie acidă .
Primachina este cel mai bine tolerată şi cea mai eficientă substanţă dintre derivaţii de 8·al""
chinolină . Are acţiune asemănătoare cu pamachina , dar toxicitatea este mai scăzută . Este activă as"~
formelor exoeritrocitare în infecţiile cu P. vivax, fiind de 4-6 ori mai activă decât pamachina. Dac
administrează 15 mg zilnic timp de 14 zile se obţin vindecări radicale ale majorităţii infecţiilor provocate 1
P. vivax. De asemenea, s-au obţinut succese împotriva tulpinilor rezistente la P. vivax prin admmist..
284
une1 doze de 45 mg, o singură dată pe săptămână, timp de 8 săptămâni, administrând simultan 300 mg
anorexie,
dorochină. Acest tratament micşorează efectele toxice produse la indivizii sensibili la primachină.
de doze
te trebuie Pentachina (DCI), 6-Metoxi-8-(5'-izopropilaminopentametilamino)-chinolină
Se foloseşte sub formă de fosfat, care se prezintă sub formă de pulbere galbenă, cristalină, fără
~os, cu gust amar, solubilă în apă 3%, soluţiile apoase având pH-ul 6, iar după alcalinizare la pH=9 se
fc:-1ează baza liberă.
moat)
a acidului
2-hidrOXI~
Pentachina are acţiune gametocidă, în special in infecţiile cu P. vivax. Pentru tratamentul curativ se
&'11101Strează 0,1 g pe zi, în asociaţie cu chinina.
lsopentachina (DCI), 6-Metoxi-(5'-izopropi/amino-izopentilamino)-chinolină

Are aceeaşi acţiune ca şi Pentachina.
Plasmocid, 6-Metoxi-8-(3'-dietilaminopropilamino)-chtnolină
Se prezintă sub formă de pulbere cristalină, galben-brună, fără miros, cu gust amar, greu solubilă în
a;:ă. în alcool la rece, mai solubilă la cald. Se foloseşte sub formă de sare a acidului metilendisalicilic.
t datorită
maligne
prudenta
etc
Plasmocidul este un medicament antimalaric cu acţiune gametocidă, utilizat în malaria terţă şi ma-
lana cuartă. Se administrează asociat cu mepacrina, câte 60 mg pe zi.
TABEL X.2
Derlvaţl de 8-amlnochlnollnll
solubilă
Nr. crt. Denumirea compusului R
CH3
1 /C2Hs
1 Pamachlnă
-cH-CH2CH2CH2-N ......_C H
2 5
285
2 Primachină
4 lsopentachină
5 Plasmocid
Oerivatii 8-aminochinolinei sunt medicamente care se absorb repede din tractul gastrointes~nal
proporţie de 85-95% la două ore după administrare orală, concentraţia plasmatică maximă fiind at·sa
două ore după ingerare, apoi substanta dispare rapid din sânge. Se pare că proprietăţile antimalarice
acestor medicamete se datorează produşilor rezultaţi în urma metabolizării lor.
Efectele toxice ale 8-aminochinolinelor afectează în special SNC şi sistemul hematopoietic ~~
manifestă prin anorexie, dureri abdominale, vomă, cianoză, anemie hemolitică, leucopenie, m~>llh,.".•."
binemie. Trebuie evitată administrarea simultană a de rivaţilor de 8-aminochinolină cu chinacrină.
fn ceea ce privesc căile de administrare şi dozarea lor menţionăm primachina în special per"'
preveni recidivele datorate formelor exoeritrocitare ale paraziţilor. De obicei se administrează oral,
formă de comprimate ce conţin săruri ale acesteia, clorhidraţi sau fosfaţi.
Pamachina se foloseşte sub formă de sare cu metilen-bis-hidroxinaftoat (sau pamoat), deoareoo
această formă solubilitatea produsului este scăzută şi, ca urmare, absorbtia este lentă, ceea ce face
nivelurile sanguine să fie menţinute uniform perioade mai lungi de timp.
Printre derivaţii chinolinei cu acţiune antimalarică semnificativă este şi Mefloquina.
Mefloquina (OCI), a-2-Piperidinil-2,8-bis(trifluorometi/)-4-chinolinmetanol
Mefloquinona (amestecul celor 2 izomeri)
Această substanţă face parte dintr-un grup de medicamente antimalarice noi. S-a dovedit a fi
cientă in tratarea malariei produsă de Plasmodium falciparum multirezistent, aparent activ în faza
tară a ciclului de viaţă.
Efectele secundare sunt nesemnificative. Se pare că acest compus are acţiune profilactică
atât asupra malariei indusă de P. falciparum, cât şi asupra celei induse de P. vivax. Se administreaza
într-o singură doză în tratamentul malariei produsă de P. falciparum, iar doze săptămânale de 250-5C:
pentru vindecarea malariei produsă de P. fa/ciparum şi P. vivax.
286
X.4. Derivati
1
ai acrldinel
Mepacrina (DCI), Atebrina, Chinacrina, 2-Metoxi-6-c/oro-9-(1 '-meti/-4'-dieti/ aminobutilamino)-acridină

diclorhidrat), 6-Cioro-9-[4-(dieti/amino)-1-meti/buti/ amino)-2'-metoxiacridină
G
CI
testinal în
atinsă la
alarice ale
Mepacrina este unul dintre cele mai utilizate medicamente antimalarice din această clasă.
etic şi se Este o pulbere cristalină, galbenă, cu gust amar, fără miros, sensibilă la lumină, greu solubilă în apă
themoglo- 1:35) şi în alcool. Soluţia apoasă 1:100 are un pH=4,5 şi prezintă o fluorescenţă verzuie. Diclorhidratul
este solubil în apă, dar nu este stabil, de aceea nu poate fi păstrat un timp mai îndelungat. Dimetan-
pentru a sufonatul formează soluţii mai stabile, dar nici acestea nu pot fi conservate o perioadă mai lungă de timp.
oral, sub
Mepacrina are actiune antimalarică superioară chininei, fiind un medicament schizonticid, care acţio
~ează asupra tuturor formelor de malarie întâlnită la om, atât preventiv, cât şi curativ. De asemenea, are şi
arece sub
atliune antihelmintică, (fiind activă in teniază şi lambliază) şi antitricomonazică. Prezintă o oarecare
face ca
eficientă ca medicament gametocitic în infecţiile produse de P. vivax şi P. malariae. Colorează tegumentele
s· urina în galben, fenomen care dispare după întreruperea tratamentului.
Ca şi derivaţii de 4-aminochinolină, mepacrina poate fi utilizată în tratamentul dermatozelor fato-
sensibile, ca lupusul eritematos.
Se administrează in prima zi 0,8 g doză şoc, apoi câte 0,3 g pe zi, doză de intretinere, timp de
câteva zile. Preventiv se administrează 0,6 g pe săptămână.
Nu este recomandată bonavilor cu afecţiuni renale şi tulburări nervoase.
X.5. lnhibitori al sintezei tetrahidrofolatului
Este bine cunoscut rolul pe care-I au acidul folie, dihidrofolic, tetrahidrofolic şi acidul folinic (cofactor)
·n sinteza ADN-ului. S-a constatat că protozoarele care produc malarie nu pot transforma acidul folie în
acid folinic, dar pot transforma acidul dihidrofolic în acid folinic.
a fi efi- Studiile efectuate de Ferone în 1968 şi 1970 au arătat că dihidrofolatreductaza malarică are struc-
eritroci- I:Jră diferită de cea a mamiferelor şi este de aproximativ 2000 de ori mai sensibilă la actiunea medica-
mentelor antimalarice. Protozoarele malarice nu pot folosi nucleosidele pirimidinice ale organismului gazdă,
~
presivă dar le pot utiliza pe cele purinice, deci trebuie să-şi sintetizeze propriile nucleoside. Sinteza nucleosidelor
btmdinice necesită acid folinic. Astfel, orice medicament care poate inhiba biosinteza acidului dihidrofolic de
ază 1 g
500 mg către protozoarele malarice sau care poate inhiba selectiv dihidrofolatreductaza acestor protozoare, poate
conduce la oprirea creşterii acestora, deci la distrugerea lor.
287
Acid p-arninobenzoic
''
''
''
'
Folalrcductaza T ...-.
Acid folie _ _ _ _ _.,._ Acid dihidrofolic ......,--- -· ;,: Acid tetrahidrofolic
-· · · ·-- ~ in protozoarele malarice
'
Acid
folinic
Cofuctori ai
acid ului tetra-
_ ____,...
.,... la om hidrofolic
Numeroase substanţe cu structură moleculară simplă s-au dovedit a fi foarte eficiente în fenomen
de inhibare competitivă a uneia dintre etapele implicate în formarea acid ului tetrahidrofolic la protozoc.
malarice. Deoarece inhibitorii sintezei de acid tetrahidrofolic au actiune lentă, aceştia sunt, de cele
multe ori, asociati cu un medicament antimalaric chinolinic în tratamentul formelor acute de malane. U;:
sunt folosite diferite combinaţii ale inhibitorilor sintezei acid ului tetrahidrofolic, însă trebuie să se tină sr
de faptul că utilizarea lor neraţională conduce la apariţia de tulpini rezistente, ca orice alt medicaiTI!
antimalaric, ale protozoarelor malarice şi bacteriene.
Biguanidele, diaminopirimidinele şi dihidrotriazinele sunt inhibitori selectivi ai dihidrofolatredu!a:!
malarice. Sulfamidele şi sulfonele blochează competitiv încorporarea acidului para-aminobenzoic in ace
dihidrofolic al protozoarelor malarice prin acelaşi mecanism ca cel întâlnit la bacterii.
După cum se observă, examinând ciclul de viaţă al protozoarelor care produc malarie, pirimetam
şi proguanilul sunt eficienti atât în faza primară de schizonţi (exoeritrocitară), cât şi cea eritrocitară, in
ce sulfamidele şi sulfonele sunt eficace numai în faza eritrocitară . Astfel, toate aceste medicamenc
vindeca infecţiile produse de Plasmodium falciparum, dar nu şi pe cele produse de P. vivax, malanaesc.
ovale. Ele pot suprima fnsă simptoamele clinice produse de toate cele patru specii. Atât pirimetamma, ct
proguanilul pot fi, teoretic, eficiente ca medicamente profilactice, deoarece acţionează in faza de scli~
primari, dar acţiunea lentă şi timpul de înjumătăţire scurt al proguanilului limitează utilizarea sa in aceslsttV
X.6. Derlvatl al pirimidinei

'
Cercetările efectuate la sfârşitul anilor 1940 au arătat că unele 2,4-diaminopirimidine au o pote·
acţiune antimalarică. În consecinţă s-a sintetizat un număr mare de 2,4-diamino-5-fenilpirimidine, activ~·
maximă obtinându-se atunci când o grupare atrăgătoare de electroni era prezentă in pozitia şase a oc.
pirimidinic şi un atom de clor se afla in pozitia para a ciclului aromatic. Dacă cele două cicluri sunt SP.:
rate de un atom de oxigen sau de carbon, actiunea antimalarică scade. Cel mai eficient medicamenl
această serie de compuşi este cel cunoscut sub denumirea de pirimetamină.
Plrlmetamlna (DCI), Daraprim, 2, 4-Diamino-5-p-clorofenil-6-eti/pirimidină
Cl
288
X. Medicamente antimalan'ce
Este un compus alb, cristalin, fără miros. insolubil în apă, putin solubil în alcool (0,9%), puţin solubil
aCid clorhidric diluat (0,5%), solubil în acid acetic, insolubil în soluţii alcaline.
Pirimetamina este un medicament antimalaric schizonticid eritrocitic eficient asupra tuturor tipunlor
de malarie întâlnite la om. De asemenea, are şi actiune de schizonticid exoeritrocitic primar în majoritatea
ect ·tor produse de aceste protozoare. Este de zece ori mai puternic decât clorochina. Prezintă avantajul
ca este lipsit de toxicitate şi nu are gust amar. Pirimetamina este absorbită lent, dar complet, din tractul
gastro~nteslinal. Se concentrează în ficat, plămâni, rinichi şi splină şi este eliminată lent prin urină sub
fonnă metabolizată şi numai 15-20% nemetabolizată.
Se administrează oral o doză unică pe săptămână, de 25 mg profilactic şi 25-50 mg pe zi pentru
iata'iE!nt curativ. În doze mici este bine suportată şi de copii.
Dacă este întrebuinţată timp mai îndelungat determină aparitia rezistenţei agentului patogen. Este
oontra1ndicată femeilor gravide deoarece are actiune avortivă şi teratogenă.
in fenomenul
a protozoarele Trimetoprim (DCI), 2, 4-Diamlno-5-(3, 4, 5-trimetoxibenz/1)-plrimidină
• de c ele mai
alarie. Uneori
se tină seama
t medicament
pirimetamina
ră, in timp
mente pot
malariae sau Se întrebuinţează ca atare sau în combinaţie cu sulfamidele (sub denumirea comercială de Bactrin.
IH~1m1r1~, Cât Şi
Septra etc.), ca antibacterian la început, apoi ca medicament antimalanc. Studi1le efectuate de Ferone au
de sch izonţ1 arătat că acest medicament nu este la fel de selectiv ca pirimetamina asupra dihidrofolatreductazei
acest scop. rotozoarelor. Ca urmare, când este utlizat ca antimalaric, este asociat, de obicei, cu un alt medicament
antimalaric. Un alt factor care limitează utilizarea sa ca antimalaric este timpul de înjumătăţire mult mai
srurt (aproximativ 24 ore) decât al pirimetaminei.
o potenţială X.7. Derlvati blguanldinicl si dihidrotriazinici

1 1
• activitatea
a ciclului
Deşi biguanidele p rezintă o oarecare acţiune antimalarică asupra multor specii de protozoare.
acestea sunt considerate prodroguri pentru metaboliţii lor activi, dihidrotriazinele. De exemplu, clorguanilul
(proguanilul) este rapid metabolizat la dihid rotriazină antimalarică, cicloguanil.
Dihidrotriazinele, ca cicloguanilul, sunt metabolizate atât de repede, încât. cu o singură excepţie -
ocloguanil pamoat - nu pot fi utilizate în infecţiile provocate de protozoarele malarice la om Ciclo-
~~ilpamoatul este un preparat injectabil retard care se administrează intramuscular şi poate asigura
~lectie antimalarică pentru o perioadă de câteva luni, prin administrarea unei singure doze.
Cercetările efectuate asupra numeroşilor agenţi biguanidici şi dihidrotriazinici au pus în evidentă
~a+i structură chimică - acţiune farmacologică foarte importante ca:
- substituţia unui halogen din poziţia para a nucleului aromatic creşte semnificativ acţiunea anli-
'"alarică,
289
- clorul este prezent în proguanil (clorguanil), dar şi campusul bromurat este, de asemenea,
activ;
- un al doilea atom de clor adăugat în pozitia trei a ciclului aromatic a proguanilului
creşterea activităţii
antimalarice, dar creşte şi toxicitatea.
În ceea ce priveşte absorbţia, biguanidele sunt absorbite foarte repede, dar nu la fel de
chinina sau clorochina. Se concentrează în ficat, plămâni, splină şi rinichi, dar nu traversează
hematoencefalică. Aproximativ 75% se leagă de proteinele plasmatice. Sunt în mare parte
organism şi eliminate foarte repede, în special prin urină, ca urmare este necesară "'"m"''.m
frecventă. În urma tratamentului cu biguanide pot apărea tulburări gastrointestinale dacă m"""""'"' ""A
sunt administrate înainte de masă. În doze mari , 1g pe zi, se ajunge la tulburări renale, ca
albuminurie.
Proguanil (OCI), Paludrina, Pladmin, Cloroguanid, Clorhidrat de N 1-(p-clorofenii)-N'

biguanid; 1-(p-Ciorofenil)-5-izopropil-biguanid (HCI)
NH NH
HN~
~c
/ ""-
c~
1 1
Nil Nil • HCI
HC/
CI II3C
/"- CH3
Se prezintă sub formă de pulbere albă, cristalină, fără miros, cu gust amar. greu solubil în apă 1
şi alcool (1 :30). Este stabil la aer, dar prin expunere la lumină se închide la culoare.
Proguanilul are puternică actiune antimalarică, fiind întrebuinţat în toate formele de paludism
activ mai ales asupra schizonţilor şi este folosit atât profilactic cât şi curativ. Se administrează în o~
0,3-0,6 g pe zi, doză de atac, timp de mai multe zile şi O, 1 g pe zi doză de întreţinere, fiind
tratament de câteva luni. Profilactic se administrează O, 1-0,2 g pe zi de două ori pe săptămână. Dacă
întrebuinţat timp îndelungat, agentul patogen devine rezistent, dar rămâne sensibil la derivati de
chinolină.
Clorproguanil (OCI}, 1-(3,4-Dic/orofeni/)-5-izopropil-biguanid (HCI)
NH NH
HN~
~c
/ ""-
c~
1 1
CI X ) N H NH • HCI
-?' 1 HC/
CI
~
H3c
/"- CJI3
Introducerea unui al doilea atom de clor pe ciclul aromatic din molecula proguanilului m~reşle
activitatea antimalarică, dar şi toxicitatea.
290
~nea, foarte Clcloguanil (DCI), Camolar, C.l.-501, Cicloguanil embonat, 4,6-0iamino-1-(p-clorofenil)-

1,2-dihidro-2, 2-dimeti/triazin~
(pamoat)
1 determină
~ repede ca
COOH
fă bariera
~bolizate in OIl
ministrarea •
icamentele
maturie şi OH
-izopropJI- 2 COOII
Acest medicament a fost izolat din urina animalelor tratate cu Proguanil, ca produs rezultat in urma
metabolizării sale. Are la bază un nucleu dihidrotriazinic, rezultat prin dehidrociclizarea enzi matică a
catenei laterale a proguanilului.
Se administrează intramuscular, o singură doză putând asigura protecţia împotriva celor patru tipuri
~malarie intâl nită la om, timp de câteva luni. Ca şi la celelalte medicamente antimalarice, eficacitatea sa
âe9nde de faptul că tulpina nu trebuie să fie rezistentă la acest medicament. sau la compuşii inrudiţi struc-
ral, cum ar fi, de exemplu, Proguanilul. Acest medicament prezintă dezavantajul că , după administrare,
1ezistenta se dezvoltă repede şi produce durere la locul injectării. Aceste neajunsuri nu pot fi rezolvate
se11nificativ prin combinare cu alte antimalarice.
apă (1:75)
Sulfamide
H2N - o - S 02NH-R Formula generala

4-amino-
R= ----~,.~ Sulfalena
R= ---l)lo~ Sulfadoxina
mult
R=-\N)J --~ Sulfadiazina
291
Unele sulfamide, ca Sulfadoxina, sunt utilizate în terapia malariei asupra tulpinilor rezisten
antimalaricele clasice. Aceste sulfamide sunt eficiente în fazele eritrocitare ale protozoarelor malanct
Sulfamidele cu durata de acţiune medie sau lungă au fost utilizate în tratamentul malariei, în sp
sulfadiazina, sulfadoxina şi sulfalanul. Fiecare dintre acestea este mult mai eficientă atunci câ.~
administrează în combinaţie cu Pirimetamina.
Sulfone
Este cunoscut faptul că 4,4'-diaminodifenilsulfona, Dapsona, este eficientă în tratamentul ma:
însă acţiunea sa este inferioară altor antimalarice, totuşi este un bun medicament chimioprofilac~'
infecţiile produse de Plasmodium falciparum rezistente la clorochină.
Eficacitatea Dapsonei a stimulat cercetările în vederea sintezei unor compuşi cu structură asema
toare, dar cu activitate superioară şi durată de acţiune mai lungă.
CII,OCHN --Q-so -o-NHCIX 2
4,4'-diamino-difeniBulfona N ,N' -d iacetil-4,4' -d iamino-d ifunil'iullona

(DOS, Dapsona) (DA DOS)
Dintre compuşii obţinuţi prin sinteză, un interes deosebit îl prezintă N,N-diacetil-4.4'·dia

difenilsulfona (DADDS), având acţiune prelungită şi toxicitate mai scăzută faţă de Dapsonă. Se pa:
aceste avantaje se datorează transformării sale lente atât în Dapsonă, cât şi în derivatul său monoa~
ambii acţionând ca agenti antimalarici.
Datorită pericolului apariţiei de tulpini rezistente la majoritatea medicamentelor antimalarice.
încearcă asocierea acestora cu unele antibiotice, dintre care tetraciclinele, Clindamicina.
Recent s-a descoperit că anumite naftochinone substiuite şi unii derivaţii ai fenantrenului auac~
antimalarică mai intensă decât compuşii amintiţi anterior asupra tulpinilor de P. fa/ciparum.
S-a demonstrat că 3-hidroxi-1,4-naftochinonele-2-substituite au activitate antimalarică, acesw
având următoarea structură:
o
în care R este un radical alchil cu 1-1 O atomi de carbon (şi săruri le acestora); sunt pr~
compuşii în care R este alchil cu 1-4 atomi de carbon şi cu catenă normală, radicalii metil sau etil ft.·•
mai indicaţi.
Compuşii care se încadrează in formula de mai sus includ: 2-(4'-terţ-butilciclohexil)-3-tJ .
1,4-naftochinonă şi 2-hidroxi-3-(4'-terţ-pentilciclohexil)-1,4-naftochinonă, cu izomerii lor .cis' şi ,Ira
sau amestecul acestora.
De asemenea. s-a constatat că dintre compuşii fenantrenici, clorhidratul de 1-11 ,3-diw
trifluorometil-9-fenantril]-3-di(n-butil)-..aminopropanol, cunoscut sub denumirea de Halofantrină, are
vitate antimalarică atât asupra tulpinilor de P. Falciparum sensibile la clorochină, cât şi asupra t
rezistente la acest medicament.
292
X. Medicamente antimalarica
Aceşti compuşi corespund următoarei formule structurale:

rezistente la
malarice. HO-CH-CH 2CJ12-N[(CH 2) 3CH 3] 2
ei, în special
nci când se CI
·HCI
~tul malariei,
~profilactic în CI
ră asemănă- Dintre compuşii din această clasă mai studiaţi, menţionăm:

a) 1-{1,3-dicloro-6-trifluorometil-9-fenantril)-3-di(n-butil)-aminopropanolchinat la care R, = R2 =
11-butil,
b) 1-[1,3-dicloro-6-trifluorometil-9-fenantril)-3-di(n-butil)-aminopropanolchinat la care R, = H şi R2
tNHCOCH3 : n-butil.
Compusul în care R 1 este hidrogen sau radical alchil cu 1-6 atomi de C, iar R2 este un radical alchil
CIJ 1-6 atomi de C prezintă o pronuntată activitate antimalarică.
lfuna
4'-diamino-
[se pare că
1' .onoacetilat.
alarice, se
Compuşii respectivi se obţinîn urma reacţiei dintre acidul chinic (acid 1,3,4,5-tetrahidroxiciclo
iau acţiune
hPxancarboxilic), substanţa bază având următoarea formulă:
că, acestea
Acid chinic
R, şi R2 fiind menţionaţi mai sus.

Cercetările efectuate au pus în evidenţă faptul că aceşti compuşi sunt foarte activi, dozele utilizate
6nd cuprinse între 125-1000 mg pe zi, administrate într-o singură priză sau repartizate. în mod egal, în trei
părli. sub formă de comprimate, capsule gelatinoase sau supozitoare.
in afară de chinaţi pot fi utilizaţi şi clorhidraţi, tartrati, oxalaţi şi glicerofosfaţi.
293
XI. MEDICAMENTE ANTINEOPLAZICE
Chimioterapia afectiunilor antineoplazice a căpătat o importanţă deosebită în ultimii ani, deşi, cu

IOate eforturile făcute, nu a înregistrat nici un rezultat spectaculos, aşa cum a fost descoperirea penicilinei
pentru terapia antibacteriană. S-au înregistrat progrese substanţiale în anumite laturi ale cercetării în acest
~omeniu, cum ar fi înţelegerea mecanismului biologic al tumorii, aceasta permiţând elucidarea meca-
nismului de actiune al medicamentelor antineoplazice şi favorizând astfel obtinerea unor noi agenti
antineoplazici mai activi. Astăzi s-a reuşit ca cel puţin zece tipuri diferite de neoplasm să fie tratate prin
chmioterapie la majoritatea pacienţilor, tratamentul constând de fapt într-o prelungire a vieţii. Dintre
acestea amintim leucemia acută la copii, limfomul Burkitt, coriocarcinomul la femei, sarcomul Ewing, boala
~odgkin, limfosarcomul, micozele fungice, rabdomiosarcomul, retinoblastomul la copii si carcinomul
testicular, care răspund foarte bine la tratament. S-au făcut, de asemenea, progrese considerabile în
blarea cancerului de sân, în timp ce pentru carcinoamele de pancreas, colon , ficat şi plămân rezultatele
s:mt sumbre Cea mai frecventă ameliorare aşteptată la majoritatea pacientilor cu afectiuni neoplazice
:oostă in obtinerea de remisiuni pe perioade de timp diferite.
in evoluUa cancerului se disting trei etape:
- pnma fază , faza locală, în care are loc invadarea şi distrugerea ţesuturilor din imediata vecinătate
a~odulului neoplazie;
-a doua fază, faza de extensie regională, care se realizează pe cale limfatică, determinând inva-
darea ganglionilor limfatici din apropiere;
-a treia fază, faza de generalizare, se produce metastazarea.
În afecţiunile neoplazice se produc perturbări celulare diferite, datorate diviziunii anarhice a celulelor,
ceea ce determină formarea unui număr destul de mare de forme de cancer.
Tumorile canceroase se pot împărţi în carcinoame şi sarcoame, primele fiind tumori epiteliale, iar
cele din urmă sunt formate din celule de origine mezodermală, tinere, nediferenţiate.
Leucemia este considerată a fi cancer al sângelui.
Tratarea afectiunilor canceroase este mult mai dificilă decât tratarea infecţiilor bacteriene, deoarece
ntre celulele umane şi cele bacteriene există diferenţe calitative. Astfel, celulele bacteriene, spre deosebire
de cele umane, au perete celular, iar ribozomii acestora diferă de cei ai celulelor umane, în timp ce între
:elulele umane şi cele neoplazice diferenţele sunt numai de ordin cantitativ. O altă diferenţă constă în
aceea că mecanismele imune ale organismelor gazdă sunt foarte importante în distrugerea bacteriilor şi
altof celule străine, în timp ce în distrugerea celulelor canceroase au un rol neglijabil.
Prin însăşi natura lor, celulele neoplazice reuşesc să înfrângă sistemul de supraveghere sau de con-
oi al organismului. Ar trebui ca agenţii chimioterapici să distrugă toate celulele maligne, deoarece chiar
una s1ngură poate reface tumora, ceea ce este foarte greu de realizat deoarece agentii antineoplazici
<moară celulele după o cinetică de ordinul 1, adică distrug numai o fractiune constantă din numărul de ce-
kile bolnave. De exemplu, la un pacient există foarte multe celule (milioane) leucemice. Un medicament
anlineoplaz1c ar putea reduce această populatie de 1O 000 de ori, simptomele bolii vor fi diminuate, 1ar
pacientul se va afla în stare de remisie. Cele câteva celule leucemice rămase se vor înmulţi foarte repede,
aJUngând la numărul iniţial dacă tratamentul va fi oprit. Mai mult, ar exista o proporţie mare de celule
295
rezistente, ceea ce ar însemna că reluarea tratamentului cu acelaşi medicament să conducă la un

mai slab decât înainte, motiv pentru care sunt folosite numeroase combinaţii medicamentoase pentru
duce cât mai mult numărul celulelor neoplazice. Pentru tratamentul leucemiei se folosesc patru
mente antineoplazice asociate, având moduri de acţiune diferite. Utilizarea imunostimulantelor in
terapeutică ajută mecanismele naturale de apărare ale organismului pentru identificarea şi eli
ţinelor celule canceroase rămase după aplicarea tratamentului.
Agenţii antineoplazici utilizaţi în prezent acţionează fie prin blocarea biosintezei sau ''""''l'r.,.,.• .
acizilor nucleici, fie prin împiedicarea mitozelor celulare, acţionând împotriva formării fusulw de
celulele în timpul mitozei fiind mai sensibile la actiunea acestor agenţi.
Majoritatea medicamentelor antineoplazice sunt toxice pentru bolnav, doza activă fiind foarte
piată de doza letală, ele necesitând a fi administrate cu multă precauţie deoarece acţionează neravo!III'!
asupra inimii, plămânilor, rinichilor şi altor organe interne. În general, chimioterapia este Importantă
unde nu se poate interveni chirurgical, datorită aparitiei metastazelor. De asemenea, este utilizată
mult şi postoperator pentru a avea certitudinea că nu a rămas nici o celulă care ar putea regenera
iniţială.
Datorită toxicităţii chimioterapicelor, cancerele de piele, tumorile cu localizare precisă, chiar si
tumori în mare măsu ră diseminate sunt tratate prin radioterapie. Chimioterapia afecţiunilor maligne
început în 1941, când Haggins a arătat că administrarea hormonilor estrogeni a produs regres1a canc~l[~
de prostată metastazat. Mai târziu, Gilman şi colaboratorii au efectuat studii clinice asupra a7llilinP.,n!l'!vi•!
au constatat că mecloretamina (clormetina) este eficientă în limfosarcom şi boala Hodgkin. Aceste mal·
în 1949, au mai fost tratate cu acetat de cortizon, obţinându-se remisiuni temporare. Următoarea
constă în descoperirea antimetabolitilor: metotrexat (în 1949), 6-mercaptopurina (in 1952) şi
(în 1957}. A urmat apoi descoperirea altor agenţi antineoplazici, dintre care melfalanul şi aci1Jfoslam~.ll
precum şi unele produse naturale ca actinomicina, mitomicina, alcaloizii din diferite specii de Vinca.
Tn perioada anilor 1960 s-au descoperit noi agenţi antineoplazici ca citozinarabinoza,
doxorubicina, carmustina, procarbazina, dacarbazina, cis-platina, etc.
Este important de subliniat faptul că un diagnostic precoce şi un tratament chimioterap1c """'"'""'-'
condus la o creştere semnificativă a numărului de pacienţi amelioraţi.
Cele mai multe medicamente din această clasă acţionează printr-un mecanism de
macromoleculelor acizilor nucleici şi proteinelor, întrerupând diviziunea celulară, motiv pentru care au
denumite citostatice. Deoarece efectele lor sunt asemănătoare celor obţinute prin energie radiantă, ee
numesc şi radiomimetice.
Xl.1. Agenti de alchilare

'
Clormetina (DCI), Azotiperita, Mecloretamina, Mustargen, 2,2-Dic/oro-N-metildietilamină
fncă din secolul al 19-lea au fost descrise efectele toxice ale iperitei, care a fost utilizată ca
luptă in primul război mondial. Tn urma examenelor medicale efectuate s-a constatat că ..... _•.."
prezentau, pe lângă mari zone de ţesuturi distruse, (fiind un agent vezicant), unele efecte sistemice,
care leucopenie, aplazie medulară, ulceraţii ale tractului gastrointestinal. Acest lucru a fost confirmal s
al doilea război mondial, ceea ce a condus la folosirea iperitei pentru tratarea leucemiilor.
Din cauza toxicităţii sale nu a putut fi întrebuinţată, însă după numeroase încercări de a se oo
no1 derivati s-a ajuns la azotiperite, care sunt folosite În tratamentul diferitelor forme de cancer.
Acest compus se obţine prin tratarea metilaminei cu oxid de etilenă şi clorurarea metildietanola:
cu clorură de tionil. Produsul se foloseşte sub formă de clorhidrat.
296
XI. Medicamente antineoplazice
răspuns /CH2CH 20H /CH 2CH 2Cl
H 3C- N H C-N
1!3C - NH2 + 2 C~2 JH2
3 "'
o ""-cH 2CH 201 l CH 2CH 2Cl
Clormclina
scnpţiei
Se prezintă sub formă de lamele higroscopice, foarte solubile în apă. În stare uscată este stabila la
viziune, mperaturi de până la 40°C. Substanţa este foarte iritantă pentru mucoase şi pentru ochi.
Mecanisme de inactivare ale clormetinei:
A) fn solutie apoasă sau alcoolică substanţa este instabilă , una dintre catenele 2-cloroetil transfor-
ându·se intramolecular într-o grupare ciclică de etilenimoniu cu mare reactivitate chimică. Produsul
-azultat reacţionează cu apa foarte energic într-o reactie de substituţie nucleofilă uni moleculară (SN1 ), prin
e!lTI ~iul unui carbocation, formând aminoalcoolul respectiv. Acelaşi lucru se întâmplă cu a doua grupare
2-doroetil, formându-se a doua catenă de aminoalcool, campusul final fiind complet inactiv, după cum
'eiese din reactiile redate mai jos.
Cl° CI
CH3-N-..._
erJ
-HCI \ /CH2
CH2
sare de imoniu
(instabila) carbocation
(foarte activ)
CII, - N 0
~l_Oil -IICI
carbocation derivat de ctilcnimoniu aminoalcool lipsit de activitate
clorhidrat de bis-beta-hidroxietilmetilamina
(produs inactiv)
B) De asemenea, în solutie apoasă, clormetina se poate dimeriza cu formarea unui derivat de

ptoerazină inactiv.
CI
el\~
dimerizare "'SNu-cH
, 2Cie
CI clorhidrat de N,N'-dimetil-
dicloroctilpiperaziniu
297
/"'--... /OH
(f)r-\ / "
H3C-N N-CH3
0
) \ _ /0 2CI
-2 HCI
HO clorhidrat de N,N'-dimetil·
dihidroxietilpiperaziniu
Clormetina are acţiune citostatică foarte bună , împiedicând multiplicarea celulelor, intervenind ·
mecanismele fundamentale de creştere. Este eficientă în boala Hodgkin , în limfosarcom, leucemia cror
şi carcinomul bronşic, în doze de 0,1 mg/kgcorp. Opreşte diviziunea celulară printr-un mecanism ~
alchilare, conform reacţiilor următoare:
0
rV
Cle CI
c~
Cl0 CI
er-J
CIJ3-N~ CH3- )Ilo
CH 3 -N~
HO-R
H CI -HCI CI -!ICI
Sare de imoniu Carbocation
-HCI
R
1
RO~~~NH-CH-COOH
H
0 1
CI CH3
Acest produs acţionează prin ionii de etilenimoniu şi carbocationii pe care-i formează , intră in rea~~
cu grupele active ale substanţelor proteice şi acizilor nucleici provocând denaturarea ADN şi mod1fi · ·
ireversibile în macromoleculele nucleoproteinelor, care produc leziuni biochimice împiedicând muiUplicarc
celulelor. Se formează legături în cruce "cross-linking" între clormetină şi macromoleculele proteice sa
enzime , în prezenţa grupelor -OH , -NH2 , -COOH , -SH , provocând tensiune în lanţul macromoleculef·
proteice şi denaturându-le.
Clormetina se administrează uneori în asociere cu alţi agenţi, printre care amintim Vincns~·l
(Oncovin), Procarbazina şi Prednison. Trebuie administrată cu prudentă, deoarece acţiunea citotoxică OL
este selectivă şi se poate extinde şi asupra celulelor normale. Cel mai grav efect toxic este deprima-~
medulară care rezultă din leucopenie şi trombocitopenie. De asemenea, pot apărea tulburări diferite, ca
ameţeli, anorexie, tulburări gastrointestinale, ce pot fi prevenite prin administrarea unui barbituric de sauiA
durată şi de proclorperazină .
Se administrează intravenos în perfuzii cu soluţie izotonică de clorură de sodiu pentru a m1eşoo
concentraţia produsului la intrarea în venă . Trebuie manipulată cu foarte mare atentie deoarece, sub ori~
formă de prezentare, are acţiune vezicantă şi foarte iritantă asupra mucoaselor nazale şi oculare.
Clormetin-N-oxid, (OCI), N-oxidul azotiperitei, Mitomen®, Mitromin®

Se obţine din azotiperită prin tratare cu peroxid de hidrogen şi anhidridă acetică în soluţie eterică &
foloseşte sub formă de clorhidrat, care se prezintă sub formă de pulbere albă , cristalină . solubilă in apă
298
/CH1CH 2CI
/CH2CH2CI H20 2
11 C- N + HCI
3
HlC- N"' (CH3C0)20
CH 2CH 2CI
o
t""' CH 2CH 2CI
Clormetina Clormetin N-oxid
Produsul are actiune antitumorală şi toxicitate scăzută. Acţiunea se datorează atât azotiperitei de la
care provine, cât şi formării unui ion ciclic de oximoniu din N-oxid, printr-un mecanism de reactie descris la
azobperită . lonul de oximoniu este foarte reactiv, alchilând grupele active ale substanţelor proteice şi
atiZilor nucleici.
În apă se inactivează după aceeaşi schemă ca şi clormetina.
Clormetin-N-oxidul este utilizat în tratamentul leucemiei cronice şi acute şi cancerului mamar. Se
administrează oral, intravenos şi intraperitoneal. După administrare pot apărea tulburări digestive şi
leucopenie.
Triclormetina, (DCI), Sina!osfS', Trimian®, 2,2,2- Tricloroeti/amină, Tri-(2-C/oroeti/)-amină

Se foloseşte sub formă de clorhidrat.
Acest medicament trebuie folosit cu mare atenţie datorită faptului că este foarte toxic atât în timpul
tralamentului, cât şi după încetarea lui, motiv pentru care este mai puţin întrebuinţat.
Clorambucil (DCI), Leukeran®, Cloraminofen®, NSC-3088, Acid p-(di-2-c/oroeti/)-aminofeni/butiric
/ CH2CH2Cl
N
9 CJJ,Cfi,CI
CII2CII2CH2COOH
Se obţine prin tratarea acidului p-aminofenilbutiric cu etilenoxid, urmată de clorurare cu clorură de

'Oii.
Este un compus cristalin, p.t. = 63°C, solubil în eter şi în soluţii alcaline.
Azotiperitele arilsubstituite, cum este Clorambucilul, sunt relativ stabile pentru formarea ionului azi-
'lliu deoarece ciclul aromatic scade nucleofilia atomului de azot. Stabilitatea acestui medicament permite
jmmistrarea sa pe cale orală, în timp ce Clormetina se administrează i. v. sub formă de soluţii preparate
1 momentul întrebuinţării.
Clorambucilul acţionează lent şi este cel mai puţin toxic dintre toţi derivaţii care au în structura lor
radicalul 2-cloroetilamină. Este indicat în tratamentul leucemiei limfoide cronice, mielomului multiplu, limfo-
sarcomului, bolii Hodgkin, cancerului mamar şi ovarian. fn timpul tratamentului pot apărea, ca fenomene
Jecundare, limfopenie progresivă dar reversibilă şi neutropenie, de asemenea, reversibilă. Din aceste mo-
•e se verifică săptămânal formula sanguină pentru a determina numărul de leucocite şi nivelul hemo-
~inei.
299
Alkirom, 1.0.8. - 82, Acidul bis(2'-c/oroetil)amino-4-metilbenzoic

Acest medicament a fost sintetizat de cercetătorii Institutului de Oncologie Bucureşti.
COOH l' ,
9- CH3
2
N_,.CH2CH2Cl
' CH2CH2Cl
Este un compus cristalin, insolubil în apă, solubil în solvenţi organici.

Este utilizat în tratamentul cancerelor mamare, ovariene, sarcoamelor, mieloamelor, bolii Hodg~
cancerelor pulmonare şi hepatice.
Se administrează intravenos, intraperitoneal, intrapleural, intralimfatic. Provoacă dureri la injecta-:
Melfalan (DCI), Alkeran®, Sarcolizina-® (L), L-PA~, MSC-8808, p-Bis(2-Cioroetil)amino-L-fenila/aol

/ CI-I2CI I2CI
N,
y C:I,CH,CI
Clh-CH-COOII
- 1
Nll2
Acest compus se obţine prin tratarea esterului etilic al L-N-ftalimido-p-aminofenilalaninei cu e
oxid, apoi cu oxiclorură de fosfor, iar în final are loc hidroliza în mediu acid, cu acid clorhidric.
(b) o
(Ycf
Q Cll2
1
HC-NII2
lJ_P
c..o
(anhidrida llalica)
COOII
Fenilalanina p-Nitrotenilalanina
p-Nitro-N-flalilalanina Estcrul etilic al p-nitro-N
-flalilalaninei
clorurare.
Este
Hodgkin.
sanguină
Esterul etilic al p-amino-N-

-flalilalaninei N-flal i1-p-(dihidroxieti 1)-
-aminofcnilalanina
300
XI. Medicamente antineoplaz/ce
N/CH2CH:zCI
(g) Q CH,CH,CI
-
II CI
Melfalan
CH2
1
HC-NH2
COOH
p-bis-(2-Cioroctil)-
lii Hodgkin, ·aminofcnilalanina
injecta re. Este folosit sub formă de clorhidrat, pulbere cristalină, solubilă in apă şi alcooli. Campusul are un
atom de carbon asimetric, izomerul levogir fiind mult mai activ decât izomerul dextrogir. Absorbţia orală
fenilalanină
este bună, medicamentul prezentând aceeaşi eficientă ca la administrarea intravenoasă.
Este intrebuintat in formele maligne neoperabile. Toxicitatea este mai scăzută decât a altor cito-
slatice, totuşi s-a observat că în timpul tratamentului produce leucopenie, trombocitopenie, agranulocitoză ,
etc , de aceea trebuie verificată sistematic formula sanguină .
Uramustin (DCI), Uracil-mustar~, Uraci/losf®, NSC-34462, 5-bis(2-Cioroetil)amino-uracil,

l6-Dihidroxi-5-bis(2-cloroetil)amino-pirimidină
cu etilen-
Timina
Uramustin
Acest compus se obţine prin tratarea 5-aminouracilului cu etilenoxid , apoi cu clorură de tionil pentru
tlorurare. Se prezintă sub formă solidă , cristalină , solubilă în apă .
Este folosit in tratamentul leucemiei limfoide cronice, limfosarcomului, limfoamelor foliculare, bolii
Hodgkin. Produce efecte secundare frecvente, în functie de doza administrată. Trebuie verificată formula
sangui nă în fiecare săptămână, în timpul primei luni de tratament.
Ciclofosfamida (DCI), Endoxan®, N,N-bis(2-c/oroetil)tetrahidro-2-oxid-2H-1,3,2-oxazaforforin-

2-amină;2-[bis(2- c/oroetil)-amino)-tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafosforin-2-oxid
Se obţine prin tratarea diclorurii de bis(2-cloroetil)fosforam idă cu propanolamină in mediu de dioxan.
301
Diclorura bis(2-cloroetil)fosforamidei se obtine din bis(2-cloroetil)amină cu oxiclorură de fosfor.
Ciclofosfamida
Monohidratul este foarte solubil în apă. Ciclofosfamida prezintă avantaje fată de alti agenti alchilar.
prin faptul că este activă, atât prin administrare orală, cât şi parenteral în mielomul multiplu, leucem
limfoidă cronică, leucemia acută la copii. fn combinatie cu alti agenţi chimioterapici a dat remisiuni oc~
plete şi chiar vindecări ale limfomului şi leucemiilor limfoblastice acute la copii. Pot apărea efed!
secundare ca: tulburări gastrice, leucopenie pronunţată, alopecie, fenomene care dispar după întrerupe-a;
tratamentului.
Mecanismul de actiune se explică prin faptul că în metabolismul foarte intens al celulelor canceroasc
se produc unele enzime, ca fosforamidaza şi fosfataza, care transformă ciclofosfamida, prezentă in C~ya
nism. după administrare, într-o formă activă, cu actiune intensă la nivelul celulelor canceroase.
a) Transformarea ciclofosfamidei în organism are loc astfel:
H
HOH rnN
> ~;r-OH
enzime
)lr
-HCI
forma activa a ciclofosfamidei
302
fn continuare, în prezenţa apei are loc hidroliza, formându-se sarea esterului propanolaminofosforic
cu N,N-(2-hidroxi-etil-2-cloroetil)-amina, formă mai puţin activă.
osfor.
forma inactiva
b) Ciclofosfamida mai poate fi transformată în organism conform schemei de mai jos:
enzime
-HCI
forma activa
alchilanti
leucemia
1l
forma inactiva
S-a constatat că, în urma proceselor metabolice din organism, ciclofosfamida este convertită de
titocromul hepatic P-450 în derivatul 4-hidroxilat, care este o carbinolamină în echilibru cu forma amino-
aldehidă cu lant deschis. Descompunerea neenzimatică a aminoaldehidei determină formarea fosforamidei
rperitei şi acroleinei.
b\8 P-N
_...CH,CH,CI
'CH2CH2Cl
Ciclofosfamida 4-Hidroxictilciclofosfamida
(carbinolamin!l)
303
-H
e
Fosfamida mustard
ion aziridiniu (Fosforamida iperitei)
(sare de imohiu)
Actlvarea clclofosfamldel
Studii recente efectuate folosind izotopul 13P în RMN au demonstrat că baza conjugată a
iperitei se ciclizează cu formare de ion aziridiniu, care este principalul agent alchilant pentru
legăturilor în cruce, cross-linking, format în urma metabolizării ciclofosfamidei. Ciclizarea are loc în
mai ridicat. la pH=7,4. Se pare că toxicitatea selectivă a ciclofosfamidei asupra celulelor canceroase
bazează pe pH-ul anormal de scăzut al acestor celule, ceea ce ar permite formarea mai lentă a
aziridiniu care s-ar acumula pentru un timp mai îndelungat, datorită inactivării scăzute de către ionii hidrcl.
Atomul de fosfor din molecula ciclofosfamidei este substituit asimetric, ceea ce determină
formarea sa in antipozi optici care au fost testaţi farmacologic, stabilindu-se că forma levogiră esle
două ori mai activă decât cea dextrogiră.
fn afară de administrare orală şi intravenoasă se poate administra şi intraarterial,
intraperitoneal, intrarectal şi direct in tumoare. Tratamentul trebuie suspendat dacă la controlul sangur
observă că apare leucopenie pronunţată.
lfosfamida, izomerul ciclofosfamidei în care unul din substituenţii 2-cloroetil este fixat la atomu
azot din ciclu, prezintă activitate antitumorală. Aceasta poate fi activată de către enzimele hepatice
metabolizarea sa este mai lentă decât a ciclofosfamidei.
/CH2CH2Ct
N
~\
\_---U-.....: -NH- CH2CH2Cl
0
o
lfosfamida
Manomustin (DCI), Degranof~J, 1,6-Bis-(2-C/oroeti/amino}-1,6-didesoxi-D-manito/ (diclorhidrat)

+
CH 2 NH 2 - CH 2 CH 2 CI
1
HOCH
1
HOCH
1 • 2 CI·
HCOH
1
HCOH
1
CH 2 NH 2 - CH 2 CH 2 Ct
+
Manomustin
304
grupărilor semiazotiperilă
albă, cristalină. solubilă apă, insolubilă şi alţi
i:"."ec!Kcan,ent a fost obVnut prin introducerea de tn molecula manitolului.
antineoplazică putemică şi
pubere foarte tn tn alcool solven\i organici,
Soluţia apoasă după

apoase . Acest medicament are actiune foarte este mult mai
utilizată cronică, mieloidă,

oc!lazotiperita . 1% nu are efecte iritante asupra pielii. iar o utilizare
"'iogranulomatoză. administrează controlată sanguină

produce leziuni hepatice sau renale. Este tn leucemia leucemia
Se intravenos. Trebuie formula tn
X\.2. Oerlvatl al etileniminel (derivat! de

' '
azlridlnăl
oompuşi care au tn structura lor 2-cloroetilamină, suferă tn organism modificări intramole-
metabolizării, transformându-se tn derivaV ciclici de etilenimoniu foarte reactivi, care produc
-ibile asupra proteinelor. Aceste resturi de etilenimină (aziridină) au fost grefata pe diferite
pO
oo !lându-se compuşi cu acţiune antineoplazică semnificativă.

se poate obVne prin tratarea clorhidratului de 2-cloroetilamină cu hidroxid de sodiu.
2
C\ll2- C\ll2 2 NaOH H2c-CH
· CI· "'/
T NH3 C\ - 2 H20 N
-2 NaC\ H
Aziridina
agen~ antitumorali care contin tn structura lor grupări etileniminice amintim: Trietilen-
exame\ilolmelamina. lmproquon. Triaziquon. TEPA, TIOTEPA. etc.
moa (OCI), T.E.M.e, 2, 4, 6-Trieti/enimino-1 ,3, 5-triazină, Trietilenmelamină
osubstanţă albă, cristalină, uşor so\ubilă in apă.

nstiează întrebuinţat
meniul este
şi în boala Hodgkin, leucemie
oral intravenos, dar tn timpul tratamentului trebuie
cronică. controlată hemoleucograma.
MPametllolme\amina (OCI), Ci/ag 61®, Cea/ysin®

~HpH
N-C~OH
NAN
HOC~ Jl .) / CHzOH
/N N N"-.
HOCH cHpH
2 305
Este tot un derivat de melamină care nu are în moleculă grupări etileniminice. Se prezintă subt.
de pulbere albă, foarte solubilă în apă.
Acest compus este folosit în tratamentul unor forme de cancer inoperabil. Se administrează~ mce.
intravenos. Efectele secundare neplăcute apar foarte rar.
lmproquonul (DCI), E 3ga', 2,5-Bis(Etilenimino)-3,6-bis(propoxi)-1,4-benzochinonă
o
Produs cristalin, colorat roşu-brun, insolubil în apă, solubil în polietilenglicol.
Se obţine prin tratarea tetraclorochinonei (Cioranil) sau tetrabromochinonei (Bromanil} cu etilenm
şi propoxid de sodiu.
Acest medicament este folosit în tratamentul tumorilor maligne inoperabile şi metastazelor exk:·
determinând încetinirea evoluţiei metastazelor şi chiar regresia lor.
E-39 solubil
o
Se obtine prin înlocuirea catanelor laterale n-propoxi din molecula lmproquonului cu catene
metoxietoxi. Se prezintă sub formă de pulbere colorată roşu-brun, solubilă în apă. Are activitate citosta• ·
similară cu lmproquonul.
Triaziquonul (DCI}, Trenimon®, 2,3,5- Trietileniminobenzochinonă
o
Este indicat în tratamentul limfoblastomului, limfosarcomului, leucemiei mieloide, cancerului ovanan
şimamar, tumorilor maligne inoperabile şi pentru prevenirea recidivelor şi metastazelor postopreatoriL Se
administrează oral şi intravenos, acţiunea sa fiind foarte rapidă. Ca efecte secundare pot apărea leuoo-
penie, tulburări digestive şi hepatice.
306
sub formă
T.E.P.A., N,N', W- Trietilenfosforamidă
Această substanţă a fost sintetizată în 1950, grefând pe un rest de acid fosforic grupele etilenimi-
oral şr
'.te. Este un compus cristalin, foarte solubil în apă şi unii solvenţi organici.
\7
N
1
O=P-N~
1
N
D
Are o puternică acţiune antineoplazică, fiind intrebuintat in tratamentul unei largi varietăţi de cancer,
rezultate bune in special în cancerele de sân, ovarian, bronşic şi în limfomul malign.
Se administrează intramuscular. fn timpul tratamentului trebuie controlată formula sanguină deoarece
.•etoxtc puternic pentru măduvă.
lenimină
Tlotepa (DCI), Girostan®, TSPA®, NSC-6396, N,N',N"- Trietilentiofosforamidă
extinse,
\7
N
1
S=P-N(]
1
N
u
Se prezintă sub formă de pulbere albă, cristalină, fără miros, solubilă în apă, eter, benzen, insolubilă
;:;etonă.
Se ob~ne prin acţiunea triclorurii de fosfor asupra aziridinei, în prezenţa trietilaminei, în mediu de benzen.
Este un medicament antineoplazic alchilant polifuncţional, în organism fiind metabolizat în TEPA prin
eatene itlocuirea sulfului cu oxigen. liotepa este mai activ, indicat în diferite forme de cancer, printre care
ti că C2~cerul de sân, ovar, de prostată, boala Hodgkin, leucemia mieloidă. Se administrează intravenos, intra-
1'1usr,ular, intratumoral, sub supraveghere medicală.
S-a încercat utilizarea epoxizilor ca agenţi de Cross - linking în chimioterapia cancerului, in special
ctepoxizi simpli ca 1,2 : 3,4-diepoxibutanul, care s-a dovedit a fi activ în boala Hodgkin. De asemenea, se
află fn studii clinice dibromomanitolul, datorită faptului că formează diepoxidul 1,2 : 5,6-dianhidro-0-
manitol, stabil la pH = 8, fiind activ în tumorile experimentale prin mecanism alchilant.
o
CH 2Br
HO-C-H
1
1
o~
HO-C-H HO-C-H
H-t;:
1 1
H-C-OH
o 1
H-C-OH
1
Cl I2Br
1,2,3 ,4-Oiepoxi butan
Dibromomanitol 1,2,5,6-0ianhidro-0-manitol
(diepoxid)
307
Xl.3. Esteri ai acidului metansulfonic
Această grupă de medicamente antineoplazice cuprinde compuşi cu structură diferită de oc

studiate anterior.
Busulfanul (OCI), Citosu/fan®, My/eran®, NSC-750, 1,4-Bis(Metilsu/foniloxi)-butan
Este un compus alb, cristalin, insolubil în apă, solubil în acetonă şi alcool. Se obţine prin tra!arr:
1,4-butandiolului cu clorura acid ului metansulfonic, în mediu de piridină.
Busulfanul este bine absorbit prin administrare orală şi metabolizat rapid.
Este activ în leucemia cronică mieloidă. Acest medicament acţionează prin alchilarea grupănlol a:
tive ale substantelor proteice în urma unor reacţii de substituţie nucleofilă bimoleculară (SN 2).
După prima etapă de tratament cu busulfan, se observă remisii la 85-90% din pacienti. Efec~
secundare se limitează la mielosupresie, în care depleţia trombocitelor poate să p roducă hemoragu O
acest motiv numărătoarea sanguină trebuie efectuată săptămânal.
Xl.4. Derivati
, ai metilhidrazinei
Aceşti compuşi au fost introduşi in terapeutică in 1963, având efect foarte bun şi relativ specific
boala Hodgkin.
Procarbazina (O CI), lbenzmetizina®, Natulan®, Mlf-f', NSC-77213, 1-Metil-2-(p-izopropi/carbamo

benzil)-hldrazină; N-izopropil-a-(2-meti/hidrazino)-p-to/uamidă(clorhidrat).
• HCI
Procarbazina
Este un derivat al metilhidrazinei, compus alb, cristalin, solubil în apă. Se obţine prin condensa•ea
esterului metilic al acidului p-bromometilbenzoic cu N-metii-N.N'-bis-benziloxicarbonilhidrazina, in meduce
dimetilformamidă şi in prezenta hidrurii de sodiu. Se întrebuinţează sub formă de clorhidrat.
308
ocarbazina este relativ stabilă la pH = 7, dar în prezenţa aerului are loc oxida rea ei, trecând în
.,xarllaZina. reactia având loc cu viteză mare în prezenta metaloproteinelor. lzomerizarea acestui
azoic la hidrazona corespunzătoare, urmată de hidroliză, duce la formarea mettlhidrazinei şi
de IIJIW.I~-tZCK>ro:on benzamtdei. Formarea metilhidrazinei din procarbazină a fost pusă în evidentă în
vii Se stie că metilhidrazina poate fi oxidată la metildiazină, care se poate descompune în
(
dcal mettl şi hidrogen radical.
CH3
02
• CH3-N=N-CH2-o-~ CO-Nl-1-C~
- '\
CH3
Procarbazina Azoprocarbazina
~
Il CH3
02
• _. H• + N1 ~CI 13-N=NH ~ CH3-NH-NH2 + o'/
~C---o-~
_
CO-Nli-C~'\
CH3
Metildiazina Metilhidrazina
p-Formii-N-izopropilbenzamida
Gruparea metil din structura procarbazinei este incorporată în macromolecula ARN-ului citoplas-
~'etaboltzarea procarbazinei este un proces complex ce implică mai multe etape. fn organismul
conversia procarbazinei în azoprocarbazină este foarte rapidă, procarbazina având un timp de în-
re cupnns intre 7-10 minute, metabolitul major fiind acidul N-izopropiltereftalic iar gruparea N-metil
•,sformă în C02 sau metan.
Procarbaztna are activitate antineoplazică foarte bună, fiind utilizată în boala Hodgkin, leucemie,
sarcoame Uneori este folosită în combinaţie cu alţi agen~ antineoplazici ca vincristina, clormetina
dnson. La majoritatea pacienţilor apar efecte neurologice şi dermatologice. Este contraindicată admi-
ea concomitentă de procarbazină şi alcool, precum şi în afecţiuni hepatice şi renale.
Dacarbazina (DCI), DTIC-Dome.,, DIG, NSC-45388, 5-(3,3-Dimetiltriazenii)-1H-imidazol-4-carboxamidă

Acest compus se prepară prin tratarea sării de diazoniu, obţinută din 5-aminoimidazol-4-carboxa-
cu dtmetilamtnă, în mediu de alcool metilic.
Dacarbazina
Se prezintă sub formă de pulbere cristalină, incoloră sau sidefie, foarte sensibilă la lumină. Nu se
şte, dar se descompune la 25o•c cu explozie. Este solubilă în apă.
Dacarbazina a fost considerată a fi un antimetabolit datorită asemănării cu 5-aminoimidazol-4-
carboxamtda, un intermediar în biosinteza purinelor, dar se pare că este un agent alchilant. Izolarea unui
tabotl N·demetilat a sugerat ideea că ar putea exista o secvenţă în care acest metabolit este hidrolizat
309
/a met1ldiazohidroxil, un precursor al ionului metilcarboniu, dar s-a dovedit că acest metabolit este ma·
activ decât produsul iniţial asupra tumorii pulmonare Lewis. Se pare că modul de acţiune este altemau.
dacarbazina suferă o hidroliză acidă la ionul diazoniu, care poate reacţiona sub această formă sa-.
poate descompune în ionul carboniu corespunzător. În sprijinul acestui mecanism de acţiune stă cor
dintre vitezele de hidroliză ale dimetiltriazinelor fenilsubstituite şi activităţile lor antitumorale. Până
prezent nici un mod de acţiune al diferiţilor agenti antitumorali asupra celulelor canceroase nu a los!
deplin elucidat. Ipoteza actuală susţine că majoritatea agenţilor alchilanţi produc efecte citotoxice, n
tagene şi carcinogene prin reacţii cu ADN-ul, ARN-ul şi proteinele celulare.
NXCONH2
(XcoNH2
~N N=N-N
/CH3
N 0
H 'CH3 Il
Dacarbazina
)Ilo
+ HO-N=N-CH3
Activarea dacarbazinei
Acest medicament este indicat in tratamentul melanomului malign metastazat. Asocierea sa cu a :

medicamente antineoplazice prezintă avantaje faţă de utilizarea singulară. în urma tratamentului apar
frecvente reactii secundare ca anorexie, ameţeli, vomă, însoţite de leucopenie şi trombocitopenie, fimc
necesară verificarea formulei sanguina pe timpul perioadei de tratament. Se administrează parenteral tint
de zece zile, tratamentul reluându-se la un interval de 4 săptămâni.
fn concluzie, cei mai activi agenţi alchilanţi utilizaţi în terapeutică sunt compuşii bifunctionali capabi
să realizeze legături în cruce (cross-linking) cu macromolecula de ADN. Agenţii ca metilnitrozoureea, care
acţionează prin alchilare simplă, sunt puternic mutageni. Procesul de legare în cruce se poate realiza fie
prin răsucire internă, fie intre două molecule, ultimele putând fi verificate prin denaturarea sau renaturarea
ADN. Când macromolecula de ADN este incălzită în apă, cele două catene ale sale se separă. Prin răcire
are loc renaturarea ADN, adică refacerea macromoleculei, lent şi destul de greu. Dacă cele două catene
sunt afectate de legăturile în cruce nu pot fi separate prin încălzire.
Lanţurile inter-răsucite apar în urma tratamentului cu mecloretamina (clormetina), iar busulfanul
formează legături intra-răsucite.
În macromolecula de ADN, atomul de azot din pozitia 7 a guaninei este in mod special susceptibil la
alchilare prin acţiunea clormetinei şi altor compuşi similari.
Molecula alchilată are o sarcină pozitivă în inelul imidazolic care face legătura intre guanină-riboză
capabilă de scindare, având ca efect eliminarea guaninei, in timp ce legătura riboză-fosfat a acidului lipsit
de guanină este uşor hidrolizată. Alchilarea inelului imidazolic îl activează, de asemenea, prin scindarea
legăturii intre poziţiile 8 şi 9.
310
XI Medicamente anlineoplazice
o
-~-olJo
1 OH
oe
o
1
Alte consecinte ale structurii purinice încărcată cu sarcină pozitivă sunt schimbarea pozitiei atomului
drogen din pozitia 8 şi o schimbare în ciclul pirimidinic, forma enolică, acesta fiind tautomerul preferat.
asemenea, se presupune că alchilarea guaninei conduce la formarea de perechi de baze azotate
m:nale, cum ar fi 0-6-etilarea produsă de etilmetansulfonat. Acest derivat formează pereche cu timina,
llllcând guanina se împerechează cu citozina în mod normal, după cum se vede în formula de mai jos:
Alte pozitii ale bazelor azotate din molecula de ADN, atacate de agentii alchilanti, sunt atomul de
azc 1 ~·n poziţia 3 a guaninei, N3, N1 şi N1 al adeninei, oxigenul din poziţia 6 a timinei şi N3 al citozinei.
·~ de oxigen ai grupărilor fosfat din structura ADN pot fi alchilati în mare măsură , dar semnificatia
acestei reactii nu este pe deplin cunoscută . Deoarece molecula de ADN alchilată cu mitomicina C nu are
atom de hidrogen uşor de înlocuit în poziţia 8 pe guanină, se pare că legătura apare la oxigenul din
.:::1a 6 a guaninei, mai sigur decât la N1.
Agentii alchilanţi interacţionează, de asemenea, cu enzimele şi alte proteine. Astfel, ADN-nucleotidii-
.1Sferaza celulelor leucemice L121o a fost inhibată de către carmustină (BCNu), lomustină (CCNu) şi
2{1!roetilizocianat. Deoarece 1-(2-cloroetil)-1-nitrozoureea a fost un inhibitor slab al acestei enzime, s-a
presupus că interacţiunea principală cu enzima s-a datorat carbamoilării cu alchilizocianatii generaţi prin
descompunerea carmustinei şi lomustinei.
311
Agentii alchilanti pot altera ţesuturile cu indici mitotici scăzuţi, dar sunt citotoxici asupra tesutum
proliferare rapidă. Acizii nucleici sunt susceptibili procesului de alchilare, când structurile lor sunt ale
sau procesul de replicare nu are loc. Alchilarea la un anumit grad poate apărea în orice fază a cid
celular, dar toxicitatea rezultată este mai rapidă când celulele se află în faza S. Agentii alchilanli su'
eficienţi în faza G1 târzie sau faza S. Progresul său în ciclu este blocat în faza premitotică G2, ca u
diviziunea celulei este oprită.
Gl Go Ca
(sfarsitul Ac
intcrfa:tei) (intcrfaza)
Fig. IX.1 -Ciclul celular.

s
Dacă celulele pot reface ADN-ul alterat înaintea următoarei diviziuni celulare, efectul alchilării nu se
va manifesta prin distrugerea lor Celulele au un metabolism complex pentru a realiza refacerea AD~ de clor
aceasta datorându-se prezenţei unei enzime de recunoaştere a regiunii ADN afectată, cauzată d~ 2-cloro-
endonuclează care determină o fragmentare cu o singură răsucire în ADN. Intervine apoi o exonuclea;
care îndepărtează un segment mic de ADN ce conţine bazele azotate alterate. Tn final, ADN revine la
structura sa normală prin înlocuirea bazelor azotate şi reunirea cu lanţul răsucit. Este evident că celule~t
c~
tumorale având mecanisme de refacere eficiente vor fi rezistente la ac~unea agenţilor alchilanţi. Cellk!e
tumorale aflate în faza de repaus (interfază) vor avea un interval destul de mare pentru a-şi reface ADN·u
Astfel, tumorile cu creştere lentă nu ar trebui să răspundă la tratamentul cu agenţi alchilanţi, fapt ce a fosl
pus în evidentă în timpul studiilor clinice efectuate în acest scop.
XI .S. Derivati
, de n-alchil-n-nitrozuree
Un alt agent alchilant, oarecum diferit de cei menţionaţi mai sus, este N-alchii-N-nitrozoureea,
compuşii din această clasă fiind mai putin stabili în soluţie apoasă, în condiţii fiziologice. Ei formează ion·
de carboniu foarte reactivi, denumiţi şi ioni de carbeniu, care se pot alchila, şi izocianaţi, care pot stimula
formarea de ioni carboniu. De exemplu, metilnitrozoureea se descompune iniţial pentru a forma aad
1zocianic şi metildiazohidroxid, care se descompune apoi cu formare de ion metildiazoniu, pentru ca în final
să se formeze ion metilcarboniu capabil să reacţioneze ca agent alchilant.
Substituentii de la atomul de azot ai nitrozoureei influenţează modul descompunerii lor în apă, ceea
ce determmă formarea ionilor respectivi şi capacitatea de a controla efectele biologice ale compusului
iniţial.
cu
şi p
312
XI. Medicamente antineoplaz1ce
tesuturilor cu o
11
sunt afectate CH3-N -c-NH2 + H20 ------'~ CHrN=N-Ofl + O=C=NH
a CIClUlUI
1 Metildiazohidroxid
sunt ma1 N=O
Meti In itrozoureea
+
l
e
CII3-N:::N + HO-
e
ion metilcarboniu
ion mctildiazoniu
Carmustlna (DCI), NSC-409962, 1,3-Bis(2-Cioroetil)-1-nitrozouree

Acest compus a fost sintetizat prin tratarea 1,3-bis(2-cloroetil)ureei cu nitrit de sodiu şi acid formic.
o
11
CI-CH2CHr N -C- NH- Cl i2CH2- CI
~=O
Se prezintă sub formă de pulbere albă cu punct de topire scăzut, care trece prin fază de lichid uleios
27'C, acesta fi1nd un semn de descompunere, conform reactiilor de mai jos.
Carmustina suferă o descompunere în urma căreia oxigenul din molecula ureei deplasează un atom
dor pentru a forma un compus intermediar ciclic care, la rândul său, se descompune în vinilcarboniu şi
-OOro-etil-izocianat. Ultimii compuşi conduc la formarea 2-cloro-etilaminei, agent alchilant cunoscut.
1
revine la
că celulele
. Celulele .. - N-CH2-CH2-CI +CI0 _ _.....
Nf_j_o .,.
AON-ul
[
O=~
compus intermediar ciclic
~ II2C=CII-N=N-OH + O=C=N-C H2-C H2-C I
!
2-cloroetil izocianat
H,O
0 0
H2C=CH + N2 + OH C02 + 112N-CIT2-Cli2-Cl
vinilcarboniu 2-cloroeti lam in a
Descompunerea carmustinei
Carmustina este mai stabilă în ulei de petrol sau în apă, la pH=4. Se administrează intravenos,
n:etabolizarea ei fiind foarte rapidă. Datorită capacitătii sale de a traversa bariera sânge-creier, este
folosită in tratamentul tumorilor creierului. Este, de asemenea, folosită în terapia secundară, în combinatie
cu a~1 agenti, în boala Hodgkin şi alte limfoame. Mielomul multiplu răspunde la o combinatie de carmustină
ş1 prednison. S-a observat că după 4-6 săptămâni de tratament apare efectul secundar grav, mielosu-
313
Un al
presia, urmată de leucopenie. De asemenea, dup ă 2 ore de la administrare apar tulburări digesbit
timpul tratamentului este necesar controlul formulei sanguina. nucleofilă.
Lomustina (DCI), CeeNue, CCNU, NSC-79037, {1 -(2-Cioroetil)]-3-ciclohexil-1-nitrozouree

Compusul a fost obţinut prin tratarea etil-5-(2-cloroetil)-3-nitrozohidantoatului cu ciclohexilam1 · Deşi
urmată de nitrozarea intermediarului rezultat, [1-(2-cloroetil)]-3-ciclohexiluree.
tumorilor (
u,{\-nesatu
Lomustina se prezintă sub formă de pulbere galbenă, solu bilă în etanol absolut, puţin solubă'
apă . Poate fi administrată oral, fiind stabilă la acţiunea acidităţi i sucului gastric. Solubilitatea sa crescutâlr
lipide îi permite să traverseze rapid bariera hematoencefalică , de aceea este folosită atât în tratamen
tumorilor cerebrale primare, cât şi al celor metastazate şi , ca terapie secundară , în boala Hodgkin C6e
mai frecvente reactii adverse sunt greata. voma, ameţeala, trombocitopenia şi leucopenia.
Se administrează oral, la interval de 6 săptămâni. Trebuie efectuată hemoleucograma in timpu
tratamentului.
Există substante alchilante, dintre care prezintă interes carbinolaminele aflate în Maitasină şi viniloo
carbinolaminelor aflate în diesterii pirolizinei, după cum se poate vedea în formulele următoare:
o
Il
0-C-NH- CII3
Al
Aceştia
antimet~
scădere
asupra
de tran:
Vinilogul carbinolaminei interact
antitum
Diesterul pirolizci f
metabc
şoarec
mai efl
CI
N•
: H :
-_OH /
' --~ ---.......~
.
Carbinolamina
M aitansine
314
XI. Med1camente antineoplazice
Un alt tip de agenti alchilanţi se întâlneşte la compuşii ş,ş-nesaturaţi care se pot conjuga prin adiţie
Nu - H - + CH 2=CH - COR ~ Nu - CH 2 - CHz - COR
Deşi acest tip de compuşi care să fie stabili nu există, mul~ produşi naturali activi în tratamentul
experimentale pe animalele de laborator contin functiile lactonă a.-metilată sau cetonă
.rpr:.;uur:~J:~
cum este helenalina, o sesquiterpenă care prezintă în structura sa ambele funcţii:
Tn o
OH
Helenalina
vmJ/og 11
Xl .6. Antimetaboliti
'
Antimetaboliţii sunt compuşi care împiedică biosinteza sau utilizarea metaboliţilor celulari normali.
tesiJ se aseamănă foarte mult cu metabolitul antagonizat, din punct de vedere structural. Mulţi
5me!aboliţi substituie competitiv produşii naturali, denaturând şi inhibând reactiile biochimice, producând
scăderea metabolismului, având ca urmare oprirea mitozelor. Antimetaboliţii acţionează în primul rând
asupra celulelor cu ritm rapid de dezvoltare. cum sunt celulele canceroase. Un antimetabolit şi produsii săi
transformare pot inhiba un număr important de enzime diferite. Astfel, 6-mercaptopurina şi derivatii săi
'elllclionează cu aproximativ 20 de enzime, ei putând fi încorporati în acizii nucleici, deci efectul lor
::Jnoral rezultă ca urmare a perturbării metabolismului datorită disfuncţiei acizilor nucleici.
Plecând de la formularea teoriei antimetaboliţilor de Woods şi Fildes în 1940, au fost obtinuti anti-
"le!aboliţi. Primul derivat purinic care avea activitate antitumorală pe tumori provocate experimental la
toareu. a fost 8-azaguanina , obţinută de Rabin în 1945 şi la care s-a renunţat în favoarea unor compuşi
ma eficienţi, ca 6-mercaptopurina şi 6-tioguanina, sintetizaţi de Elion şi Hitchings în 1952.
o
11
HN~N\~
HN
~N- ~/
N
2
8-Azaguanina
315
. .
ANTIMETABOLITI Al DERIVATILOR PURINEI SI PIRIMIDINEI .
6-Mercaptopurina (DCI), Purinetof
Compus cristalin, solubil 1% în apă fierbinte si în soluţii alcaline. Se obţine prin tratarea hipoxantlre
cu pentasulfură de fosfor.
OH SH
t~)
N N
H
~) N N
H
Pentru a fi activă
asupra tumorilor maligne, 6-mercaptopurina trebuie transformată în ribonucleotica
corespunzătoare. 6-tioinozina. de către o enzimă numită hipoxantinguaninfosforiboziltransferaza. Tumonle
care nu posedă această enzimă nu reacţionează la acest medicament. 6-Tioinozina este un inhibitor a
conversiei 5-fosforibozilpirofosfat în 5-fosforibozilamină. Acesta inhibă şi transformarea acidului inozimc 1
acid adenilic în două etape:
1) reacţia acidului inozinic pentru a da acidul adenilsuccinic
2) eliminarea acidului fumaric din acidul adenilsuccinic pentru a forma acidul adenilic confO!lil
schemei următoare:
(Mg2 ' ) NHz NH
--------~---- 1-~0lpo - 2 - -
H2N - CO - CH2 - CH2 - CH - COOH
acid glutamic
HO OII
5 - fosforibozilpirofosfat 5 - fosforibozilamina
HOOC - CH 2 - NH 2
5,1 0-metenittctrahidrofolat Hp p
ATP; Mg2• 3
HO OII IlO OH
forrnilglicin-
ribonucleotid
1 Glutamina; ATP
~ Mg2•
11
N
HN
j N
'cH
11
_..o
H
316
l lonnilglicin-amidin-
ribonucleotid
XI. Medicamente antineop/azice
N
hipoxantmet
()
,;~_J
ATJ>
H
Mgl•, K~
II,O,P
110 OH
110 OII
form ilglicinam idin-ribonuclcotid
1 coz
cleotida l
HOOC'1N) 1112
H2N
)lN HOOC - CII - CH 2 - COOJI ; ATP
conform ? . . HOOC- CH ,. CII- COOH

~Ol O
HO OII HO OII
5 - aminoimidazol -
4 - carboxamid - ribonucleotid
o
11 11 N
HN(X)
IO·formiltetrahidrofolat
-HOH
HO OH HO OH
Acid inozinic
HOOC-CH-CH2-COOH
1
NH NH2
IP
HOOC-fH-Cii2-COOH
NH1 ~:xN) ~:xN)
~N/-
COOH
1
~N/- N ___. N
+ CH
11
CH
- H20
ll,o,P--)::1 JJ,O,P--)::1 1
COOH
Acid fumaric
din- 110 OII 110 OH
Acid adenilsuccinic Acid adcnilic (AMP)
317
Pe de altă parte, acidul adenilic inhibă oxidarea acidului inozinic la acid xantilic, conform
o o
HN~>
~NAN
11 N
oxigenaza
O
HNIT
11
~lNĂN
H
N
>
(ATP)
HO OH
HO OH
Acid inozinic Acid xantilic
o
N
HNIT '\
11
H 2N
/~--ĂN/
N
HO OH
Acid guanilic (GMP)
în continuare, modul de actiune al 6-mercaptopurinei este complicat. datorită faptului că anabol1tn

săi, ribozodifosfat şi ribozotrifosfat. sunt şi ei inhibitori enzimatici activi. Şi mai complexă este capacitatea
6-tioinozinatului de a actiona ca substrat pentru o metiltransferază, formând S-adenozilmetionina, pe care
o transformă apoi în 6-metil-tioinozinat, acesta fiind responsabil de activitatea antimetabolică a 6-mercapto-
purinei.
SR
"'r---N
o jJ R=ll 6 - Tioinozina
- Il N
0-P-0 R =- CH 3 6 - Metiltioinozina
1
OH
Degradarea metabolică a 6-mercaptopurinei sub actiunea guanazei duce la 6-tioxantină, care este
oxidată de către xantinoxidază pentru a forma acid tiouric. Alopurinolul, un inhibitor al xantinoxidazei, mă-
318
form scheme1 at(iunea terapeutică a 6-mercaptopurinei, dar creşte şi toxicilatea sa, însă cea mai importantă utili-
asa este ca adjuvant in chimioterapie, deoarece împiedică aparitia efectului toxic al acidului datorită
in libertate de purine din celulele canceroase distruse.
H2
H -COOH
O
HN
~lN
JcHNA
H H
N
O
HN
~N
o
Acid 6-tiouric Alopurinol
6-Mercaptopurina este folosită in primul rând pentru tratarea leucemiei acute la copii, obţinându-se
s1uni la 50% dintre bolnavi. Principalul efect toxic este leucopenia, la doze mari apar trombocitopenii şi
slngerări În Umpul tratamentului cu 6-mercaptopurină trebuie efectuată numărătoarea leucocitelor.
Azatioprina, (DCI), /muran®, 6-(1-Metil-4-nitro-5-imidazolil)-mercaptopurină
SH
t~J
N N
H
Este un compus cristalin, care se obţine prin condensarea 5-cloro-1-metil-4-nitro-imidazolului cu

klercaptopurina.
Azatioprina prezintă activitate antitumorală asemănătoare cu cea a 6-mercaptopurinei, formă in care
se metabollzează lent şi total în organism. Deşi nu are actiune antitumorală semnificativă, azatioprina are
actiune imunosupresivă, de aceea este folosită în transplant de organe, în special de rinichi.
Tioguanina (DCI), Thioguanin®, Tab/oicP, 6-Tioguanina, T. G., 2-Aminopurin-6-tio/

Acest compus se obţine prin tratarea guaninei cu pentasulfura de fosfor, în mediu de piridină .
N;:_N
HN;__,),NJI
2 H
este
mă-
319
Tioguanina este transformată în ribonucleotidul său de aceeaşi enzimă care acţionează asL 5-fluorourac
6-mercaptopurinei. Ea este convertită în di- şi trifosfati. care inhibă majoritatea enzimefor inhibate d uridinkinazc.
6-mercaptopurină. ribonucleoti
Tioguanina se foloseşte în tratamentul leucemiei acute, în special în asociere cu citarabina. Ţ, fosforiboztll
guanina şi mercaptopurina prezintă rezistenţă încrucişată. Principalul efect toxic se manifestă prin depn- competitiv
mare medulară tardivă, manifestată prin leucopenie şi eventuali prin trombocitopenie ş1 sângerări. S; Acest mod
deosebire de mercaptopurină, tioguanina poate fi administrată în continuare atunci când alopurinolul es:E săi. În reac
folosit pentru a inhiba formarea acidului urie. a m olecule
Studiile efectuate asupra derivatilor purinici au demonstrat că multi analogi purinici sunt activi mod obişn
tratamentul diferitelor forme de cancer. Printre aceştia se numără selenoguanozina, a-2'-desoxitil' metilenică
guanozina şi un nucleozid triciclic, având structurile de mai jos: rezu ltă un
~~&J
NH
2
N N 5-Fluoro~
H O
HO OH HO OH
Selenoguanozina alfa-2 '-Desoxitioguanozina Nucleosid triciclic
Fluorouracilul (DCI), 5-F/uorouracif, Fluorouracil Ampuls, Fluorople~, Efudex®, 5-FU, 5-Fiuoro-24-

(1H, 3H)-pirimidindionă, 2,4-dioxo-5-fluoropirimidină
Acest compus a fost preparat prin condensarea bromurii de S-etilizotiouroniu cu sarea de potasiu a
2-fluoro-2-formilacetatului de etil. De asemenea, se mai poate obtine prin fluorurarea directă a uracilulu,
5 - Fluorouracil
Descoperirea 5-fluorouracilului în 1957 de Heidelberg, ca antimetabolit al uracilului, a reprezentat un
progres în terapia cancerului. Pornind de la observaţia că în anumite tumori uracilul era mai frecvent decât
acidul orotic, ca bază azotată pirimidinică ce intră în structura acizilor nucleici, Heidelberg s-a decis să
sintetizeze un antimetabolit al uracilului cu o singură modificare în structura sa, alegând poziţia 5 pentru un
substituent, cu scopul de a bloca conversia uridilatului în timidilat, diminuând astfel biosinteza de ADN.
Ca substituent în poziţia 5 a fost ales fluorul, deoarece aciditatea mărită datorată efectului său
inductiv determină legarea puternică a moleculei sale de enzime. Prin metabolizare, 5-fluorouracilul este sau ce:
activat la acid 5-fluoro-2'-desoxiuridilic, transformare ce poate avea loc pe două căi. Într-una din ele, b u ne 1
320
administrare parenterală apar efecte toxice manifestate prin leucopenie, hemoragii gastrointestina
stomatite, ameţeli, vomă, diaree şi. mai rar, alopecie.
Floxuridina (DCI), FUDR, NSC-27640, 2'-Desoxi-5-fluorouridină
o
~~~F ve
o~Njl
IIO - cy0~
\pJ
HO
Floxuridina este folosită în tratamentul paliativ al adenocarcinomului gastrointestinal metastabc
pacienţii care nu pot fi operaţi sau trataţi prin alte metode. Datorită faptului că floxuridina este rapid me
bolizată la fluorouracil, dă aceleaşi reacţii toxice ca şi acesta.
de
Tegafur (DCI), 5-F/uoro-1-(tetrahidro-2-furanil); 2,4 (1H, 3H)..Pirimidinonă; 5-ffuoro-1-(tetrahidro-3-furilj-ura•
m
m
Este un chimioterapic folosit în diferite tipuri de cancer. Se administrează oral de 3 ori pe zi timp de
4 săptămâni, 7 zile pauză, apoi se reia tratamentul. Este asociat cu uracilul, acesta mărindu-i eficacitatea.
La administrarea unei capsule, medicamentul este asimilat de celulele neoplazice, transformându·se
lent cu eliberare de 5-Fiuorouracil, care va fi menţinut în celulele bolnave mai mult timp atingând conceo
tratii mai mari de 5-FU decât atunci când aceeaşi doză este administrată i.v.
Efectele secundare se manifestă prin tulburări gastrointestinale (greaţă, vomă), ameţeli, rezisten~
scăzută la infecUi. sângerări, anemie, alopecie, eritem, tulburări hepatice. Aceste tulburări dispar după
întreruperea tratamentului.
Citarabina (DCI), Cytosar-l?, Ara-c®, Citosin-arabinoza®, NSC-63878, 1-a-D-Arabinofuranozilcftozim
322
!Strointestmale, Se obţine din uracil-arabinozidă pe o cale ce implică acetilare, tratare cu pentasulfură de fosfor şi
mcălzire cu amoniac.
Se întrebuinţează sub formă de pulbere sterilă liofilizată. Este indicată , în primul rând, pentru a in-
d~. :e remista leucemiei acute la adulţi şi la copii. Remisiile au fost obţinute cu succes, fără a fi nevoie de
tratament de întreţinere şi nici să fie administrată în asociere cu alţi agenţi antineoplazici. În urma trata-
~tului apar efecte secundare, dintre care cele mai grave sunt leucopenia, trombocitopenia şi anemii se-
~ere.
ANTIMETABOLIŢI Al ACIDULUI FOLIC
Acidul folie este un metabolit care intră în structura unor enzime ce intervin în sinteza acizilor
ucleici, urmată de diviziunea celulară. De asemenea, acidul folie stimulează formarea globulelor albe şi
roşii din sânge. După stabilirea rolului pe care acidul folie îl are în organism, s-a pus problema găsirii unor
metastatic la substante cu acţiune opusă, capabile să intervină în procesul de creştere exagerată a numărului globulelor
rapid meta- albe, oprindu-1.
Acidul folie are în structura sa o componentă pteridinică, un rest de acid p-amino-benzoic şi un rest
de acid glutamic.
Toate substanţele obţinute au o grupare aminică în

locul grupei hidroxil a componentei pteridinice din
molecula acidului folie. Dintre aceste substanţe, o importanţă deosebită o prezintă aminopterina şi
metotrexatul, consideraţi a fi cei mai activi antagonişti ai acidului folie.
~-l(~N o ·
IJ,~'• ~N,lN)
NAOII
H dihidrofolicreductaza
Acid dihidrofolic Acid tetrahidrofolic
Acid 5,1 0-metenilletrahidrofolic Acid metilentetrahidrofolic

323
CHIMIE FARMACEUTICA
liN~ ~~
o
1H20
~
N o 1
#
R
izomeraza
:XI
HN
A
o
O
1
CHO
N
)
N
H
1 .#
R
HzN
A'"~
N N
) CHO H2N N N
H
H
Acid 10-formiltetrahidrofolic Acid 5-formiltetrahidrofolic
(Acid folinic)
lnterconversla derlvatllor acldulul folie
Antagoniştii acidului distrug celulele prin inhibarea sintezei ADN în faza S a ciclului celular, ei
mai eficienţi în faza de creştere a celulei. Efectul lor asupra sintezei ADN rezultă parţial din inhiba'&
dihidrofolicreductazei, care produce depleţia rezervei de acid tetrahidrofolic. Acidul folie este redus tren
la acid dihidrofolic şi tetrahidrofolic, ştiind că dihidrofolicreductaza catalizează ambele etape. După cum S!
vede în schema interconversiei derivatilor acid ului folie, acidul tetrahidrofolic acceptă atomul de carbon~
poziţia p a serinei într-o reacţie ce necesită piridoxalfosfat, pentru a forma acidul N5 , N10- metilente!ra
hidrofolic. Ultimul compus transferă o grupare metil la 2'-dezoxiuridilat pentru a rezulta timidilat, intr<
reac~e catalizată de timidilatsintetază . Tn această reacţie se formează acid dihidrofolic, care trebuie re~
a
la acid tetrahidrofolic înainte ca o altă moleculă de timidilat să fie sintetizată.
s
Faptul că analogii acidului folie inhibă sinte:z.a de ADN şi distrug celulele canceroase se datoreaza
în parte, efectului lor de limitare a sintezei timidilatului. gl
lnhibarea dihidrofolicreducatzei produce alte limitări Tn biosinteza acizilor nucleici, astfel acidul N
N10-metilentetrahidrofolic este oxidat la derivatul metenil corespunzător care, în urma hidrolizei pune'
libertate acid N 10-formiltetrahidrofolic. Ultimul compus este un donor de grupări formil către 5-aminoill'r
dazol-4-carboxamid-ribonucleotid în biosinteza purinelor.
Aminopterina (DCI), Acidul 4-aminopteroilglutamic
NH2
N ~ N "'1-CH,-NH-o-CONH-rH-CH,CH,COOH
p
H,N~N~N) COOH
n1
~
Acest antagonist al acidului folie se obţine prin condensarea 2,4,5,6-tetraaminopirimidinei CII
2,3-dibromopropionaldehida şi cu acidul p-aminobenzoil-glutaric, urmată de dehidrogenarea intermediarul.' p
folosind acidul cromic ca agent de oxidare. h
Il
NH2
HN=C/ N:c........._ aditie
+ ""CH2
" NH2
guanidina
N=:C"'
dinitrilul acidului
ciclizare
malonic
2,4,6-triaminopirimidina
instabil
324
2.4.6-triamino-5-nitrozo- 2.4.5,6-tctraamino-
pirimidina pirimidina
1) + 02 (Cr203)
2) -IIBr, -11 20
acid p-aminobenzoilglutaric
Aminopterina este activă în leucemia acută la adulţi şi copii, realizând remisiuni importante după
carea unui tratament de câteva săptămâni. Se administrează oral sau intramuscular timp de 2-3
plămăm. Fiind destul de toxică se imptJne urmărirea hemoleucogramei pe toată perioada tratamentului.
Metotrexatul (DCI), Ametopterini?, Metilaminopterin~. NSC - 74cfJ, Acid 4-amino-N10-metil-pteroil-
Se obtine prin condensarea 2,4,5,6-tetraaminopirimidinei cu 2,3-dibromopropionaldehida şi cu acidul

p-metilaminobenzoilglutamic.
Este un compus cristalin, solubil în soluţii alcaline, în care se şi descompune.
Metotrexatul a fost primul medicament care a produs remisia substanţială, deşi temporară, a leuce-
mel, acţionând prin inhibarea enzimei dihidrofolicreductaza, legându-se strâns de aceasta. Este folosit în
cu lratamentulleucemiei acute şi carcinomului la femei. De asemenea, este folosit în chimioterapia combinată
pentru tratamentul paliativ al cancerului de sân şi pulmonar. Tratamentul impune controlul permanent al
emoleucogramei.
După cum se vede, toţi antagoniştii acidului folie au activitate antineoplazică satisfăcătoare, dar
!a ontatea lor produc efecte secundare nedorite, în special leucopenie şi tulburări digestive. Pentru ate-
uarea fenomenelor toxice sistemice se intervine cu administrare de Leucovorină (DCI), acid folinic, acid
'-1-formiltetrahidrofolic.
325
Acest compus poartă grupa formilamino- cu rol în biosinteza de formiminoglicină , un nr.,,rJI~••·"

purinelor.
URETANII
Etiluretanul
Este un compus cristalin, incolor, solubil în apă , alcool , glicerină , cloroform, eter, uleiun
Acest produs este folosit în tratamentul leucemiei şi mielomului multiplu. Se pare că el

cu biosinteza pirimidinelor.
Xl.7. Antibiotice cu actiune

, antitumorală
Utilizarea antibioticelor ca medicamente antineoplazice este foarte recentă , deşi unii compuş1
această clasă sunt cunoscuţi de mult timp. Astfel, Dactinomicina (Actinomicina D) a fost izolată
prima dată în 1940 de către Waksman şi Woodruf, dar activitatea antineoplazică a fost pusă în evidenlă
1958. Apoi a fost descoperită Mitramicina, precum şi alţi agenţi antibacterieni.
Dactinomicina (DCI), Cosmegene, ActinomJcina DlJ, Actinomicina C 1®, Actinomicina 1~. NSC-305!
Actinomicinele cuprind un număr mare de structun foarte înrudite, toate având la bază acelajl
cromofor, acidul 3-fenoxazon-1 ,9-dicarboxilic, cunoscut sub denumirea de Actinocin. Fiecare din grupă.
carboxil este legată de o lactonă pentapeptidică prin gruparea amina a unei unităţi de L-treonină a acesta
pentapeptide. Gruparea hidroxil a L-treoninei formează o parte a lactonei alături de L-metilvahnă â
cincilea aminoacid din acest compus. D-valina sau 0-aloizoleucina este al doilea aminoacid, iar al patrulo3
este sarcolizina Cel de-al treilea aminoacid variază , fiind reprezentat de L-prolină , L-hidroxiprolina
L-oxoprolină sau alţi produşi obtinuti prin biosinteză controlată . Actinomicinele care au două lactorv:
L-Me-Val
o
1 1
Sar
1
L-Pro
L O-Val
1
L-Thr
Dactinomicina
326
XI. Medicamente antineoplaz1ce
un precursor al ~ntapeptidice identice sunt numite anizoactinomicine. Lactonele pentapeptidice individuale sunt numite
alfa şi beta, în funcţie de ataşarea lor la acizi 9- sau 1-carboxilici.
Dactinomicina (Actinomicina O, Actinomicina C 1) este o izoactinomicină cu o secventă de aminoacizi
"e L·lreonină, 0-valină, L-prolină, sarcozină şi L-N-metilvalină. Actinomicina C3 diferă de actinomicina O
ponlr-o unitate 0-aloizoleucina în locul 0-valinei, atât în lantul a, cât şi p. Se obţine din cultun de
Streptomyces parvu/fus. Este solubilă în alcool, amestec de apă-alcool. solutiile fiind descompuse sub
actiunea luminii.
Actiunea actinomicinelor se datorează faptului că ele se intercalează în molecula de ADN şi helixul
uri.
se desface parţial pentru a permite antibioticului să se ataşeze între perechile de baze azotate comple-
e,tare. Perechile G-C se potrivesc în mod special, deoarece grupările 2-amino ale guaninei se pot lega
pon punti de hidrogen cu gruparea carbonil a treoninelor din actinomicină . Schimbarea substituenţilor din
JC\ura actinomtcinelor influenţează legarea acestora de ADN, făcând-o mai puţin eficientă. Principala
1 interferează
coosedntă a intercalării actinomicinelor în molecula de AON este inhibarea sintezei de ADN şi ARN, având
ta rezultat depleţia ADN şi a proteinelor, ceea ce conduce la .moarte celulară".
S-au obţinut rezultate bune în tratamentul bolii Hodgkin, carcinomului rezistent la metotrexat,
"'fosarcomului, mielomului multiplu, dar marea sa toxicitate împiedică utilizarea sa pe scară largă .
ANTIBIOTICE ANTITUMORALE OBŢINUTE DIN ACTINOMICETE
Daunorubicina (DCI), Cerubidin®, Daunomicin~, Rubidomicin~, NSC-82151

Acest antibiotic face parte dintr-o familie mare şi complexă de antibiotice, antracicline, fiind obtinut
pnn fermentarea culturilor speciei de Streptomyces peuceticus. Se foloseşte sub formă de clorhidrat,
:ompus cnstalin, de culoare roşie, solubil în apă şi alcool. Solutia apoasă are culoare roz şi devine
astră la pH alcalin.
Daunorubicina are ca aglicon Daunomicinona (derivat tetrahidrotetracenchinonic) legată a-glicozidtc
de o desozamină numită Daunozamină, care este 3-amino-5-metil-2,3-didesoxi-a-L-Iixoza, forma
113J10Ztcă.
Oaunorubicina este folosită în tratamentul leucemiilor acute, leucemiei mieloide, bolii Hodgkin, limfo-
sarcomulut. Poate fi folosită şi în asociere cu alte medicamente antineoplazice ca vincristina, 6-mercapto-
~a. etclofosfamida, etc. Acest antibiotic are puternică acţiune antitumorală, interferând procesele
.elulare de sinteză a acizilor nucleici. Este mai putin toxic decât alte medicamente antineoplazice, totuşi
pot apărea unele reacţii adverse ca: aplazie medulară, accidente cardiovasculare, stomatită ulceroasă,
alopecie reverstbilă Doza maximă este 600 mg/m2 .
327
Oaunoxome (DCI), Daunorubicina® liposomală
Este utilizată in tratamentul sarcomului Kaposi evolutiv asociat cu SIDA, care prezintă leZIIr.
cutanate sau viscerale întinse.
ldarubicina (DCI), Zavedos®, Demetoxidaunorubicină

o
Se obtine prin sinteză totală.

Se întrebuinţează în tratamentul leucemiei mieloblastice acută şi leucemiei limfoblastice acute
Doze maxime: 93 mg/m2 pentru copii; poate fi administrată oral sub formă de capsule gelatinoase
sau sub formă de perfuzii. Nu se asociază cu heparina deoarece formează precipitate
Ooxorubicina (DCI), Adriblastine®, Adriamycina®, USC-123127, 14-Hidroxidaunomicină
OCH3 O OH O
H
3
c0j
OH
Acest compus se obţine din culturi de Streptomyces peuceticus var. caesius sau prin semisintez
pornind de la Daunorubicină. Se foloseşte sub formă de clorhidrat, compus cristalizat sub formă acicular amlor 1
de culoare roşie-portocalie, solubilă in apă şi alcool. Soluţiile apoase portocalii devin albastru-violete la pH q aziridina
Doxorubicina este unul din cei mai eficienţi agenţi antitumorali. A fost folosită cu succes pentru
produce regresii in leucemia acută, boala Hodgkin, limfoame, neuroblastom, sarcom, carcinoame, avâi
un spectru larg de acţiune.
Doza maximă: 500 mg/m2 .
Efectele toxice dependente de doza administrată sunt mielosupresia şi cardiotoxicitatea. in tinţt
tratamentului trebuie urmărită hemoleucograma.
Epirubicina (DCI), Farmorubicin~. 4-Epidoxorubicină

Se obţine prin semisinteză pornind de la Doxorubicină .
rezintă leziuni
Are aceleaşi indicaţii ca Doxorubicina ; efectele cardiotoxice şi hematotoxice sunt mai slabe decât ale
x 1\Jbicinei. Doze maxime: 900 mg/m2 •
Pirarubicina (DCI), Theprubicin~, 4'- Tetrahidropiranildoxorubicină
OII
acute.
gelatinoase 2
Se obtine prin semisinteză , având ca punct de plecare Doxorubicina.

Are aceleaşi indicaţii ca Doxorubicina, efectele cardiotoxice şi hematotoxice fiind mai slabe decât ale
aceste1a.
Se foloseşte în tratamentul cancerului de sân metastazat.
Doza maximă este de 900 mg/m 2 .
Mitomicine. Reprezintă un grup de antibiotice izolate din mediile de cultură ale spec1e1
isinteză St:eptomyces caespitosus. Se cunosc trei mitomicine A, B şi C. Au fost descoperite în Japonia în jurul
a ciculară, aruor 1950, structurile lor prezentând o asociere de trei părţi diferite: ch inonă, carbamat (uretan) şi
la pH 9. azmdină (etilenimină). Dintre ele numai mitomicina C prezintă importantă din punct de vedere terapeutic.
p entru a
, a vând o
X
in timpul
_.. . CI l20CONH2
OCII3
X=-OCj
Y= H Mitomicina A
H3C
' N- Y
o X=-NHJ
Y=H Mitomicina C
329
o
X= -OCH3 Mitomicina B
Mitomicina C
Mitomicina C, Mitamycin, NSC-26980
o o OI I
11
Cl-h -0-C-NI !2 H2N
···.Nil
.·· H3C
.··:.NH
OH
!
OII
ONA
DNA
H2N CH~
OCH3
... ONA
Activarea mitomicinei C si alchilarea ADN-ului
Se prezintă sub formă de cristale colorate albastru-violet. solubile în apă şi în solventi orgamci polr.
Când mitomicina C suferă un proces de reducere enzimatică obţinându-se hidrochinona sa, urma'i
de eliminare spontană de alcool metilic, va determina obţinerea sistemului carbinolamină - vinilo;
Pierderea grupării carbamoiloxi duce la formarea unui ion carboniu capabil să alchileze macromolecula 01
ANO. Ciclul aziridină din structura mitomicinei C furnizează al doilea grup capabil de alchilare care
împreună cu vinilogul carbinolaminei permit mitomicinei să realizeze legături în cruce, cross-link, la macro-
molecula ANO-ului. Se pare că Mitomicina acţionează printr-un mecanism de alchilare "bioreductiv".
Mitomicina este un agent antineoplazic foarte puternic, fiind utilă în tratamentul adenocarcinoamea
diseminate de sân, pancreas, colo-rectale. Este folosită în combinaţie cu fluorouracil, ciclofosfamidă, adna-
micină, în cancerul pulmonar. Recent s-au obtinut remisii complete la 60% dintre pacienţii cu carcino:!:
Toxicitatea este dependentă de doză şi constă în mielosupresie, febră, anorexie, ameţeli, vomă Es
administrată prin cateter intravenos, fiind necesară efectuarea hemoleucogramei în timpul tratamentului
Bleomicina, (OCI), 8/enoxan®, NSC-125066

Este un amestec de glicopeptide citotoxice izolate dintr-o tulpină de Streptomyces verticillus
Principalul component este bleomicina A2 , alături de bleomicina 8 2 • Se prezintă sub formă de pulbere albă,
uşor solubilă în apă (sulfatul de bleomicină), de culoare albastră.
Bleomicinele şi analogii lor se găsesc în mod natural sub formă de complecşi chelati de cupru
acesta fiind factorul cheie pentru modul lor de actiune. În interiorul celulei formează un complex chelal c.
ionul Fe (11).
330
R=OII
R =Nil (Cli 2 );S (CH 3 ) 2
R =Nil (CII 2) 4 - NH - C • NH2
11
Nil
Bleomicina este folosită în tratamentul paliativ al carcinomului. Principalele efecte toxice ale bleo-
et se manifestă la nivelul plămânilo r şi pielii. S-au obţinut remisii la pacienţii tratati pentru boala
gkln.
Peplomicin sulfat, Bleomycinamid-N1-[3-[(1-feniletil)-aminopropi/}-sulfat
o NIIz ~o ~o~rcH.,
NI Iz
1
ici polari. 11 il' OH
N
~~ N:: ~~~, N)ll

sa, urmată
- vinilog. N CII
olecula de
J__ . . ..l
.. .
1-hN~ Y yN
ilare care, 11 3
, la macro- ~o s ~N • llzS04
... qc"o~~ ~
ctivM.
CH3 o
N~
\\_Nil O 'f=l
N S
O O OH OH ~C- N I I
lui. 0
~Hz
CHz
1
OH 0-C- NHz CI I
11 1 2
O Nil Il
1/
c.
b,;;---0
331
Este un analog al bleomicinei, obtinut prin semisinteză, un amestec de diferite antibiotice g

peptidice bazice izolate din tulpini de Streptomyces verticillus. Actiunea antitumorală este explicată
formarea de complecşi cu fierul ce reduc oxigenul molecular la superoxid şi radicali hidroxil ce deter
ruperi ale legăturilor simple şi duble din structura ADN-ului.
Peplomicina este mai activă decât bleomicina, dar utilizarea sa este limitată datorită ef
secundare şi toxicită~i sale.
Efectele secundare se manifestă prin: eriteme, stomatite, tulburări ale functiei renale, fibroză p~
nară, cardiomiopatie. Se pare că are şi efecte teratogene.
Tai isom icina, 8/eomicinamida, N1-{4-amino-5-{[3-[(4-aminobutil}-amino}-propil}-carbamoiljpe~,

[(4-amino-4, 6-didesoxi-a-L-talopiranozil)-oxi}-19-demetil-12-hidroxi-bleomicinamidă
Talisomicina este un antibiotic antitumoral care are structura chimică asemănătoare cu cea
bleomicinei; ea conţi ne doi aminoacizi noi şi un zahăr specific numit 4-amino-4,6-didesoxi-L-taloza
Deşi mecanismul prin care talisomicina produce ruperea moleculei de ADN ar fi similar cu cel
de bleomicină, adică formarea complexului cu Fe (11) şi oxigen, urmată de formarea radicalilor liberi,
diferente între două antibiotice antitumorale care pot determina modificări importante în ceea ce
actiunile lor citostatice si antitumorale.
332
tibiotice glico- Mitramicina (OCI) , Mithracin®, Acid aureolic®, NSC-24559, Plicamicină

explicată prin
1 ce determină
orită efectelor
fibroză pulmo-
moil}penti/]13- OCH3 OH
1
1
OH
OH OH O
Cromomicina
Olivou
D-Micaroza
Acest antibiotic se obţine din culturi de Streptomyces plicatus sau Streptomyces argil/aceus, sub
formă de pulbere galbenă, solubilă în solvenţi organici polari şi in soluţii alcaline se oxidează în soluţii
caline concentrate. Mitramicina formează complecşi cu magneziu! sau alţi ioni metalici divalenţi,
complecşi care afectează rotaţia optică a produsului.
Având acţiune citostatică faţă de anumite neoplazii maligne, este indicată în tumori testiculare,
amgdaliene, reticulosarcoame, melanoame in stadii de diseminare. Principala utilizare în prezent este în
boala Paget, in care acţionează prin reducerea activităţii fosfatazei alcaline; de asemenea, se foloseşte în
percalcemie şi hipercalciurie, tulburări ce apar la pacienţii cu metastaze osoase.
Ca efecte toxice pot apărea şi tulburări hepatice, renale, medulare, cardiovasculare.
Streptozocina (OCI), Zanosa~, 2-Desoxi-2-(3-meti/-3-nitrozoureido)-g/ucopiranoză
CH20H
ce privesc O OH
NH-C-N - CH3
11 1
O N=O
333
Se obţine din culturi de Streptomyces acromogenes var. Steptozoticus.

Structura sa este D~lucozamină având gruparea N-metilnitrozouree.
Se prezintă sub forma unor cristale de culoare galbenă, foarte solubile în apă , mai putin
alcooli.
Acest antibiotic are un spectru antibacterian destul de larg. Este utilizată în tratamentul
maligne de pancreas, prin administrare i.v. Principalele efecte toxice sunt cele hematologice ş1 renale
Streptonigrina (DCI), Bruneomicina, Acid 5-amino-6-(7-amino-5,8-dihidro-6-metoxi-5,

2-chinolil)-4-(2-hidroxi-3,4-dimetoxifenil)-3-metilpicolinic
COOH
Este un antibiotic izolat din Streptomyces floccuus, cristalizat, p.t. = 275°C (descompunere),
în dioxan, piridină, DMF. Are acţiune antitumorală, fiind folosit în tratamentul diferitelor forme de ca ·
Acest antibiotic este mai bine tolerat prin administrare orală decât parenteral, doza uzuală fiind
0,2-0,4 mg pe zi, iar pe cale i.v. 5-7 ~g/kg pe o perioadă de şase zile. a
Ca efecte secundare menţionăm: confuzii mintale, reacţii alergice, depresie prelungită a
normale a măduvei osoase. Cercetările efectuate confirmă că esterul metilic al streptonigrinei este a
putin toxic, având indice terapeutic mai favorabil decât antibioticul însuşi.
Antramicina (DCI), 3 - (5, 10, 11, 11a-Tetrahidro-9, 11-dihidroxi-8-metil-5-oxo-1H-pirolo[2,l

(1,4)-benzodiazepin-2-il)-2-propenamidă; (E)-5, 10, 11, 11a-Tetrahidro-9, 11-dihidroxi-8-metil-5-oxc;.·
pirolo[2, 1-c][1, 4]-benzodiazepin-2-acri/amidă
Antibiotic izolat din Streptomyces refuineus, având în structură un heterociclu benzodiazepinic s
lanţ lateral acrilamidic. Are activitate accentuată în leucemie şi tumori canceroase experimentale.
OII
OH
~~CONH2
~_j
o
Prin recristalizare dintr-un amestec de metanol-apă şi acetonitril, antramicina este transfonr"
parţial în 11-antramicinmetileter, existând deci doi produşi care, în diferiU solventi, se pot transforma un.
altul. Metilantramicina inhibă energic sinteza ADN-ului din diversele celule !umorale şi, de asemene
ARN-ul din celulele leucemice.
334
Activitatea antitumorală a acestui antibiotic, in vivo şi in vitro, se explică prin formarea unui complex
::ram1cină-ADN, foarte stabil, care nu poate fi descompus prin mijloace comune fizica-chimice.
solubile in Antramicinele A şi B, izolate din Streptomyces atratus, conţin un rest de L-ramnoză legată
~zidic de hidroxilul fenolic. Agliconii din antramicinele A şi B sunt anguciclinone cunoscute sub
e de 3-desoxirabelomicină şi och romicinonă.
8-dioxo-
OH O OH OH O
3-Dezoxirabe lomicina Ochromicinona
Antramicinele sunt active în tratamentul leucemiei.
Xl.8. Angucicline
Rezistenta bacteriilor la majoritatea antibioticelor şi aparitia unor infecţii foarte grave, greu de tratat,
nere), solubil condus la studiul unor noi clase de antibiotice de urgenţă. Din această categorie fac parte anguciclinele
de c ancer. me care, spre deosebire de antraciclinele înrudite condensate linear, manifestă nu numai activitate
fiind de morală, dar şi o multitudine de activităţi biologice, având şi proprietăţi antibacteriene. Sinteza chimică
aacestor compuşi a început din 1991.
Rohr şi Tiericke au clasificat anguciclinonele tinând seama de gradul lor de oxigenare şi de formare
aC-gficozidelor, astfel:
1-c]
1H-
Tipul tetrangomicina Tipul SS-228Y
tran s formată
rma unul rn Tipul SF-2315
asemenea,
Tipul benzantrina
335
Tipultrdamicim Tipul acvaiamicina
Tn afară de această clasificare, autorii menţionează şi unele trăsături structurale suplimentare,

importante pentru sinteză , dintre care menţionăm câteva:
Rubiginona 8 2 este o anguciclină simplă cu structură aromatică (8) , fără grupă alcool tertiar
În ciuda acestei structuri simple, au o activitate de potentare a citotoxicitătii vincristinei.
Grupul de antibiotice benzo[a]antrachmonice este reprezentat de Tetrangomicină şi
izolate in 1965 de Kunstman si Mitscher.
NaOH IN
sau H+
OH OH O
Tetrangomicina Tetrangulol
Rubiginona 82
OH O
Acvaimicina
CH3
1
CO-NH-CH-COOH
CH3
OH O OH
HO~o,
·,o:=n
HO CH3
9 NHCH
HO~
3
HO
Pradimicina A
336
Tetrangomicina nu are grupă hidroxil fenolică la Ce. dar posedă o grupă alcool tertiar instabilă la
care este blocată rapid de o bază slabă sau prin tratare cu un acid, conducând la 1,8-dihidroxibenzo-
lrachinonă , simplă , denumită Tetrangulol.
0'-... In structura acvaiamicinei, un inhibitor al tirozin- şi dopaminhidrolazei, o glucida (olivoză) este
a'Jsată In pozitia orlo a grupei fenolice la C8 . Aceasta face parte tot din seria anguciclinelor deoarece nu
oglucida hidrolizabilă . Este un compus folosit ca model pentru un grup foarte larg de angucicline
ţmzid ce, cum sunt multe urdamicine, P-1894 (un inhibitor al prolilhidrolazei) sau Pi-083 (un inhibitor al
a;regării plachetare).
ntare, foarte In structura sa mai sunt caracteristice cele două grupe cis-hidroxi la C4 şi C, 2b. precum şi dubla le-
ra intre C5 şi Ce.
tertiar la c3 Tot din grupa antibioticelor cu structură de benzo[a]naftacenchinonă fac parte şi prodimicinele, având
'ect antifungic foarte important, deşi nu sunt angucicline în sens strict.
Tetrangulol, In ultimii cinci ani au fost descoperite mai multe angucicline. Folosind diferite metode de cercetare,
s·a dovedit că unele structuri neobişnuite se pot obtine prin biosinteză din anguciclinonele tipice. Este evi-
ent faptul că înainte de scheletul tipic al moleculei anguciclinonelor, forma tetraciclică derivată din benzo-
a]antracene a jucat un rol dominant în căile de biosinteză ale polichetidelor de tip 11, în timp ce grupa
OII anguciclinelor depăşeşte numeric grupele de decachetide tetraedrice.
Analizând noile structuri, se constată că acestea sunt clasificate pe baza caracteristicelor biosintezei,
cooducând la elemente structurale comune tipice de aglicon, respectiv jumătatea C-glicozidică şi atomi de
llgen angulari localizati la unirea inelelor A şi B (C4 şi C12b).
CLASIFICAREA ANGUCICLINELOR
1. Jumătate tip ică de benzo[a] antracen derivată d e la aglicon

1. lip tetrangomicina
- Fără oxigen angular
- Fără jumătate C-glicozidică
2. lip SS-228Y
- Cu oxigeni angulari
- Fără jumătate C-glicozidică
urdamicină B
3. lip
- Fără oxigeni angulari
- Cu jumătate C-glicozidică
4. lip acvaiamicină
- Cu oxigeni angulari
- Cu jumătate C-glicozidică
11. Jumătate aglicon ati pică

1. lipul kinamicină (contine N) (după rearanjare)
2. lipul jadomicină
3. lipul emicina (după modificare prin oxigenare)

o
4 . lipul WP 3688-4
Anguciclinonele tipice şi cele lipsite de oxigen atât la fuziunea inelelor AB, cât şi în partea C-g:
zidică reprezintă subgrupa de angucicline noi şi cele mai simple din punct de vedere al structurii chimice
Inelele aromatice tetraciclice au fost prezente în Clortetrangulol. Se crede că atomul de clor de
c 13 influenţează o initiere neobişnuită a biosintezei cloroacetatului.
Homatorubicina D
338
Au fost obţinute prin sinteză numeroase angucicline sau anguciclinone, în majoritatea lor tipice, care
posedăun ciclu A parţial saturat şi un cromofor antrachinonic (ciclurile B-0}, dintre care amintim:
homatorubicine A-0 şi antramicinele A şi B,.
R, R2 Rl R. Rs
lioma!orub1cina A o H OH CHJ H
malooJbicina B o H H CH3 OH
l!bna!orubicina C u-H H H CHJ OH
O- OH
"'~
o H OH H
:alOIUbiCina A
HO OH 110
a-L-ramnozll
o
H,~
H H H
~lorub1C1na B HO
OH HO
a-L-ramnozil
~34·1
1
H,OH OH H CH3 H
,stBreochlm1a nedeterminată)
Dintre angucicline sau anguciclinone cu caracter puternic aromatic de tip tetrangomicin, menţionăm:
COOH
BE- 23254
CI
OH
R, Ra
H CI H
H OH
Homatorubicinele, izolate din Streptomyces sp., sunt antibiotice antitumorale, care cresc cita-
latea colchicinei asupra celulelor neoplazice (în carcinom}.
C-glico-
""'.:.rit:>:::l Compusul notat conventional 34-1 este cel mai nou antibiotic, activ în infecţiile produse de bacterii
chimice. cm-pozitive, izolat din Streptomyces fradiae, tulpina 34.
de clor de la
Compusul34-1
339
Datorită extinderii studiilor biosintezei Landomicinei A, au fost reviziute şi structurile landomicinec

izolate din Streptomyces cyanogenus S-136. Astfel s-a constatat că lanţurile de desoxizaharoză sunt It-
gale la hidroxilul din poziţia 8, nu la cel din poziţia 11 , cum s-a crezut anterior.
HO CH:
Landomicina A are molecula cu cel mai lung lant dezoxizaharidic.

Acest antibiotic are actiune antitumorală remarcabilă , în special în cancerul de prostată . Se pare că
activitatea sa se datorează unei interferenţe cu ADN-ul din celula tumorală.
sa
in
Xl.9. Agenti antineoplazici obtinuti din plante superioare in
' ' '
ALCALOIZI
Utilizarea plantelor superioare in tratamentul neoplasmului datează Tncă din Antichitate, ch1a1
Dioscorides descriind folosirea colchicinei în acest scop în secolul 1. fn ultimii ani oamenii de ştiinţă aJ
incercat să selectioneze plantele presupuse a avea principii active cu acţiune antitumorală. Astfel a fos'
izolată podofilotoxina din Podophylum peltatum şi P emodi (Fam. Berberidaceae) care s-a dovedit a ave1
340
XI. Medicamente antmeoplazice
actJvitate antineoplazică, dar aceasta este foarte toxică. Cei mai importanţi agenţi antitumorali izolaţi din
~te sunt alcaloizii izolati din specii de Vinca şi anume: vincristina, vinblastina, vinrosidina şi vinleurozina.
D111tre aceştia prezintă i m portanţă vincristina şi vinblastina, obţinute prin extracţie, ei acţionând asupra
fusului de diviziune distrugându-1, oprind ireversibil mitozele în metafază.
De asemenea, s-au obţinut prin semisinteză vinblastina şi vinorelbina, având ca punct de plecare
~arantina şi vindolina, ambele rezultate prin extracţie.
14
Ls
Catharantina Vindolina
Vinblastina (DCI), Ve/ban®. Vincaleucob/astin~. VLB, NSC-49842
OH
Carbometoxivelbanamin
(partea indolica)
Vindolina
(partea dihidroindolica)
. OCOCH3
COOCH3
R - -CH3 : Vinblastina (VLB)

R "" -CHO : Vincristina (VCR)
Acest alcaloid antitumoral a fost izolat din Vinca rosea Linnaeus, Fam. Apocinaceae. Se intrebuin-
leală sub formă de pulbere liofilizată.
Vinblastina este un compus cristalin, insolubil in apă, solubil in alcool, acetonă, cloroform. Structura
sa este alcătuită dintr-un nucleu indolic şi un nucleu dihidroindolic. Se foloseşte sub formă de sulfat solubil
·,apă. A fost folosită in tratamentul paliativ al multor forme de cancer. Este unul din cei mai eficienţi agenţi
In boala Hodgkin folosit singur, în special in formele generalizate. Poate fi folosit in chimioterapia combi-
nată la pacienţii cu recidive. Este activ in limfosarcom, reticulosarcom, micoze fungice, sarcomul Kaposi,
ooriocarcinom rezistent la tratament hormonal.
Toxicitatea se manifestă prin leucopenie, simptome gastrointestinale şi neurologice, în funcţie de
doZa administrată. Tratamentul se face sub strictă supraveghere hematologică.
chiar
nţăau Vincristina (DCI), Oncovin®, Leucocristin~. VCR, LCR. NSC-67574
a fost Alcaloid extras din aceeaşi specie de Vinca, având structură moleculară ap ropiată de vinblastină. Se
foloseşte sub formă de sulfat. produs cristalin, solubil în apă.
341
Vincristina este eficientă în leucemia acută. Tn combinaţie cu prednison produce remisia complelă
90% din cazurile de leucemie limfoblastică acută la copii. în combinaţie cu alti agenti antineoplazici ·
efecte satisfăcătoare în limfosarcom, rabdomiosarcom, neuroblastom. Vincristina are efect mielosuprec
mai slab decât vinblastina. Ca fenomene secundare apar tulburări neurologice cu parestezii, pierderta
reflexelor, durere şi slăbiciune musculară. Aceste simptome sunt reversibile după întreruperea tratafl':
tutui. Acţiunea rapidă a vincristinei de distrugere a celulelor canceroase poate determina apariţia hipe'
uricemiei, complicaţie care poate fi prevenită prin administrare de allopurinol.
Vindesina (DCI), Eldisine®, Desacetilvinblastinamidă

Se obtine prin semisinteză plecând de la vinblastină, prin hidroliză, urmată de amidare la C16
OH
Este utilizată în tratamentul leucemiilor acute, limfoame, tumori de uter şi sân (tumori solide). C<
efecte toxice pot apărea tulburări hematologice şi neurologice mai crescute decât după administrare de
vinblastină.
Vinorelbina (DCI), Nave/bine• , 5 '-Noranhidrovinb/astină
, OCOCH3
COOCH3
Se obţine prin semisinteză utilizând ca materie primă monomeri obţinuţi prin extracţie, ca de
exemplu catharantina şi vindolina.
342
XI Medicamente antineoplazice
Este uUiizată în cancerul pulmonar şi de sân cu metastaze, fiind administrată oral şi injectabil (i.v.).
rte<>PI<:Ui,ci are Torutea este mai scăzută decât la vinblastină.
Elipticina (DCI)
Este un alcaloid izolat din Ochrosia elliptica sau alte specii de Ochrosia, Fam. Apocynaceae.
R
R ::= H : cllipticina
la C16 R = -OCH3 : 10-metoxiellipticina
Are actiune anticanceroasă, dar se utilizează mai frecvent substantele analoage obţinute prin
:eză.pnntre care Celiptium (acetat de eliptium).
CH3
110
Se întrebuinţează în tratamentul cancerului de sân cu metastaze , în special în metastaze osoase.

Tox1citatea este crescută, prezentând risc de nefrotoxicitate şi tulburări hemolitice grave
). Ca
trare de Colchicina
NH-R
R =- COCH3 Colchicina
R = -CH 3 Demccolcina
Este un alcaloid izolat din Colchicum autumnale, Fam. Liliaceae. Se prezintă sub formă de pulbere
aJStafină, gălbuie, fără miros, cu gust amar, solubilă
1:2 în apă, foarte solubilă în alcool şi cloroform.
Colchicina este un alcaloid în structura căruia intră un nucleu tropolonic, adică 3,5,7 -ciclo-
pf.atrien-1-ol-2-onă.
Colchicina este cunoscută de mult timp pentru activitatea sa antitumorală, însă astăzi nu este
ijosită
pentru acest scop, principala sa utilizare constă în combaterea atacurilor acute de gută.
Colchicina este toxică, de aceea utilizarea sa este limitată.
Demecolcina (DCI), Colcemi~, N-Dezacetii-N-metilcolchicină

de Este un derivat al colchicinei izolat tot din Colchicum autumnale, dar se poate obtine şi prin
semisinteză, aceasta fiind mai putin toxică. Este activă în leucemia mieloidă şi în boala Hodgkin. lnhibă
IZJunea celulară în metafază prin dezorganizarea fusului de diviziune.
343
HORMONI
În unele forme de cancer, anumiţi hormoni, cum ar fi hormonii steroizi, incluzând estroge~:
androgenii, progestativele şi glucocorticoizii, acţionează favorabil la celulele ţintă corespunzăt
transcripţiei ADN, efectul lor fiind distrugerea celulelor tumorale prin imposibilitatea lor de a se multipli
Celulele ţintă contin în citoplasma lor receptori specifici proteici cu afinitate foarte mare pentru hormoc
Legarea hermonului de receptor determină o transformare în structura receptorului, care este urmată
mrgrarea complexului rezultat în interiorul nucleului, unde interacţionează cu un situs acceptor pe
influenţarea transcripţiei. Celulele ţintă normale şi cele neoplazice bine diferenţiate posedă un număr
receptori pentru hormoni şi depind de hormoni pentru stimulare. Celulele neoplazice mai putin diferen
devin independente de controlul hormonal şi îşi pierd receptorii specifici. Astfel, unele neoplasme s.
dependente de hormoni şi răspund la terapia pe bază de hormoni, în timp ce altele sunt independente
nu răspund la tratament. Numărul de receptori hormon ali prezenti în celulele neoplazice ar trebui să~
mare pentru a se obţine un răspuns favorabil la tratament.
Administrarea de hormoni estrogeni la femeile în premenopauză cu cancer de sân metastazat aa•;
ca rezultat remis ii în aproximativ 30% din cazuri. Hormon ii androgeni sunt şi ei activi în cancerul de sâ·
metastazat la 20% din femeile în premenopauză. Mecanismul lor de acţiune nu este pe deplin elucid~
Estrogenii pot fi folositi pentru inducerea remisiilor cancerului de prostată diseminat.
Progesteronul şi analogii săi sunt activi împotriva anumitor tipuri de neoplasme stimulate o:
estrogeni, ei având efecte antiestrogenice, dar mecanismul nu este cunoscut.
Glucocorticoizii au activitate pronunţată în ţesuturile limfoide, deci sunt utilizaţi în tratamentul leu~
miei şi bolii Hodgkin, când se obtin remisii temporare profunde după administrare de derivaţi ai cortizon •
şi ACTH. În acest scop este utilizat prednisonul în combinaţie cu alte chimioterapice cum ar fi clormetina
vincristina, procarbazina, combinatii eficiente pentru obţinerea şi menţinerea remisiilor în multe cazt11
Glucocorticoizii mai sunt folosiţi în tratarea cancerului de prostată metastatic la pacienţii cu recidrve d.
castrare. Ei inhibă eliberarea de ACTH din hipofiză, ceea ce duce la atrofie adrenală şi scăderea
hormoni androgeni. Prednisonul şi acetatul de cortizon sunt utilizaţi în tratamentul cancerului de s.r.
metastazat. Valoarea lor. în acest caz, nu rezultă din efectul antineoplazic pe care-I posedă, ci din ameiv
rarea complicaţiilor specifice acestei boli, ca hipercalcemia şi anemia.
Mitotan (DCI), Lysodren®, o,p-000, CB-133, 1, 1-0ic/oro-2-(o-clorofeni/)-2-(p-c/orofeni/)-etan

Acest compus se obţine ca fiind un constituent al cunoscutului produs comercial DDT, care se
prepară prin condensarea 2,2-dicloro-1-(o-clorofenil)-etanol, clorobenzen şi acid sulfuric. Se prezintă su
formă de cristale solubile în alcool şi alţi solventi organici.
CI
0-rHVcl CHCI 2
Mitotan
Mitotanul este unic printre agen~i antitumorali pentru efectul său foarte selectiv asupra cortic'J.
suprarenalei, el având acţiune toxică directă asupra celulelor corticale suprarenale, alterând profund n:;,;
condriile, ducând la moarte celulară şi atrofia glandei tumorale. Este indicat numai în tratamen
carcinomului cortical suprarenal inoperabil.
Efectele secundare sunt destul de frecvente şi se manifestă prin disfuncţii gastrointestinale, de-
primarea SNC, toxicitate cutanată. Se administrează zilnic 8-10 g pe zi, divizat în 3-4 doze.
344
Dromostanolon (propionat) (DCI), Drolban®, Propionat de 17-{3-Hidroxi-2-a-meti/-Sa-androstan-3-onă

Este hormon androgen semisintetic care se obţine din dihidrotestosteron pe o cale ce implică
nd estrogenit, oondensarea cu formiat de etil, urmată de hidrogenare, ajungându-se la derivatul 2-a-metilic, care apoi se
respunzătoare tatează cu anhidridă propionică.
se multiplica.
~
tru hormoni
te urmată de
eptor pentru
~
n număr de
n diferentiate
plasme sunt
ependente şt
II
trebui să fie
Dromostanolonul este indicat în tratamentul cancerului de sân datorită efectului antiestrogenic
stazat a avut marcat. Este contraindicat la femeile în premenopauză şi în carcinomul de sân la bărbaţi. Efectul secundar
cerul de sân cel mai frecvent este virilizarea, deşi aceasta este mai puţin intensă decât cea produsă de propionatul de
plin elucidat. '3stosteron. Ocazional apar şi edeme, care sunt trecătoare .
Testolactona (O CI), Tes/ac®, D-Homo-17a-oxa-androsta-1,4-dien-3, 17-dionă; 1-Dehidrotesto/actonă
cazuri.
ve după
erea de
ut de sân
din amelio-
Se obtine prin transformarea microbiană a progesteronei. Este solubilă în alcool şi puţin solubilă în
Se foloseste sub formă de suspensie sterilă sau comprimate.
Testolactona este folosită în tratamentul paliativ al cancerului de sân diseminat sau avansat la
ee în postmenopauză. Este contraindicată în cancerul de sân la bărbaţi. Administrat în doze uzuale
esle ipsit de activitate androgenică.
Megestrol acetat (DCI), Megace®, Niagestin®, Acetat de 17-hidroxi-6-metilpregna-4,6-dien-3,20-dionă

Acest compus se obţine prin sinteză , în mai multe etape, din 17-a-hidroxi-pregnadienolonă .
CH3
1
c-o
CH3 ......
- .OCOCH3
345
Acetatul de megestrol este indicat în tratamentul paliativ al carcinomului de sân sau de endome ·. pacientu c
avansat, atunci când alte metode de tratament nu sunt adecvate. Nu au fost semnalate efecte secunda1: (azatioprin
sau grave. Totuşi există un risc crescut de anomalii la copiii ale căror mame folosesc acest medicamer organismu
timpul primelor patru luni de sarcină. Se comercializează sub formă de tablete divizate, colorate albaS: eradicarea
inchis. ţătoare .
Pri
Tamoxifen (DCI), Nolvadex®, (Z)-2-[4-(1 ,2-Difenil-1-butenil)-fenoxi]-N,N-dimeti/-etil-amină (citral) pacienţ1i
Se obtine prin tratarea 2-etildeoxibenzoinei cu bromură de 4-[(2-N , N-dimetilamino)-etox~·fer Ca/mette-
magneziu, urmată de deshidratarea şi separarea izomerilor E şi Z. Citratul izomerului Z este solubil in apă minat de
Tamoxifenul este un compus derivat de la Clomifen. Prezintă izomerie E şi Z; izomerul Z are adi. leucemie.
tate antiestrogenică, iar izomerul E are activitate estrogenică. disfuncţii
Alte
Se
Clomifen
llmfocitelo
că efecte!
Tamoxiferul are activitate antiestrogenică marcată. Se fixează pe receptorii tisulari ai estrogen11cr
antagonizând estradiolul. Este indicat în cancerul de sân hormonodependent şi la femeile în postmenc
pauză . lnductor de gonadotrofine, care favorizează secreţia de estrogeni în asociere cu un progeslagt
antigonadotrop (megestrol), poate bloca producţia de gonadotrofine antagonizând estrogenii la ni'lel
mamar.
Efectele secundare cele mai frecvente sunt ameţeli, vomă, bufeuri, care necesită reducerea dozela
Se comercializează sub formă sub formă de tablete.
lilm
este mai
originare î
Tamoxifen Cisp
Se G
apă 1 mg/
adaugă 10
Xl.1 O. Imunoterapie
Este cunoscut faptul că celulele cu potential neoplazie se produc continuu în organismul uman şi el
sistemul nostru imunitar are capacitatea de le distruge. Dezvoltarea tumorilor implică faptul că acest sistw
nu funcţionează corect. Probele acestei disfuncţii în carcinogeneză includ o proporţie mare de cancer
346
e endometru ·· cu transplant de organe, ale căror sisteme imunitare sunt deprimata de tratamentul medicamentos
e secundare azatioprina), existând şi
o corelaţie între cancer şi bolile imunodeficiente. Stimularea sistemului imunitar al
f.
edicament în an1smului trebuie să furnizeze o metodă de tratament al cancerului , deoarece acesta este capabil de
rate albastru tarea completă a celulelor neoplazice. Cercetările în acest domeniu se extind, având rezultate promi-
e.
Prima încercare de imunoterapie a fost făcută în 1890 de Cohy, care a infectat toxine bacteriene la
(cifrat) ::aaenU1 cu cancer. Astăzi se foloseşte un vaccin împotriva bacteriei tuberculozei numit Bacil/us
)-etoxi)-fenil- " rte-Guenn (BCG), administrat la anumiţi pacienţi care prezintă un sistem imunitar funcţional, deter-
lubil în apă . t de sensibilitatea la dinitroclorobenzen. S-au obţinut remisii în melanomul malign, cancer de sân şi
Z are activi- cen1e D1n nefericire , BCG produce o serie de efecte nedorite incluzând febră , hipersensiblitate şi
d 1hepat1ce.
Alte imunostimulante cu structuri chimice mai simple, au rezultate mai bune. Unul dintre aceştia este
• 13111·solul, un agent antihelmintic descoperit a avea şi proprietăti imunostimulante de Renoux în 1972.
Levamisol (2.3,5,6-Tetrahidro-6-fenil(2.1b}-imidazo-tiazol)
Se pare că este cel mai eficient la pacientii cu tumori mici, acţionând prin stimularea răspunsului
ocitelor la antigeni tumorali. Avantajele Levamisolului constau şi în faptul că poate fi administrat oral şi
efectele secundare sunt absente.
enilor
postmeno- TIIoron, 2, 7-bis[2-(Dieti/amino)-etoxi}-fluoren-9-onă (diclorhidrat)
estagen Este un compus al unei mari familii de medicamente ce prezintă activitate imunostimulantă .
la nivel
H5 c2
' N-(CII ) O
H5C{.... 22
Tiloronul stimulează producerea de interferon , ceea ce determină activitate antivirală. Efectul său
na1 mult general. Principala cauză a acţiunii sale antitumorale pare să fie efectul asupra celulelor "T"
CllgiOare in t1mus. Efectele secundare se manifestă prin ameţeli, dureri de cap, tulburări gastro-intestinale.
Xl.11 . Amestecuri de compusi

,
Cispaltin, P/atinof, NSC 119875
Se obţine prin tratarea cloroplatinatului de potasiu cu amoniac. Este o substanţă albă , solubilă în
~ l mg/1 ml. Este condiţionat în fiole conţinând 1O mg cisplatin sub formă liofilizată . Pentru utilizare se
iCaugă 10 ml apă distilată, iar soluţia rezultată este diluată în 2 litri dextroză 5%.
C~······· ;....NII 3
n şi că : Pt (ll"l :
'/ '""'-.. ·
t sistem CI ....... ..... ... NI 13
cancer la Cisplatin
347
Cisplatin se foloseşte în combinaţie cu bleomicina şi vinblastina pentru tratarea tumorilor rn

statice. Această combinaţie determin ă o ameliorare semnificativă a tratamentelor cu alte medicame·
Singur sau în asociere cu doxorubicina. cisplatin se foloseşte pentru remisia tumorilor ovariene m
stazate. Este utilizat, de asemenea, în cancerul celulelor mici pulmonare, cancerul cervical, cancerul de
şi cap.
Toxicitatea majoră constă în apariţia insuficienţei renale, mielosupresie, ameţeli, vomă, olo
citate.
Doza uzuală pentru tumorile testiculare metastatice este de 20 mg/m2 i.v. zilnic, timp de 5 z1•
dată la 3 săptămâni. Tumorile ovariene metastazate sunt tratate cu 50 mg/m2 i. v. o dată la 3 săptămâm
ambele cazuri este necesară hidratarea pacientului înainte de începerea tratamentului.
Hidroxiuree, Hydrea®, Hidroxicarbamida®, NSC-32065

Acest compus a fost obţinut din clorhidrat de hid roxilamină şi cianură de potasiu.
o
"
HO - NH - C - NH 2
Este o substanţă solidă, cristalină, solubilă în apă. Se administrează sub formă de capsule
nând 500 mg hidroxiuree.
Hidroxiureea este activă asupra melanomului, leucemiei mieloide cronice şi carcinomului ova·
metastatic. Se foloseşte în combinaţie cu radioterapie pentru cancerul de cap şi gât. Principalele e~
toxice sunt deprimare medulară, leucopenie, anemie şi trombocitopenie.
Pipobroman, Vercyte®, NSC-25154, 1,4-Bis-(3-Bromopropionil)-piperazină

Se obţine din piperazină şi bromură de 3-bromopropionil.
cito tol
Se utilizează sub formă de tablete conţinând 10 mg sau 25 mg.
secun
Pipobromanul se foloseşte în primul rând în tratamentul policitemiei vera. De asemenea, se fo
seşte la pacienţii cu leucemie granulocitară cronică, refractară la busulfan. fn timpul tratamentului ~·
apărea reacţii secundare manifestate prin vomă, crampe abdominale, diaree şi erupţii cutanate.
3,5-dJ
Leucogenul, Leijogen, Leukogen, Acid 2-(a-Etoxicarbonilbenzil)-tiazolidin-4-carboxilic

Pulbere cristalină, albă sau uşor gălbuie, practic insolubilă în apă, foarte greu solubilă in ale«!
solubilă în solutii de hidroxizi alcalini.
Leucogenul este un medicament antineoplazic utilizat în special în tratamentul diferitelor forme

leucemie, în boala Hodgkin, sarcoame , mieloame, etc.
348
marilor meta- Splrobromina (DCI), N,N"'-di(/3-Bromopropioni/)-N,N"-di-spiro-tri-piperazin diclorură

medicamente
e meta-
J20
~
0
l de gât BrCH2CH2-C-Nr \ 0
N /\0
N / \N-C-CH2CH2Br • 2CI
~ \_/ \_/ \_/ ~
ototoxi-
de 5 zile, o Substanţă cristalină, albă, nu are punct de topire net, solubilă în apă, insolubilă în solvenţi
săptămân i. Tn ··;attiCI
Acest medicament este activ în formele de cancer inoperabil.
Xl. 12. Diverse
Teroxirone, 1,3,5-Triazin-2,4,&-(1H, 3H, 5H)-trionă; 1,3,5-Tri-(Oxiranil metii)-[1(R"), 3(R"), 5(S*) (±)
psule cont•-
o
o )l o
ului ovarian (>--C!-12-N N-CH2--<J
paiele efecte
H OAN~O H
1
HX'
Teroxiron este un triepoxid aparţinând grupului de medicamente alchilante de sinteză. Are activitate
·~x1că Tn tipurile de leucemie P388 şi L 1210 rezistente fată de alţi agenţi alchilanti.
Se administrează i. v. timp de 5 zile consecutiv, apoi se reia tratamentul după 4 săptămâni. Efectele
, se folo- slCUndare se manifestă prin flebită, reactii cutanate, ameţeli, vomă şi mielosupresie.
ntului pot
Teniposide, Furo[3',4':6, 7}-nafto~[2,3-d}-1 ,3-dioxol-6(5aH)-onă; 5,8, Ba, 9-Tetrahidro-5-(4-Hidroxi-
.5-dlfTietoxifeni/)-9-[[4, &-0-(2-tienilmetilen)-{3-D-glucopiranozil}-oxi}-[5R-[5a, 5af3, 8aa, 9f3 (R")]]
H
in alcool, 'c--OCH2
s/\ ~o-J\,
101 oi'-L..{ \
OH H\
forme de
OH
349
CHJMJE FARMACEUTICĂ
Antineoplazic care interferă cu creşterea celulelor canceroase, încetinind-o. Se foloseşte in

mentul leucemiei limfoblastice acute la copii. Este contraindicat în sindromul Down, deprimare m
afectiuni hepatice, nivele scăzute de albumină, sarcină.
Reacţii adverse: alergii (dificultăţi în respiraţie, inflamaţia fetei, limbii, buzelor, urticarie), dimi
functiei măduvei, tulburări sanguine. De asemenea, în timpul tratamentului cu Teniposid este contra1n~
administrarea de vaccinuri.
Sparsomlcină, 2-Propenamid-N-[1-(hidroximetil)-2-[[meti/tio)-fT)etil}-su/fini/}-etil}-3-(1 2.3.~

hidrcr6-metil-2,4-dioxcr5 pirimidii)-[S-(E)]
H3C
o
HC=CH
CH20H O
1 : Il
CONH-<;:-CH2- S-CH2-S-CH3
.
'
H
Este, ca şi edeina sau pactamicina (puromicina) un antibiotic universal, care inhibă sinteza pro1a
în majoritatea organismelor. Din acest motiv nu se utilizează ca agent antiinfecţios, ci ca medicarr
antitumoral. Alături de aceasta, este un material excelent pentru studiul diferitelor etape ale sm
proteice. Actiunea inhibitoare a acestui compus este, în ciuda studiilor de structură efectuate, încă nef
dată. Pozitia sparsomicinei pe subunitatea SOS a fost dedusă de grupul de cercetători alcătuit din Yor:
Fucini şi Steitz. Ei au demonstrat că sparsomicina se fixează pe aceeaşi bază azotată din ARNr, da·
latura opusă acesteia.
Acţiunea primară a sparsomicinei se bazează pe interacţiunea cu situsul P al ARNt, ceea ce es·:
concordanţă cu studiile biochimice anterioare care demonstrau că sparsomicina măreşte afinitatea AR
pentru situsul P (ARNt rămâne fixat pe situsul P, blocând translocarea şi astfel blochează sinteza proteic(
3)
inhibitia
350

Carte CH Farmaceutica

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Carte CH Farmaceutica

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

595

611 1. SOLVENTI SI SUBSTANTE AUXILIARE FOLOSITE

Paraflna llchldă, Ulei mineral, ulei de parafina, ulei de vase/ina

Se întrebuinţează ca excipient pentru prepararea unguentelor. Deoarece nu se absoarbe prin piele,

A lcool met ilic, Metanol, Carbinol, CH30H

Alcool cet ilic, 1-Hexadecano/, Alcool hexadecilic

A lcool stearilic, Stenol, CHJ(CHz)1 5 - CH20H

1ele, Alcool oleic, CH3(CH 2)r - CH = CH - (CH 2)TCH20H

Glicerina se foloseşte ca solvent şi excipient la prepararea diferitelor forme farmaceutice. Soluţia

Monostearat de gliceril, Monostearin

Alcool polivinilic, P. V.A.

Polietilenglicoli, Carbowaxuri, P.E.G.-uri, Macrogoli

ţiile sai~ 1 300 5-6 lichid 100%

1.4. Polisorbatl (derlvatl al sorbltanului)

Esteril sorbitanlcl ai acizilor graşi

Nr. crt. Denumirea compusului Denumirea comercială Starea fizică

1 Sorbitan monolaurat Span 20 Lichid

Esterll acldulul gras polloxletllenic sorbltanic

Stearat de polioxietilenă 50, Myrj 53, Stearat de P.E. G.

Polioxiol 1O, O/ei/ eter, Polioxiolu/ 10-o/ei/-eter

Tiloxapol, Polimerul de p-izooctilpolioxietilenfenol

Trometami nă, Trisamină, Tritampon, 2-Amino-2-hldroximeti/-1,3-propandiol, Tri-(hidroximetil)-aminometan

Acid tricloroacetic, CC/3 COOH

Acid palmitic, CH3(CHz)14COOH

Monostearat de gliceril, Monostearina

C 17 H. 5 - CO- O- CH?- CII - CH,OH

Monostearat de propilenglicol, Monostearat de 1,2-propandiol

C 17H35 - CO- O- CH 2 - cr- CH 3

ezintă 1.6. HIDROXIACIZI

Este un amestec de acid lactic. CH3CHOH-COOH, si anhidridă lactică,

Acid tartric, Acid dihidroxisuccinic, Acid 2,3-dihidroxi-1,4-butandioic

Este un acid dihidroxicarboxilic izolat pentru prima dată de Scheele.

yOOJ-1 yOOH CfOOH

Acid hidroximalcic Acid oxalil acclic Acid piru\'ÎC Aldchida acetica

Se utilizează şi la prepararea reactivului Fehling.

Se administrează sub formă de injecţii intravenoase în doze de 0,04-0,12 g pe zi pentru combaterea

CH2 -COOH CJI 2 - COOII

În doze de 2-10 g, citratul de sodiu este folosit ca neutralizant în hiperclorhidrie şi în unele

citratul de calciu este întrebuinţat ca recalcifiant în tuberculoza ganglionară şi infantilă şi citratul de

1.7. Denaturanti ai alcoolilor

Metilizobutilceto na, lzopropilacetonă

CH3 lii -CH2- CO-CH3

1.8. Agenti antioxidanti

Hidroxitoluen butilat, 2,6-di-terţ-Buti/-p-crezo/

CH, - CII - CH 2SII

i Solvent PH 1oo•c 12s•c 1so·c

Zaharină sadică, Sarea de sodiu a 1, 1-dioxid de 1,2-benzizotiazo/in-3-onei

Sarea de sodiu a zaharinei

Zaharină calcică, Sarea de calciu a 1, 1-dioxidu/ui de 1,2-benzizotiazo/in-3-onei

Acid ciclamic, Acid ciclohexi/su/famic, Acid ciclohexansulfamic

Clclamat de calciu, Sarea de calciu a acidu/ui cic!amic

Pulbere cristalină albă, fără

1.1 O. AGENTI AROMATIZANTI

Benzaldehldă, Aldehidă benzoică

C6H5 -CHO 02 - C6 H 5 -<Ţ=O

OCH,- y~OCH, · _<C_H_Jc_O_no

Etilvanilină, Burbonal, 3-Etoxi-4-hidroxibenza/dehidă

Acetat de etil, Ethy/ acetat, esterul etilic al acidului acetic

NH 3 + H2C- CH2 H2N · CH 2 - CH20H + H 2C · CH 2 - - -

Dietanolamina ' CH2CH20H

i se mai Atât dietanolamina cât şi morfolina sunt utilizate în sinteza de medicamente.

pot fi Meg lum l nă, 1-Desoxi-1 -(meti/amino)-D-g/ucoză

1.13. Hldraţl de carbon (carbohldraţl)